CN116947592A - 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 - Google Patents
一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116947592A CN116947592A CN202210387684.XA CN202210387684A CN116947592A CN 116947592 A CN116947592 A CN 116947592A CN 202210387684 A CN202210387684 A CN 202210387684A CN 116947592 A CN116947592 A CN 116947592A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dichlorofluorene
- acid
- fluorene
- catalyst
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SDPURBHAHVFTGX-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-9h-fluorene Chemical class ClC1=CC=C2C3=CC=C(Cl)C=C3CC2=C1 SDPURBHAHVFTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- -1 fluorene compound Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DLHTWZBWWPZUSD-UHFFFAOYSA-N aluminum nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3] DLHTWZBWWPZUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 18
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 17
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 16
- 239000002801 charged material Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZBQLAOVNDBNMFI-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-9h-fluorene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 ZBQLAOVNDBNMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QBBCCEYJCKGWIK-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-9h-fluorene Chemical compound C1=CC=C2C(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 QBBCCEYJCKGWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVEJRZRAUYJYCO-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-9h-fluorene Chemical compound C1=CC=C2C(C)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZVEJRZRAUYJYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000002220 fluorenes Chemical class 0.000 description 3
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 3
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YJUGSXRBZQIGIQ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-9-ethyl-9h-fluorene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)C3=CC(Cl)=CC=C3C2=C1 YJUGSXRBZQIGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRISTVRQRDZEOY-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-9-methyl-9h-fluorene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)C3=CC(Cl)=CC=C3C2=C1 NRISTVRQRDZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 5,5-dichloroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1(Cl)NC(=O)NC1=O ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(Cl)Cl)C=C1 ARGDYOIRHYLIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2,7‑二氯芴衍生物的制备方法，以式（Ⅱ）所示的芴类化合物为原料，在催化剂作用下，于一定温度下，在有机溶剂中与氯代剂三氯异氰脲酸进行反应，所得反应液分离纯化得到式（Ⅰ）所示的2,7‑二氯芴衍生物，式中，取代基R取代或不取代，取代时，取代基R为CH3‑、C2H5‑、Bn‑、C6H5‑、CH3O‑、C2H5O‑或C6H5O‑。本发明的制备方法具有原料廉价易得、环境友好、工艺简单、操作简便、纯度高、收率好等优点，符合绿色制药的理念，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法。
背景技术
芴类衍生物被广泛应用于材料科学、有机化学、药物化学等各个领域，其中2,7-二氯芴作为抗疟疾药物本芴醇的重要中间体而被业界关注。治疗疟疾病的主要药物有两类，但目前研发出的用于控制临床发作的药物奎宁、氯喹和青蒿素均已出现耐药性。为了解决耐药性问题，世界卫生组织主张联合用药，目前蒿甲醚-本芴醇复方制剂是治疗疟疾的首选药物。这种复方药物目前已经纳入世卫组织抗疟药物的基本目录，复方比例为蒿甲醚：本芴醇=1:6，而2,7-二氯芴是抗疟药物本芴醇的中药中间体。
目前2,7-二氯芴的合成方法主要有：
1）1992年，军事医学科学院微生物学流行病学研究所尝试了用N-氯代丁二酰亚胺（NCS）作为氯化剂的合成方法（王俭,钟景星，军事医学科学院院刊,1992, (4):302-303.）该方法避免了加热回流，节省了资源，但反应时间过长，且原料价格昂贵，成本太高。
2）1992年，军事医学科学院微生物学流行病学研究所还尝试了用二氯胺T作为氯化试剂的合成方法，在浓H2SO4催化下，通过亲电取代反应得到2,7-二氯芴，收率仅有33%，这种方法产率过低，且有一步辅助反应，周期过长，最重要的是二氯胺T对环境有污染，三废不好处理（王俭,钟景星，军事医学科学院院刊,1992, (4):302-303.）。
3）中国专利CN103193588A公开了一种以Cl2作为氯化剂，大规模生产2,7-二氯芴的主要方法，该反应是芳香环典型的亲电取代类氯代反应，氯气作为氯化剂存在气体剂量不方便，副产物多，残留卤素量大，对环保设备的要求高，工艺绿色环保控制难度大，三废处理麻烦等实际问题。
4）中国专利CN102786399A公开了以二氯海因作为氯化剂，在酸性条件下发生反应得到2,7-二氯芴，收率为54%，这种方法采用新型氯化剂二氯海因，选择性较好，收率可观，克服了传统以氯气做氯化剂选择性差，氯化效率低的缺点，但需要一步辅助反应，反应时间过长。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种以芴类化合物为起始原料制备2,7-二氯芴衍生物的方法，该方法具有工艺简单、操作简便、成本低廉、绿色环保、收率好等特点。
为达到上述目的，提出以下技术方案：
一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，以式（Ⅱ）所示的芴类化合物为原料，在催化剂作用下，于一定温度下，在有机溶剂中与氯代剂三氯异氰脲酸进行反应，所得反应液分离纯化得到式（Ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物，
式中，取代基R取代或不取代，取代时，取代基R为CH3-、C2H5-、Bn-、C6H5-、CH3O-、C2H5O-或C6H5O-。
进一步地，所述的催化剂为Lewis酸或质子酸，其中质子酸为浓盐酸、浓硫酸、H3PO4或磺酸，Lewis酸为无水氯化铝、四氯化锡、六水氯化铝或九水硝酸铁，优选为浓盐酸、浓硫酸、无水氯化铝或四氯化锡。
进一步地，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇或二氯甲烷。
进一步地，式（Ⅱ）所示的芴类化合物、三氯异氰脲酸和催化剂的用量按物质的量比为芴类化合物：三氯异氰脲酸：催化剂为1.0:0.7~2.5:0.01~0.5。
进一步地，反应时间为3~6 h。
进一步地，反应过程控制温度为-10~60℃。
进一步地，有机溶剂的体积用量与式（Ⅱ）所示的芴类化合物的质量用量比为3~6:1，体积单位为mL，质量单位为g。
进一步地，分离纯化具体过程如下：反应结束后过滤，沉淀用乙醇洗涤后，用乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，烘干得到如式（Ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物。
本发明的有益效果在于：
1）本发明的制备方法操作简便，原料三氯异氰脲酸廉价易得，在温和的条件下就能进行反应，收率较高，适合工业化生产；
2）本发明的制备方法对环境友好，避免了以Cl2作为氯化剂时对环保设备的高要求，仅需催化量的酸体系即可进行。
具体实施方式
通过下述具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1 2,7-二氯芴的合成
在装有磁力搅拌子和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，加入原料芴（20g，120.32mmol）和三氯异氰脲酸（69.91g， 300.80mmol），0oC加入溶剂乙腈（80mL），机械搅拌降温至0℃，缓慢滴加催化剂浓盐酸溶液（0.61g，6.02mmol），滴加完毕后在0℃下搅拌反应4小时，HPLC跟踪反应进度，反应结束后过滤，沉淀用30mL乙醇洗涤后，用100mL乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，干燥称重，得到白色或淡黄色晶状固体24.73g，收率为87.42%，HPLC纯度98.64%，熔点126~128℃。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) ：δ 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J =1.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H)。
实施例2
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：2.0：0.3投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为四氯化锡，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺的体积用量与芴的质量用量比为5ml：1g，反应温度为0℃，反应时间为5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴25.31g，产品收率89.47%，HPLC纯度99.13%，熔点126~128℃。
实施例3
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：2.4：0.15投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓盐酸，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺的体积用量与芴的质量用量比为4ml：1g，反应温度为25℃，反应时间为4.5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴24.57g，产品收率86.85%，HPLC纯度99.51%，熔点126~128℃。
实施例4
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：0.8：0.4投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓硫酸，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺的体积用量与芴的质量用量比为4ml：1g，反应温度为0℃，反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴24.26g，产品收率85.75%，HPLC纯度99.53%，熔点126~128℃。
实施例5
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：2.0：0.10投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为无水三氯化铝，有机溶剂为乙腈，乙腈的体积用量与芴的质量用量比为4 ml：1g，反应温度为25℃，反应时间为5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴23.95g，产品收率84.66%，HPLC纯度98.55%，熔点126~128℃。
实施例6
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.0：0.10投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为六水三氯化铝，有机溶剂为1,2-二氯乙烷，1,2-二氯乙烷的体积用量与芴的质量用量比为6ml：1g，反应温度为0℃，反应时间为5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴19.66g，产品收率69.49%，HPLC纯度92.04%，熔点126~128℃。
实施例7
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：0.75：0.25投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓盐酸，有机溶剂为乙腈，乙腈的体积用量与芴的质量用量比为4 ml：1g，反应温度为60℃，反应时间为4.5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴22.52g，产品收率79.60%，HPLC纯度98.65%，熔点126~128℃。
实施例8
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：1.15：0.15投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓盐酸，有机溶剂为甲苯，甲苯的体积用量与芴的质量用量比为6 ml：1g，反应温度为60℃，反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴21.13g，产品收率74.69%，HPLC纯度92.42%，熔点126~128℃。
实施例9
装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：2.0：0.2投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为磺酸，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺的体积用量与芴的质量用量比为6 ml：1g，反应温度为25℃，反应时间为4小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴20.41g，产品收率72.15%，HPLC纯度97.65%，熔点126~128℃。
实施例10
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.75：0.3投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为四氯化锡，有机溶剂为异丙醚，异丙醚的体积用量与芴的质量用量比为6 ml：1g ，反应温度为45℃，反应时间为6小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴16.02g，产品收率56.63%，HPLC纯度94.58%，熔点126~128℃。
实施例11
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：1.0：0.05投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为H3PO4，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基乙酰胺的体积用量与芴的质量用量比为3ml：1g，反应温度为-5℃，反应时间为3小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴18.45g，产品收率65.22%，HPLC纯度99.51%，熔点126~128℃。
实施例12
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：1.25：0.25投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓硫酸，有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇的体积用量与芴的质量用量比为4ml：1g，反应温度为0℃，反应时间为5.5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴18.33g，产品收率64.79%，HPLC纯度94.88%，熔点126~128℃。
实施例13
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.5：0.02投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为无水三氯化铝，有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的体积用量与芴的质量用量比为3 ml：1g，反应温度为45℃，反应时间为5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴18.19g，产品收率64.29%，HPLC纯度93.62%，熔点126~128℃。
实施例14
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.25：0.05投料，芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为无水三氯化铝，有机溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的体积用量与芴的质量用量比为3 ml：1g，反应温度0℃，反应时间为5小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴17.78g，产品收率62.85%，HPLC纯度99.35%，熔点126~128℃。
实施例15
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为芴：三氯异氰脲酸：质子酸催化剂为1.0：1.2：0.2投料，芴的用量为20g，其中质子酸催化剂为浓硫酸，有机溶剂为二甲基亚砜，二甲基亚砜的体积用量与芴的质量用量比为5 ml：1g，反应温度25℃，反应时间为6小时，其他操作同实施例1，得2,7-二氯芴15.35g，产品收率54.26%，HPLC纯度92.15%，熔点126~128℃。
实施例16
在装有磁力搅拌子和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，加入原料9-甲基芴（20g，110.96mmol）和三氯异氰脲酸（30.94g， 133.15mmol），25℃加入溶剂乙腈（80mL），25℃下缓慢滴加催化剂浓盐酸溶液（3.37g，33.29mmol），滴加完毕后在25℃下搅拌反应5小时，HPLC跟踪反应进度，反应结束后过滤，沉淀用30mL乙醇洗涤后，用100mL乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，干燥称重，得到2,7-二氯-9-甲基-9H-芴19.91g，收率为72.03%，HPLC纯度98.15%，熔点128℃。
实施例17
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为9-甲基芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.5：0.05投料，9-甲基芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为三氯化铝，有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基乙酰胺的体积用量与芴类化合物的质量用量比为5 ml：1g，反应温度0℃，反应时间为3小时，其他操作同实施例16，得2,7-二氯-9-甲基-9H-芴17.23g，产品收率62.34%，HPLC纯度92.94%，熔点128℃。
实施例18
在装有磁力搅拌子和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，加入原料9-乙基芴（20g，102.95mmol）和三氯异氰脲酸（47.85g， 205.89mmol），0℃加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺（80mL），降温至0℃，0℃下缓慢滴加催化剂浓硫酸溶液（1.55g，15.44mmol），滴加完毕后升温至45℃，在45℃下搅拌反应3小时，HPLC跟踪反应进度，反应结束后过滤，沉淀用30mL乙醇洗涤后，用100mL乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，干燥称重，得到2,7-二氯-9-乙基-9H-芴18.52g，收率为68.36%，HPLC纯度98.42%。
实施例19
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为9-乙基芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：1.1：0.4投料，9-乙基芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为无水四氯化锡，有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸乙酯的体积用量与芴类化合物的质量用量比为6 ml：1g，反应温度25℃，反应时间为4小时，其他操作同实施例18，得2,7-二氯-9-乙基-9H-芴14.82g，产品收率54.71%，HPLC纯度91.75%。
实施例20
在装有磁力搅拌子和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，加入原料9-苄基芴（20g，78.02mmol）和三氯异氰脲酸（19.94g， 85.82mmol），0℃加入溶剂1,2-二氯乙烷（80mL），降温至0℃，0℃下缓慢滴加催化剂浓硫酸溶液（2.34g，23.41mmol），滴加完毕后在0℃下搅拌反应5小时，HPLC跟踪反应进度，反应结束后过滤，沉淀用30mL乙醇洗涤后，用100mL乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，干燥称重，得到9-苄基-2,7-二氯-9H-芴15.74g，收率为62.04%，HPLC纯度96.58%，熔点110~111℃。
实施例21
在装有磁力搅拌和温度计的250mL三口圆底烧瓶中，按照投料物质的量比为9-苄基芴：三氯异氰脲酸：Lewis酸催化剂为1.0：2.0：0.25投料，9-苄基芴的用量为20g，其中Lewis酸催化剂为无水三氯化铝，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基甲酰胺的体积用量与芴类化合物的质量用量比为3ml：1g，反应温度25℃，反应时间为4小时，其他操作同实施例20，得到9-苄基-2,7-二氯-9H-芴13.91g，产品收率54.83%，HPLC纯度94.59%，熔点110~111℃。
最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (8)
1.一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于以式（Ⅱ）所示的芴类化合物为原料，在催化剂作用下，于一定温度下，在有机溶剂中与氯代剂三氯异氰脲酸进行反应，所得反应液分离纯化得到式（Ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物，
式中，取代基R取代或不取代，取代时，取代基R为CH3-、C2H5-、Bn-、C6H5-、CH3O-、C2H5O-或C6H5O-。
2.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于所述的催化剂为Lewis酸或质子酸，其中质子酸为浓盐酸、浓硫酸、H3PO4或磺酸，Lewis酸为无水氯化铝、四氯化锡、六水氯化铝或九水硝酸铁，优选为浓盐酸、浓硫酸、无水氯化铝或四氯化锡。
3.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于式（Ⅱ）所示的芴类化合物、三氯异氰脲酸和催化剂的用量按物质的量比为芴类化合物：三氯异氰脲酸：催化剂为1.0:0.7~2.5:0.01~0.5。
5.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为3~6 h。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于反应过程控制温度为-10~60℃。
7.根据权利要求1或3所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于有机溶剂的体积用量与式（Ⅱ）所示的芴类化合物的质量用量比为3~6：1，体积单位为mL，质量单位为g。
8.根据权利要求1所述的一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法，其特征在于分离纯化具体过程如下：反应结束后过滤，沉淀用乙醇洗涤后，用乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物，旋干回收乙酸乙酯，烘干得到如式（Ⅰ）所示的2,7-二氯芴衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210387684.XA CN116947592A (zh) | 2022-04-14 | 2022-04-14 | 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210387684.XA CN116947592A (zh) | 2022-04-14 | 2022-04-14 | 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116947592A true CN116947592A (zh) | 2023-10-27 |
Family
ID=88447849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210387684.XA Pending CN116947592A (zh) | 2022-04-14 | 2022-04-14 | 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116947592A (zh) |
-
2022
- 2022-04-14 CN CN202210387684.XA patent/CN116947592A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| CN113234077B (zh) | 2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法 | |
| CN113121430B (zh) | 一种5-(α-卤代丁酰基)-8-羟基喹啉-2-酮的制备方法 | |
| CN101717359B (zh) | 吲达帕胺的合成方法 | |
| CN110183445A (zh) | 莫西沙星及其衍生物的合成方法 | |
| US20050059692A1 (en) | Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN116947592A (zh) | 一种2,7-二氯芴衍生物的制备方法 | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| CN113024472B (zh) | 肺癌靶向药达克替尼的制备方法 | |
| CN110256451B (zh) | 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN111574520B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅴ | |
| CN113429379A (zh) | 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用 | |
| CN108658999B (zh) | 2-苯基杂环并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮类化合物的合成方法 | |
| CN111484455A (zh) | 一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法 | |
| CN116874392B (zh) | 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法 | |
| CN113387897B (zh) | 一种利用光催化合成氯氮平的方法 | |
| CN110563721A (zh) | 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法 | |
| CN113429333B (zh) | 一种加雷沙星中间体的合成方法 | |
| CN112358447B (zh) | 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法 | |
| CN115894435A (zh) | 一种1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐的合成方法 | |
| CN108191778B (zh) | 一锅煮制备2,3-二氯喹喔啉衍生物的方法 | |
| CN113582933A (zh) | 一种医药中间体4-氯-5-氰基嘧啶制备方法 | |
| CN112778220A (zh) | 一种苯并二氮杂䓬二酮化合物d的制备方法及其中间体 | |
| KR100448641B1 (ko) | 2-(4-할로메틸페닐)프로피온산의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |