CN113372261B - 一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备1‑溴/氯咔唑及其衍生物的方法，该方法是指将咔唑原料、N‑溴代琥珀酰亚胺/N‑氯代丁二酰亚胺混合，以金属盐为催化剂，以常规有机溶剂作为溶剂，于60~200℃反应1~48 h，经萃取、纯化，即得1‑溴/氯咔唑及其衍生物。本发明操作简单，目标化合物产率中等到良好，为大量、经济性合成这类化合物提供了有效保障。

Description

一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及咔唑及其衍生物合成技术领域，尤其涉及一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法。
背景技术
咔唑是一种含氮的杂环化合物，是许多精细化学品的中间体，可用于制作塑料、农药、杀虫剂、医药以及新型聚合物材料等。在咔唑分子特定位置引入各种取代基团或官能团对其进行化学修饰，可以获得多类结构新颖的咔唑衍生物，目前已有多个被当作药物或药物中间体被加以开发，例如许多的咔唑衍生物显示出良好的抗肿瘤活性和抗惊厥活性，这也体现了咔唑类化合物在医药方面的应用潜力。
咔唑及其衍生物具有较大的π电子共轭体系和较强的分子内电子转移特性，从结构上来看，咔唑亲电的N原子通过诱导效应吸收双键上的电子，另外一方面，由于P-π共轭效应N原子的未共用电子又供给双键，使双键富电子。因而，咔唑及其衍生物一般具有很强空穴传输能力，咔唑聚合物或者小分子化合物可在有机电致发光器件中作为空穴传输层，其降低了小分子材料的结晶，提高了器件寿命，同时增加了电子空穴复合的机会，提高了器件的发光效率。
咔唑上取代基位置不同会影响其电子效应，进而影响其空穴传输能力。目前，3-溴咔唑衍生物及其聚合物已被广泛报道，应用于有机电致发光材料和有机聚合物太阳能电池中的空穴传输材料、发光材料和新型农药、医药等领域。3-溴咔唑的合成是通过咔唑的直接溴化。1-溴/氯咔唑也是比较常用的一类发光材料中间体，然而关于其合成方法报道的比较少，WO2011105161报道了一种使用邻溴苯肼盐酸盐、苯酐等为起始原料合成1-溴咔唑的方法，该方法步骤多，在实际使用中过程繁琐，不宜操作，而且成本较高，不利于工业生产。CN106397304 A报道了以3,6-二叔丁基咔唑为原料经过溴化反应合成1-溴-3,6-二叔丁基咔唑，在三氯化铝和异丙醇条件下脱去叔丁基，经碱处理、纯化合成1-溴咔唑，该方法原子经济性差，步骤繁琐，操作困难。同样不利于工业化生产，因此，亟需一种适合工业生产的新方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、产率高的制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法。
解决上述问题，本发明所述的一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法，其特征在于：该方法是指将咔唑原料、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/N-氯代丁二酰亚胺（NCS）混合，以金属盐为催化剂，以常规有机溶剂作为溶剂，于60~200 ℃反应1~48 h，经萃取、纯化，即得1-溴/氯咔唑及其衍生物；所述咔唑原料与所述N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/N-氯代丁二酰亚胺（NCS）的摩尔比为1：1.1~1.2；所述咔唑原料与所述催化剂的摩尔比为1：0.02-0.1。
反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
所述咔唑原料是指咔唑，1-溴咔唑、1-氯咔唑、1-苯基咔唑、2 -甲基咔唑、2-甲氧基咔唑、2-苯基咔唑、3-甲基咔唑、3-溴咔唑、3-甲氧基咔唑、3-碘咔唑、3,6-二氯咔唑、3,6-二溴咔唑、3,6-二碘咔唑、3,6-二苯基咔唑、3,6-二叔丁基咔唑、2,5-二溴咔唑、2,5-二甲氧基咔唑、7H-苯并[C]咔唑、4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑、5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑、6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯、6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯中的一种。
所述金属盐是指Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、Pd(NO3)2、PdSO4、Ni(OTf)2、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2、Al(OTf)3、AgOTf、LiOTf、NaOTf、KOTf、Fe(OTf)3、RuCl3、Fe(NO3)3、Fe(OTf)3、FeCl3、Fe(OTs)3、Fe(OMs)3、Fe(OAc)3中的一种。
所述溶剂是指二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种。
所述反应温度为90~110 ℃，反应时间为1~6 h。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以金属盐为催化剂，在过渡金属催化剂的存在下将咔唑和廉价、易得的NBS/NCS反应，通过氢键和金属-氮的弱配位作用得到咔唑的邻位溴化产物，。
2、本发明具有广泛的底物适用范围，对于多种化学官能团（如，醚基、酯基、甲氧基、卤素、甲基、芳基等）均能很好地兼容。
3、本发明操作简单，目标化合物产率中等到良好，为大量、经济性合成这类化合物提供了有效保障。
具体实施方式
一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法，该方法是指将咔唑原料、N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/N-氯代丁二酰亚胺（NCS）混合，以金属盐为催化剂，以常规有机溶剂作为溶剂，于60~200 ℃反应1~48 h，经萃取、纯化，即得1-溴/氯咔唑及其衍生物。
其中：咔唑原料与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）/N-氯代丁二酰亚胺（NCS）的摩尔比为1：1.1~1.2；咔唑原料与催化剂的摩尔比为1：0.02-0.1。
咔唑原料是指咔唑，1-溴咔唑、1-氯咔唑、1-苯基咔唑、2 -甲基咔唑、2-甲氧基咔唑、2-苯基咔唑、3-甲基咔唑、3-溴咔唑、3-甲氧基咔唑、3-碘咔唑、3,6-二氯咔唑、3,6-二溴咔唑、3,6-二碘咔唑、3,6-二苯基咔唑、3,6-二叔丁基咔唑、2,5-二溴咔唑、2,5-二甲氧基咔唑、7H-苯并[C]咔唑、4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑、5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑、6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯、6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯中的一种。
催化剂原则上可以是Ru，Ag，Pd，Fe，Cu，Al等形成的盐。金属盐原则上可以是它们与任何阴离子形成的盐。金属盐可以是Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、Pd(NO3)2、PdSO4、Ni(OTf)2、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2、Al(OTf)3、AgOTf、LiOTf、NaOTf、KOTf、Fe(OTf)3、RuCl3、Fe(NO3)3、Fe(OTf)3、FeCl3、Fe(OTs)3、Fe(OMs)3、Fe(OAc)3中的一种。
过渡金属络合物是预先制备好的纯品，催化剂制备方法是配体-金属络合法：主要包括络合、结晶纯化、过滤、干燥等步骤。
溶剂是指二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种。
反应温度优选为90~110 ℃，反应时间优选为1~6 h。
下述实施例1~31以催化剂Fe2(SO4)3为例制备1-溴/氯咔唑化合物。
催化剂Fe2(SO4)3的制备：
在空气氛围下，将氢氧化铁(0.19mmol)溶解于5 mL水中，随后缓慢滴加5 mL溶有浓硫酸 (0.19mmol)的水溶液，在室温下搅拌12小时。负压抽滤，收集滤液，负压下浓缩滤液，得到淡黄色固体。该催化剂的产率可以达到90%。
实施例1 由咔唑制备1-溴咔唑：
Figure 154202DEST_PATH_IMAGE002
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，咔唑(0.2 mmol, 33.4 mg ), NBS(0.22mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入二甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌1小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例2 由1-溴咔唑制备1，8-二溴咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，1-溴咔唑(0.2 mmol, 48.9 mg ), NBS(0.22mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例3 由1-氯咔唑制备1-氯-8-溴咔唑：
Figure 9025DEST_PATH_IMAGE004
在空气氛围下，将硝酸钯(2 mol%)，1-氯咔唑(0.2 mmol, 40.2 mg ), NBS(0.22mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为74%。
实施例4 由1-苯基咔唑制备1-苯基-8-溴咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，1-苯基咔唑(0.2 mmol, 48.6 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为70%。
实施例5 由2-甲基咔唑制备1-溴-2-甲基咔唑：
Figure 726445DEST_PATH_IMAGE006
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，2-甲基咔唑(0.2 mmol, 36.2 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入均三甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为83%。
实施例6 由2-甲氧基咔唑制备1-溴-2-甲氧基咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，2-甲氧基咔唑(0.2 mmol, 39.4 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入二甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为73%。
实施例7 由2-苯基咔唑制备1-溴2-苯基咔唑：
Figure 59338DEST_PATH_IMAGE008
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，2-苯基咔唑(0.2 mmol, 48.6 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例8 由3-甲基咔唑制备1-溴-6-甲基咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3-甲基咔唑(0.2 mmol, 36.2 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78%。
实施例9 由3-溴咔唑制备1-6-二溴咔唑：
Figure 811393DEST_PATH_IMAGE010
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3-溴咔唑(0.2 mmol, 48.9 mg ), NBS(0.22mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为63%。
实施例10 由3-甲氧基咔唑制备1-溴-6-甲氧基咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3-甲氧基咔唑(0.2 mmol, 39.4 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为70%。
实施例11 由3-苯基咔唑制备1-溴-6-苯基咔唑：
Figure 571539DEST_PATH_IMAGE012
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3-苯基咔唑(0.2 mmol, 48.6 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为73%。
实施例12 由3-碘咔唑制备1-溴-6-碘咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3-碘咔唑(0.2 mmol, 58.4 mg ), NBS(0.22mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为66%。
实施例13 由3,6-二氯咔唑制备1-溴-3,6-二氯咔唑：
Figure 776255DEST_PATH_IMAGE014
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3,6-二氯咔唑(0.2 mmol, 46.8 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌61小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78%。
实施例14 由3,6-二溴咔唑制备1,3,6-三溴咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3,6-二溴咔唑(0.2 mmol, 64.5 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80%。
实施例15 3,6-二碘咔唑制备1-溴-3,6-二碘咔唑：
Figure 912838DEST_PATH_IMAGE016
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3,6-二碘咔唑(0.2 mmol, 83.6 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80%。
实施例16 由3,6-二苯基咔唑制备1-溴-3,6-二苯基咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3,6-二苯基咔唑(0.2 mmol, 63.8 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例17 由3,6-二叔丁基咔唑制备1-溴-3,6-二叔丁基咔唑：
Figure 581717DEST_PATH_IMAGE018
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，3,6-二叔丁基咔唑(0.2 mmol, 63.4 mg ),NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为67%。
实施例18 由2,7-二溴咔唑制备1,2,7-三溴咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，2,5-二叔丁基咔唑(0.2 mmol, 64.5 mg ),NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为68%。
实施例19 由2,7-二甲氧基咔唑制备1-溴-2,7-二甲氧基基咔唑：
Figure 512764DEST_PATH_IMAGE020
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，2,5-二甲氧基咔唑(0.2 mmol, 45.4 mg ),NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为55%。
实施例20 由4-（2,3-环氧丙氧基）咔唑制备1-溴-4-（2,3-环氧丙氧基）咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，4-（2,3-环氧丙氧基）咔唑(0.2 mmol, 47.8mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为66%。
实施例21 由7H-苯并[C]咔唑制备1-溴-7H-苯并[C]咔唑：
Figure 204777DEST_PATH_IMAGE022
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，7H-苯并[C]咔唑(0.2 mmol, 43.4 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为58%。
实施例22 由5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑制备1-溴-5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，5H-苯并呋喃并[3,2-C]咔唑(0.2 mmol, 51.4mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为65%。
实施例23 由6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯制备1-溴-6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯：
Figure 879472DEST_PATH_IMAGE024
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸甲酯(0.2mmol, 57.4 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例24 由6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯制备1-溴-6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在空气氛围下，将催化剂(2 mol%)，6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯(0.2mmol, 60.2 mg ), NBS(0.22 mmol, 39.2 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到90摄氏度的金属模块中，搅拌6小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为74%。
实施例25 由咔唑制备1-氯咔唑：
Figure 340540DEST_PATH_IMAGE026
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，咔唑(0.2 mmol, 33.4 mg ), NCS(0.22mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为57%。
实施例25 由1-苯基咔唑制备1-苯基-8-氯咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，1-苯基咔唑(0.2 mmol, 48.6 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为67%。
实施例26 由2-甲基咔唑制备1-氯-2-甲基咔唑：
Figure 708067DEST_PATH_IMAGE028
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，2-甲基咔唑(0.2 mmol, 36.2 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例27 由2-甲氧基咔唑制备1-氯-2-甲氧基咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，2-甲氧基咔唑(0.2 mmol, 39.4 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为75%。
实施例28 由3-甲基咔唑制备1-氯-6-甲基咔唑：
Figure 887376DEST_PATH_IMAGE030
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，3-甲基咔唑(0.2 mmol, 36.2 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为70%。
实施例29 由3,6-二氯咔唑制备1,3,6-三氯咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，3,6-二氯咔唑(0.2 mmol, 46.9 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为78%。
实施例30 由3,6-二溴咔唑制备1,-氯-3,6-二溴咔唑：
Figure 94323DEST_PATH_IMAGE032
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，3,6-二溴咔唑(0.2 mmol, 64.4 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为80%。
实施例31 3,6-二碘咔唑制备1-氯-3,6-二碘咔唑：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
在空气氛围下，将催化剂(10 mol%)，3,6-二碘咔唑(0.2 mmol, 83.6 mg ), NCS(0.22 mmol, 29.4 mg)和磁子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL)。将反应管放至事先预热到110摄氏度的金属模块中，搅拌12小时。待反应完毕，将反应体系冷却至室温。用30 mL二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，剩余物通过柱色谱法纯化，得到纯品产率为83%。

Claims (3)

1.一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法，其特征在于：该方法是指将咔唑原料、N-溴代琥珀酰亚胺/N-氯代丁二酰亚胺混合，以金属盐为催化剂，以常规有机溶剂作为溶剂，于60~200 ℃反应1~48 h，经萃取、纯化，即得1-溴/氯咔唑及其衍生物；所述咔唑原料与所述N-溴代琥珀酰亚胺/N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1：1.1~1.2；所述咔唑原料与所述催化剂的摩尔比为1：0.02-0.1；所述咔唑原料是指3-甲氧基咔唑、3-碘咔唑、3,6-二叔丁基咔唑、2,7-二甲氧基咔唑、6-氯-Α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸乙酯中的一种；所述金属盐是指Pd(TFA)2、Pd(NO3)2、PdSO4、Zn(OTf)2、Al(OTf)3、AgOTf、LiOTf、NaOTf、KOTf、RuCl3、Fe(NO3)3、Fe(OTf)3、FeCl3、Fe(OTs)3、Fe(OAc)3中的一种。
2.如权利要求1所述的一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂是指二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种。
3.如权利要求1所述的一种制备1-溴/氯咔唑及其衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为90~110 ℃，反应时间为1~6 h。
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