CN115028580B - 一种用于免疫分析的化学发光试剂aps-5的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于免疫分析的化学发光试剂APS‑5的合成方法，本发明还涉及其中间体10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸4‑氯苯酯的合成方法。所述方法以廉价的吖啶酮作为主要原料，经过甲基化、氰基化、水解、还原等步骤得到。本发明的合成方法具有成本低、收率高等特点，经济价值高，适合在工业上使用。

Description

一种用于免疫分析的化学发光试剂APS-5的合成方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体涉及一种用于免疫分析的化学发光试剂APS-5的合成方法，本发明还涉及其中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的合成方法，以及所述方法中的中间体。
背景技术
碱性磷酸酶在碱性条件下水解各种磷酸酯键释放出无机磷，在磷酸基转移中起重要作用，已目前免疫诊断试剂产品最常用的标记酶之一。APS-5(9-(4-氯苯巯基)(10-甲基-9,10-二氢化吖啶亚甲基)磷酸二钠盐)属于碱性磷酸酶的二氢吖啶类化学发光底物，具有超高检测灵敏度，检测结果稳定，重复性好的优点。
目前APS-5的重要中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的制备方法，是以价格较为便宜的吖啶酮作为主要原料，合成路线主要有两条，路线1，如CN1312252A以吖啶-9-羧酸为原料，经硫酯化、还原、甲基化反应得到，路线2，如CN104230804A以价格较为便宜的吖啶酮为原料，经N-甲基化、亲核加成、脱水、烯烃还原成醇、羟基氧化成酮进行制备。该中间体经过CN1312252A提供的方法制备得到APS-5。
路线(1):
路线(2):
但上述方法存在原料价格较高、制备困难、中间体成本高、合成工艺复杂等缺点，导致APS-5价格较高，限制了其大规模的发展使用。
因此，亟待寻找能够有效合成APS-5的方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种化学发光物APS-5(9-(4-氯苯巯基)(10-甲基-9,10-二氢化吖啶亚甲基)磷酸二钠盐)的中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯及APS-5的合成方法，本发明方法以廉价的吖啶酮作为主要原料，经过甲基化、氰基化、水解、还原等步骤合成。
本发明的一个方面在于提供一种化学发光物APS-5的中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯(式F)的合成方法，包括：
步骤1:
式A的9(10H)-吖啶酮经甲基化反应生成式B的10-甲基-9-吖啶酮；
步骤2:
式B与氰化试剂反应生成式C；
步骤3:
式C水解后生成式D；
步骤4:
式D与4-氯苯硫酚反应生成式E；
步骤5:
式E转化为式F的10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯。
本发明中，步骤1所述甲基化的甲基化试剂为碘甲烷。所述甲基化反应优选在碱催化下进行。所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。甲基化反应的有机溶剂选自DMF、DMSO中的至少一种。
优选的，步骤1包括：将式A的(10H)-吖啶酮溶于有机溶剂中，-5至5℃下加入碱，50～70℃下搅拌10min至2h，然后滴加碘甲烷，于该温度下继续反应4～16h，得到式B的10-甲基-9-吖啶酮。
优选的，步骤1还包括后处理过程，即在反应结束后，将反应液冷却至室温，加水淬灭反应，过滤析出的固体，滤液任选地用选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂提取，合并提取液，饱和食盐水洗，干燥、减压浓缩，所得残余物与滤饼合并，重结晶，得到式B。
优选的，式A与碘甲烷的摩尔比为1：1.5～3，优选：1：2.2～2.6；式A与碱的摩尔比为1：1.5～3，优选：1：2.2～2.6。
本发明中，步骤2中所述氰化试剂选自三甲基氰硅烷(TMSCN)。优选的，所述反应在碱催化下进行。所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。反应的有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的至少一种。
优选的，步骤2包括：将式B加入到有机溶剂中溶解，加入碱，缓慢加入氰化试剂，搅拌反应0.5～4.0h，得到式C。
优选的，步骤2还包括后处理过程，即在反应结束后，加入水进行淬灭，用选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂提取，合并提取液，干燥、减压浓缩，残余物重结晶，得到式C。
优选的，式B与氰化试剂的摩尔比为1：1.5～2.8，优选：1：1.9～2.4；式B与碱的摩尔比为1：0.2～0.7，优选：1：0.3～0.6。
本发明中，步骤3中所述水解在酸催化下进行。优选的，所述酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、醋酸中的至少一种。更优选的，所述酸选自醋酸与浓硫酸的1～2：2～1的混合物，最优选的，所述水解在醋酸：浓硫酸：水＝1:1:1(体积比)的体系中进行。
优选的，步骤3包括：将式C加入到酸中，升温到100～140℃搅拌反应，得到式D。
优选的，步骤3还包括后处理过程，即在反应结束后，用选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂提取，合并提取液，干燥、减压浓缩，残余物重结晶，得到式D。
本发明中，步骤4的反应在有机碱存在下进行。优选的，所述有机碱选自三乙胺、吡啶中的至少一种。所述反应的有机溶剂选自卤代烃、醚、酮、酯、醇、乙腈中的至少一种。优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种。
优选的，步骤4包括：将式D和4-氯苯硫酚溶于有机溶剂中，加入有机碱，惰性气体保护下室温搅拌1～24h，得到式E。优选的，搅拌时间为6～15h。
优选的，步骤4还包括后处理过程，即在反应结束后，蒸除溶剂得到残余物固体，洗涤、干燥，得到式E。
优选的，式D与4-氯苯硫酚的摩尔比为1：1.0～1.5，优选为1：1.2～1.4。
本发明中，步骤5中将式E先后用LiAlH4和酸处理得到式F。
优选的，步骤5包括：将式E溶于有机溶剂中，惰性气体保护下，将体系温度降至-5至5℃，缓慢加入LiAlH4，加料完毕，缓慢升温到室温，搅拌10min至2h；加入水进行淬灭，用选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂提取，合并提取液，干燥、减压浓缩，残余物重结晶，得到的固体在酸催化下重排，得到式F。
优选的，式E与LiAlH4的摩尔比为1:0.5～1.0，优选为1:0.6～0.85。
优选的，所述酸选自醋酸、盐酸、硫酸中的至少一种。
优选的，所述有机溶剂选自卤代烃、醚、酮、酯、醇、乙腈中的至少一种。优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈中的至少一种。
本发明的另一个方面提供了一种化学发光物APS-5的合成方法，包括：
按照本发明步骤1-5合成式F(10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯)，以及
步骤6:
将式F转变为化合物APS-5。
步骤6是现有技术已知的，例如可以参照CN1312252A等。
优选的，步骤6包括：将式F依次用二异丙基氨基锂(LDA)/POCl3、3-羟基丙腈处理，然后与NaOH或Na2CO3反应得到化合物APS-5。
优选的，步骤6包括：将式F溶于有机溶剂中，滴加入-78℃的二异丙基氨基锂(LDA)于有机溶剂中的溶液中，于此温度下搅拌0.5～2h后，缓慢加入POCl3和吡啶于有机溶剂中的溶液，于此温度下搅拌10min至1h后，边自然升温边搅拌0.5～4h；再降温至-5至5℃，然后加入3-羟基丙腈和吡啶，加料完成后，室温下搅拌4～16h，滤去沉淀，减压蒸馏除去溶剂，残余物用柱色谱分离得到9-(4-氯苯巯基)(10-甲基-9,10-二氢化吖啶亚甲基)磷酸二(氰乙基)酯化物；与NaOH或Na2CO3反应得到化合物APS-5。
所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚中的至少一种。
本发明中，所述惰性气体选自氮气或氩气。
本发明的另一方面还涉及用于合成化合物APS-5或10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的中间体，其选自：
有益效果
本发明提供了一种用于免疫分析的化学发光试剂APS-5的合成方法，本发明还提供了其中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的合成方法。本发明的方法以廉价的吖啶酮作为主要原料，经过甲基化、氰基化、水解、还原等步骤得到，所述方法成本低、收率高，具有较高的经济价值，适合在工业上使用。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是实施例2制得的APS-5的1H NMR图谱。
具体实施方式
实施例1：
步骤1:
将式A的9(10H)-吖啶酮(20.0g，0.102mol)溶于DMF(200mL)中，冰浴冷却至0℃，加入NaH(含量60％，10.2g，0.255mol)，升温至60℃搅拌0.5h，滴加碘甲烷(16.0mL，约0.257mol)，于此温度下反应9h，冷却至室温后加水淬灭反应，析出固体，过滤收集，滤液用二氯甲烷提取(3*50mL)，合并提取液后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到残余物，将其与滤饼合并后用乙醇重结晶，得淡黄色固体产品，为式B的10-甲基-9-吖啶酮(17.3g，收率为80.8％)。1H NMR(CDC13,400MHz)8.56(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,2H),8.23-7.57(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),3.89(s,3H)ppm.
步骤2:
将式B(15.0g，0.072mol)加入到无水THF(90ml)中溶解，加入甲醇钠(2.0g，0.037mol)，缓慢滴加TMSCN(20ml，约0.160mol)，搅拌2.0h，加入水(20ml)进行淬灭，采用二氯甲烷提取(3*50mL),提取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经石油醚/乙酸乙酯(1:4)重结晶，得淡黄色固体的式C(12.3g，收率为72.8％)。1H NMR(CDC13,400MHz),7.26-7.21(m,6H),6.93(m,2H),6.45(s,1H),3.23(s,3H)ppm.
步骤3:
将式C(12.0g，0.051mol)加入到醋酸：浓硫酸：水＝1:1:1(体积比)(60ml)中，开启加热，升温到120℃搅拌反应1.5h，停止加热，采用二氯甲烷提取(3*50mL)，提取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经石油醚/乙酸乙酯(1:4)重结晶，得淡黄色固体，为式D(10.1g，收率为77.7％)1H NMR(CDC13,400MHz),12.75(s,1H),7.26-7.21(m,6H),6.97(m,2H),6.52(s,1H),3.36(s,3H)ppm.
步骤4:
将4-氯苯硫酚(6.8g，0.047mol)和式D(10.0g，0.039mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，再加入吡啶(1.2ml)。该反应混合物变成橙棕色，室温中氩气气氛搅拌该混合物过夜，蒸去溶剂后，用环己烷(100ml)洗涤该固体两次，过滤，再用水(100ml)洗涤两次，过滤并干燥，得到微棕黄色固态的式E(11.5g，收率为76.9％)。1HNMR(CDC13,400MHz),7.30(s,4H),7.27-7.20(m,6H),6.96(m,2H),6.42(s,1H),3.37(s,3H)ppm.
步骤5:
将式E(10.0g，0.026mol)加入到无水THF(100ml)中搅拌溶解，将体系用氮气进行置换，将体系温度降至0℃，缓慢加入LiAlH4(0.8g，0.021mol)，加料完毕，缓慢升温到室温，搅拌0.5h，缓慢滴加水(100ml)淬灭反应，再加入乙酸乙酯提取(3*50mL)，提取液合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经石油醚/乙酸乙酯重结晶(1:4)，得白色固体，将固体溶于20ml醋酸里，加热至回流，回流0.5h，冷却至室温，有固体析出，过滤得黄色固体，为式F(7.2g，收率为75.0％)。1H NMR(CDC13,400MHz)7.39-7.02(m,12H),5.09(s,1H),3.47(s,3H)ppm。
实施例2：
将实施例1的式F(7.2g，0.020mol)溶于无水THF(40ml)中，然后滴加入干冰丙酮浴下的-78℃的LDA(3.0g，0.028mol)的THF(14ml)溶液中，-78℃搅拌1h后，缓慢滴加POCl3(4.2g，0.027mol)和吡啶(6.0ml)的THF(16ml)溶液。-78℃搅拌0.5h后，撤去干冰丙酮浴并继续搅拌1h，该溶液变成黄色并形成沉淀。冰浴冷却该混和物，再加入3-羟基丙腈(3.7g)和吡啶(4ml)，加料完成后，撤去冰浴，室温中搅拌过夜后，滤去沉淀并用THF洗涤沉淀，合并滤液并减压蒸馏除去溶剂，将所得棕色物溶于乙酸乙酯中，再用水(4*25ml)洗涤，干燥、浓缩，用80-100％乙酸乙酯/环己烷作为流动相，柱色谱分离残余物，得到产物9-(4-氯苯巯基)(10-甲基-9,10-二氢化吖啶亚甲基)磷酸二(氰乙基)酯(6.5g)。将其溶于100ml丙酮中，鼓泡氩气洗涤，先后加入2.5M NaOH(50ml)和50ml水，氩气保护下搅拌过夜，抽滤形成的沉淀并干燥，得到化合物APS-5(6.2g,收率为66.0％)。1H NMR(CDC13,400MHz)8.20(s,1H),7.77(s,1H),7.33-6.99(m,10H),3.31(s,3H)ppm。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的合成方法，包括：
步骤1:
式A的9(10H)-吖啶酮经甲基化反应生成式B的10-甲基-9-吖啶酮；
步骤2:
式B与氰化试剂反应生成式C；
步骤3:
式C水解后生成式D；
步骤4:
式D与4-氯苯硫酚反应生成式E；
步骤5:
式E转化为式F的10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中所述氰化试剂选自三甲基氰硅烷；所述反应在碱催化下进行，所述碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2包括：将式B加入到有机溶剂中溶解，加入碱，缓慢加入氰化试剂，搅拌反应0.5～4.0h，得到式C。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3中所述水解在酸催化下进行。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4的反应在有机碱存在下进行。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤4包括：将式D和4-氯苯硫酚溶于有机溶剂中，加入有机碱，惰性气体保护下室温搅拌1～24h，得到式E。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5中将式E先后用LiAlH4和酸处理得到式F。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤5包括：将式E溶于有机溶剂中，惰性气体保护下，将体系温度降至-5至5℃，缓慢加入LiAlH4，加料完毕，缓慢升温到室温，搅拌10min至2h；加入水进行淬灭，用选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯的有机溶剂提取，合并提取液，干燥、减压浓缩，残余物重结晶，得到的固体在酸催化下重排，得到式F。
9.一种化学发光物APS-5的合成方法，包括：
按照根据权利要求1-8任一项所述的合成方法合成式F：10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯，以及
步骤6:
将式F转变为化合物APS-5。
10.用于合成化合物APS-5或10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸4-氯苯酯的中间体，其选自：
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