KR102628273B1 - 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드로퀴놀린 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 페난트롤린을 포함하는 철계 촉매에 의해 3차 알킬 아민이 산화되어 친전자성 이온 중간체를 형성하고, 형성된 친전자성 이온 중간체는 아세트아미드 작용기를 포함하는 엔아마이드(enamide)와 고리화 첨가 반응을 하여, 온화한 조건에서 산소 이외의 추가적인 화학적 산화제 없이 높은 수율로 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조하는 방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드로퀴놀린 유도체에 관한 것이다.

Description

아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드로퀴놀린 유도체{METHOD FOR SYNTHESIZING A TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVE COMPRISING AN ACETAMIDE FUNCTIONAL GROUP AND A TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVE SYNTHESIZED USING THE SAME}
본 발명은 철계 촉매를 이용하며, 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조하는 방법 및 이를 이용하여 제조된 테트라하이드록퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
질소를 포함한 헤테로고리 화합물은 천연물이나 생물학적으로 활용도가 높으며, 최근에는 전자재료의 물질로서도 연구가 활발히 진행되고 있다. 그 중, 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 의약적으로 많이 사용되며, 항바이러스, 항균제로써 유용하게 사용되고 있는 물질이다. 따라서 약학적으로 유의한 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 높은 수율로 제조하는 방법이 요구된다.
테트라하이드로퀴놀린 유도체를 합성하는 방법으로, 방향족 고리가 치환된 삼차 아민을 과산화시켜 형성되는 이미늄 이온의 친전자성 성질을 이용하여 전자가 풍부한 알켄 간의 고리화 첨가 반응을 이용하는 방법 등이 알려져 있으나, 종래의 유기 또는 귀금속 촉매를 이용한 반응은 반응과정에서 독성 물질이 배출되어 환경 오염 문제 또는 촉매 물질의 희소성 문제가 있다. 따라서, 지속가능한 약학적 조성물의 제조를 위하여 친환경적이고, 풍부한 매장량을 지닌 물질을 이용한 테트라하이드로퀴놀린 유도체 합성 방법 도입이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 친환경적이고, 매장량이 풍부한 철을 촉매로 이용한 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법을 이용하여 제조된 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법은 3차 알킬 아민이 페난트롤린(phenanthroline)을 포함하는 철계 촉매에 의해 산화되어 친전자성 이온 중간체를 형성하는 단계; 및 상기 친전자성 이온 중간체는 아세트아미드 작용기를 포함하는 엔아마이드(enamide)와 고리화 첨가 반응을 하는 단계;를 포함한다.
상기 3차 알킬 아민은 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 하기 화학식 1에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기일 수 있다.
[화학식 1]
상기 철계 촉매는 철과 페난트롤린의 몰 비가 1:3일 수 있으며, 육불화인산(PF6)을 더 포함할 수 있고. 구체적인 예로서 Fe(phen)3(PF6)2, Fe(Me4phen)3(PF6)2, Fe(phen)3(PF6)3, Fe(Me4phen)3(PF6)3 및 Fe(Ph2phen)3(PF6)3로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 철계 촉매는 상기 엔아마이드 100 몰을 기준으로, 0.1 내지 50 몰 사용할 수 있다.
상기 친전자성 이온 중간체는 구체적으로 이미늄 이온 중간체일 수 있으며, 친전자성 이온 중간체를 형성하는 단계는 산소를 포함하는 공기 조건 하에서 진행될 수 있다.
상기 엔아마이드는 하기 화학식 2로 표시될 수 있으며, 화학식 2에서 R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기일 수 있으며, X1은 C 또는 N 일 수 있다.
[화학식 2]
상기 3차 알킬 아민과 상기 엔아마이드의 몰 비는 100:1 내지 1:10일 수 있다.
상기 제조방법에서 합성 반응이 일어나는 용매는 탄소수 1 내지 4인 1차 또는 2차 알코올, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토니트릴(CH3CN), 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄(DCE) 및 디클로로메탄(DCM)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명은 다른 일 측면에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 상기 제조방법에 따라 제조된 것으로써 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이며, R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, X1은 C 또는 N이다.
상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 하기 화학식 4 내지 화학식 20으로 표시되는 화합물 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법에 따르면, 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 온화한 조건에서 산소 이외의 추가적인 화학적 산화제 없이 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한, 친환경적이며 풍부한 매장량을 가진 철을 촉매로 이용하여, 종래에 비하여 친환경적이고 공정 비용이 저감된 방법으로 의약적으로 활용가능성이 높은 아세트아미드 작용기를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체 합성 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 4로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 5로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 6으로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 7로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 8로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 9로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 10으로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 11로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 12로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 13으로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 14로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 15로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 16으로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 17로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 18로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 19로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 20으로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 나타낸 것이다.
이하, 도면을 참고하여 본 발명을 상세하게 설명한다.
이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들은 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 일 측면에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법은 3차 알킬 아민이 페난트롤린(phenanthroline)을 포함하는 철계 촉매에 의해 산화되어 친전자성 이온 중간체를 형성하는 단계; 및 상기 친전자성 이온 중간체는 아세트아미드 작용기를 포함하는 엔아마이드(enamide)와 고리화 첨가 반응을 하는 단계를 포함한다.
상기 3차 알킬 아민의 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는 예를 들어, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3 중 하나 이상일 수 있으나, 상기 예시에 한정되지 않는다.
3차 아민이란, 암모니아의 수소 3개가 모두 치환 형태로서, 본 발명의 3차 알킬 아민은 구체적으로 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
화학식 1에서, R1은 벤젠기의 2, 3, 4 및 5번 위치 중 적어도 하나에 치환될 수 있다. 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 수산화기, 할로겐기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알케닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 2 내지 40의 알키닐기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기; 치환 또는 비치환된 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기; 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기; 및 치환 또는 비치환된 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기;로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
알킬옥시기는 -O-알킬기를 갖는 1가의 그룹으로서, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 구조를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 알킬기에 대해서는 앞서 정의한 알킬기를 모두 포함하며, 알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알킬옥시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 아릴기는 단독 고리 또는 2 이상의 고리가 조합된 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착되거나 축합된 형태도 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로 화학식 1에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기일 수 있고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기일 수 있다.
할로겐은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 등을 들 수 있다.
상기 화학식 1에서 R2는 수소원자가 아니라면, 특별히 한정되지 않으나, 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 높은 수율로 얻는 측면에서 메틸기가 바람직할 수 있다.
상기 페난트롤린(phenanthroline)을 포함하는 철계 촉매에서 페난트롤린은 구체적으로 1,10-페난트롤린을 의미할 수 있으며, "Phen"으로 표시될 수 있다.
철계 촉매는 구체적으로 철계 배위화합물일 수 있다. 철계 촉매는 전이금속인 철이 중심금속이 되고 페난트롤린 리간드가 배위결합되어 있는 형태일 수 있으며, 보다 구체적으로 철 원자와 1,10-페난트롤린 리간드의 몰 비율이 1:3으로, 철 중심 금속에 1,10-페난트롤린 리간드 3개가 전자를 제공하며 배위결합된 구조일 수 있다.
철계 촉매는 상기 페난트롤린 뿐만 아니라, 육불화인산(PF6)을 더 포함하는 구조일 수 있으며, 구체적으로 철 원자 1개 당 육불화인산 2 내지 3개가 결합된 구조일 수 있으며, 철 원자 1개 당 육불화인산 3개가 결합된 경우 보다 높은 수율이 나타날 수 있다.
상기 구조의 예로서, 철계 촉매는 Fe(phen)3(PF6)2, Fe(Me4phen)3(PF6)2, Fe(phen)3(PF6)3, Fe(Me4phen)3(PF6)3 및 Fe(Ph2phen)3(PF6)3 중 1종 이상일 수 있으나, 상기 예시에 한정되는 것은 아니다.
철계 촉매는 상기 엔아마이드 100 몰을 기준으로을 기준으로 예를 들어 0.1 내지 50 몰 사용할 수 있고, 예를 들어 0.5 내지 20 몰 사용할 수 있고, 예를 들어 1 내지 15 몰 사용할 수 있고, 예를 들어 3 내지 12 몰 사용할 수 있고, 예를 들어 약 5 내지 10 몰 사용할 수 있다.
3차 알킬 아민은 페난트롤린을 포함하는 철계 촉매에 의해 산화되어 친전자성 이온 중간체를 형성하며, 구체적으로, 3차 알킬 아민의 비공유 전자 하나를 이용하여 철계 촉매의 3가 철[Fe(Ⅲ)]이 2가 철[Fe(Ⅱ)]로 환원되면서 3차 알킬 아민은 알파-아미노알킬 라디칼이 되고, 추가적인 산화 과정을 통해 친전자성 이온 중간체를 형성하게된다. 친전자성 이온 중간체는 구체적으로 이미늄 이온 중간체일 수 있다.
환원된 2가 철[Fe(Ⅱ)]은 촉매로서 재사용 되기 위하여 3가 철[Fe(Ⅲ)]로 산화되어야 하며, 상기 산화반응은 공기 중 산소기체만으로도 충분히 반응이 진행될 수 있다. 또한 본 발명의 테트라 하이드로퀴놀린 유도체 제조방법에서 상기 2가 철[Fe(Ⅱ)]을 산화시키는 경우에만 산화제가 필요하므로, 산소 이외의 추가적인 산화제가 불필요한 이점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 중 하나인 테트라하이드로퀴놀리닐 아세트아미드(3aa)를 형성하는 반응 메커니즘을 나타낸 것이다. 도 1을 참조하면, 3차 알킬 아민(1a)은 철계 촉매의 3가 철에 의해 산화되어 양이온 라디칼(radical cation, Ⅰ)이 되며, 메틸기의 수소이온이 추가적으로 빠지며 알파-아미노알킬 라디칼(aminoalkyl radical, Ⅱ)이 된다. 그리고, 라디칼에서 전자가 빠지면서 친전자성 이미늄 이온 중간체(iminium ion, Ⅲ)가 형성될 수 있다.
상기 반응으로 생성된 친전자성 이미늄 이온 중간체(Ⅲ)는 전자가 풍부한 아세트아미드작용기를 포함하는 엔아마이드(enamide, 2a)와 [4+2] 고리화 첨가 반응(Ⅳ, Ⅴ)을 하여 테트라하이드로퀴놀리닐 유도체(3aa)를 형성할 수 있다.
철계 촉매를 이용하여 친전자성 이미늄 이온 중간체와의 고리화 첨가 반응은 전자가 풍부한 엔아마이드 뿐만 아니라, 친핵성(nucleophile) 물질에도 적용될 수 있으며, 예를 들어 하기 반응식 1 내지 반응식 2와 같이 반응할 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
상기 엔아마이드는 아세트아미드기와 방향족 고리가 포함된 구조일 수 있으며, 방향족 고리는 벤젠고리의 수소가 치환된 형태이거나, 피리딘 구조를 가질 수 있으며, 구체적으로 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112021056672856-pat00008
상기 화학식 2에서 R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, X1은 C 또는 N이다. X1이 N 인 경우 방향족 고리화합물은 피리딘일 수 있으며, 상기 화학식 2의 방향족 고리화합물이 피리딘인 경우 N이 오쏘(ortho) 뿐만 아니라 메타(meta) 또는 파라(para)자리에 올 수 있다. 엔아마이드는 아세트아미드 작용기를 포함하며, 아세트아미드 작용기의 질소원자와 산소원자에 포함된 비공유 전자쌍으로 인해 철계 촉매로 형성된 상기 친전자성 이온 중간체와의 반응이 우수하게 일어날 수 있다.
본 발명의 테트라하이드로퀴톨린 유도체 제조방법에서 상기 3차 아민과 상기 엔아마이드의 몰 비는 예를 들어, 100:1 내지 1:10일 수 있고, 예를 들어 20:1 내지 1:5 일 수 있고, 예를 들어 10:1 내지 1:1 일 수 이고, 예를 들어 5:1 내지 2:1 일 수 있다.
본 발명의 상기 화학반응은 액상 반응 매질, 즉 용매 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어 비점이 상기 반응이 일어나는 온도보다 높아 기화되지 않는 용매를 사용할 수 있고, 반응물과 촉매를 적절히 용해시킬 수 있는 용매이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 예로는 탄소수 1 내지 4인 1차 또는 2차 알코올, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토니트릴(CH3CN), 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄(DCE) 및 디클로로메탄(DCM) 중 하나 이상의 용매를 사용할 수 있다.
상기 용매는 상기 엔아마이드의 농도가 0.01 내지 10 몰농도(M)가 되도록 첨가할 수 있고, 예를 들어 0.05 내지 1 몰농도(M)가 되도록 첨가할 수 있고, 예를 들어 0.075 내지 0.5 몰농도(M)가 되도록 첨가할 수 있고, 예를 들어 0.09 내지 0.3 몰농도(M)가 되도록 첨가할 수 있다.
본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 생성 반응 시간은 예를 들어 약 1 내지 50 시간일 수 있고, 예를 들어 약 3 내지 30 시간일 수 있고, 예를 들어 9 내지 25 시간일 수 있고, 예를 들어 11 내지 13 시간일 수 있고, 예를 들어 15 내지 25 시간일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 상기 본 발명의 제조방법 중 한 방법에 따라 제조된 것으로, 상기 화학반응의 생성물일 수 있다. 도 2는 본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 합성 반응식의 일 실시예를 나타낸 것으로, 3차 알킬 아민(1)과 아세트아미드 작용기를 포함하는 엔아마이드(2)를 페난트롤린을 포함하는 철계 촉매(Fe(phen)3(PF6)3)를 사용하여 테트라하이드로퀴놀린 유도체(3)를 생성할 수 있다.
상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112021056672856-pat00009
상기 화학식 3에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이다. R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, X1은 C 또는 N 이다. 이때 X1이 N인 경우 N은 방향족 고리화합물의 오쏘(ortho) 위치에 한정되는 것이 아니라 아니라 메타(meta) 또는 파라(para) 위치일 수 있다.
상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 예를 들어 하기 화학식 4 내지 20으로 표시되는 화합물 중 하나일 수 있으나, 아닐린의 질소 원자에 메틸기가 결합되어 있는 경우 보다 높은 수율로 합성될 수 있어, 높은 수율 측면에서 화학식 4 내지 18이 바람직하다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
[제조예 1 : 3차 알킬 아민의 제조]
본 발명의 실시예 중 반응물로 사용되는 3차 알킬 아민은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
실온(Room temperature)에서 아닐린을 벤젠과 물(질량비 4;1)이 혼합된 용매에 테트라-n-부틸암모늄 요오드화물(TBAI, 10 mol%) 및 수산화칼륨(KOH, 6.4 당량)이 용해된 용액에 첨가하였다. 30분 간 교반한 후, 요오드메탄(MeI, 2.6당량)을 실온에서 적가하였다. 10분 간 교반한 후, 반응 혼합물을 24 시간 동안 90℃에서 가열시켰다. 반응 생성물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 농축 및 정제하여 디메틸 아닐린(dimethylaniline) 생성물을 수득하였다.
상기 생성 반응에서 상기 아닐린의 벤젠고리의 수소를 치환하거나(반응식 3), 아닐린의 질소원자에 메틸기 대신 에틸기(반응식 4) 또는 벤질기(반응식 5)인 경우도 반응이 가능하며 이를 하기 반응식 3 내지 5에 나타내었다.
[반응식 3]
[반응식 4]
[반응식 5]
[제조예 2 : 엔아마이드의 제조]
본 발명의 실시예 중 반응물로 사용되는 엔아마이드는 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
건조된 둥근바닥 플라스크에서, 옥심(oxime)에 요오드화 구리(20 mol%) 및 황산나트륨(3 당량)을 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후, 아세트산 무수물(2 당량)을 실온에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 포화 수산화 나트륨 수용액으로 급냉시키고 에테르로 추출 하였다. 에테르 추출물을 농축 및 정제하여 엔아마이드 생성물을 수득하였다.
하기 반응식 6은 상기 엔아마이드 생성 반응 과정을 간략히 나타낸 반응식이고, 반응식 7은 반응식 6의 반응물의 치환기를 변형한 변형예를 나타낸 것이다.
[반응식 6]
[반응식 7]
[제조예 3 : 철계 촉매의 제조]
본 발명의 실시예 중 촉매로 사용되는 철계 촉매는 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
H2O 5mL에 FeSO4-7H2O (0.2mmol, 1 당량)가 용해된 용액에 폴리피리딜 리간드 (0.6mmol, 3 당량)를 첨가 하였다. 60℃ 에서 2시간 간 교반한 후 실온으로 냉각 시킨 뒤 1 M의 H2SO4을 0.3 mL 첨가했다. 30 분 후 PbO2 (1.0 mmol, 5 당량)를 첨가하고 약 15 분 후 용액의 색이 붉은색에서 파란색으로 변하여 반응이 진행됨을 알 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 NH4PF6 (3.0mmol, 3 당량)로 처리하고 추가로 15분 동안 교반하였다. 생성된 파란색 침전물을 여과에 의해 분리하고 얼음물 및 디에틸에테르로 헹구었다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 Fe(폴리피리딜) 3(PF6)3 복합체를 수득하였다. 이때 수득율을 70 내지 90%였다.
하기 반응식 8은 상기 철계 촉매의 생성 반응 과정을 간략히 나타낸 반응식이다.
[반응식 8]
[제조예 4 : 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조]
상기 제조예 1에서 제조된 디메틸 아닐린(1.0mmol, 5 당량)을 용매인 디메틸설폭사이드(2mL)에 녹인후, 상기 제조예 2에서 제조된 엔아마이드(0.2mmol) 및 제조예 3에서 제조된 Fe(phen)3(PF6)3 (14.4 mg, 14 μmol, 7 mol %)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 공기 하에서 12시간 교반하였다. 이후 상온으로 냉각한 후 유기층을 에틸 에틸아세테이트와 물을 이용하여 분리한 후, 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과된 용액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 수득하였다.
[실험예 1 : 반응 조건에 따른 수율 비교]
하기 반응식 9를 참조하면, 본 발명의 테트라하이트로퀴놀린 유도체를 제조하기 위하여 철계 촉매와 공기 조건에서, 트리메틸 아닐린(1a)의 알파-아미노알킬 라디칼과 추가적인 산화를 통해 이미늄 이온 중간체를 유도하였으며, 형성된 이미늄 이온 중간체를 엔아마이드(2a)와 함께 고리화 첨가 반응하여 테트라 하이드로퀴놀린 유도체(3aa)를 형성하였다. 이때 반응물인 트리메틸 아닐린(1a)의 농도는 1.0 mmol%, 엔아마이드(2a)의 농도는 0.2 mmol%로 하여 실험을 진행하였다.
[반응식 9]
상기 반응식 9에서 철계 촉매(Fe complex)의 종류, 철계 촉매의 몰농도(x mol%), 용매의 종류(solvent) 및 반응온도(Temp)를 하기 표 1과 같이 달리하여 생성물의 수율을 측정하였다.
철계 촉매 종류 철계 촉매 농도(mol%) 용매 종류 반응온도(℃)
실시예 1 Fe(phen)3(PF6)3 5 DMSO 50
실시예 2 Fe(phen)3(PF6)2 5 DMSO 50
실시예 3 Fe(Me2phen)3(PF6)3 5 DMSO 50
실시예 4 Fe(Me4phen)3(PF6)3 5 DMSO 50
실시예 5 Fe(Ph2phen)3(PF6)3 5 DMSO 50
실시예 6 Fe(Ph2phen)3(PF6)3 7 DMSO 50
실시예 7 Fe(phen)3(PF6)3 7 DMSO 50
비교예 1 FeCl3 7 DMSO 50
실시예 8 Fe(phen)3(PF6)3 7 NMP 50
실시예 9 Fe(phen)3(PF6)3 7 DMF 50
실시예 10 Fe(phen)3(PF6)3 7 CH3CN 50
실시예 11 Fe(phen)3(PF6)3 7 DCE 50
실시예 12 Fe(phen)3(PF6)3 7 DMSO 50
실시예 13 Fe(phen)3(PF6)3 7 DMSO 70
실시예 14 Fe(phen)3(PF6)3 7 DMSO 20
비교예 2 - - DMSO 50
상기 표 1의 조건에 따라 생성된 테트라하이트로퀴놀린 유도체의 수율(Yield, %)을 하기 표 2에 나타내었다.
수율(%)
실시예 1 64
실시예 2 46
실시예 3 52
실시예 4 64
실시예 5 66
실시예 6 68
실시예 7 72
비교예 1 -
실시예 8 69
실시예 9 42
실시예 10 55
실시예 11 41
실시예 12 43
실시예 13 38
실시예 14 64
비교예 2 -
상기 표 2를 참조하면, 철계 촉매 Fe(phen)3(PF6)3 5 mol % 체계에서 트리메틸 아닐린(1a)과 엔아마이드(2a)의 고리화 첨가반응을 통해 목적생성물인 테트라하이드로퀴놀린(3aa)이 64 % 수율로 관찰되었다(실시예 1). 리간드 구조가 다른 촉매로 실험한 결과 Fe(phen)3(PF6)2 5 mol%에서 46%, Fe(Me2phen)3(PF6)3 5 mol%에서 52 %, Fe(Me4phen)3(PF6)3 5 mol%에서 64 %, Fe(Ph2phen)3(PF6)3 5 mol %에서 66 %로, Fe(phen)3(PF6)3 촉매가 수율과 가격적인 부분에서 보다 우수했다(실시예 1-5).
철계 촉매의 몰%를 2 % 증가 시킨 조건에서 생성물(3aa)의 수율이 72 %로 증가하였다 (실시예 7).
용매를 다르게 실험하였을 때 생성물(3aa)의 수율은 각각 NMP (N-Methyl-2-pyrrolidone, 실시예 8)은 69%, DMF (N,N-Dimethylformamide, 실시예 9)는 42%, CH3CN은 55%, DCE (1,2-Dichloroethane, 실시예 10)는 41% 로 DMSO(실시예 7)가 72%로 가장 큰 수율을 보였다.
반응온도는 기존 50℃에서 20℃가 높은 70℃에서 38%의 수율이, 상온 조건(20℃)에서 64% 수율이 관찰되었다 (실시예 13,14).
페난트롤린이 포함되지 않은 FeCl3 철 촉매를 사용하였을 때(비교예 1) 반응이 진행되지 않았으며, 철계 촉매가 첨가되지 않을 경우(비교예 2)에도 반응이 진행되지 않은 결과로부터 반응이 진행되기 위해서 적절한 철계 촉매가 필수적임을 알 수 있다.
[실험예 2 : 작용기에 따른 수율 비교]
본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법은 다양한 작용기를 가진 반응물에 대하여 적용될 수 있다.
[반응식 10]
상기 반응식 10을 참조하면, 3차 알킬 아민(1)의 벤젠고리의 치환기(R1), 아닐린 N 원소의 치환기(R2)와 엔아마이드(2)의 치환기(R3)가 여러 작용기로 치환될 수 있으며, 반응식 10의 조건에서 R1, R2 및 R3에 따라 수율이 달라질 수 있다. 하기 화학식 3 내지 화학식 20은 상기 반응식 10의 R1 내지 R3을 달리하였을 때의 생성물을 나타나며, 하기 표 3은 반응식 10 조건에서 화학식 4 내지 화학식 20의 수율을 나타낸 표이다.
생성물 종류 수율(%)
화학식 4 72
화학식 5 57
화학식 6 57
화학식 7 68
화학식 8 72
화학식 9 36
화학식 10 76
화학식 11 64
화학식 12 66
화학식 13 48
화학식 14 53
화학식 15 30
화학식 16 37
화학식 17 64
화학식 18 34
화학식 19 12
화학식 20 23
표 3을 참조하면, R2가 메틸기일 때, 엔아마이드의 벤젠고리 4번 위치에 메틸 작용기(화학식 5)뿐만 아니라 터트 부틸(화학식 6), 트리 플루오로메틸(화학식 7), 플루오린(화학식 8), 클로린(화학식 10), 피리딘(화학식 11) 치환기를 지닌 생성물이 양호하게 합성되었다. 그리고, 트리메틸 아닐린의 방향족 고리상에 있는 electron-donating group으로써 벤젠고리 4번 위치에 터트 부틸(화학식 12), 메톡시(화학식13)를 포함하는 경우 목적 생성물이 양호한 수율로 합성되었다. 또한 플루오린(화학식 14), 클로린(화학식 15), 브로민(화학식 16) 치환기를 지닌 생성물도 양호하게 합성되었으며, 치환기가 없는 다이메틸아닐린을 사용한 경우(화학식 17) 좋은 수율로 합성되었다. 다이메틸 나프틸아민으로 만든 화합물(화학식 18) 또한 양호하게 합성되었다.
R2에 메틸기가 아닌 알킬기로서 에틸기(화학식 19) 또는 벤질기(화학식 20)의 경우 반응은 일어나지만, R2가 메틸기인 경우보다 낮은 수율이 관찰되었다.
[실험예 3: 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 분광학적 자료]
상기 반응식 10에 따라 제조된 화학식 4 내지 화학식 20로 표시되는 생성물의 1H-NMR(300MHz) 스펙트럼(a)과 13C-NMR(75 MHz)스펙트럼(b)을 도 2 내지 도 18에 순서대로 나타내었다. 이를 통하여 본 발명의 반응 생성물의 존재를 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 3차 알킬 아민이 페난트롤린(phenanthroline)을 포함하는 철계 촉매에 의해 산화되어 친전자성 이온 중간체를 형성하는 단계; 및
    상기 친전자성 이온 중간체는 아세트아미드 작용기를 포함하는 엔아마이드(enamide)와 고리화 첨가 반응을 하는 단계;를 포함하는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법에 있어서,
    상기 3차 알킬 아민은 하기 화학식 1로 표시되며,
    상기 철계 촉매는 Fe(phen)3(PF6)2, Fe(Me4phen)3(PF6)2, Fe(phen)3(PF6)3, Fe(Me4phen)3(PF6)3 및 Fe(Ph2phen)3(PF6)3로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고,
    상기 친전자성 이온 중간체는 이미늄 이온 중간체이며,
    상기 엔아마이드는 하기 화학식 2로 표시되고,
    상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 하기 화학식 3으로 표시되는 것이며,
    상기 친전자성 이온 중간체를 형성하는 단계는 산소를 포함하는 공기 조건 하에서 진행되는 것이고,
    상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체 생성 반응시간은 1 내지 50시간이며,
    상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체 생성 반응의 용매는 탄소수 1 내지 4인 1차 또는 2차 알코올, 디메틸설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF), 아세토니트릴(CH3CN), 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,2-디클로로에탄(DCE) 및 디클로로메탄(DCM) 중 하나 이상인 것이고,
    상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체 생성 반응의 온도는 상기 용매의 비점보다 낮은 것인 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고,
    [화학식 2]

    상기 화학식 2에서 R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, X1은 C 또는 N이며,
    [화학식 3]

    상기 화학식 3에서 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이며, R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, t-부틸기, 할로겐원자, 메톡시기, 벤질기 또는 벤젠기이고, X1은 C 또는 N이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서 R2는 메틸기인, 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 철계 촉매는 철과 페난트롤린의 몰 비가 1:3인, 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 철계 촉매는, 상기 엔아마이드 100 몰을 기준으로 0.1 내지 50 몰 사용하는, 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서,
    상기 3차 알킬 아민과 상기 엔아마이드의 몰 비는 100:1 내지 1:10인, 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    상기 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 하기 화학식 4 내지 화학식 20으로 표시되는 화합물 중 하나 이상인 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조방법:
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