CN103351333B - 一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法 - Google Patents

一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法 Download PDF

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CN103351333B CN201310243329.6A CN201310243329A CN103351333B CN 103351333 B CN103351333 B CN 103351333B CN 201310243329 A CN201310243329 A CN 201310243329A CN 103351333 B CN103351333 B CN 103351333B
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Abstract

本发明涉及一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的芳基吡啶衍生化合物的制备方法包括在无机碱的作用下，以含钯的催化剂作为催化剂，以磷化合物为配体，使卤代吡啶与取代苯硼酸进行suzuki反应，得到式I化合物二取代吡啶；式I中所述R1为芳基或取代芳基；所述R2选自卤素、甲基、芳基、芳氧基、芳硫基或炔基。本发明的芳基吡啶衍生化合物具有结构新颖，且具有较高的生理活性效果，反应的选择性高、工艺简单，易于操作的优点。

Description

一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种吡啶衍生化合物，更具体的说，涉及一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
吡啶环是重要杂环化合物之一，吡啶及吡啶衍生物广泛存在于许多天然产物和药物之中。吡啶化合物的合成及其在新农药、医药中应用也是科学研究和工业生产的热点之一。卤代吡啶是一种用途广泛的合成子。由于吡啶环电子云密度分布有差异，多卤代吡啶可进行选择性反应。多卤代吡啶可通过选择性的suzuki偶联反应，构建芳基吡啶衍生物。
另一方面，由于芳基吡啶类化合物以其具有较高的生物活性及一些特殊的材料性能，受到人们的关注。芳基吡啶骨架常存在于一些具有抗病毒、抗菌活性的药物中，如在治疗消化性溃疡时，除了使用传统的制酸剂和抗胆碱药物外，还可以使用高效方便的苯基吡啶类药物。所以说，含有芳基取代的吡啶类骨架化合物具有潜在的生理药理活性，例如现有的卤代芳基吡啶类化合物在抑制Hedgehog信号通路方面有一定的作用，可用于治疗癌症等疾病。另外，芳基吡啶衍生化合物也是一类非常有用的有机合成的关键中间化合物，可用于进一步构建结构更加复杂的化合物。同时，卤代苯基吡啶类化合物也是一类重要的农药，常用于害虫的防治。虽然从多卤代吡啶选择性合成吡啶衍生化合物已有报道，但这些报道没有系统研究各种多卤代吡啶的合成研究，要么产率及选择性有待提高，以及在药物生理活性方面的研究。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种芳基吡啶衍生化合物及其制备方法，该芳基吡啶衍生化合物结构新颖、对肿瘤细胞具有抑制作用。
本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种芳基吡啶衍生化合物，所述衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中所述R 1 为芳基或取代芳基；所述R 2  选自卤素、甲基、芳基、芳氧基、芳硫基或炔基。上述式Ⅰ中的R 2 取代表示R 2 在3位、4位、5位或6位上为单取代或多取代结构。
在上述的芳基吡啶衍生化合物中，作为优选，式Ⅰ中所述R 1 选自苯基、甲基取代苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基或对三氟甲基苯基。所述甲基取代苯基优选为对甲基苯基、邻甲基苯基或间甲基苯基。
在上述的芳基吡啶衍生化合物中，作为优选，式Ⅰ中所述R 2 选自溴、氯、甲基、苯基、对甲基苯氧基、对甲基苯硫基或对甲基苯乙炔基。
本发明的目的之二是通过以下技术方案得以实现的，一种芳基吡啶衍生化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
在无机碱的作用下，以含钯的催化剂作为催化剂，以磷化合物为配体，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物取代苯硼酸进行suzuki反应，得到式I化合物；
               
其中，式Ⅱ化合物中的R 2 与式I化合物中的R 2 相对应；所述的R1与 基相对应，且所述R 1 为芳基或取代芳基；所述R 2  选自卤素、甲基、芳基、芳氧基、芳硫基或炔基。作为优选，所述R3优选为烷基或烷氧基。所述烷基如甲基、乙基等；所述烷氧基如甲氧基、乙氧基等。
本发明的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，采用含钯的催化剂作为催化剂，并采用磷化合物为配体，同时在无机碱的作用下，提高了反应的选择性，能够减少副反应的产生，使采用本发明的方法得到的产物具有较高的收率和外观形状。同时，本发明的方法采用一步合成到位，工艺路线简短、易于实际操作，有利于工业化生产。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述无机碱选自Na 2 CO 3 、K 2 CO 3 、Cs 2 CO 3 、CsOH、K 3 PO 4 、KOH或NaOH。作为进一步的优选，所述无机碱为碳酸钠。采用碳酸钠碱性条件温和，易于操作，且所述碳酸钠成本较低，有利于工业化生产。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述含钯的催化剂选自Pd(OAc) 2 、PdCl 2 、Pd(dba) 2 或Pd(CF3COO) 2 。作为进一步的优选，所述含钯的催化剂为Pd(OAc) 2 。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述磷化合物选自PPh 3 、PCy 3 、XPhos、SPhos、TrixiePhos、DavePhos、JohnPhos、MePhos、tBuMePhos或BINAP。作为进一步的优选，所述磷化合物为PPh 3 。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述有机溶剂选自卤代烷烃、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或几种。所述酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丙酯等；所述的醚类溶剂如乙二醇二甲醚、二氧六环、乙二醇二乙醚等；所述的腈类溶剂如乙腈等；所述的醇类溶剂优选为C 1 ～C 4 的醇类溶剂。作为进一步的优选，所述的有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、甲苯、DMF、DMA和DMSO中的一种或几种。作为最优选，所述有机溶剂为乙腈与甲醇的混合物，且所述乙腈与甲醇的体积比为2～3：1。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述有机溶剂的体积用量以式（II）化合物的质量计为3～5mL/mmol。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0：0.8～2.0。进一步的优选，所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0：1.1。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述suzuki反应的温度为25℃～80℃，所述suzuki反应的时间为12～24小时。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述suzuki反应在惰性气体保护的条件下进行。作为优选，所述惰性气体为氮气。
在上述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述suzuki反应结束后，可采用结晶、柱层析等分离方法分离得到式I化合物。
综上所述，本发明具有以下优点：
1.本发明的芳基吡啶衍生化合物具有结构新颖，且具有较高的生物活性，对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。
本发明的芳基衍生物制备方法，提高了反应的选择性，能够减少副反应的产生，具有较高的收率和外观形状；且一步合成到位，工艺路线简短、易于实际操作，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，采用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，优选采用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为97%。
m.p.：74℃-75℃；1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H)，7.95-7.97(m, 2H)，7.87(dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.8 Hz,1H)，7.62 (d,J = 8.4 Hz,1H)，7.43-7.49(m, 3H)；MS (ESI)：234.1[M+H]+；HRMS(ESI)[M+H]+ calcd for C11H9BrN：233.99129，found：233.99171。
实施例2
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：对甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比（1：1.1：2：0.05：0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为3︰1，控制温度为60℃恒温搅拌suzuki反应20h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，采用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，优选采用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-对甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为91%。
m.p.：109℃-110 ℃；1H-NMR (CDCl3，400 MHz)：8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H)，7.90-7.86 (m, 3H)，7.57(d, J = 8.4 Hz, 1H)，7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H)，2.39 (s, 3H)；MS (ESI)：248.0 [M+H]+； HRMS(ESI)[M+H]+ calcd for C12H11BrN：248.00694，found：248.00671。
实施例3
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：间甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比（1：1.1：2：0.05：0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-间甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为91%。
m.p.：40℃-41℃；1H-NMR(CDCl3，400 MHz)：8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，7.70-7.84 (m, 3H)，7.58 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H)，7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H)，7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H)，2.42 (s, 3H)；MS (ESI)：248.1[M+H]+；HRMS (ESI) [M+H]+ calcd for C12H11BrN：248.00694，found：248.00581。
实施例4
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：邻甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-邻甲基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为94%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H)，7.85 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H)，7.24-7.37 (m, 5H), 2.35 (s, 3H)；MS (ESI)：248.0 [M+H]+；HRMS (ESI) [M+H]+ calcd for C12H11BrN：248.00694，found：248.00581。
实施例5
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：对甲氧基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-对甲氧基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为85%。
m.p.：136℃-137℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)；MS (ESI): 264.0 [M+H]+；HRMS (ESI) [M+H]+ calcd for C12H11BrNO：264.00185，found：264.00124。
实施例6
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：对氟苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，优选用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-对氟苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为90%。
m.p.：73℃-74℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.84 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H); MS (ESI): 252.0 [M+H]+；HRMS (ESI) [M+H]+ calcd for C11H8BrFN：251.98187, found: 251.98172。
实施例7
在氮气保护下，将原料2,5-二溴吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为 1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-2-对三氟甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为50%。
m.p.：109℃-110℃; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 3H); MS (EI): 303.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H7BrF3N: 300.9714, found: 300.9711。
实施例8
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为95%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.62 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.12 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H); MS (EI): 233.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C11H8BrN: 232.9840, found: 232.9844。
实施例9
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：对甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-对甲基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为81%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.60 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08-7.11 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); MS (EI): 247.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrN: 246.9997, found: 246.9998。
实施例10
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：间甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-间甲基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为94%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.61 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H); MS (EI): 247.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrN: 246.9997, found: 247.0001。
实施例11
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：邻甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为1：1.1：2：0.05：0.1进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-邻甲基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为93%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.62 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H), 2.14 (s, 3H); MS (EI): 247.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrN: 246.9997, found: 246.9996。
实施例12
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：对甲氧基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-对甲氧基苯基吡啶，产物为黄色固体，摩尔收率为80%。
m.p.：61℃-62℃; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.59 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.08 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H); MS (EI): 263.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrNO：262.9946, found：262.9950。
实施例13
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：对氟苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-对氟苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为82%。
m.p.：90℃-91℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.61 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H); MS (EI): 251.0 (M+)；HRMS (EI) calcd for C11H7BrNF：250.9746，found：250.9744。
实施例14
在氮气保护下，将原料2,3-二溴吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-2-对三氟甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为46%。
m.p.：51℃-52℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.64 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H)，8.02 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H)，7.68 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 4H)，7.19 (dd, J 1 = 4.4 Hz, J 2 = 4.4 Hz, 1H)，MS (EI)：301.0 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H7BrF3N：300.9714, found：300.9716。
实施例15
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-对三氟甲基苯基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为68%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87-7.96 (m, 3H)，7.36-7.48 (m, 4H)；MS (EI)：233.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C11H8BrN：232.9840，found：232.9843。
实施例16
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：对甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-对甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为55%。
m.p.：60℃-61℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 3H), 7.25-7.34 (m, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (EI)：249.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H10BrN：246.9997, found：246.9999。
实施例17
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：间甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-间甲基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为60%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)；MS (EI)：247.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H10BrN：246.9997， found：246.9995。
实施例18
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：邻甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-邻甲基苯基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为62%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.43 (m, 5H), 2.36 (s, 3H); MS (EI)： 248.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H9BrN：245.9918, found：245.9920。
实施例19
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：对甲氧基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-对甲氧基苯基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为50%。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：8.44 (d, J = 5.2 Hz,1H),7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)；MS (EI)：263.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H10BrNO：262.9946，found：262.9950。
实施例20
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：对氟苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-对氟苯基吡啶，产物为黄色固体，摩尔收率为63%。
m.p.：68℃-69℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J 1 = 5.6 Hz, J 2 = 5.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H);; MS (EI)：251.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C11H7BrFN：250.9746, found：250.9745。
实施例21
在氮气保护下，将原料2,4-二溴吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物4-溴-2-对三氟甲基苯基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为36%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.6 Hz);); MS (EI): 303.0 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H7BrF3N：300.9714，found：300.9712。
实施例22
在氮气保护下，将原料2,3,5-三氯吡啶：苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3,5-二氯-2-苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为78%。
m.p.：50℃-51℃；1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H)；MS (EI): 223.0 (M+)；HRMS (EI) calcd for C11H7Cl2N：222.9956，found：222.9954。
实施例23
在氮气保护下，将原料2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶：对苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:0.8:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为40℃恒温搅拌进行suzuki反应22h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-氯-2-苯基-5-三氟甲基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为88%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.85 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H)：MS (EI)：257.1 (M+)；HRMS (EI) calcd for C12H7ClF3N：257.0219, found：257.0214。
实施例24
在氮气保护下，将原料2,6-二溴吡啶：对甲氧基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物6-溴-2-对甲氧基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为72%。
m.p. 113-114 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.91-7.94 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); MS (EI): 263.0 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrNO: 262.9946, found: 262.9951。
实施例25
在氮气保护下，将原料2,5-二溴-3-甲基吡啶：苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-3-甲基-2-苯基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为86%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 2.34 (s, 3H); MS (EI): 248.1 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H9BrN: 245.9918, found: 245.9921。
实施例26
在氮气保护下，将原料2,5-二溴-4-甲基-吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1：1.1：2：0.05：0.1）进行混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为50℃恒温搅拌进行suzuki反应20h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物5-溴-4-甲基-2-苯基吡啶，产物为无色液体，摩尔收率为90%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.68 (s, 1H), 7.93-7.95 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (EI): 249.1 (M+); HRMS (EI) calcd for C12H10BrN: 246.9997, found: 246.9999。
实施例27
在氮气保护下，将原料2,3-二溴-5-氯吡啶：对三氟甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.1:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的乙腈和甲醇混合溶液中，且所述乙腈与甲醇的体积比为2：1，控制温度为80℃恒温搅拌进行suzuki反应16h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物3-溴-5-氯-2-苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为96%。
m.p. 60℃-61℃; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H); MS (EI): 268.9 (M+); HRMS (EI) calcd for C11H7BrClN: 266.9450, found: 266.9453。
实施例28
在氮气保护下，将原料4-溴-2-苯基吡啶：对甲基硫酚：Cs2CO3：CuI：L-Proline按摩尔比为（1:1.5:2:0.1:0.1）混合加入到6mL的DMF溶液中，150℃恒温搅拌反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物2-苯基-4-对甲基苯硫基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为87%。
m.p. 84℃-85℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H); MS (EI): 276.1 (M+); HRMS (EI) calcd for C18H15NS: 277.0925, found: 277.0930。
实施例29
在氮气保护下，将原料4-溴-2-苯基吡啶：对甲基苯酚：Cs2CO3：CuI：TMEDA按摩尔比为（1:1.5:2:0.1:0.1）混合加入到6mL的DMSO溶液中，150℃恒温搅拌反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，然后加入二氯甲烷40mL，再用饱和食盐水10mL×3萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物2-苯基-4-对甲基苯氧基吡啶，产物为黄色液体，摩尔收率为96%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 2.8 Hz), 2.37 (s, 3H); MS (EI): 260.2 (M+); HRMS (EI) calcd for C18H15NO: 261.1154, found: 261.1156。
实施例30
在氮气保护下，将原料4-溴-2-苯基吡啶：对甲基苯硼酸：K2CO3：Pd(OAc)2：PPh3按摩尔比为（1:1.5:2:0.05:0.1）混合加入到6mL的甲醇溶液中，回流搅拌反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物2-苯基-4-对甲基苯基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为95%。
m.p. 95℃-96℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.31-7.59 (m, 6H), 7.26 (d, J = 20 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); MS (EI): 245.2 (M+); HRMS (EI) calcd for C18H15N: 245.1204, found: 245.1209。
实施例31
在氮气保护下，将原料4-溴-2-苯基吡啶：对甲基苯乙炔：Cs2CO3：Pd(PPh3)2Cl2：CuI按摩尔比为（1：1.5：2：0.05：0.05）混合加入到6mL的乙腈溶液中，回流搅拌反应24h，反应结束，抽滤除去不溶性物质，真空旋蒸除去溶剂，然后加入饱和食盐水，再用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用柱层析法纯化，得到产物2-苯基-4-对甲基苯乙炔基吡啶，产物为白色固体，摩尔收率为90%。
m.p. 121℃-122℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (EI): 269.2 (M+); HRMS (EI) calcd for C20H15N: 269.1204, found: 269.1205。
以上实施例1-31得到的相应化合物经体外检测具有明显的抗肿瘤活性。测试采用四氮唑盐还原法（MTT法），选用人肺癌A549、人乳腺癌MCF-7、人子宫内膜癌Ishikawa三种细胞株，作用时间为72小时，测试结果如表1所示，以下表1中的数据是以实施例1-31得到的相应产物为作用药物，对选用的细胞株的相应的体外肿瘤细胞的抑制作用（IC50：μg/mL）的测试结果。以顺铂（Cisplatin）以对照
表1：
从上述表1可以看出顺铂对Ishikawa、A549、MCF-7的细胞有较强的抵制作用，其IC 50 分别为9.02μg/mL、13.81μg/mL、6.51μg/mL，与文献报道的相当。而相对于顺铂对上述肿瘤细胞的抑制作用，本发明的化合物对肿瘤细胞也具有一定的抑制作用，生物活性更高，有的能够达到顺铂相当的抑制效果。可见，本发明的化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，抗肿瘤活性较强，有望应用在预防和治疗肿瘤。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (8)

1.一种芳基吡啶衍生化合物，其特征在于，所述衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中所述R1选自苯基、甲基取代苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基或对三氟甲基苯基；所述R2选自对甲基苯氧基、对甲基苯硫基或对甲基苯乙炔基。
2.一种芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述芳基吡啶衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中所述R1选自苯基、甲基取代苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基或对三氟甲基苯基；所述R2选自对甲基苯氧基、对甲基苯硫基或对甲基苯乙炔基；且该方法包括以下步骤：
在无机碱的作用下，以含钯的催化剂或CuI作为催化剂，以磷化合物为配体，使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物取代苯硼酸进行suzuki反应，得到式I化合物；
其中，式Ⅱ化合物中的R2与式I化合物中的R2相对应；所述的基与R1相对应。
3.根据权利要求2所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、KOH或NaOH。
4.根据权利要求3所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述含钯的催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(dba)2或Pd(CF3COO)2。
5.根据权利要求2或3或4所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述磷化合物选自PPh3、PCy3、XPhos、SPhos、TrixiePhos、DavePhos、JohnPhos、MePhos、tBuMePhos或BINAP。
6.根据权利要求2或3或4所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自卤代烷烃、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和醇类溶剂中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、甲苯、DMF、DMA和DMSO中的一种或几种。
8.根据权利要求2或3或4所述的芳基吡啶衍生化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1.0：0.8～2.0；所述suzuki反应的温度为25℃～80℃，所述suzuki反应的时间为12～24小时。
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