CN109970705B - 一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法 - Google Patents

一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法。所述依匹哌唑中间体的制备方法为：氮气保护下，4‑卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂，加入碱、配体、铜基催化剂，搅拌反应，TLC监测反应完全。待反应结束后，乙酸乙酯或二氯萃取体系，合并有机相旋干，加入甲醇将固体溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至1‑7，目标产物成盐析出，抽滤获得白色固体，干燥得到4‑哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。本发明具有副反应少，产品质量高，生产成本低等优点，适用于工业化生产，具有较好推广应用前景。本发明还提供了由低成本技术得到的依匹哌唑中间体进一步得到相关的依匹哌唑原料药，通过该方法制得的原料药纯度高。

Description

一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体及依匹哌唑的方法
技术领域
本发明涉及一条以廉价金属铜催化的Ullmann反应制备高纯度依匹哌唑中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐及用该中间体进一步制备依匹哌唑原料药的合成方法。
技术背景
依匹哌唑(Brexpiprazole)，化学名称7-[4-(4-苯并[B]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，由丹麦灵北与日本大冢研发。2015年7月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。依匹哌唑对精神分裂症与抑郁障碍的辅助治疗有效且安全性和耐受性好。依匹哌唑主要由以下两条路线合成得到。
路线A:由4-溴(氯)苯并[b]噻吩(a)为原料，与哌嗪(b)偶联得到1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪(c)，(c)与7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(d)发生亲核取代反应得到依匹哌唑原料药。
Figure BDA0002059369690000011
路线A
依据路线A，目前国内外已公开以下专利来制备依匹哌唑。
方法一：原研专利WO2006112464以及同族中国专利CN101155804A报道以下合成路线：
Figure BDA0002059369690000021
原研专利路线每步都需要柱层析分离，成本高，且总收率较低为37.4％。此路线中在合成1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪(c)时使用了较为昂贵的钯催化，由于钯活性较高，易发生哌嗪双取代副产物，从而导致反应收率降低后处理困难等问题，对于工业化生产同样不适用。
方法二：WO2013015456以及中国同族专利CN103717587A报道了如下合成路线：
Figure BDA0002059369690000022
该方法与方法一类似，区别在于起始原料不同，该路线总收率为56.2％，增加了不必要的脱羧步骤，使用了价格昂贵的4-氯苯并[b]噻吩-2-羧酸脱羧获得4-氯苯并[b]噻吩(a)，且4-氯苯并[b]噻吩(a)与哌嗪(b)偶联时同样使用了金属钯催化。因此该路线同样不适用于工业化生产。
方法三：专利WO2017115287以及同族专利IN2015CH06994、US20190010145中公开报道了如下合成路线：
Figure BDA0002059369690000031
此条合成路线中报道了7-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法，由N-(3-甲氧基苯基)肉桂酰胺在氯化铝条件下合成得到，该起始原料价格十分昂贵并且需经过柱分离才可得到7-羟基-2(1H)-喹啉酮，因此该路线并不适用于工业化生产。
方法四：中国专利CN104447723A公开报道了如下合成路线：
Figure BDA0002059369690000032
中国专利CN104844585A报道了以下合成路线：
Figure BDA0002059369690000033
以及中国专利CN104829602公开了如下路线：
Figure BDA0002059369690000041
此类工艺中增加了不必要的还原，使用了剧毒品DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌)脱氢，对终产物质量有较大影响，且DDQ难以除去，限制了该方法的工业化生产。在中国专利CN104447723A3中，3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷易发生亲核取代，易产生双取代副产物，反应选择性较差。
路线B:哌嗪(b)与(f)发生亲核取代反应得到产物(h)，(h)再与4-溴苯并[b]噻吩(a)偶联得到依匹哌唑，后续专利对该工艺进行改进通过单边保护哌嗪来增加反应的选择性。具体专利报道如下。
Figure BDA0002059369690000042
路线B
方法五：中国专利CN105440026A公开报道了如下合成路线：
Figure BDA0002059369690000051
该路线中未进行单边保护的哌嗪盐酸盐(b)与7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(d)易发生亲核取代反应，从而产生双取代副产物，导致反应收率降低。在最后一步偶联反应中同样需要用到昂贵的金属钯催化剂，成本高，难回收，同样不适合于
工业化生产。
方法六：印度专利IN2015CH04179及其同族专利WO2017025987公开了如下合成路线：
Figure BDA0002059369690000052
该路线虽在以上专利的基础上做了改进，对哌嗪进行单边保护1-Boc-哌嗪(g)，提高了反应的选择性，但是(i)与4-溴苯并[b]噻吩(a)偶联时需要先脱除保护基，增加了反应步骤，且(f)中-OH无法直接与Boc保护哌嗪(g)反应，造成了总反应收率较低为36.6％，且后处理困难，成本上升。在(i)与(a)偶联反应中同样需要用到钯催化剂，不适合于工业化生产。
方法七：中国专利CN106938982公开了如下路线：
Figure BDA0002059369690000061
该路线中总收率为57.9％，虽原料易得，价格低廉，提高了引入哌嗪基团的选择性，但是存在着需要脱除保护基使得总收率降低的问题。(i)与4-溴苯并[b]噻吩(a)反应时也需要用到昂贵的金属钯催化剂，不适合于工业化生产。
路线A与路线B相比而言，反应路线较短，反应总收率较高，且4-卤代苯并[b]噻吩与哌嗪反应具有较高的反应选择性，而路线B中哌嗪与7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮易发生亲核取代反应，从而产生双取代副产物，导致反应收率降低，方法六、七中虽对哌嗪进行单边保护1-Boc-哌嗪(g)，克服了副产物杂质多且难以除去的问题，但反应选择性仍旧不高，收率低，且后续脱除保护基降低了总反应收率。
此外，关于合成1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪的方法，专利文献基本上都是通过Buchwald-Hartwig偶联，即通过钯催化剂和磷配体催化偶联合成1-(苯并[B]噻吩-4-基)哌嗪化合物或其盐，如原研大冢制药公司的专利报道WO2006112464A1，CN101155804B，此外还包括专利WO2013015456、JP2014523852以及WO2017045599等。然而，在工业化大生产中使用贵重金属钯催化剂存在着一些缺点：(1)由于钯催化剂价格昂贵，大大的提高了反应成本；(2)钯催化剂容易失活，导致对该反应的相关要求较高，提高了反应的难度；(3)钯作为重金属，对环境，尤其是水体的污染较为严重，对人体也有一定的毒性，在三废处理上的难度较大；(4)在使用钯催化剂的过程中，不可避免的使用了配体，如(R)-(+)2,2’-双(二苯基磷)-1,1’-联苯(BINAP)、三叔丁基四苯基硼酸磷鎓、以及2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(RuPhos)，而这些配体都相对而言价格昂贵且会产生大量的难以分离的副产物。
因此，目前亟待一种低成本、收率高、纯度好的合成方法来制备依匹哌唑的关键中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐及依匹哌唑原料药，从而进一步提高依匹哌唑的质量，降低依匹哌唑的成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术缺点，提供一种应用廉价金属铜催化的Ullmann反应制备高纯度依匹哌唑关键中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐及由其制备得到依匹哌唑原料药。本发明具有高效、廉价、收率高等特点。
Figure BDA0002059369690000071
步骤一
Figure BDA0002059369690000072
步骤二
Figure BDA0002059369690000073
步骤三
为实现上述目的，本发明中步骤一采取了如下技术方案：
一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
氮气保护下，4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂，加入碱、配体、铜基催化剂，加热搅拌反应，TLC监测反应完全；待反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体用甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7，目标产物成盐析出，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种；所述溶剂优选为甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述铜基催化剂选自下列一种或两种的组合：一价铜化合物、二价铜化合物；所述一价铜化合物为氟化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜、硫酸亚铜或硝酸亚铜，二价铜化合物为氰化铜、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜或三氟甲磺酸铜；所述铜基催化剂优选为氧化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述配体选自下列一种或任意几种的组合：N-N双齿型配体、N-O双齿型配体、O-O型配体、其它类配体；所述N-N双齿型配体为(反)-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、四甲基-1,10-邻菲罗啉、4,7-二甲氧基-1,10-邻菲罗啉、螯合希夫碱中的一种或几种；N-O双齿型配体为N-甲基甘氨酸、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、(反)-4-羟基-L-脯氨酸、8-羟基喹啉中的一种或几种；O-O型配体为N,N-二乙基水杨酰胺、2-乙酰基环己酮、2-异丁酰基环己酮、乙基2-环己酮甲酯、1,1’-二萘-2,2’-二醇、1,1,1-三羟甲基乙烷中的一种或几种；所述其它类配体为氨基硫酚盐、2-氨基嘧啶-4,6-二醇中的一种或两种；所述配体优选为N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、N,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉、2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱性物质或有机碱性物质，所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾中的一种或多种，所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶，N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或多种；所述碱优选为下列之一：氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钾、磷酸钾、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪、铜基催化剂的投料物质的量比为1.0:1.0～10.0:0.05～0.3，优选为1.0:1.0～5.0:0.1～0.2。
所述的一种如步骤一所示的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述反应在0～200℃的温度条件下进行，反应时间为1～48小时，反应温度优选为20～150℃，反应时间优选为4～48小时。
一种如步骤二所示的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮与碳酸钾或碳酸钠在室温条件下于丙酮或N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min后，搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷，在30～50℃条件下搅拌1～5小时；反应结束后加水淬灭，固体析出，抽滤、水洗，所得固体用甲醇重结晶，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
一种如步骤三所示的依匹哌唑盐酸盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
在反应瓶中投入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂，在70℃条件下搅拌1～2h后加入投入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。搅拌反应，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体加入甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7，依匹哌唑成盐析出，用丙酮洗涤所得固体，抽滤得白色固体7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(依匹哌唑盐酸盐)。
所述的一种如步骤三所示的依匹哌唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种；所述溶剂优选为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮。
所述的一种如步骤三所示的依匹哌唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为无机碱性物质或有机碱性物质，所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾等中的一种或多种，所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶，N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或几种，所述碱性物质优选为碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠。
所述的一种如步骤三所示的依匹哌唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述反应在0～150℃的温度条件下进行，反应时间为1～24小时，反应温度优选为40～120℃，反应时间优选为4～12小时。
所述的一种如步骤三所示的依匹哌唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱金属卤化物选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的至少一种，优选为碘化钾、溴化钠中的至少一种。
本发明提供了由Ullmann偶联技术制备得到的高纯度中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，进一步通过亲核取代反应得到相应的依匹哌唑原料药包括如下步骤。
氮气保护下，4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂，加入碱、配体、铜基催化剂，在20～150℃条件下，搅拌4～48h，TLC监测反应完全。待反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干得到固体，加入甲醇至固体完全溶解，用2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7，目标产物成盐析出，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。
在反应瓶中加入7-羟基-1H-喹啉-2-酮、碳酸钾以及N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌10min后，加入1-溴-4-氯丁烷。在30～50℃条件下搅拌1～5小时。反应结束后加水淬灭，固体析出，抽滤水洗，所得固体甲醇重结晶，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
在反应瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂，在70℃条件下搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，在40～120℃条件下反应4～12小时。反应结束后将反应液的溶剂旋干，加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干得到固体，加入甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至2，依匹哌唑成盐析出，用丙酮洗涤，抽滤7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮盐酸盐。
与现有的技术相比，本发明的创新点及有益效果体现在于：
(1)目前专利文献基本上都是通过Buchwald-Hartwig偶联合成4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，即通过钯催化剂和磷配体催化偶联合成该化合物或其盐，本发明路线采用Ullmann偶联，以4-卤代苯并[b]噻吩为起始原料，经廉价易得的铜基催化替代了钯催化，且铜催化剂用量仅为主反应物的5％-30％，经济效益高，降低了反应成本。
(2)在使用钯催化剂的过程中，不可避免的使用价格较为昂贵的配体，且这些配体相对而言会产生大量的难以分离的副产物。而本发明路线中，4-卤代苯并[b]噻吩与哌嗪偶联所用配体廉价易得，对环境污染较小。
(3)在Buchwald-Hartwig偶联使用钯催化剂时，由于钯活性较高，易产生双取代的哌嗪副产物，方法经改进后使用Boc-保护哌嗪，最终需要脱除Boc-保护基，增加了反应步骤。本发明中采用Ullmann偶联，使用铜催化剂相较钯催化剂活性低，不会生成双取代的哌嗪副产物，所以哌嗪无需进行Boc-保护，从而也减少了后续脱保护步骤。
(4)本发明路线中，制备得到的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐纯度高达99.9％及以上。
(5)该合成路线简短，选择哌嗪与4-卤代苯并[b]噻吩反应则具有较高的选择性，若哌嗪与7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮反应易发生亲核取代反应，选择性差从而产生双取代副产物，导致反应收率降低。对哌嗪进行单边保护后，反应选择性仍旧不高。
综上所述，本发明具有产品质量高、成本低，且操作简便、后处理简单、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的化学合成方法。
附图说明
图1为实施例1制备的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的液相图；
图2为实施例48制备的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的液相图。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的制备(参考实施例1-46)
实施例1：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、氧化亚铜(0.36g，0.0025mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.0g，收率82.6％，纯度为99.6％。实施例1制备的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的数据表征:
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,2H),8.36(s,2H),7.74(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),3.31(s,8H),2.50(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.83,140.63,133.39,126.47,125.02,121.87,117.75,112.59,48.51,42.97.HRMS(ESI)calcd for C12H14N2S[M+H]+:219.09。
实施例1制备的4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的液相图如图1所示，从图1可以看出产品的纯度很高。
实施例2：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、氧化亚铜(0.72g，0.005mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.4g，收率86.2％，纯度99.4％。
实施例3：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、氧化亚铜(2.15g，0.015mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.5g，收率87.2％，纯度99.6％。
实施例4：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、氧化亚铜(0.36g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.1g，收率83.5％，纯度为99.4％。
实施例5：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、氧化亚铜(0.72g，0.005mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.3g，收率85.3％，纯度为99.6％。
实施例6：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、氧化亚铜(2.15g，0.015mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐0.4g，收率86.2％，纯度为99.5％。
实施例7：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、氧化亚铜(0.36g，0.0025mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.0g，收率82.6％，纯度为99.3％。
实施例8：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、氧化亚铜(0.72g，0.005mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.3g，收率85.3％，纯度为99.5％。
实施例9：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、氧化亚铜(2.15g，0.015mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.4g，收率86.2％，纯度为99.4％。
实施例10：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.1g，收率83.5％，纯度为99.6％。
实施例11：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.95g，0.005mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.4g，收率86.2％，纯度为99.5％。
实施例12：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、碘化亚铜(2.86g，0.015mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.7g，收率89.0％，纯度为99.4％。
实施例13：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.2g，收率84.4％，纯度为99.5％。
实施例14：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.95g，0.005mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.7g，收率89.0％，纯度为99.6％。
实施例15：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、碘化亚铜(2.86g，0.015mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.9g，收率90.8％，纯度为99.4％。
实施例16：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.4g，收率86.2％，纯度为99.6％。
实施例17：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.95g，0.005mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.8g，收率90.0％，纯度为99.5％。
实施例18：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、碘化亚铜(0.2.86g，0.015mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐10.0g，收率92.7％，纯度为99.6％。
实施例19：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、醋酸铜(0.50g，0.0025mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.3g，收率85.3％，纯度为99.4％。
实施例20：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、醋酸铜(1.0g，0.005mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.7g，收率89.0％，纯度为99.5％。
实施例21：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、醋酸铜(3.0g，0.015mol)、氢氧化钾(4.2g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.9g，收率90.8％，纯度为99.6％。
实施例22：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、醋酸铜(0.50g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.0g，收率82.6％，纯度为99.3％。
实施例23：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、醋酸铜(1.0g，0.005mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.6g，收率88.1％，纯度为99.6％。
实施例24：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、醋酸铜(3.0g，0.015mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.7g，收率89.0％，纯度为99.6％。
实施例25：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(4.3g，0.05mol)、醋酸铜(0.50g，0.0025mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.2g，收率84.4％，纯度为99.4％。
实施例26：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、醋酸铜(1.0g，0.005mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.6g，收率88.1％，纯度为99.6％。
实施例27：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(43.1g，0.5mol)、醋酸铜(3.0g，0.015mol)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(15.9g，11.4mol)、1,10-菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.8g，收率90.0％，纯度为99.6％。
实施例28：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及甲苯(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.5g，收率97.2％，纯度为99.5％。
实施例29：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及乙二醇二甲醚(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.7g，收率85.7％，纯度为99.6％。
实施例30：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及二氯乙烷(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.8g，收率80.7％，纯度为99.5％。
实施例31：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及甲醇(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.6g，收率88.1％，纯度为99.6％。
实施例32：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及乙酸(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.7g，收率79.8％，纯度为99.6％。
实施例33：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及乙酸甲酯(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.6g，收率78.9％，纯度为99.3％。
实施例34：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及丙酮(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.2g，收率84.4％，纯度为99.5％。
实施例35：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及二甲基亚砜(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐10.0g，收率91.7％，纯度为99.6％。
实施例36：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、L-脯氨酸(1.2g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.9g，收率90.8％，纯度为99.5％。
实施例37：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、2-乙酰基环己酮(1.4g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.6g，收率88.1％，纯度为99.6％。
实施例38：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、2-氨基-4,6-二羟基嘧啶(1.3g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.7g，收率89.0％，纯度为99.6％。
实施例39：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌1小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.0g，收率82.6％，纯度为99.3％。
实施例40：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌48小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐10.1g，收率92.7％，纯度为99.6％。
实施例41：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，0℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.7g，收率79.8％，纯度为99.3％。
实施例42：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，200℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.4g，收率86.2％，纯度为99.4％。
实施例43：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.95g，0.005mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌1小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.3g，收率85.3％，纯度为99.5％。
实施例44：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-溴苯并[b]噻吩(10.7g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(2.85g，0.015mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌48小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐10.2g，收率93.6％，纯度为99.6％。
实施例45：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-氯苯并[b]噻吩(8.4g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐8.8g，收率80.7％，纯度为99.4％。
实施例46：氮气保护下，在500mL单口瓶中加入4-碘苯并[b]噻吩(13.0g，0.05mol)、哌嗪(21.5g，0.25mol)、碘化亚铜(0.48g，0.0025mol)、磷酸钾(15.9g，0.075mol)、1,10-邻菲罗啉(1.8g，0.01mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，100℃搅拌24小时，反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体用甲醇溶解后，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调至4，目标产物成盐析出，析出的盐用丙酮洗涤，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐9.5g，收率87.2％，纯度为99.6％。
7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的制备(参考实施例47)
实施例47：在250mL反应瓶中加入7-羟基-1H-喹啉-2-酮(8.06g，0.05mol)、碳酸钾(7.95g，0.075mol)、N,N’-二甲基甲酰胺(50mL)，在40℃条件下搅拌10min，加入1-溴-4-氯丁烷(10.29g，0.06mol)。在50℃条件下搅拌5小时。反应结束后加水淬灭，固体析出，抽滤、水洗，所得固体用甲醇重结晶，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮11.8g，收率93.7％，纯度为98.5％。实施例47制备的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的数据表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.63(d,J＝184.8Hz,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),6.85(d,J＝6.8Hz,1H),6.79(dd,J＝5.5,2.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.3Hz,1H),4.09(s,2H),3.63(d,J＝4.0Hz,2H),1.98(d,J＝1.7Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.34,161.36,140.98,140.59,129.15,118.12,114.44,112.75,99.22,67.56,44.78,29.40,26.67.HRMS(ESI)calcd for C13H14ClNO2[M+H]+:252.07。
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(参考实施例48-63)
实施例48：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)，碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及甲苯(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐20.1g，收率85.6％，纯度为99.9％。
实施例48制备的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的表征数据为：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),11.04(s,1H),7.81(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(d,J＝5.5Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝5.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.89–6.79(m,2H),4.09(t,J＝5.9Hz,2H),3.62(d,J＝10.1Hz,2H),3.54(d,J＝10.8Hz,2H),3.25(d,J＝3.6Hz,6H),2.02–1.92(m,2H),1.90–1.79(m,2H),1.24(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.67,160.76,146.99,141.07,140.55,133.79,129.72,126.94,125.50,122.18,118.86,118.13,113.93,112.99,111.33,99.28,67.58,55.65,51.59,48.78,26.35,20.51.HRMS(ESI)calcd forC25H27N3O2S[M+H]+:434.31。
实施例48制备的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的液相图如图2所示，从图2可以看出产品的纯度很高。
实施例49：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及乙二醇二甲醚(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐18.8g，收率80.0％，纯度为99.9％。
实施例50：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二氯甲烷(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐18.0g，收率76.6％，纯度为99.9％。
实施例51：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及甲醇(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐20.3g，收率86.4％，纯度为99.9％。
实施例52：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及乙酸(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐19.3g，收率82.2％，纯度为99.9％。
实施例53：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及乙酸甲酯(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐19.1g，收率81.3％，纯度为99.9％。
实施例54：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及丙酮(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐19.9g，收率84.7％，纯度为99.9％。
实施例55：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐21.6g，收率92.0％，纯度为99.9％。
实施例56：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐21.0g，收率89.4％，纯度为99.9％。
实施例57：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钾(13.8g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐21.7g，收率92.4％，纯度为99.9％。
实施例58：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、甲醇钠(5.4g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐20.9g，收率88.9％，纯度为99.9％。
实施例59：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、甲醇钠(5.4g，0.10mol)、溴化钠(0.5g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐20.6g，收率87.7％，纯度为99.9％。
实施例60：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应1小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐19.0g，收率80.1％，纯度为99.9％。
实施例61：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，80℃反应24小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐19.9g，收率84.7％，纯度为99.9％。
实施例62：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，0℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐18.0g，收率76.6％，纯度为99.9％。
实施例63：在250mL单口瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(13.09，0.06mol)、碳酸钠(10.6g，0.10mol)、碘化钾(0.8g，0.005mol)以及二甲基亚砜(30mL)，加热至70℃搅拌1～2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(12.58g，0.05mol)，150℃反应12小时，点板监测反应结束。反应结束后，将反应液的溶剂旋干，所得固体加水后用乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干，旋干所得固体加入甲醇溶解，滴加2M盐酸甲醇溶液将pH调节至2，维拉佐酮成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，真空干燥得到7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐18.5g，收率78.8％，纯度为99.9％。

Claims (9)

1.一种应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，所述依匹哌唑中间体为4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，其特征在于，包括如下步骤：氮气保护下，4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪溶于溶剂，加入碱、配体、铜基催化剂，加热搅拌反应，TLC监测反应完全；待反应结束后，将反应液旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体用甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调至1-7，目标产物成盐析出，抽滤获得白色固体，干燥得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐；其中碱为下列之一：氢氧化钾、磷酸钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；4-卤代苯并[b]噻吩、哌嗪、铜基催化剂的投料物质的量比为1.0: 1.0~5.0：0.1~0.2；
所述铜基催化剂选自二价铜化合物；所述二价铜化合物为氰化铜、氯化铜、碘化铜、溴化铜、氧化铜、硫酸铜、醋酸铜、硝酸铜或三氟甲磺酸铜；
所述配体为N,N’-二甲基乙二胺、1,10-菲罗啉、N ,N-二甲基甘氨酸、L-脯氨酸、8-羟基喹啉、2-乙酰基环己酮中一种或任意几种的组合。
2.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、酯类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述溶剂优选为甲苯、N,N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的应用廉价金属铜制备依匹哌唑中间体的方法，其特征在于，所述铜基催化剂为三氟甲磺酸铜、醋酸铜或氯化铜。
5.一种依匹哌唑中间体4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮中间体
将7-羟基-1H-喹啉-2-酮与碳酸钾或碳酸钠在室温条件下于丙酮或N,N-二甲基甲酰胺溶液中搅拌10min后，搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷，在30~50oC条件下搅拌1~5小时；反应结束后加水淬灭，固体析出，抽滤、水洗，所得固体用甲醇重结晶，得到7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮；
(2)制备制备依匹哌唑药物
按权利要求1-4任一所述方法制备得到4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，在反应瓶中加入4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐、碱性物质、碱金属卤化物以及溶剂，在70℃条件下搅拌1~2h后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，搅拌反应，反应结束后旋干溶剂，所得固体加水后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相旋干，所得固体加入甲醇溶解，滴加2M的盐酸甲醇溶液将pH调节至1-7，依匹哌唑成盐析出，用丙酮洗涤后抽滤，得到依匹哌唑盐酸盐。
6.根据权利要求5所述的制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，所述的溶剂选自下列一种或任意几种的组合：水、芳香烃、醚类、卤代烃、低级醇类、脂类、脂肪酸、酮类、其它类溶剂；所述其它类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈中的至少一种；所述芳香烃选自苯、甲苯、二甲苯中的至少一种；醚类选自二乙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚中的至少一种；卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种；低级醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的至少一种；脂肪酸选自乙酸；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；酮类选自丙酮、甲乙酮中的至少一种；步骤2）中，加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后，搅拌反应的温度为0~150℃，搅拌反应的时间为1~24小时。
7.根据权利要求6所述的制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或丙酮；步骤2）中，加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮后，搅拌反应的温度为40~120℃，搅拌反应的时间为4~24小时。
8.根据权利要求5所述的制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，步骤2）中，所述碱性物质为无机碱性物质或有机碱性物质，所述无机碱性物质为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氢化钠、氢化钾中的一种或多种，所述有机碱性物质为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基正丙胺、三正丁胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二甲氨基-4-吡啶、哌啶、吡啶，N-甲基吗啉、2-甲基吡啶、N-乙基二异丙胺中的一种或几种；所述碱金属卤化物选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备依匹哌唑药物的方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾或甲醇钠；所述碱金属卤化物选自碘化钾或溴化钠。
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