CN114057678A - 一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种1‑溴‑3‑氯二苯并呋喃的新合成方法。本发明方法采用对氯苯胺为原料，先与N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)试剂反应得到上溴产物化合物2，然后化合物2通过重氮上碘反应得到化合物3，化合物3与邻甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应得到化合物4，化合物4脱掉甲基得到化合物5，最后化合物5发生分子内亲核取代反应得到最终产物。本发明方法运用低廉的原料替代现有工艺中的4‑氯‑2‑氟苯胺，大大降低了生产成本，并且各步反应收率高，工艺操作简单，更适合工业化的生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成技术领域，具体涉及一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法。
背景技术
1-溴-3-氯二苯并呋喃化合物是目前发现的一种非常重要的医药及光电材料中间体，是药物及光电材料研发中使用频率非常高的关键核心结构。但是目前其合成方法仅有如下合成方法：
以4-氯-2-氟苯胺为原料，经过上溴、重氮化上碘、偶联、脱甲基、关环等五步反应合成，路线如下：
以上报道的合成方法，其中原料4-氯-2-氟苯胺价格昂贵，并且，由于含有氟原子，导致部分中间体的纯化分离时存在困难，如极性小及产物容易挥发等缺点，从而导致收率相对较低，生产操作困难。
因此，开发新的1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成及工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的新合成方法，该方法运用较低廉的原料，大幅降低生产成本，反应条件温和，工艺操作简单，可以进行工艺放大生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：
所述合成方法包括以下步骤：
第一步：化合物1与NBS在反应溶剂中反应得到化合物2；
第二步：所述化合物2与重氮化试剂和碘源发生重氮化上碘反应得到化合物3；
第三步：所述化合物3在催化剂和碱的作用下，与邻甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应得到化合物4；
第四步：所述化合物4在路易斯酸的作用下脱除甲基得到化合物5；
第五步：所述化合物5与碱、相转移催化剂、添加剂混合，发生分子内亲核取代反应，制备得到产物1-溴-3-氯二苯并呋喃。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步反应采用的反应溶剂为甲醇、乙醇和/或异丙醇；优选在反应时加入三氟乙酸，用量为所述化合物1重量的5％～10％。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠中的至少一种；和/或，所述碘源为碘化亚铜、碘、碘化铜中的至少一种。
作为本发明一种优选的实施方案，第三步中，所述催化剂为钯催化剂，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的任一种；反应采用的反应溶剂体系为二氧六环/水混合体系或四氢呋喃/水混合体系。
作为本发明一种优选的实施方案，第四步中，所述路易斯酸为三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，反应采用的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
作为本发明一种优选的实施方案，第五步中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、18-冠醚-6中的任意一种，所述添加剂为连二亚硫酸钠；反应采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种。
进一步优选地，所述的合成方法，第一步中化合物1与NBS的投料摩尔比为1：(2～3)；和/或，
第二步中化合物2：重氮化试剂：碘源的投料摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)；和/或，
第三步中化合物3：邻甲氧基苯硼酸：碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(2～2.5)；和/或，
第四步中化合物4：路易斯酸(lewis acid)的摩尔比为1：(1～1.2)；和/或，
第五步中化合物5：碱：相转移催化剂：添加剂的摩尔比为1：(3～5)：(0.1～0.3)：(0.1～0.3)。
更优选地，第一步中反应溶剂为甲醇；
第二步中重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯，碘源为碘化亚铜；
第三步中催化剂为四三苯基膦钯，碱为磷酸钾，反应采用的反应溶剂体系为二氧六环/水混合体系；
第四步中路易斯酸(lewis acid)为三溴化硼，反应溶剂为二氯甲烷；
第五步中碱为氢氧化钾，相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，反应采用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
更进一步优选地，所述第二步中重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯；和/或，所述第五步中相转移催化剂为四丁基溴化铵。
本发明还提供了本发明所述合成方法制备得到的1-溴-3-氯二苯并呋喃。
在制备1-溴-3-氯二苯并呋喃的过程中，本发明首次使用廉价的对氯苯胺为原料，大大节省了生产成本。并且在上溴步骤添加了三氟乙酸，大大提高了上溴产率和反应的单一性，在第五步中使用了添加剂连二亚硫酸钠和相转移催化剂，使分子内关环的产率极大提高，并使反应条件在比较温和的条件下即能发生。因此本发明方法大大降低了反应成本。并且运用较低廉的原料，反应条件温和，工艺操作简单，适合工艺放大生产。
附图说明
图1是本发明实施例中合成的化合物2的核磁图；
图2是本发明实施例中合成的化合物3的核磁图；
图3是本发明实施例中合成的化合物4的核磁图；
图4是本发明实施例中合成的化合物5的核磁图；
图5是本发明实施例中合成的产物的核磁图。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法，合成过程如下：
合成路线如下：
(1)化合物2的合成
将100克化合物1加入到1000毫升无水甲醇中，然后加入8克三氟乙酸，氮气保护下，降温至0摄氏度，分批加入300克N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，控制内温不超过25摄氏度，加入完毕，搅拌2个小时，然后升温至室温，搅拌过夜，TLC检测原料化合物1消失。然后将反应液缓慢倒入搅拌的5升水中，继续搅拌2个小时，然后抽滤得到固体，用水洗涤固体，固体粉碎后真空干燥，得到淡黄色固体193克，收率86.7％，化合物2的核磁图见图1所示。
(2)化合物3的合成
将100克化合物2和68克碘化亚铜溶解在1000毫升无水乙腈中，在室温下缓慢滴加55毫升亚硝酸叔丁酯，滴加完毕，升温至60摄氏度搅拌过夜。TLC检测原料化合物2消失。将反应液缓慢倒入2L氨水中，再加入2升乙酸乙酯，搅拌1个小时，过滤掉不溶物，分层，有机相旋干，硅胶柱过滤得到112克化合物3，产率80.8％。化合物3的核磁图见图2。
(3)化合物4的合成
将50克化合物3，19克邻甲氧基苯硼酸，55克磷酸钾和2克四三苯基膦钯加入到500毫升二氧六环和50毫升水中，氮气保护，逐渐升温至110度，搅拌过夜，TLC检测化合物3消失即可处理。旋干反应液，加入500毫升水和500毫升乙酸乙酯，搅拌10分钟，分层。有机相旋干过柱得到38.5克固体，产率81.2％。化合物4的核磁图见图3。
(4)化合物5的合成
将30克化合物4溶解在300毫升二氯甲烷中，氮气保护下降温至零摄氏度，然后缓慢滴加22克三溴化硼，滴加完毕，逐渐升温至室温搅拌过夜。TLC检测原料化合物4消失。将反应液倒入冰水中，分层，水相再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机相，过柱得到26克白色固体，产率89.7％。该化合物5的核磁图见图4。
(5)产物的合成
将25克化合物5,5克四丁基溴化铵，15克氢氧化钾，2.5克连二亚硫酸钠加入到250毫升N-甲基吡咯烷酮中，然后升温至120摄氏度搅拌过夜。TLC检测原料化合物5消失。将反应液倒入1000毫升水中，搅拌1个小时，过滤得到固体，将固体溶解过柱得到15克白色固体，产率76.1％。产物的核磁图见图5。
采用以上工艺进行了多批次的合成，均可获得目标产品，按起始原料计算，总收率在37％～42％之间。
取千克级的起始原料即化合物1，采用以上工艺条件进行了试验，同样制备得到了目标产物1-溴-3-氯二苯并呋喃，总收率在36％～41％之间。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种1-溴-3-氯二苯并呋喃的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为：
所述合成方法包括以下步骤：
第一步：化合物1与NBS在反应溶剂中反应得到化合物2；
第二步：所述化合物2与重氮化试剂和碘源发生重氮化上碘反应得到化合物3；
第三步：所述化合物3在催化剂和碱的作用下，与邻甲氧基苯硼酸发生suzuki偶联反应得到化合物4；
第四步：所述化合物4在路易斯酸的作用下脱除甲基得到化合物5；
第五步：所述化合物5与碱、相转移催化剂、添加剂混合，发生分子内亲核取代反应，制备得到产物1-溴-3-氯二苯并呋喃。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步反应采用的反应溶剂为甲醇、乙醇和/或异丙醇；优选在反应时加入三氟乙酸，用量为所述化合物1重量的5％～10％。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第二步中，所述重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠中的至少一种；和/或，所述碘源为碘化亚铜、碘、碘化铜中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第三步中，所述催化剂为钯催化剂，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的任一种；反应采用的反应溶剂体系为二氧六环/水混合体系或四氢呋喃/水混合体系。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第四步中，所述路易斯酸为三溴化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氟化硼中的任意一种，反应采用的溶剂为二氯甲烷或氯仿。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第五步中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、18-冠醚-6中的任意一种，所述添加剂为连二亚硫酸钠；反应采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的任一种。
7.根据权利要求1～6任一项所述的合成方法，其特征在于，第一步中化合物1与NBS的投料摩尔比为1：(2～3)；和/或，
第二步中化合物2：重氮化试剂：碘源的投料摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)；和/或，
第三步中化合物3：邻甲氧基苯硼酸：碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(2～2.5)；和/或，
第四步中化合物4：路易斯酸(lewis acid)的摩尔比为1：(1～1.2)；和/或，
第五步中化合物5：碱：相转移催化剂：添加剂的摩尔比为1：(3～5)：(0.1～0.3)：(0.1～0.3)。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，第一步中反应溶剂为甲醇；
第二步中重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯，碘源为碘化亚铜；
第三步中催化剂为四三苯基膦钯，碱为磷酸钾，反应采用的反应溶剂体系为二氧六环/水混合体系；
第四步中路易斯酸(lewis acid)为三溴化硼，反应溶剂为二氯甲烷；
第五步中碱为氢氧化钾，相转移催化剂为四丁基氯化铵或四丁基溴化铵，反应采用的溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中重氮化试剂为亚硝酸叔丁酯；和/或，所述第五步中相转移催化剂为四丁基溴化铵。
10.权利要求1～9任一项所述合成方法制备得到的1-溴-3-氯二苯并呋喃。
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