CN113582933A - 一种医药中间体4-氯-5-氰基嘧啶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种医药中间体4‑氯‑5氰基嘧啶制备方法。本发明的方法是将式(II)所示化合物2‑氰基‑3‑乙氧基丙烯酸乙酯在质子性溶剂中与式(III)所示化合物醋酸甲脒在醇钠存在下发生合环反应，得式(IV)所示的化合物，再与五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或三氯化磷中的任意一种或两种或两种以上进行氯化反应，制得式(I)所示的化合物4‑氯‑5氰基嘧啶。本发明的制备方法具有如下有益效果：合成路线短，合成方便，收率高，原料毒性小，环境污染较低，具备高纯度、高收率、操作简单、可产业化的优点，且采用本发明方法所得到的产物提纯方便，提纯效率高，效果好。适用于医药中间体4‑氯‑5‑氰基嘧啶的制备厂家。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种医药中间体嘧啶衍生物，进一步而言，涉及4-氯-5-氰基嘧啶的合成方法.
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物、保健品等常见的药物分子中的结构单元之一。嘧啶环类杂环化合物作为合成药物的中间体，在医药领域中广泛应用于抗癌药物，心脑血管，抗炎，抗过敏，抗艾滋病药物等的临床和研发上。因此，开发和优化此类化合物的制备工艺，有着重要意义。
现有技术中最早的是BREDERECK,SIMCHEN und TRAU，1965,3883中报道的4-氯-5-氰基嘧啶的合成方法，其反应式如下：
这个方法存在主要问题合成收率低，副反应多，且合成的产品纯度低，收率仅有30％；现有技术的主要缺点含有醛基的中间体活性较高，易氧化，另外通氨气环境污染严重。
中国专利数据库中，目前尚无4-氯-5-氰基嘧啶的合成方法的申请件。
发明内容
本发明旨在提供一种医药中间体4-氯-5-氰基嘧啶的制备方法，该方法具备高纯度、高收率、操作简单、可产业化的优点。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术原理是：将式(II)所示化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在质子性溶剂中与式(III)所示化合物醋酸甲脒在醇钠存在下发生合环反应，得式(IV)所示的化合物，再与五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或三氯化磷中的任意一种或两种或两种以上进行氯化反应，制得式(I)所示的化合物4-氯-5氰基嘧啶：
具体的制备方法包括以下步骤：
第一步，将式(II)化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与式(III)所示化合物醋酸甲脒在碱的质子性溶剂中进行合环反应，控制(II)与(III)的质量比为1∶1～3；控制反应温度为30℃～80℃、反应时间8～12h，制得(IV)所示的化合物；
第二步，将式(IV)化合物3-羟基-4-氰基嘧啶与氯化试剂在非质子性溶剂中进行氯化反应，控制(IV)与氯化试剂的质量比为1∶1～5.0；控制反应温度为30℃～100℃、反应时间1～5h，制得目标化合物(I)；
第三步，对制备反应的后处理：除去多余的氯代试剂及溶剂，加冰水淬灭，再用有机溶剂萃取或者直接过滤析出固体的溶液。
上述方法的第一步中，所述的碱为甲醇钠或乙醇钠中的一种或两种，其中式(II)化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与甲醇钠或者乙醇钠物质的量比为1∶2～5；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
上述方法的第一步中，所述的反应温度优选为50℃～80℃，最优选为70℃～80℃；所述反应时间优选为5～12h，反应时间最优选为9～11h。
上述方法的第二步中，所述氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或三氯化磷中的任意一种或者两种或两种以上。
上述方法的第二步中，所述的反应温度优选为50℃～100℃；最优选为80℃～100℃；所述的反应时间优选为3～4h。
上述方法的第三步中，如第二步中选择用有机溶剂萃取，需要用饱和碳酸钠水溶液洗有机相至中性，再用饱和氯化钠溶液清洗萃取有机相以后，继续用硫酸钠干燥；所述干燥是用无水硫酸钠干燥。
本发明的制备方法具有如下有益效果：合成路线短，合成方便，收率高，原料毒性小，环境污染较低，具备高纯度、高收率、操作简单、可产业化的优点，且采用本发明方法所得到的产物提纯方便，提纯效率高，效果好。适用于医药中间体4-氯-5-氰基嘧啶的制备厂家。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，收率的计算公式为：收率＝产物(式I化合物)摩尔数/原料(式II化合物)摩尔数×100％。
实施例1在10L反应瓶中加入8L乙醇、400g(5878.0mmol)乙醇钠，340.0g(3265.8mmol)醋酸甲脒和500.0g(2955.5mmol)2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，缓慢加热回流，反应5～6h，TLC监控反应，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反应完毕后，将反应体系降至室温，搅拌2h析晶，过滤，干燥得261.3g 3-羟基-4-氰基嘧啶；收率为70.0％。
实施例2在5L反应瓶中加入4L乙醇,191.6g(3546.6mmol)甲醇钠、245.9g(2364.4mmol)醋酸甲脒、200.0g(1182.2mmol)2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，缓慢加热回流，反应5～6h，TLC监控反应，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反应完毕后，将反应体系降至室温，搅拌2h析晶，过滤，干燥得107.4g 3-羟基-4-氰基嘧啶；收率为75.0％。
实施例3将400.0g(3303.1mmol)3-羟基-4-氰基嘧啶加入到2000ml三口瓶中，用1000ml甲苯溶解后，加入1031.8g(4954.7mmol)五氯化磷，缓慢加热(温度为80℃左右)，反应2～3小时，TLC监控反应，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，减压蒸除溶剂，向剩余物加入3000ml冰水，用乙酸乙酯(1000ml×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗有机层(500ml×3)，再用饱和食盐水洗有机层(500ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得式I所示化合物280.0g(熔点：45-49℃)，收率为60.7％。
实施例4将400.0g(3303.1mmol)3-羟基-4-氰基嘧啶加入到2000ml三口瓶中，用1000ml甲苯溶解后,加入1519.4g(9909.3mmol)三氯氧磷，缓慢加热(温度为80℃左右)，反应2～3小时，TLC监控反应，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，减压蒸除溶剂，向剩余物加入3000ml冰水，用乙酸乙酯(1000ml×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗有机层(500ml×3)，再用饱和食盐水洗有机层(500ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得式I所示化合物276.0g(熔点：46℃-48℃)，收率为60.0％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种医药中间体4-氯-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于该方法是将下述反应式的式(II)所示化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯在质子性溶剂中与式(III)所示化合物醋酸甲脒在醇钠存在下发生合环反应，得式(IV)所示的化合物，再与五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或三氯化磷中的任意一种或两种或两种以上进行氯化反应，制得式(I)所示的化合物4-氯-5氰基嘧啶：
具体的制备方法包括以下步骤：
第一步，将式(II)化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与式(III)所示化合物醋酸甲脒在碱的质子性溶剂中进行合环反应，控制(II)与(III)的质量比为1∶1～3；控制反应温度为30℃～80℃、反应时间8～12h，制得(IV)所示的化合物；
第二步，将式(IV)化合物3-羟基-4-氰基嘧啶与氯化试剂在非质子性溶剂中进行氯化反应，控制(IV)与氯化试剂的质量比为1∶1～5.0；控制反应温度为30℃～100℃、反应时间1～5h，制得目标化合物(I)；
第三步，对制备反应的后处理：除去多余的氯代试剂及溶剂，加冰水淬灭，再用有机溶剂萃取或者直接过滤析出固体的溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一步中，所述的碱为甲醇钠或乙醇钠中的一种或两种，其中式(II)化合物2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与甲醇钠或者乙醇钠物质的量比为1∶2～5；所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种。
3.根据权利要求1或2之一所述的方法，其特征在于第一步中，所述的反应温度为50℃～80℃；所述反应时间为5～12h。
4.根据权利要求1或2之一所述的方法，其特征在于第一步中，所述的反应温度为70℃～80℃，所述反应时间为9～11h。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二步中，所述氯化试剂为五氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜或三氯化磷中的任意一种或者两种或两种以上。
6.根据权利要求1或5之一所述的方法，其特征在于第二步中，所述反应温度为50℃～100℃；所述的反应时间为3～4h。
7.根据权利要求1或5之一所述的方法，其特征在于第二步中，所述反应温度为80℃～100℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第三步中，如第二步中选择用有机溶剂萃取，需要用饱和碳酸钠水溶液洗有机相至中性，再用饱和氯化钠溶液清洗萃取有机相以后，继续干燥；所述干燥是用无水硫酸钠干燥。
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