CN115894435A - 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115894435A CN115894435A CN202211429816.7A CN202211429816A CN115894435A CN 115894435 A CN115894435 A CN 115894435A CN 202211429816 A CN202211429816 A CN 202211429816A CN 115894435 A CN115894435 A CN 115894435A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- benzo
- piperazine
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-4-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 25
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 thiophene-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 113
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 13
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 7
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [H+].[H+].[H+].[Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=NC=C1 ZPATUOFYXSBHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M trimethyl(phenyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 GNMJFQWRASXXMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-carbamoyl-4-methyl-2-[(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoyl)amino]thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(N)=O)SC(NC(=O)C=2C(=C(F)C(F)=C(F)C=2F)F)=C1C(=O)OCC ANCBHJKEYPZCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001210 brexpiprazole Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CS2 QPBSEYFVZDMBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
一种1‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪盐酸盐的合成方法，属于医药中间体领域。该方法以6,7‑二氢苯并[b]噻吩4(5H)‑酮为起始原料，首先与溴代试剂反应合成溴代化合物，然后在路易酸的作用下与N‑Boc‑哌嗪反应形成芳构化产物，最后酸性作用下脱除Boc保护基团形成1‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪盐酸盐化合物，HPLC检测纯度≥99％。与现有合成方法相比，本方法单元操作简单、合成成本低、有效规避了杂质的产生且易实现放大合成，能够为抗精神类药物依匹哌唑的合成提供纯度和产率均较高的中间体，有效降低该药物合成的总体成本和提高生产效率。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体化合物的化学合成领域，具体涉及依匹哌唑重要中间体化合物的制备新工艺。
背景技术
依匹哌唑是由日本大冢制药和丹麦灵北制药共同开发的一种用于治疗重度抑郁症和精神分裂症的小分子药物。与现有治疗药物相比，依匹唑派与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，具有较好的市场应用价值。其化学名称为7-[4-(4-苯并[B]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，其化学结构式如下：
其中，1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐是制备依匹哌唑的重要中间体，目前报道的合成方法如下：
大冢医药公司最初在专利CN101155804B公开以4-溴苯并[b]噻吩为起始原料与未保护的哌嗪在钯催化剂作用下经偶联反应制备中间体式(Ⅰ)，合成路线如下：
该方法与未保护的哌嗪反应，易产生双偶联杂质1且利用重结晶方法不易从反应体系中除去。同时，该方法采用昂贵金属钯催化剂的使用增加了整体合成工艺的成本和后处理的繁杂性，不适合于产业化生产。
中国泛谷药业在专利CN105461703A报道了以4-胺基苯并[b]噻吩为底物与二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应制备中间体化合物1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐，其合成过程如下：
该方法主要存在的问题是反应收率低、反应中产生双亲核杂质Ⅱ且不易从反应体系中除去，因此不适合产业化放大。
因此，基于上述方法存在的问题，开发一种收率高、成本低且易于放大合成的工艺路线是提高依匹哌唑合成效率和收率的重要方法，也是当前需要解决的重要问题。
发明内容
针对现有依匹哌唑重要中间体的合成方法存在的缺陷，本发明的主要目的是开发一条单元操作简单、收率高且可产业化生产的工艺路线用于依匹哌唑中间体的合成，进而提高依匹哌唑的合成效率和降低合成总成本。
为实现本发明的目标，主要采用以下实验方法制备依匹哌唑中间体1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐即式(Ⅰ)化合物。
一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备新工艺，总合成工艺路线和制备方法如下：
其主要步骤包括如下：
(1)方法a：在乙酸溶剂体系下，反应体系升温至特定温度，将化合物A与卤代试剂反应制备卤代化合物B；方法b：在过一硫酸氢钾复盐作用下，质子性溶剂作为主要的反应溶剂，反应体系升温至特定温度，将化合物A与卤代试剂反应制备化合物B。
(2)卤代化合物B与N-Boc-哌嗪在路易斯酸催化下，在一定反应温度下反应制备芳构化产物C；
(3)最后，在氯化氢的有机溶液作用下脱除Boc保护基团并与盐酸形成盐酸盐化合物式(Ⅰ)。
所述步骤(1)中质子性溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；所述方法a和方法b中反应温度分别为50～90℃和90～100℃；两种方法的反应时间均为1～5h。
所述步骤(1)中的卤代试剂选自氯化铵、溴化铵、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、单质卤素的溶液、三溴化吡啶、四丁基三溴化铵和苯基三甲基溴化铵，化合物A与卤代试剂的摩尔比例为1:1.0～1.5。
所述步骤(1)方法b中化合物A和过一硫酸氢钾的摩尔比例为1:1～1:2
所述步骤(2)中路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、五氯化锑、三氯化铁。
所述步骤(2)中卤代化合物B与N-Boc-哌嗪的摩尔比为1:2.0～6.0。
所述步骤(2)中所涉及的溶剂选自甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃。
所述步骤(2)中反应温度为70～100℃。
进一步具体步骤(2)：称取N-Boc-哌嗪加入反应瓶中，氮气保护下加入溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入路易斯酸的有机溶液；加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B的有机溶液，加毕后搅拌反应一段时间，将反应体系升温至85-95℃条件下反应，HPLC检测反应，反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应；
所述步骤(3)中溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈，反应温度选自20～35℃。
具体步骤(3)向含有粗品化合物C的反应瓶中加入溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐。
上述合成方法总收率达到78％，其中化合物A经卤代反应制备化合物B，相比于现有溴代合成方法(NBS作为溴代试剂，双溴杂质含量达到23％)，该方法有效将双溴代杂质含量减少至1％以下，且通过结晶方法能够有效去除双溴代杂质，最终化合物B的纯度能够达到98％以上；另外，本发明通过化合物B与N-Boc-哌嗪反应直接形成了芳构化产物C，与现有方法中直接采用N-Boc-哌嗪与化合物A反应形成烯胺，再路易斯酸作用下形成芳构化产物C(收率仅为36％)相比，该方法合成收率能够达到96％，且与脱Boc保护基团能够一锅法反应合成化合物式(Ⅰ)。因此，本发明提高了合成总收率和反应效率。
本发明通过上述合成方法制备依匹哌唑重要中间体式(Ⅰ)化合物，反应总收率得到提高，单元操作数减少且总合成工艺成本降低，终产品式(Ⅰ)的HPLC检测纯度≥99％。
附图说明
图1为实施例1中化合物B的HPLC谱图；
图2为实施例2中化合物B的HPLC谱图；
图3为实施例3中化合物B的HPLC谱图；
图4为实施例4中化合物B的HPLC谱图；
图5为化合物式(Ⅰ)的1H-NMR图谱；
图6为化合物式(Ⅰ)的13C-NMR图谱；
图7为化合物式(Ⅰ)的HPLC谱图。
具体实施方式
为更清晰说明本发明的内容，现对以上发明内容进行具体的描述如下：
实施例1
(1)化合物B的合成
称取过一硫酸氢钾(96g，1.1equiv)、溴化铵(15.3g，1.1equiv)加入500mL反应瓶中，氮气保护下，加入甲醇溶剂(300mL)并将混合物搅拌均匀。然后加入化合物A(20g，0.13mol)，体系升温至70℃反应2h，TLC检测反应。反应完全后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(200mL)结晶得目标化合物B(28g)，收率93％，HPLC纯度：98.67％。
(2)化合物C的合成
称取N-Boc-哌嗪(165g，5equiv)加入1L反应瓶中，氮气保护下加入甲苯溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入TiCl4的甲苯溶液(255mL，1mol/L)。加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B(40g)的甲苯溶液，加毕后搅拌5min。将反应体系升温至90℃条件下反应5h，HPLC检测反应。反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
(3)化合物(Ⅰ)的合成
向含有粗品化合物C的反应瓶中加入甲醇溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(36.7g)，收率：85％，HPLC纯度为99.83％。
实施例2
(1)化合物B的合成
称取过一硫酸氢钾(96g，1.1equiv)、氯化铵(7.6g，1.1equiv)加入500mL反应瓶中，氮气保护下，加入甲醇溶剂(300mL)并将混合物搅拌均匀。然后加入化合物A(20g，0.13mol)，体系升温至70℃反应2h，TLC检测反应。反应完全后，加入硫代硫酸钠钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩后，加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(200mL)得目标化合物B(28.8g)，收率96％，HPLC纯度：98.47％。
(2)化合物C的合成
称取N-Boc-哌嗪(165g，5equiv)加入1L反应瓶中，氮气保护下加入甲苯溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入TiCl4的甲苯溶液(255mL，1mol/L)。加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B(40g，0.17mol)的甲苯溶液，加毕后搅拌5min。将反应体系升温至90℃条件下反应5h，HPLC检测反应。反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
(3)化合物(Ⅰ)的合成
向含有粗品化合物C的反应瓶中加入甲醇溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(38g)，两步收率：88％，HPLC纯度为99.78％。
实施例3
(1)化合物B的合成
称取过一硫酸氢钾(96g，1.1equiv)、氯化铵(7.6g，1.1equiv)加入500mL反应瓶中，氮气保护下，加入甲醇溶剂(300mL)并将混合物搅拌均匀。然后加入化合物A(20g，0.13mol)，体系升温至70℃反应2h，TLC检测反应。反应完全后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(200mL)结晶得目标化合物B(28g)，收率94％，HPLC纯度：98.84％。
(2)化合物C的合成
称取N-Boc-哌嗪(165g，5equiv)加入1L反应瓶中，氮气保护下加入甲苯溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入SnCl4的甲苯溶液(258mL，1mol/L)。加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B(40g，0.17mol)的甲苯溶液，加毕后搅拌5min。将反应体系升温至90℃条件下反应5h，HPLC检测反应。反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
(3)化合物(Ⅰ)的合成
向含有粗品化合物C的反应瓶中加入甲醇溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(32.4g)，收率：75％，HPLC纯度为99.86％。
实施例4
(1)化合物B的合成
称取化合物A(20g，0.13mol)置于500mL反应瓶中，氮气保护下，加入乙酸溶剂(200mL)并将其混合物搅拌均匀。然后加入三溴化吡啶(43g，0.13mol)并将体系升温至100℃反应0.5h，TLC检测反应。反应完全后，加入硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取水相两次，合并有机相并用碳酸钠溶液(100mL)洗涤一次，收集有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(200mL)结晶得目标化合物B(28.8g)，收率为98％，HPLC纯度：98.62％。
(2)化合物C的合成
称取N-Boc-哌嗪(165g，5equiv)加入1L反应瓶中，氮气保护下加入甲苯溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入TiCl4的甲苯溶液(255mL，1mol/L)。加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B(40g，0.17mol)的甲苯溶液，加毕后搅拌5min。将反应体系升温至90℃条件下反应5h，HPLC检测反应。反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
(3)化合物(Ⅰ)的合成
向含有粗品化合物C的反应瓶中加入甲醇溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(38g)，两步收率：87％，HPLC纯度为99.72％。
实施例5
(1)化合物B的合成
称取化合物A(20g，0.13mol)置于500mL反应瓶中，氮气保护下，加入乙酸溶剂(200mL)并将其混合物搅拌均匀。然后加入三溴化吡啶(43g，0.13mol)并将体系升温至100℃反应0.5h，TLC检测反应。反应完全后，加入硫代硫酸钠水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取水相两次，合并有机相并用碳酸钠溶液(100mL)洗涤一次，收集有机相减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和石油醚(200mL)结晶得目标化合物B(28g)，收率97％，HPLC纯度：98.87％。
(2)化合物C的合成
称取N-Boc-哌嗪(165g，5equiv)加入1L反应瓶中，氮气保护下加入甲苯溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入SnCl4的甲苯溶液(255mL，1mol/L)。加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B(40g，0.17mol)的甲苯溶液，加毕后搅拌5min。将反应体系升温至90℃条件下反应5h，HPLC检测反应。反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
(3)化合物(Ⅰ)的合成
向含有粗品化合物C的反应瓶中加入甲醇溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(38.8g)，两步收率：88％，HPLC纯度为99.81％。
HPLC检测色谱条件：
色谱柱：ZORBAXSB-Aq(250×4.6mm，5μm)，
检测波长：254nm，
柱温：25℃，
流速：0.7mL/min，
进样体积：10μL。
流动相A：为0.1％的TFA水溶液，B为乙腈，梯度洗脱比例如表1
表1梯度洗脱比例
Claims (7)
1.一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，总合成工艺路线和制备方法如下：
其主要步骤包括如下：
(1)方法a：在乙酸溶剂体系下，反应体系升温至特定温度，将化合物A与卤代试剂反应制备卤代化合物B；方法b：在过一硫酸氢钾复盐作用下，质子性溶剂作为主要的反应溶剂，反应体系升温至特定温度，将化合物A与卤代试剂反应制备化合物B；
(2)卤代化合物B与N-Boc-哌嗪在路易斯酸催化下，在一定反应温度下反应制备芳构化产物C；
(3)最后，在氯化氢的有机溶液作用下脱除Boc保护基团并与盐酸形成盐酸盐化合物式(Ⅰ)。
2.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中方法a反应温度为90～100℃，反应时间为1～5h；方法b中化合物A和过一硫酸氢钾的摩尔比例为1:1～1:2，质子性溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；反应温度为50～90℃；反应时间为1～5h。
3.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述步骤(1)中的卤代试剂选自氯化铵、溴化铵、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、单质卤素的溶液、三溴化吡啶、四丁基三溴化铵和苯基三甲基溴化铵，化合物A与卤代试剂的摩尔比例为1:1.0～1.5。
4.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中路易斯酸选自四氯化钛、四氯化锡、五氯化锑、三氯化铁；所述步骤(2)中卤代化合物B与N-Boc-哌嗪的摩尔比为1:2.0～6.0；所述步骤(2)中所涉及的溶剂选自甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃；所述步骤(2)中反应温度为70～100℃。
5.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，步骤(2)：称取N-Boc-哌嗪加入反应瓶中，氮气保护下加入溶剂，体系降温至0～5℃，缓慢加入路易斯酸的有机溶液；加入完毕后，搅拌反应15min，然后加入化合物B的有机溶液，加毕后搅拌反应一段时间，将反应体系升温至85-95℃条件下反应，HPLC检测反应，反应完全后，抽滤除去反应体系中不溶性物质，减压蒸馏除去溶剂，直接进入下一步反应。
6.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈，反应温度选自20～35℃。
7.按照权利要求1所述的一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的制备工艺，其特征在于，具体步骤(3)向含有粗品化合物C的反应瓶中加入溶剂，然后通入HCl气体，反应过程中产生大量白色固体，即为1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211429816.7A CN115894435A (zh) | 2022-11-14 | 2022-11-14 | 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211429816.7A CN115894435A (zh) | 2022-11-14 | 2022-11-14 | 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115894435A true CN115894435A (zh) | 2023-04-04 |
Family
ID=86490982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211429816.7A Pending CN115894435A (zh) | 2022-11-14 | 2022-11-14 | 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115894435A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60190761A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Sagami Chem Res Center | ４−アミノインド−ルの製造方法 |
| JPS62132857A (ja) * | 1985-12-05 | 1987-06-16 | Sagami Chem Res Center | ジチオ炭酸誘導体 |
| CN104557896A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
| CN104829602A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
| CN106029662A (zh) * | 2013-12-20 | 2016-10-12 | 默沙东公司 | 新型三环钙敏感受体拮抗剂 |
-
2022
- 2022-11-14 CN CN202211429816.7A patent/CN115894435A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60190761A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Sagami Chem Res Center | ４−アミノインド−ルの製造方法 |
| JPS62132857A (ja) * | 1985-12-05 | 1987-06-16 | Sagami Chem Res Center | ジチオ炭酸誘導体 |
| CN104557896A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
| CN106029662A (zh) * | 2013-12-20 | 2016-10-12 | 默沙东公司 | 新型三环钙敏感受体拮抗剂 |
| CN104829602A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-08-12 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依匹哌唑的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A SRAVANTH KUMAR等: "Delineating an alternate convergent synthesis of brexpiprazole: a novel use of commercial 6, 7-dihydrobenzo[b]thiophen-4(5H)-one as precursor to an efficacious Buchwald–Hartwig amination step", JOURNAL OF CHEMICAL SCIENCES, vol. 130, no. 6, 14 June 2018 (2018-06-14), pages 1 - 10, XP036533302, DOI: 10.1007/s12039-018-1470-z * |
| MATSUMOTO, MASAKATSU等: "A facile one-step synthesis of 4-aminoindoles from 5-halo-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindoles", HETEROCYCLES, vol. 24, no. 6, 31 December 1986 (1986-12-31), pages 1667 - 1674 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI685486B (zh) | 製備ｐｄｅ４抑制劑之方法 | |
| TWI646071B (zh) | （ｒ）－１，１，３－三甲基－４－胺基二氫茚的製造方法 | |
| CN109970705B (zh) | 一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN114437031B (zh) | 一种6-甲基尼古丁的合成方法 | |
| CN115490697B (zh) | 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法 | |
| US20230219990A1 (en) | Method for synthesizing c-nucleoside compound | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| CN113248432A (zh) | 高收率制备罗沙司他中间体的新方法 | |
| CN115894435A (zh) | 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 | |
| CN113336703B (zh) | 1,3,4,5-四取代1h-吡唑衍生物的合成 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN102964334B (zh) | 一种2-噻吩乙醇及其衍生物的合成方法 | |
| CN103183680A (zh) | 阿森那平的制备方法 | |
| CN105801553B (zh) | 一种苯并色烯衍生物的制备方法 | |
| CN115745929B (zh) | 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法 | |
| CN111499575B (zh) | 一种制备氯卡色林的方法 | |
| CN111302997B (zh) | “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法 | |
| CN112694432B (zh) | 一种阿比朵尔关键中间体的制备方法 | |
| CN114181139B (zh) | 一种5-卤代烟酸的合成方法 | |
| CN116947592A (zh) | 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 | |
| CN113493388B (zh) | 一种盐酸布替萘芬的合成方法 | |
| JPH04169583A (ja) | フェノチアジン誘導体およびその製造方法 | |
| CN113372223B (zh) | 一种2-氟-3-溴-苄胺的制备方法 | |
| CN113493385B (zh) | 一种合成盐酸布替萘芬的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |