CN102838597B

CN102838597B - 杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法

Info

Publication number: CN102838597B
Application number: CN201210333508.4A
Authority: CN
Inventors: 雷爱文; 何川
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 2012-09-10
Filing date: 2012-09-10
Publication date: 2014-12-17
Anticipated expiration: 2032-09-10
Also published as: CN102838597A

Abstract

本发明涉及一种杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法。即在一价银盐的存在下，将2-氨基吡啶化合物与端炔化合物溶于有机溶剂中反应10~24小时，反应温度为100~130℃，经过分离纯化得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。本发明所用反应物都廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，并且可以选择性非常高地实现2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的氧化环化反应，从而得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。该方法可以简单地制备出具有广泛应用的治疗胃溃疡和胃食管返流疾病的药物佐利咪啶的前体。本发明在药物合成、天然产物等的合成中有很大的应用潜力。

Description

杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法

背景技术

杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，其骨架广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中。因其特殊的生理活性和药性，一直以来都是有机化学家和药物化学家的研究热点。尤其是咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，许多都具有抗病毒、抗细菌、抗微生物和抗细胞分裂素活性，部分还可用作治疗胃溃疡、糖尿病和精神病等的药物。咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的传统的制备方法主要包括2-氨基吡啶与a-卤代羰基化合物反应或是2-氨基吡啶与醛类化合物反应等等。尽管这些方法能够制备得到目标产物，但是反应所使用的起始原料比较复杂，条件也比较繁琐，反应的原子经济性普遍比较低，选择性也不是很好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：提供一种简单、原子经济性高并且适用范围广的杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法。

本发明所采用的技术方案为：一种杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法，即在Schlenk反应管中，加入式1所示的2-氨基吡啶化合物与一价银盐碳酸银或氧化银，体系置换为氮气保护，加入有机溶剂与式2所示的端炔化合物，所述有机溶剂为1,4-二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种，在反应温度为100～130℃的条件下反应10～24小时，随后分离并纯化得到式3所示的杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，其中，式1中的R¹为H、5-甲基、6-甲基、4-甲基、5-氯、5-溴、5-碘、喹啉基或异喹啉基中的一种；式2中的R²为H、对甲基、对甲氧基、对氯、对溴、邻甲氧基、间甲酸乙酯基或对甲硫基中的一种。

上述式1所示的2-氨基吡啶化合物与式2所示的端炔化合物的摩尔比为2:1～3:1,式2所示的端炔化合物与一价银盐碳酸银或氧化银的摩尔比为1:2～1:3。

该方法所用的反应物廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，可以选择性非常高的实现2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的氧化环化反应，得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。该方法可以简单地制备得到具有广泛应用的治疗胃溃疡和胃食管返流疾病的药物佐利咪啶的前体。本发明方法在药物合成、天然产物等的合成中有很大的应用潜力。

具体实施方式：

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得，或可采用本领域已知的方法合成。

实施例1

在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶(1.0mmol)，碳酸银(1.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升1,4-二氧六环，苯乙炔(0.5mmol)，在100℃下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。（使用其他的常规分离纯化的方法也可以得到产品。）

实施例2

在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶(1.5mmol)，氧化银(1.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升1,4-二氧六环，苯乙炔(0.5mmol)，在110℃下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。

实施例3

在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶(1.0mmol)，碳酸银(1.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升N，N-二甲基甲酰胺，苯乙炔(0.5mmol)，在120℃下反应15小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。

实施例4

在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶(1.5mmol)，碳酸银(1.5mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升二甲亚砜，苯乙炔(0.5mmol)，在130℃下反应20小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。

实施例5

在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶(1.0mmol)，碳酸银(1.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升N-甲基吡咯烷酮，苯乙炔(0.5mmol)，在110℃下反应24小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。

实施例6-20

实施例6-20中除了使用的2-氨基吡啶化合物和端炔化合物不同外，其他的反应条件相同，具体为：在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶化合物(1.0mmol)，碳酸银(1.0mmol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升1,4-二氧六环，端炔化合物(0.5mmol)，在110℃下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用20～30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。

所有实施例所使用的2-氨基吡啶化合物、端炔化合物和产物及分离收率如下表所示：

表1：2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的反应

所有实施例所得到的产品都通过核磁共振图谱得到了印证，未知物通过高分辨质谱鉴定，具体如下：

实施例1-5产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.97-7.92(m,3H),7.73(s,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.32(d,J=6.9Hz,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.66(t,J=6.6Hz,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ146.0,145.9,134.0,128.9,128.2,126.3,125.8,124.9,117.7,112.6,108.4.

实施例6产物核磁：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,1H),2.54(s,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ145.7,145.0,134.2,128.9,128.1,128.0,126.1,123.6,122.2,117.0,108.1,18.4.

实施例7产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.97(d,J=7.2Hz,2H),7.65(s,1H),7.51(d,J=9.0Hz,1H),7.41(t,J=7.5Hz,2H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.52(d,J=6.6Hz,1H),2.50(s,3H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ146.3,145.8,134.5,134.1,128.8,128.0,126.2,125.0,114.9,111.6,105.4,18.8.HRMS(APCI)calcdforC₁₄H₁₂N₂[M]⁺:208.1000;found208.1003.

实施例8产物核磁：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(d,J=7.6Hz,3H),7.73(s,1H),7.42(t,J=7.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),6.56(d,J=6.4Hz,1H),2.37(s,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ146.4,145.7,135.8,134.2,128.9,128.0,126.2,125.0,116.1,115.2,107.7,21.6.

实施例9产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.14(s,1H),7.93(d,J=7.5Hz,2H),7.81(s,1H),7.57(d,J=9.6Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=9.6Hz,1H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ147.1,144.3,133.6,129.1,128.6,126.3,123.6,120.8,118.1,108.8.

实施例10产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.22(s,1H),7.92(d,J=7.8Hz,2H),7.78(s,1H),7.51(d,J=9.6Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=9.6Hz,1H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ146.8,144.3,133.4,129.1,128.6,128.3,126.3,125.8,118.3,108.5,107.2.

实施例11产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.36(s,1H),7.94-7.91(m,2H),7.78(s,1H),7.44-7.41(m,3H),7.34-7.31(m,2H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ146.5,144.5,133.4,132.9,130.7,129.1,128.6,126.4,118.8,108.1.

实施例12产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.28(s,1H),8.00(d,J=7.5Hz,2H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=7.8Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.50-7.41(m,4H),7.35-7.31(m,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ145.2,144.4,134.0,132.8,129.5,129.1,128.1,126.6,126.1,125.0,123.6,117.4,115.4,107.0.HRMS(APCI)calcdforC₁₇H₁₂N₂[M]⁺:244.1000;found244.0999.

实施例13产物核磁：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.74(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=6.8Hz,2H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,2H),7,33(t,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ144.3,143.6,134.3,129.8,129.0,128.4,128.4,127.9,127.2,126.1,124.1,123.8,123.2,113.4,110.1.

实施例14产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ7.99(d,J=6.6Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.59(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,2H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.68(t,J=6.6Hz,1H),2.37(s,3H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ145.9,145.7,137.9,131.0,129.6,126.0,125.7,124.7,117.4,112.4,108.0,21.5.

实施例15产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.06(d,J=6.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),6.73(t,J=6.6Hz,1H),3.84(s,3H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ159.8,145.8,127.5,126.7,125.7,124.7,117.5,114.3,112.5,107.5,55.5.

实施例16产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.09(d,J=6.6Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),6.78(t,J=6.5Hz,1H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ146.0,145.0,133.9,132.6,129.2,127.5,125.9,125.2,117.8,112.9,108.5.

实施例17产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.09(d,J=6.6Hz,1H),7.83-7.80(m,3H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.78(t,J=6.6Hz,1H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ146.0,145.0,133.0,132.1,127.8,125.9,125.2,122.1,117.8,112.9,108.5.

实施例18产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.42(d,J=7.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J=6.6Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,1H),7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.10(t,J=7.5Hz,2H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.68(t,J=6.6Hz,1H),3.95(s,3H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ156.9,144.5,141.3,128.9,128.8,125.8,124.6,122.5,121.1,117.3,112.7,112.1,111.0,55.5.

实施例19产物核磁：¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ8.56(s,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),8.08(d,J=6.9Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.7Hz,1H),6.74(t,J=6.6Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H);¹³CNMR(75MHz,CDCl₃):δ166.7,145.8,144.9,134.3,131.1,130.5,129.1,129.0,127.1,125.9,125.1,117.6,112.8,108.8,61.2,14.6.HRMS(APCI)calcdforC₁₆H₁₄N₂O₂[M]⁺:266.1055;found266.1057.

实施例20产物核磁：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.04(d,J=6.8Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.72(t,J=6.4Hz,1H),2.50(s,3H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ145.9,145.6,138.4,130.9,126.9,126.6,125.8,124.9,117.7,112.7,108.1,16.0.HRMS(APCI)calcdforC₁₄H₁₂N₂S[M]⁺:240.0721;found240.0718.

Claims

1.一种杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法，其特征在于：在Schlenk反应管中，加入式1所示的2-氨基吡啶化合物与一价银盐碳酸银或氧化银，体系置换为氮气保护，加入有机溶剂与式2所示的端炔化合物，所述有机溶剂以及反应式中的有机溶剂为1,4-二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种，在反应温度为100～130℃的条件下反应10～24小时，随后分离并纯化得到式3所示的杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物，其中，式1与3中的R¹为H、5-甲基、6-甲基、4-甲基、5-氯、5-溴、5-碘中的一种；式2与3中的R²为H、对甲基、对甲氧基、对氯、对溴、邻甲氧基、间甲酸乙酯基或对甲硫基中的一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式1所示的2-氨基吡啶化合物与式2所示的端炔化合物的摩尔比为2:1～3:1,式2所示的端炔化合物与一价银盐碳酸银或氧化银的摩尔比为1:2～1:3。