CN112778220A - 一种苯并二氮杂䓬二酮化合物d的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种苯并二氮杂䓬二酮化合物d的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯并二氮杂

Description

一种苯并二氮杂䓬二酮化合物D的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种苯并二氮杂
Figure BDA0002258242680000014
二酮化合物D的制备方法及其中间体。
背景技术
EVT201是一种GABAA受体部分激动变构调节剂，其选择性作用于苯二氮
Figure BDA0002258242680000015
受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮
Figure BDA0002258242680000016
类GABA受体完全激动剂类相比，EVT201在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。苯并二氮杂
Figure BDA0002258242680000017
二酮化合物D是制备EVT201的关键中间体，结构如下式：
Figure BDA0002258242680000011
目前对该化合物D的制备方法已有相关文献报道。文献CN1350538A或CN101426771A公开的合成路线如下：
Figure BDA0002258242680000012
6-氯-靛红酸酐与肌氨酸混悬在对二甲苯中加热回流2小时。冷却至室温进一步搅拌1小时，过滤、洗涤、真空干燥。在0℃下，所得的固体在去离子水中消化1小时，过滤、洗涤、真空干燥得到，收率约88％。反应温度高，工艺操作繁琐，原料价格昂贵较难获得，溶剂毒性大、不环保。
文献US4352817公开的合成路线如下：
Figure BDA0002258242680000021
6-氯-靛红酸酐与肌氨酸在二甲亚砜下加热至110℃反应1小时，减压浓缩溶剂，乙醇重结晶得到。原料价格昂贵，较难获得，产品需要重结晶纯化，溶剂沸点高，难回收。
综上所述，目前关于化合物D的合成文献报道中均需以6-氯靛红酸酐为起始原料制备，原料价格昂贵，较难获得；后处理需要低温消化或重结晶纯化，工艺操作繁琐；溶剂沸点高不利于回收，毒性大、不环保等，这些不利因素限制了该化合物D的工业化生产。
发明内容
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题，通过一锅法来制备苯并二氮杂
Figure BDA0002258242680000023
二酮化合物D，其制备方法简单，原料廉价易得，解决了环保问题同时提高收率及纯度，适宜工业化生产。
本发明的制备方法具体包括下述步骤：
Figure BDA0002258242680000022
(1)在有机溶剂存在下，化合物SM01与N，N-二羰基咪唑进行酰化反应得到中间体B；
(2)中间体B与肌氨酸进行酰胺化反应得到中间体C；
(3)中间体C在酸存在下进行关环反应得到化合物D。
所述的化合物D的制备方法中，步骤(1)的酰化反应方法、步骤(2)的酰胺化反应方法、步骤(3)的关环反应方法可以为本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件：
其中，步骤(1)中所述的有机溶剂为本领域内该类反应常规的有机溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种，优选1，4-二氧六环、乙腈。
步骤(1)所述的有机溶剂的用量为本领域内该类反应常规的用量，例如所述的有机溶剂与所述的化合物SM01的体积质量比值为5mL/g～15mL/g，优选10mL/g。
步骤(1)中所述的N，N-二羰基咪唑与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2～2.0∶1，优选1.5∶1。
步骤(2)中所述的肌氨酸与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2～2.0∶1，优选1.2∶1。
步骤(2)中所述的酰胺化反应的时间为10h～24h，优选15h～20h。
步骤(3)中所述的酸为本领域内该类反应常规的酸，例如多聚磷酸、磷酸、甲磺酸和硫酸中的一种或几种，优选硫酸、多聚磷酸。
步骤(3)所述的酸的用量可以为本领域内该类反应常规的用量，例如所述的酸与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2～4.0∶1，优选3.0∶1。
步骤(3)中所述的关环反应的温度为45℃～100℃，优选65℃～90℃。
步骤(3)中所述的关环反应的时间为5h～24h，优选9h～16h。
根据本发明，一个优选的实施方案如下：
一种苯并二氮杂
Figure BDA0002258242680000031
二酮化合物D的制备方法，包括下述步骤：
于反应瓶中加入原料6-氯2-氨基苯甲酸(60g，0.35mol)，1，4-二氧六环(600mL)，搅拌，室温加入N，N-二羰基咪唑(85.1g，0.52mol，1.5eq)，加完，室温反应16小时后，得中间体B。
然后直接往所得中间体B的反应液中加入肌胺酸(37.4g，0.42mol，1.2eq)，室温反应16小时后，得中间体C。
然后冰水浴降温至5℃后，在往所得中间体C的反应液中，滴加浓硫酸(102.9g，1.1mol，3eq)，加完，升温90℃反应16h，降温，减压浓缩，加水(600mL)，搅拌1h，过滤，水洗涤，50℃烘干得产品D。
本发明还提供了一种如式B所述的化合物：
Figure BDA0002258242680000041
本发明还提供了一种如式C所述的化合物：
Figure BDA0002258242680000042
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)通过一锅法制备苯并二氮杂
Figure BDA0002258242680000043
二酮化合物D，原料廉价易得，试剂环保。
(2)工艺操作简单，不需要低温消化或重结晶纯化，所得产品收率及纯度高。
(3)避免了使用高沸点溶剂，溶剂易于回收，降低生产成本，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
于反应瓶中加入原料6-氯2-氨基苯甲酸(80g，0.47mol)，1，4-二氧六环(800mL)，搅拌，室温加入N，N-二羰基咪唑(113.4g，0.70mol，1.5eq)，加完，室温反应16小时后，得中间体B。LC-MS：M++1＝222.1。
然后直接往所得中间体B的反应液中加入肌胺酸(50.94g，0.56mol，1.2eq)，室温反应16小时后，得中间体C。LC-MS：M++1＝243.1。
然后冰水浴降温至5℃后，在往所得中间体C的反应液中，滴加浓硫酸(138.3g，1.41mol，3eq)，加完，升温90℃反应12h，降温，减压浓缩，加水(800mL)，搅拌1h，过滤，水洗涤，50℃烘干得产品D(99.8g，摩尔收率为94.56％)。LC-MS：M++1＝225.1，HPLC纯度为98.05％。
实施例2
于反应瓶中加入原料6-氯2-氨基苯甲酸(60g，0.35mol)，1，4-二氧六环(600mL)，搅拌，室温加入N，N-二羰基咪唑(85.1g，0.52mol，1.5eq)，加完，室温反应16小时后，得中间体B。LC-MS：M++1＝222.1。
然后直接往所得中间体B的反应液中加入肌胺酸(37.4g，0.42mol，1.2eq)，室温反应16小时后，得中间体C。LC-MS：M++1＝243.1。
然后冰水浴降温至5℃后，在往所得中间体C的反应液中，滴加浓硫酸(102.9g，1.1mol，3eq)，加完，升温90℃反应16h，降温，减压浓缩，加水(600mL)，搅拌1h，过滤，水洗涤，50℃烘干得产品D(74.1g，摩尔收率为94.27％)。LC-MS：M++1＝225.1，HPLC纯度为98.15％。
实施例3
于反应瓶中加入原料6-氯2-氨基苯甲酸(50g，0.29mol)，乙腈(600mL)，搅拌，室温加入N，N-二羰基咪唑(70.9g，0.44mol，1.5eq)，加完，室温反应16小时后，得中间体B。LC-MS：M++1＝222.1。
然后直接往所得中间体B的反应液中加入肌胺酸(31.2g，0.35mol，1.2eq)，室温反应12小时后，得中间体C。LC-MS：M++1＝243.1。
然后冰水浴降温至5℃后，在往所得中间体C的反应液中，滴加浓硫酸(85.3g，0.87mol，3eq)，加完，升温85℃反应16h，降温，减压浓缩，加水(500mL)，搅拌1h，过滤，水洗涤，50℃烘干得产品D(61.3g，摩尔收率为94.10％)。LC-MS：M++1＝225.1，HPLC纯度为97.85％。
实施例4
于反应瓶中加入原料6-氯2-氨基苯甲酸(45g，0.26mol)，1，4-二氧六环(450mL)，搅拌，室温加入N，N-二羰基咪唑(63.79g，0.39mol，1.5eq)，加完，室温反应16小时后，得中间体B。LC-MS：M++1＝222.1。
然后直接往所得中间体B的反应液中加入肌胺酸(28.0g，0.31mol，1.2eq)，室温反应15小时后，得中间体C。LC-MS：M++1＝243.1。
然后冰水浴降温至5℃后，在往所得中间体C的反应液中，滴加多聚磷酸(263.5g，0.78mol，3eq)，加完，升温85℃反应14h，降温，减压浓缩，加水(450mL)，搅拌1h，过滤，水洗涤，50℃烘干得产品D(54.8g，摩尔收率为93.88％)。LC-MS：M++1＝225.1，HPLC纯度为98.20％。
核磁数据如下：
中间体B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.03(d，1H)，7.30(d，1H)，7.25(d，1H)，6.95-7.15(m，1H)，6.62(d，1H)，6.27(br，2H)；
13C NMR(101MHz，DMSO)δ167.65，152.50，136.8，136.60，135.11，130.75，123.65，120.55，117.60，114.85。
中间体C：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)613.03(bs，1H)，6.95-7.15(m，1H)，6.64(d，1H)，6.58(d，1H)，5.18(br，s，2H)，4.65(s，2H)，3.25(s，3H)；
13C NMR(101MHz，DMSO)δ173.25，169.50，149.60，132.65，131.85，121.50，119.75，114.25，55.85，35.95。
化合物D：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)68.83(s，1H)，6.96-7.68(m，3H)，4.14(s，2H)，3.25(s，3H)；
13C NMR(101MHz，DMSO)6168.25，161.50，141.60，132.11，131.25，126.80，125.40，117.20，56.70，35.48。

Claims (10)

1.一种苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000012
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
Figure FDA0002258242670000011
(1)在有机溶剂存在下，化合物SM01与N，N-二羰基咪唑进行酰化反应得到中间体B；
(2)中间体B与肌氨酸进行酰胺化反应得到中间体C；
(3)中间体C在酸存在下进行关环反应得到化合物D。
2.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000013
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、四氢呋喃和甲基四氢呋喃中的一种或几种；
和/或，所述的有机溶剂与所述的化合物SM01的体积质量比值为5mL/g～15mL/g。
3.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000014
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的N，N-二羰基咪唑与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2～2.0∶1。
4.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000015
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的肌氨酸与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.1～2.0∶1。
5.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000016
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酰胺化反应的时间为10h～24h。
6.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000017
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酸为多聚磷酸、磷酸、甲磺酸和硫酸中的一种或几种；
和/或，所述的酸与所述的化合物SM01的摩尔比值为1.2～4.0∶1。
7.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000023
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的所述关环反应的温度为45℃～100℃。
8.如权1所述的苯并二氮杂
Figure FDA0002258242670000024
二酮化合物D的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的所述关环反应的时间为5h～24h。
9.一种如式B所述的化合物：
Figure FDA0002258242670000021
10.一种如式C所述的化合物：
Figure FDA0002258242670000022
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