CN105481867B - 三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，以硝基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反应、催化剂IC催化的不对称催化反应，合成得到目标产物手性螺环氧化吲哚。本发明采用的是一锅法串联三步接力催化的反应体系，从简单的原料出发，经过简单的操作，避免了中间体的分离纯化，高收率、高对映选择性地合成手性螺环氧化吲哚类化合物。本发明提出的手性螺环氧化吲哚结构如式(3)所示，具有良好的抗疟疾药物活性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，具体涉及一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚及其合成方法和应用。
背景技术
有机化学的一个重要国际前沿研究领域就是探索在环境友好的条件下，高产率高选择性地将简单廉价的原料，以符合原子经济学的方式转化成目标化合物，最大限度地减少废弃物排放。为了实现化学反应的绿色化，化学家提出多种催化剂促进的串联反应的合成策略，以其独特的优越性脱颖而出，并成为一个快速发展的研究领域。该策略对于有机合成的优越性主要表现在：(1)中间体不需分离，直接用于原位反应，从而简化了操作步骤。对于敏感的、不稳定的中间体，这一优点尤为突出；(2)减少了溶剂、洗脱剂的用量和副产物的产生，有利于环保；(3)经常可以得到独特的化学结构，大多具有很高的选择性。近几十年以来，多种催化剂促进的串联反应取得了很大的进步，不对称接力催化作为其主要的合成策略被化学家发展出来，虽然利用两种金属催化、两种有机小分子催化、一种金属催化加一种有机小分子催化来发展串联反应的报道很多，但是利用三种不同催化剂来发展不对称的串联反应至今未被实现。本发明首次提出将金属催化、布朗斯特酸催化、布朗斯特碱催化巧妙地结合起来，并称之为三步接力催化的方法，本发明策略从简单的原料出发，中间体不需分离，操作步骤简单，大大提高了合成效率，为复杂分子以及天然产物的全合成提出一条崭新的合成策略。
手性螺环氧化吲哚骨架广泛存在于一些天然产物分子当中，如下结构式所示的天然产物分子horsfiline，coerulescine，(+)-elacomine和rychnophylline，这些天然产物分子具有重要的生物活性和药用价值，可作为一些药物研究领域的先导化合物。此外螺环氧化吲哚骨架还存在于一些具有潜在生物活性的药物分子中，如以下化合物NITD609是抗疟疾的候选药物。因此，手性螺环氧化吲哚的设计和合成越来越受到有机化学家和药物化学家的关注。
鉴于三步接力催化合成复杂化合物的高效性以及螺环氧化吲哚潜在的药用价值，本发明创新提出的利用三步接力催化的方法高效快速构建手性螺环氧化吲哚类化合物的合成策略思 想具有重要的研究价值。目前，通过该合成策略构建手性螺环氧化吲哚还没有实现，也未见任何文献报道。本发明方法利用不对称三步接力催化，从简单的原料出发，经过简单的操作步骤，避免中间体分离纯化，高收率，高对映选择性地合成螺环氧化吲哚类化合物，且底物的普适性广，反应条件温和，手性催化剂廉价易得。
发明内容
本发明提供了一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，以式(1)硝基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反应、催化剂IC催化的不对称催化反应，反应完全，合成得到式(3)所示的手性螺环氧化吲哚；其中，所述催化剂IA为还原硝基的催化剂；所述催化剂IB为可催化酮亚胺形成的布朗斯特酸催化剂；所述催化剂IC为包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的手性双功能催化剂。
本发明合成方法的反应路线，如反应式(I)所示：
其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；X为CH或N；n＝0、1、2、3。
其中，所述靛红为R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基。
其中，所述催化剂IA催化的硝基还原反应在氢气氛围室温下进行，搅拌至反应完成。所述催化剂IB催化的亚胺形成反应在25-100℃下进行，搅拌至反应完成。所述催化剂IC催化的不对称催化反应在0-40℃下进行，搅拌至反应完成。
本发明方法中，对制备得到的手性螺环氧化吲哚利用手性HPLC测定其对映异构体过量值。
本发明方法中，所述硝基化合物如下化学式(1)表示：
其中，R1、R2是H、烷基、苄基等，可以相同也可以不同，R3可以是烷基、烷氧基、卤素基团、酯基、三氟甲基等，除此之外，n＝0、1、2、3。
本发明方法中，所述靛红如下化学式(b)表示：
其中，X是CH或N，R4是H、烷基、烯丙基、酯基、苄基等，R5是烷基、烷氧基、卤素基团、酯基、三氟甲基等。
本发明中，所述催化剂IA是可以还原硝基的催化剂，IB是可以催化酮亚胺形成的布朗斯特酸催化剂，IC是包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的催化剂。其中，所述催化剂IA、IB、IC的用量相对于硝基化合物的用量分别为0.1-20.0mol％。
本发明中，所述催化剂IA是钯碳、雷尼镍、盐酸铁粉、硫化钠、氯化铵锌粉、氯化亚锡、氢化铝锂等。
本发明中，所述催化剂IB是对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸等。
本发明中，所述催化剂IC是IC1，IC2，IC3，IC4，IC5，IC6，IC7，IC8，IC9等，如以下化学式(IC1)-(IC9)所示：
本发明提供一种从简单的硝基化合物出发制备具有光学活性的手性螺环氧化吲哚的不对称催化的合成方法。本发明方法所用底物的普适性好，反应条件温和，操作简单，合成效率高，并且本发明方法所用的手性催化剂廉价易得。
在一个具体实施方案中，本发明三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，即高对映选择性的手性螺环氧化吲哚的不对称催化的合成方法，包括以下具体步骤：(1)在反应瓶中依次加入催化剂IA、硝基化合物、溶剂，然后在氢气氛围室温下搅拌至反应完成，接着依次加入催化剂IB、靛红、添加剂，在25-100℃下搅拌至反应完成，随后在室温下补加溶剂，再加入催化剂IC，最后在0-40℃下搅拌至反应完成；(2)通过柱层析分离得到目标产物。具体地：在合适的反应瓶中，依次加入催化剂IA(wmol％)、硝基化合物(1.0eq)以及溶剂，然后在氢气氛围室温下搅拌至反应完成，接着依次加入催化剂IB(ymol％)、靛红(xeq)以及添加剂，然后在指定温度下(如25-100℃)搅拌至反应完成，随后补加溶剂，室温条件下加入手性催化剂IC(z mol％)，然后在指定温度下(如0-40℃)搅拌至反应完成。通过柱层析分离得到目标产物，并通过手性HPLC测定产物的对映体过量值。
具体地，其反应路线如下所示：
其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；X为CH或N；n＝0、1、2、3。
本发明中，所述催化剂用量为IA(wmol％)、IB(ymol％)、IC(zmol％)，其中，w、y、z分别为0.1-20.0之间的数值。
本发明中，在催化剂IC催化的不对称催化反应步骤中，所用的添加剂可以为粉末状的分子筛、硫酸镁、五氧化二磷、硅胶、硅藻土等；所述添加剂的用量为硝基化合物质量的1-100倍。
本发明中，所用的溶剂为常见的有机溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙腈等等；所述溶剂的用量是为每毫摩尔硝基化合物对应使用范围为1mL至50mL。所述溶剂包括在硝基还原反应步骤中应用的溶剂、以及在所述亚胺形成反应步骤中补加的溶剂等。
本发明中，第一步的硝基还原反应可在室温下进行，第二步的亚胺形成反应可在25-100℃下进行，第三步的不对称催化反应可在0-40℃下进行。
本发明中，所述硝基化合物如式(1)所示：
其中，R1、R2是H、烷基、苄基等，可以相同也可以不同，R3可以是烷基、烷氧基、卤素基团、酯基、三氟甲基等，n＝0、1、2、3。本发明中所使用的硝基化合物可以按照参考文献(E.E.Maciver，S.Thompson，M.D.Smith，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，9979-9982)的方法制备。
本发明中，所述靛红为：
其中，X是CH或N，R4是H、烷基、烯丙基、酯基、苄基等，R5是烷基、烷氧基、卤 素基团、酯基、三氟甲基等。本发明中所使用的靛红可以按照参考文献(a)N.H.Naik，T.D.Urmode，A.K.Sikder，R.S.Kusurkar，Australian Journal of Chemistry 2013，66，1112-1114；b)M.Kritsanida，P.Magiatis，A.-L.Skaltsounis，Y.Peng，P.Li，L.P.Wennogle，Journal ofNatural Products，2009，72，2199-2202.)的方法制备。
本发明高对映选择性合成手性螺环氧化吲哚的方法，采用一锅法串联三步接力催化的反应体系，其显著优点包括：本发明方法所用原料廉价易得，反应条件比较温和，操作简单方便，避免了中间体的分离纯化，合成效率高，实现高收率高对映选择性地合成手性螺环氧化吲哚类化合物。本发明方法所用底物的适用范围广，对一系列的底物都可以取得很高的收率和对映选择性。
本发明中，所述手性催化剂IC：是指布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团共同存在于一个分子内的手性双功能催化剂。所述催化剂IC结构如以下所示，其中，布朗斯特碱部分可以是叔胺或二级胺等；布朗斯特酸部分可以是单氢键给体、双氢键给体，也可以是多氢键给体；另外手性骨架部分可以是手性二茂铁、手性联萘或手性金鸡纳碱等结构。
本发明中，所用的催化剂均可以按照文献方法进行合成。比如IC1的合成方法，是按照文献的方法(H.Brunner and P.Schmidt，Eur.J.Org.Chem.2000，2122.)制备的，从相应的生物碱类化合物出发制得相应的胺，然后通过进一步的反应制备相应的催化剂。又如双功能催化剂IC3的合成方法，是按照文献的方法(a)A.Berkessel，S.Mukherjee，T.N.Müller，F.Cleemann，K.Roland，M.Brandenburg，J.-M.，J.Lex，Org.Biomol.Chem.，2006，4，4319；b)T.Okino，Y.Hoashi，T.Furukawa，X.Xu，Y.Takemoto，J.Am.Chem.Soc.2005，127，119.)制备的。
本发明提出的手性螺环氧化吲哚化合物，如以下式(3)所示：
其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；X为CH或N；n＝0、1、2、3。
优选的，R1为甲基、乙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、叔丁基或苄基；R3为氟原子、三氟甲基、甲酯或乙酯；R4为氢原子、甲基、对溴苄基、烯丙基、或酯基；R5为氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、甲基或甲氧基。
本发明还提出了所述式(3)手性螺环氧化吲哚化合物在制备抗疟疾药物中的应用。在具体实施方式中，例如，本发明3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j化合物在抗疟疾实验中均表现出良好的生物活性。本发明所合成的手性螺环氧化吲哚化合物具有显著的抗疟疾药效，适用于制备抗疟疾药物。
具体实施方法
结合以下实施例进一步详细地说明本发明，以下实施例显示了本发明的不同方面，但本发明的保护内容不仅局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括不对称合成的操作和反应条件及产物。对映选择性由HPLC测定。
实施例1
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及Et2O(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入p-TsOH(2.1mg，4mol％)、靛红2a(58.0mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入Et2O(2mL)，后加入手性催化剂IC1(17.8mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d， 最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3a为白色固体100.6mg，产率为85％。[α]25 D＝-90.3(c＝1.0，CHCl3)；92％ee。(Chiralcel AS柱，85∶15正己烷∶异丙醇)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(td，J＝7.6Hz，J1.2Hz，1H)，7.23-7.17(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24-4.09(m，4H)，4.01-3.97(m，1H)，3.19(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.60，167.64，167.48，150.10，144.56，130.38，129.72，127.79，126.48，126.16，124.24，122.67，120.86，111.59，108.39，72.47，70.72，62.17，61.97，26.41，13.89，13.74；IR(ATR)：3301，1735，1700，1610，1469，1372，1270，1100cm-1；MS(EI)：394(M+，33)，249(100)，219(34)，277(24)，320(19)，234(10)，205(9)，292(6)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C22H22N2O5[M]+：394.1529，Found：394.1527。
实施例2
在5.0mL反应瓶中依次加入Na2S(4.7mg，20mol％)、硝基化合物1b(76.0mg，0.3mmol)以及甲苯(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入p-TsOH(2.1mg，4mol％)、靛红2a(58.0mg，1.2eq)以及添加剂P2O5(100mg，120wt％)，然后在40℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入甲苯(2mL)，后加入手性催化剂IC4(16.4mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3b为白色固体83.5mg，产率为76％。[α]25 D＝-95.3(c＝1.0，CHCl3)；92％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.76(s，3H)，3.59(s，3H)，3.21(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.56，168.25，167.91，150.08，144.45，130.56，129.87，127.56，126.26，125.81，123.98，122.82，120.83，111.50，108.57，72.66，70.95，53.22，52.93，26.47；IR(ATR)：1720，1610，1469，1350，1259，1101，1054，751cm-1；MS(EI)：366(M+，90)，248(100)，263(69)，307(66)，219(55)，306(55)，275(50)，220(22)；HRMS(EI)：Exactmass calcd for C20H18N2O5[M]+：366.1216，Found：366.1219。
实施例3
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及CH2Cl2(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入HOAc(1.8mg，10mol％)、靛红2b(64.5mg，1.2eq)以及添加剂MgSO4(100mg，120wt％)，然后在80℃下搅拌3h，冷却至室温，先加入CH2Cl2(2mL)，后加入手性催化剂IC2(18.0mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3c为白色固体100.2mg，产率为81％。[α]25 D＝-133.6(c＝1.0，CHCl3)；92％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(td，J＝7.6Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.05(td，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80-6.76(m，2H)，4.24-4.14(m，4H)，4.09-4.05(m，1H)，3.18(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.49，167.52，167.32，159.14(d，J＝240Hz)，149.83，140.63(d，J＝2.0Hz)，129.88，129.15(d，J＝8.0Hz)，126.19，126.15，121.07，116.53(d，J＝24.0Hz)，112.87(d，J＝25.0Hz)，111.66，108.87(d，J＝8.0Hz)，72.52(d，J＝1.0Hz)，70.79，62.30，62.26，26.55，13.89，13.80；19FNMR(376MHz，CDCl3)：-120.19(s，1F)；IR(ATR)：3342，1719，1605，1494，1467，1318，1262，1036cm-1；MS(EI)：412(M+，28)，267(100)，266(39)，237(30)，295(23)，268(17)，238(15)，252(11)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C22H21N2O5F[M]+：412.1435，Found：412.1432。
实施例4
在5.0mL反应瓶中依次加入雷尼镍(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及THF(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入CH3SO3H(1.7mg，6mol％)、靛红2c(82.5mg，1.2eq)以及添加剂硅胶(200mg，240wt％)，然后在100℃下搅拌2h，冷却至室 温，先加入THF(2mL)，后加入手性催化剂IC3(12.4mg，10mol％)，接着在25℃下搅拌3d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3d为白色固体115.1mg，产率为83％。[α]25 D＝-194.9(c＝1.0，CHCl3)；96％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，4.25-4.17(m，4H)，4.06-4.01(m，1H)，3.22(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：176.21，167.61，167.31，149.64，147.90，129.96，128.12(q，J＝4.0Hz)，127.55，126.00，125.64，124.79(q，J＝32.5Hz)，124.28(q，J＝269.8Hz)，122.21(q，J＝3.5Hz)，120.97，111.37，108.31，71.83，71.18，62.51，62.39，26.55，13.87，13.68；19F NMR(376MHz，CDCl3)：-61.63(s，3F)；IR(ATR)：3345，1726，1622，1605，1374，1328，1100，1035cm-1；MS(EI)：462(M+，30)，317(100)，316(31)，345(28)，287(25)，288(13)，302(9)，343(7)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C23H21N2O5F3[M]+：462.1403.Found：462.1402。
实施例5
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的SnCl2(16.8mg，20wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及CH3CN(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入CF3SO3H(0.9mg，2mol％)、靛红2d(63.1mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入CH3CN(2mL)，后加入手性催化剂IC7(17.3mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3e为白色固体96.8mg，产率为79％。[α]25 D＝-83.3(c＝1.0，CHCl3)；91％ee。(Chiralcel AD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24-4.11(m，4H)，4.03-3.99(m，1H)，3.18(s，3H)，2.25(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.67，167.71，167.61，150.07，142.20，132.21，130.60，129.73，127.59，126.46，126.15，125.10，120.87，111.52，108.19，72.55，70.64，62.18，62.00，26.46，21.12，13.92，13.77；IR(ATR)：3375，1745，1718，1607，1471，1273，1209，1108cm-1；MS(EI)： 408(M+，36)，263(100)，262(53)，233(33)，291(26)，264(19)，234(14)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C23H24N2O5[M]+：408.1685，Found：408.1684。
实施例6
在5.0mL反应瓶中依次加入Fe粉(9.0mg，10wt％)、硝基化合物1c(89.8mg，0.3mmol)以及EtOAc(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入CF3COOH(2.7mg，8mol％)、靛红2a(58.0mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入EtOAc(2mL)，后加入手性催化剂IC5(15.6mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3f为白色固体89.1mg，产率为72％。[α]25 D＝-113.0(c＝1.0，CHCl3)；95％ee。(ChiralcelAS柱，90∶10正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.34(m，2H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(td，J＝8.0Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4Hz，J＝4.4Hz，1H)，4.25-4.12(m，4H)，4.04-3.99(m，1H)，3.20(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.55，167.20，167.12，158.13(d，J＝236Hz)，146.08，144.55，130.60，128.24(d，J＝9Hz)，127.22，124.21，122.81，116.22(d，J＝23Hz)，113.86(d，J＝26Hz)，112.24(d，J＝9Hz)，108.58，72.93，70.57，62.47，62.30，26.46，13.91，13.77；19F NMR(376MHz，CDCl3)：-123.20(s，1F)；IR(ATR)：3293，1736，1700，1610，1487，1373，1252，1214em-1；MS(EI)：412(M+，42)，267(100)，266(40)，237(25)，295(20)，268(18)，338(13)，238(12)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC22H21N2O5F[M]+：412.1435，Found：412.1431。
实施例7
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及MeOH(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入苯甲酸(3.7mg，10mol％)、靛红2e(58.4mg，1.2eq)以及添加剂MS(200mg，240wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入MeOH(2mL)，后加入手性催化剂IC6(21.9mg，20mol％)，接着在30℃下搅拌3d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3g为白色固体65.2mg，产率为55％。[α]25 D＝-161.3(c＝1.0，CHCl3)；98％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(dd，J＝5.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30(s，br，1H)，4.22-4.01(m，4H)，3.25(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.55，167.30，157.89，149.83，148.95，132.46，129.92，126.12，122.41，121.04，118.21，111.61，72.13，70.47，62.38，62.25，25.49，13.84；IR(ATR)：3311，1727，1595，1466，1347，1258，1189，1116cm-1；MS(EI)：395(M+，29)，250(100)，249(26)，220(19)，278(19)，251(17)，221(11)，248(7)；HRMS(EI)：Exact mass calcd forC21H21N3O5[M]+：395.1481，Found：395.1485。
实施例8
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及acetone(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入CCl3COOH(2.0mg，4mol％)、靛红2f(53.0mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入acetone(2mL)，后加入手性催化剂IC8(7.1mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3h为白色固体61.6mg，产率为54％。[α]25 D＝-104.6(c＝1.0，CHCl3)；80％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，br，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，6.95-6.89(m，2H)，6.77-6.76(m，2H)，4.33(s，br，1H)，4.26-4.01(m，4H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：178.07，167.71，167.50，150.02，141.96，130.31，129.77，128.08，126.30，126.16，124.60，122.56，120.71，111.45，110.66，72.91，70.49，62.27，62.11，13.80，13.72；IR(ATR)：3345，1727，1620，1600，1470，1261，1205，1053cm-1；MS(EI)：380(M+，28)，235(100)，234(64)，206(53)，217(37)，306(26)，205(24)， 236(23)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C21H20N2O5[M]+：380.1372，Found：380.1373。
实施例9
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(8.4mg，10wt％)、硝基化合物1a(84.4mg，0.3mmol)以及Et2O(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入p-TsOH(2.1mg，4mol％)、靛红2g(113.8mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入Et2O(2mL)，后加入手性催化剂IC9(5.5mg，5mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3i为白色固体74.2mg，产率为45％。[α]25 D＝-39.5(c＝1.0，CHCl3)；86％ee。(ChiralcelAD柱，60∶40正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，4.96(d，J＝15.6Hz，1H)，4.72(d，J＝15.6Hz，1H)，4.25-4.22(m，3H)，4.09-3.96(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.64，167.59，167.39，149.92，143.33，134.84，131.97，130.27，129.83，129.59，128.17，126.26，124.04，122.95，121.76，121.10，111.81，109.30，72.53，70.78，62.41，62.03，43.73，13.96，13.71；IR(ATR)：3335，1720，1609，1486，1467，1263，1011cm-1；MS(EI)：548(M+，28)，550(M+2，28)，169(100)，171(99)，217(48)，403(32)，90(26)，405(21)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C28H25N2O5 79Br[M]+：548.0947，Found：548.0953。
实施例10
在5.0mL反应瓶中依次加入10％的Pd/C(10.2mg，10wt％)、硝基化合物1d(101.8mg，0.3 mmol)以及Et2O(1mL)，然后氢气氛围室温下搅拌3h，接着依次加入p-TsOH(2.1mg，4mol％)、靛红2a(58.0mg，1.2eq)以及添加剂MS(100mg，120wt％)，然后在60℃下搅拌6h，冷却至室温，先加入Et2O(2mL)，后加入手性催化剂IC1(17.8mg，10mol％)，接着在40℃下搅拌2d，最后直接柱层析，淋洗剂(石油醚/丙酮＝6∶1)。得到目标化合物3j为白色固体69.2mg，产率为51％。[α]25 D＝-117.0(c＝1.0，CHCl3)；85％ee。(ChiralcelAD柱，80∶20正己烷∶异丙醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0Hz，J＝1.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.36(td，J＝8.0Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.18(d，J＝3.2Hz，1H)，6.98(t，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(s，br，1H)，4.25-4.11(m，3H)，4.04-3.99(m，1H)，3.89(s，3H)，3.19(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：175.49，167.11，166.95，150.29，144.61，131.66，131.12，130.69，127.03，126.00，124.43，122.82，122.49，111.73，108.60，72.67，70.45，62.47，62.33，52.26，26.48，13.92，13.77；IR(ATR)：1717，1611，1452，1372，1290，1218，1094，1035，755cm-1；MS(EI)：452(M+，49)，307(100)，44(73)，306(44)，275(38)，378(23)，277(20)，335(19)；HRMS(EI)：Exact mass calcd for C24H24N2O7[M]+：452.1584，Found：452.1582。
实施例11 本发明手性螺环氧化吲哚化合物的抗疟疾药物活性
向7只健康的老鼠注入等量的疟疾寄生虫，然后，其中3只分别注入30mg/kg等当量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a，同时，另外3只分别注入100mg/kg等当量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a，另1只未注射药物的老鼠作为空白对照。本实施例中采用的氯喹、青蒿酯为已知的抗疟疾的有效药物。
将本发明实施例2～10制备的手性螺环氧化吲哚化合物3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j分别在类似条件下进行老鼠的抗疟疾实验，各个化合物表现出类似的抗疟疾活性。实验结果如下表1所示：
表1 本发明手性螺环氧化吲哚化合物的抗疟疾药物活性
以化合物3a为例，实验结果显示，空白对照的老鼠只存活了4天，而3只分别注入30mg/kg等当量的青蒿酯、氯喹以及本发明所合成的化合物3a的老鼠分别存活了6、9、11天，而进一步给予加大药量的100mg/kg药物时，老鼠的存活天数进一步延长。其中，注入本发明所合成的化合物3a的老鼠存活时间长达15天，并且，本发明化合物3a的抗疟疾IC50＝50nM。
同时，本发明的手性螺环氧化吲哚化合物3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j均具有类似的良好抗疟疾药物活性。
根据实验结果可见，本发明所合成的手性螺环氧化吲哚化合物具有很好的抗疟疾药效，适合于作为抗疟疾的候选药物。
Claims (10)
1.一种三步接力催化构建手性螺环氧化吲哚的合成方法，其特征在于，以式(1)所示的硝基化合物为原料，依次经催化剂IA催化的硝基还原反应、催化剂IB催化的亚胺形成反应、催化剂IC催化的不对称催化反应，反应完全，合成得到式(3)所示的手性螺环氧化吲哚；其中，所述催化剂IA为还原硝基的催化剂；所述催化剂IB为可催化酮亚胺形成的布朗斯特酸催化剂；所述催化剂IC为包含布朗斯特酸官能团和布朗斯特碱官能团的手性双功能催化剂；
所述方法如式(I)所示：
其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；X为CH或N；n＝0、1、2、3；
其中，所述靛红为
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA催化的硝基还原反应在氢气氛围室温下进行，搅拌至反应完成。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IB催化的亚胺形成反应在25-100℃下进行，搅拌至反应完成。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IC催化的不对称催化反应在0-40℃下进行，搅拌至反应完成。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA、IB、IC的用量相对于硝基化合物的用量分别为0.1-20.0mol％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IA为钯碳、雷尼镍、盐酸铁粉、硫化钠、氯化铵锌粉、氯化亚锡或氢化铝锂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IB为对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸、苯甲酸或苯乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂IC为以下化学式IC1、IC2、IC3、IC4、IC5、IC6、IC7、IC8或IC9所示的结构：
9.一种手性螺环氧化吲哚化合物，其特征在于，如式(3)所示：
其中，R1为H、烷基或苄基；R2为H、烷基或苄基；R3为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；R4为H、烷基、烯丙基、酯基或苄基；R5为烷基、烷氧基、卤素基团、酯基或三氟甲基；X为CH或N；n＝0、1、2、3。
10.如权利要求9中所述的式(3)所示手性螺环氧化吲哚化合物在制备抗疟疾药物中的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |