CN114773340B - N杂原子多并环的中氮茚及衍生物及其合成工艺与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开N杂原子多并环的中氮茚及衍生物及其合成工艺与应用，其包括下述式(1)、式(2)、式(3)所示化合物中的至少一种。和以往报道的方法相比，本发明提供的所述N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的合成方法具有起始原料简单易得、官能团兼容性良好、反应选择性高、催化剂廉价易得、后处理简单、环境友好等方面的特点。
Description
技术领域
本发明涉及中氮茚合成技术领域，尤其涉及N杂原子多并环的中氮茚及衍生物及其合成工艺与应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
中氮茚及其衍生物被广泛发现于天然产物和临床药物等结构之中，如生物碱、激素、抗生素等。由于这些中氮茚及其衍生物有着非常广泛和重要的生物活性，使得其广泛应用于医药、农药、光电材料、染料、有机催化剂以及有机合成中间体的核心结构等不同的领域。由于中氮茚及其衍生物在医药和农药方面的的广阔应用前景，使得关于中氮茚及其衍生物的合成研究一直受到化学家以及生物学家的关注。并且随着先后不同科研工作者的辛勤努力，涌现许多不同的中氮茚合成方法。尽管如此，在这些合成方法中还是存在着诸多不足之处，比如起始原料获取操作复杂、反应周期长、官能团兼容性不足、反应选择性低、副产物多、多步操作造成的总体产率偏低，废弃物偏多、贵重金属催化剂的使用、对环境不友好、后处理过程繁琐等不足。
发明内容
针对上述的问题，本发明提出了N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的合成方法，并得到一系列新型的中氮茚及衍生物。和以往报道的方法相比，本发明的工艺具有起始原料简单易得、官能团兼容性良好、反应选择性高、催化剂廉价易得、后处理简单、环境友好等特点。为实现上述目的，本发明的技术方案如下所示：
在本发明的第一方面，公开N杂原子多并环的中氮茚及衍生物，其包括下述式(1)、式(2)、式(3)所示化合物中的至少一种。
上式中，取代基R1包括F、Cl、Br、MeO中的任意一种。取代基R2包括Ph、p-ClPh、o-ClPh、m-ClPh、p-BrPh、p-FPh、m-BrPh、p-CNPh、p-CF3Ph、p-NO2Ph、p-MePh、p-OMePh、3,5-BrPh、2-噻吩基、2-萘基、环己基中的任意一种。取代基R3包括Ths、Ts、Bs、Nos、Boc任意一种。所述X、Y、Z、W均为碳或氮元素。
进一步地，式(1)所示的化合物包括下述化合物1-1～1-21中的至少一种：
进一步地，所述化合物1-6中，取代基R包括：NO2、CF3、CN、Me、OMe等中的任意一种。
进一步地，所述化合物1-12中，取代基R包括：F、Cl、Br等中的任意一种。
进一步地，所述化合物1-21中，取代基R包括：Ts、Bs、Nos、Boc等中的任意一种。
在本发明的第二方面，公开式(1)所示的N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的制备工艺，包括：在隔氧条件下，将化合物A与化合物B溶于溶剂中，再加入三乙胺和四氯化钛，反应后提取目标产物，即得反应路线如路线1所示。其中，所述四氯化钛作为布朗斯特酸活化羰基以及亚胺中间体，四氯化钛还可用三氟化硼乙醚、四异丙氧钛代替。三乙胺可用于稳定四氯化钛及作为缚酸剂使得整个反应体系呈弱碱性，三乙胺还可用二异丙基乙基胺、三甲胺代替。
路线1。
在本发明的第三方面，公开式(2)所示的N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的制备工艺，包括：在隔氧条件下，将化合物C与化合物B溶于溶剂中，再加入三乙胺和四氯化钛，反应后提取目标产物，即得，反应路线如路线2所示。
路线2。
在本发明的第四方面，公开式(3)所示的N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的制备工艺，包括：在隔氧条件下，将化合物D与化合物B溶于溶剂中，再加入三乙胺和四氯化钛，反应后提取目标产物，即得反应路线如路线3所示。
路线3。
进一步地，所述化合物A与化合物B的摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1。
进一步地，所述化合物C与化合物B的摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1。
进一步地，所述化合物D与化合物B的摩尔比为1～3:1，优选为1.5:1。
进一步地，所述化合物B中，Ths为：
进一步地，所述溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯等中的任意一种。
进一步地，所述在不高于10℃温度的条件下加入三乙胺和四氯化钛，以避免生成其他副产物。
进一步地，所述反应时间为范围4～24小时。反应完成后进行淬灭，然后分离出不溶物，反应体系用二氯甲烷萃取，合并得到的有机层用水，盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析，所得混合物减压浓缩后以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化，即得目标产物。
进一步地，所述隔氧条件为氮气或惰性气氛条件，在这些保护氛围下进行合成有助于四氯化钛的正常催化反应。
应当理解的是，所述路线1、路线2、路线3中化合物的取代基R1、R2、R3、X、Y、Z、W与上述式(1)、式(2)、式(3)所示化合物中取代基相同。
在本发明的第五方面，公开所述N杂原子多并环的中氮茚及衍生物在医药、农药、光电材料、染料、有机催化剂等领域中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有以下方面的有益效果：与现有工艺相比，本发明的工艺具有官能团兼容性良好(如兼容供电子基、吸电子基、杂环、稠环、芳香基、脂肪基)，反应选择性高(收率高、副产物少)、催化剂廉价商业可得、后处理简单环境友好等特点。
说明书附图
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例4中抗乙肝病毒HepAD38活性测试结果图。
具体实施方式
在接下来的描述中进一步阐述了本发明的具体细节用于充分理解本发明。本发明中的说明书所使用的术语只是为了用于说明本发明的优点和特点，不是旨在于限制本发明。
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业与科学术语属于本发明的技术领域的技术人员所理解的含义相同。如无特殊说明，本发明所使用的药品或试剂均按照产品说明书使用或采用所属领域的常规使用方法。现根据说明书附图和具体实施方式对本发明的技术方案进一步说明。
上述式(1)所示的N杂原子多并环的中氮茚及衍生物的制备工艺，其总合成工艺路线如下所示：即先通过步骤1合成乙酰基N杂芳环化合物(化合物2)，然后通过步骤2合成α,β—不饱和羰基化合物(化合物3)，再通过步骤3合成一系列N杂原子多并环的中氮茚及衍生物(式(1))。
总合成工艺路线。
实施例1
本实施例合成一系列N杂原子多并环的中氮茚及衍生物所需的化合物2的结构式如下所示：
其中，除化合物2t、2w之外，其余均为已知化合物，可通过现有方法合成或通过商业渠道购买。因此，本实施例仅展示所述化合物2t、2w的合成工艺，具体如下：
1、化合物2w的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，在化合物1w(1.0摩尔)的THF溶液中滴加入甲基镁溴(THF 1M，2.5摩尔)。将所得的混合物搅拌4小时，反应用水和6M盐酸(15eq)猝灭，然后在80℃下搅拌1小时，所得溶液恢复室温后，用饱和碳酸氢钠碱化，用乙醚提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅藻法纯化得到化合物2w。
化合物2w：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08-9.02(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.06(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),2.81(d,J＝2.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.3(d,J＝1.5Hz),156.6(dd,J＝265.9,9Hz),148.5(dd,J＝5.6,1.3Hz),130.4(dd,J＝1.8,1.1Hz),129.9,127.6(dd,J＝3.4,1.2Hz),127.0(d,J＝1.2Hz),126.8(d,J＝0.8Hz),126.4(dd,J＝23.5,1.3Hz),119.5(dd,J＝4.9,1.1Hz),28.3(d,J＝0.8Hz).
2、化合物2t的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，在化合物1t(1.0摩尔)的THF溶液中滴加入甲基镁溴(THF 1M，2.5摩尔)。将所得的混合物搅拌4小时，反应用水和6M盐酸(15eq)猝灭，然后在80℃下搅拌1小时，所得溶液恢复室温后，用饱和碳酸氢钠碱化，用乙醚提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅藻法纯化得到化合物2t。
化合物2t的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.61(d,J＝5.6Hz,1H),7.80-7.78(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),2.85(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.2,151.2,141.4,135.4,134.0,129.2,128.5,126.4,124.5,123.6,28.5.
实施例2
本实施例在上述实施例1提供的一系列化合物2的基础上合成上述化合物3，本实施例合成一系列N杂原子多并环的中氮茚及衍生物所需的化合物3的结构式如下所示：
其中，部分化合物3为已知化合物，可通过现有方法合成或通过商业渠道购买。因此，本实施例仅展示所述化合物3中未被公开部分化合物的合成工艺，具体如下：
1、化合物3b的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3b。
化合物3b的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.2Hz,2H),8.24(d,J＝16.0Hz,1H),7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.78-7.68(m,3H),7.47-7.37(m,3H),7.12(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.4,152.8,151.7,150.5,144.2,140.1,135.1,134.4,130.4,128.78,128.71,124.2,123.3,123.2,104.9,104.7,56.7,56.0。
2、化合物3c的合成工艺包括：反应路线如下所示，将临氯苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3c。
化合物3c的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.35(d,J＝16.0Hz,1H),8.27(d,J＝16.0Hz,1H),8.02-7.95(m,1H),7.75(d,J＝5.2Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.14(s,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ191.2,152.8,151.9,150.0,140.2,139.4,135.6,134.5,133.4,131.0,130.1,128.0,127.0,126.5,123.41,123.40,104.9,104.7,56.2,56.0。
3、化合物3d的合成工艺包括：反应路线如下所示，将间氯苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3d。
化合物3d的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.58(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝16.0Hz,1H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.58(d,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.13(s,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.0,152.9,151.9,150.0,142.2,140.2,137.1,134.8,134.5,130.2,130.1,128.2,127.0,125.5,123.44,123.40,104.8,104.7,56.1,56.0。
4、化合物3e的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对氯苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3e。
化合物3e的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.58-8.53(m,2H),8.28(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.76-7.69(m,2H),7.60(d,J＝6.4Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.14(s,1H),4.09(m,3H),4.07(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.1,152.9,151.9,150.2,142.5,140.2,136.2,134.5,133.7,129.9,129.1,124.7,123.4,123.3,104.861,104.856,104.73,104.72,56.1,56.0。
5、化合物3f的合成工艺包括：反应路线如下所示，将间溴苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3f。
化合物3f的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.58(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝16.0Hz,1H),7.88(t,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝16.0Hz,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.6,1.6,0.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.9,152.8,151.8,149.8,142.0,140.1,137.3,134.5,133.0,131.1,130.3,127.4,125.4,123.4,123.3,122.9,104.8,104.7,56.1,56.0。
6、化合物3g的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对溴苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3g。
化合物3g的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.55(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝16.0Hz,1H),7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,1H),4.08(s,1H),4.05(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.8,153.0,151.9,149.9,142.7,139.8,134.6,134.0,132.0,130.1,124.68,124.66,123.4,123.3,104.8,104.7,56.1,56.0。
7、化合物3h的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对氟苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3h。
化合物3h的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(s,1H),8.52(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(d,J＝16.0Hz,1H),7.85(d,J＝16.0Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.14-7.07(m,3H),4.08(s,3H),4.05(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.2,164.0(d,J＝250.2Hz),152.8,151.78,150.3,142.8(d,J＝0.6Hz),140.1,134.5,131.4(d,J＝3.3Hz),130.6(d,J＝8.5Hz),123.9(d,J＝2.4Hz),123.3,123.2,116.0(d,J＝21.7Hz),104.8,104.7,56.1,56.0。
8、化合物3i的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对硝基苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3i。
化合物3i的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.63(s,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝16.0Hz,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.93-7.84(m,3H),7.76(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(s,1H),4.10(s,3H),4.07(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.5,153.0,152.2,149.3,148.4,141.5,140.4,140.2,134.6,129.1,128.1,124.1,123.8,123.5,104.8,104.7,56.2,56.0。
9、化合物3j的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对三氟甲基苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3j。
化合物3j的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.59(s,1H),8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.36(d,J＝16.0Hz,1H),7.87(d,J＝16.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(s,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.9,152.9,152.0,149.8,141.8,140.2,138.6,134.6,131.8,131.5,128.7,126.4,125.8(q,J＝3.8Hz),123.6,123.5,104.8,104.7,56.2,56.0。
10、化合物3k的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对氰基苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3k。
化合物3k的核磁数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.61(s,1H),8.53(d,J＝5.2 Hz,1H),8.41(d,J＝16.0 Hz,1H),7.88-7.76(m,3H),7.67-7.76(m,3H),7.13(s,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ191.4,153.0,152.1,149.2,141.0,139.9,139.5,134.6,132.5,128.9,127.3,123.7,123.4,118.5,113.1,104.7,104.7,56.1,56.0。
11、化合物3l的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对甲基苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3l。
化合物3l的核磁数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.54(d,J＝5.6 Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(d,J＝16.0 Hz,1H),7.88(d,J＝16.0 Hz,1H),7.71(d,J＝5.6 Hz,1H),7.63(d,J＝8.0 Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),2.39(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)192.49,152.80,151.65,144.42,140.93,140.15,134.42,132.39,129.56,128.78,123.23,123.02,104.91,104.67,56.11,55.98,21.53。
12、化合物3m的合成工艺包括：反应路线如下所示，将对甲氧基苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3m。
化合物3m的核磁数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.50(d,J＝5.2 Hz,1H),8.47(s,1H),8.04(d,J＝16.0 Hz,1H),7.85(d,J＝16.0 Hz,1H),7.09(s,1H),6.92(d,J＝8.8 Hz,2H),3.84(s,3H),3.84(s,3H),3.84(s,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)192.5,161.6,152.8,151.6,151.0,144.3,140.1,134.4,130.5,127.9,123.1,122.9,122.0,114.3,104.9,104.7,56.1,56.0,55.3。
13、化合物3n的合成工艺包括：反应路线如下所示，将3,5-二溴苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3n。
化合物3n的核磁数据：1H NMR(400 MHz,CDCl3)8.60(s,1H),8.53(d,J＝5.6 Hz,1H),8.29(d,J＝16.0 Hz,1H),7.75(s,2H),7.71(d,J＝5.6 Hz,1H),7.67(d,J＝16.0 Hz,1H),7.66(s,1H),7.11(s,1H),4.09(s,1H),4.05(s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ191.5,152.9,152.1,149.5,140.2,140.1,138.8,135.2,134.6,130.0,126.6,123.7,123.5,123.3,104.76,104.75,56.2,56.0。
14、化合物3o的合成工艺包括：反应路线如下所示，将2-噻吩甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3o。
化合物3o的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,2H),7.70(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.09(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.0，152.8，151.7，150.5，140.8，140.2，136.6，134.4，131.9，129.0，128.2，123.24，123.21，123.1，104.9，104.7，56.1，56.0.
15、化合物3p的合成工艺包括：反应路线如下所示，将2-萘甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2b和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3p。
化合物3p.1H NMR(400MHz,CDCl3)8.57-8.53(m,2H),8.34(d,J＝16.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.06(d,J＝16.0Hz,1H)7.92-7.80(m,4H),7.71(d,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.13(s,1H),4.10(s,3H),4.06(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)192.4,152.9,151.8,150.6,144.3,140.2,134.5,134.4,133.3,132.8,130.7,128.7,128.6,127.8,127.2,126.6,124.5,124.2,123.3,123.2,105.0,104.7,56.2,56.0。
16、化合物3s的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2s和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3s。
化合物3s的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(d,J＝16.4Hz,1H),7.89(dd,J＝9.2,3.6Hz,2H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.63(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.46-7.40(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.6,154.0,145.3,142.2,137.8,136.8,134.9,130.7,129.9,128.88,128.86,128.79,125.7,124.6,123.9,123.2。
17、化合物3t的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2t和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3t。
化合物3t的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)9.21(s,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.07(d,J＝16.0Hz,1H),7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),7.46-7.37(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.4,152.8,145.3,141.5,135.4,134.9,134.1,130.7,129.3,128.9,128.8,128.6,127.2,124.0,123.8,123.4。
18、化合物3u的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到2u和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3u。
化合物3u的核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.84(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,1H),8.04(d,J＝14.4Hz,2H),7.88(d,J＝14.4Hz,1H),7.80-7.67(m,4H),7.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.5,154.1,145.3,142.1,138.1,134.9,132.4,130.7,129.1,128.9,128.8,125.5,124.8,123.9,123.0。
19、化合物3v的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2v和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3v。
化合物3v的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝16.4Hz,1H),7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,2H),7.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.3,153.3,145.4,143.0,135.6,134.8,131.7,130.7,129.7,128.9,128.8,127.5,127.3,126.3,124.2,123.4。
20、化合物3w的合成工艺包括：反应路线如下所示，将苯甲醛(1.2摩尔)添加到化合物2w和乙醇的溶液中。然后加入氢氧化钠(1.5摩尔)水溶液，反应慢慢变得浑浊，4小时后，反应体系在减压下抽滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼得到产物3w。
化合物3w的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)9.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝16.0Hz,1H),7.89(d,J＝16.0Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.49-7.37(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ190.7,156.5(d,J＝265.5Hz),150.0(d,J＝5.6Hz),144.7,135.0,130.7(d,J＝1.8Hz),130.6,129.8,128.9,128.7,128.4(d,J＝3.4Hz),127.1(d,J＝14.2Hz),127.0(d,J＝1.6Hz),126.6(d,J＝23.6Hz),123.9,119.7(d,J＝4.9Hz)。
21、化合物3q的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，-15℃下，在化合物2b(1.0摩尔)的THF溶液中滴加LDA(1.5摩尔)。所得溶液在-15℃下搅拌4h后滴加环己烷甲醛(2.0摩尔)，搅拌反应30min。往体系中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭。收集有机相，用乙醚萃取水相。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，在0℃下先后滴加三乙胺(3.0摩尔)和甲基磺酰氯(1.3摩尔)。反应混合物在室温下搅拌6-10小时后用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、盐水冲洗。有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。产物经硅胶柱层析纯化得到化合物3q。
化合物3q的核磁数据1H NMR(400MHz,CDCl3)8.45(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(s,1H),7.63(d,J＝5.6Hz,1H),7.40(dd,J＝16.0,1.2Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),4.03(s,3H),4.01(s,3H),2.35-2.23(m,1H),1.86(d,J＝12.0Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.34-1.16(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)193.0,154.8,152.7,151.5,150.8,140.1,134.3,125.2,123.0,122.8,104.7,104.6,41.0,31.7,25.9,25.7。
22、化合物3r的合成工艺包括：反应路线如下所示，将化合物2b(1.0摩尔)溶解在四氯化碳和溴化氢混合溶剂中(4:1)中，并在室温下搅拌滴加溴水。然后将溶液在70℃下回流1小时后对反应体系进行抽滤，滤饼用乙醚进行洗涤。滤饼置于饱和碳酸氢钠溶液中，在室温下搅拌30分钟。反应体系用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品溶解在甲苯中，加入三苯基膦的甲苯溶液。将所得混合物逐渐加热至60℃，并在60℃下搅拌12小时后对反应体系进行抽滤，滤饼用乙醚进行洗涤后溶解在水中并用乙酸乙酯萃取三次。调节所得的水相的pH至中性。用二氯甲烷萃取水层，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，并逐滴添加乙醛酸乙酯(50％重量比，甲苯，1.1摩尔)。将混合物在室温下搅拌12小时。所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到化合物3r。
化合物3r的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.66-8.56(m,2H),8.53(d,J＝5.2Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.96(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),4.05(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)191.7,165.8,152.9,152.4,148.4,140.3,138.7,134.5,131.5,124.1,123.5,104.8,104.5,61.2,56.2,56.0,14.2。
23、化合物3y的合成工艺包括：反应路线如下所示，将化合物2y溶解于6M浓盐酸中，在搅拌下缓慢添加苯甲醛的乙醇稀释溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。所得混合物用10％氢氧化钠溶液中和。有机相用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。将粗混合物溶解在少量二氯甲烷中，然后添加石油醚进行重结晶，过滤得到的滤饼便为获得的产物3y。
化合物3y的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.79(s,1H),8.82-8.76(m,1H),8.30-8.24(m,1H),8.16-8.08(m,3H),7.91(d,J＝16.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),7.52-7.46(m,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ191.5,154.6,153.8,146.1,135.7,134.8,133.8,131.8,129.9,129.7,128.2,128.1,126.2,125.0,124.9。
24、化合物3aa的合成工艺包括：反应路线如下所示，将化合物2aa溶解于6M浓盐酸中，在搅拌下缓慢添加苯甲醛的乙醇稀释溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时。所得混合物用10％氢氧化钠溶液中和。有机相用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。将粗混合物溶解在少量二氯甲烷中，然后添加石油醚进行重结晶，过滤得到的滤饼便为获得的产物3aa。
化合物3aa的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.70(d,J＝9.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(t,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,2H),7.77-7.70(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.45-7.39(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.1,161.0,153.8,151.7,147.0,134.5,134.4,131.2,129.3,129.0,128.9,128.7,126.5,123.1,121.7。
实施例3
本实施例在上述实施例2提供的一系列N杂原子多并环的中氮茚及衍生物，其结构式如下。
1、化合物4aa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3a和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3a和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4aa。
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化合物4aa的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.50-7.33(m,7H),7.03(s,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(s,1H),6.26(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.3,133.3,132.4,131.2,128.9,128.8,127.9,127.6,127.5,127.3,126.6,126.4,126.3,126.0,125.6,123.2,121.5,112.1,112.0,111.4。
2、化合物4ba的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3b和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3b和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ba。
化合物4ba的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.90(d,J＝6.4Hz,1H),7.67-7.52(m,2H),7.49-7.32(m,5H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.68(d,J＝6.4Hz,1H),6.37(s,1H),6.09(s,1H),4.06(s,3H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7,148.2,141.3,133.1,132.3,131.2,131.0,130.1,129.2,128.2,127.7,125.3,124.4,121.6,120.4,119.4,111.5,110.9,108.1,104.9,55.5,55.4。
3、化合物4ca的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3c和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3c和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ca。
化合物4ca的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.50(s,1H),7.34(s,4H),7.13-7.02(m,1H),6.97(s,1H),6.69(d,J＝6.4Hz,1H),6.57(s,1H),6.08(s,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.6,139.7,134.9,133.4,132.9,132.4,130.2,130.0,129.8,127.3,126.9,126.4,122.0,121.6,120.4,119.6,112.7,111.4,108.8,107.2,105.2,56.1,55.8。
4、化合物4da的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3d和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3d和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4da。
化合物4da的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.23(s,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.47(t,J＝12.0Hz,2H),7.15(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7,148.4,141.3,133.8,133.1,133.0,132.3,131.0,127.6,127.5,127.3,126.7,125.8,122.8,121.7,120.0,119.2,112.3,111.8,111.1,108.0,104.9,55.5,55.4。
5、化合物4ea的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3e和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3e和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为2:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ea。
化合物4ea的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.83(d,J＝6.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),6.71(d,J＝6.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.11(s,1H),4.06(s,3H),3.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)149.4,148.8,140.3,133.4,133.2,132.4,129.9,129.8,129.1,127.3,127.1,123.9,122.0,119.8,119.6,111.91,111.88,109.5,107.4,105.2,56.2,55.9。
6、化合物4fa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3f和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3a和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为3:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4fa。
化合物4fa的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝4.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(t,J＝4.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7，148.4，141.3，133.3，133.1，132.3，131.2，130.4，130.2，127.6，127.0，125.8，122.7，122.4，121.7，119.9，119.2，112.3，111.8，111.1，108.0，104.9，55.5，55.4。
7、化合物4ga的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3g和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3g和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ga。
化合物4ga的核磁数据：1H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.89(s,1H),8.41(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(s,2H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),6.21(s,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,THF-d8)δ150.7,150.1,143.2,133.1,132.8,132.6,132.0,130.9,127.8,127.6,124.3,122.8,121.6,121.0,120.4,113.0,112.5,112.4,108.5,106.4,56.1,55.9。
8、化合物4ha的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3h和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3h和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ha。
化合物4ha的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.24(s,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.17(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.16(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.5(d,J＝243.9Hz),148.7,148.2,141.3,133.1,132.3,130.4(d,J＝8.1Hz),127.6,127.5,125.2,123.3,121.5,119.9,119.3,116.1(d,J＝21.3Hz),111.6,111.5,110.8,108.1,104.9,55.5,55.4。
9、化合物4ia的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3i和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3i和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ia。
化合物4ia的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.95(s,1H),8.49(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.77(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.22(s,1H),7.21-7.16(m,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.47(d,J＝4.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)149.6,149.2,146.2,140.1,137.9,133.3,132.6,128.7,127.9,127.4,124.4,122.9,122.4,119.6,119.3,113.9,112.7,110.7,107.3,105.2,56.2,55.9。
10、化合物4ja的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3j和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3a和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ja。
化合物4ja的核磁数据：1H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.92(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.70(m,3H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.30(s,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,THF-d8)δ150.8,150.3,143.2,136.8,133.1,132.7,129.3,128.3,127.8,126.6(q,J＝3.8Hz),124.1,124.0,123.0,120.9,120.4,113.8,112.9,112.7,108.5,106.5,56.1,55.9。
11、化合物4ka的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3k和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3k和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ka。
化合物4ka的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.24(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.89(m,3H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.16(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.8,148.6,141.2,135.5,133.2,133.1,132.3,128.1,127.7,126.8,122.7,122.0,120.1,119.1,118.9,113.4,112.1,111.7,109.1,108.0,104.9,55.5,55.4。
12、化合物4la的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3l和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3l和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到化合物4la。
/>
化合物4la的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.76(s,1H),8.48(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.17(s,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ149.5,149.0,141.7,137.4,132.6,132.5,129.7,128.8,128.5,127.4,126.1,125.0,122.0,120.1,120.0,111.42,111.38,110.9,108.0,105.6,55.23,55.16,20.4。
13、化合物4ma的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3m和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3m和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ma。
化合物4ma的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.24(s,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(s,1H),7.17(t,J＝4.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝6.4Hz,1H),6.07(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.80(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.8,148.6,148.1,141.4,133.0,132.3,129.7,127.6,124.8,124.2,123.3,121.4,120.0,119.4,114.6,111.2,110.9,110.6,108.1,104.9,55.5,55.4,55.3。
14、化合物4na的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3n和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3n和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4na。
化合物4na的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(s,2H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7,148.5,141.2,134.9,133.1,132.3,132.1,129.4,127.6,126.3,123.2,121.9,121.2,120.0,119.1,113.2,112.0,111.3,108.0,104.9,55.5,55.4。
15、化合物4oa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3o和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3o和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4oa。
化合物4na的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.68(s,2H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(t,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.35(s,1H),3.87(s,3H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7,148.5,141.2,134.9,133.1,132.3,132.1,129.4,127.6,126.3,123.2,121.9,121.2,120.0,119.1,113.2,112.0,111.3,108.0,104.9,55.5,55.4。
16、化合物4pa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3p和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3p和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4pa。
化合物4pa的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝7.6Hz,1H),8.07-7.94(m,4H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.58-7.51(m,2H),7.27(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.31(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.7,148.3,141.3,133.2,133.1,132.3,132.1,128.7,128.4,128.1,127.6,126.7,126.3,125.5,124.3,121.7,120.2,119.4,112.2,111.6,111.1,108.1,104.9,55.5,55.4。
17、化合物4qa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3q和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3q和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4qa。
化合物4qa的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝3.6Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.92(s,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H),5.71(s,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),2.70(t,J＝11.6Hz,1H),1.94(d,J＝12.4Hz,2H),1.85-1.72(m,3H),1.46-1.34(m,2H),1.25-1.13(m,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)148.9,148.1,140.1,133.2,132.2,129.7,127.1,125.2,121.3,120.0,119.2,110.8,108.0,107.2,107.1,104.8,56.0,55.8,34.7,32.0,26.3,26.1。
18、化合物4ra的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3r和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3r和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ra。
化合物4ra的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(s,1H),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.08(t,J＝3.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.44(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(s,3H),3.99(s,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)161.1,150.1,149.6,139.8,133.6,132.7,131.4,127.5,123.8,122.9,119.9,118.9,113.3,110.1,107.0,105.3,60.2,56.3,56.0,14.6。
19、化合物4sa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3s和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3s和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4sa。
化合物4sa的核磁数据：1H NMR(400MHz,,Acetone-d6)δ8.83(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.86(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.54-7.47(m,5H),7.45-7.39(m,1H),7.17(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.26(s,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ142.2,133.7,133.5,132.0,131.9,130.0,129.9,129.5,128.9,128.3,128.0,127.4,126.6,126.1,125.9,125.3,123.9,114.6,113.1,111.6。
20、化合物4ta的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3t和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3t和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ta。
化合物4ta的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.65(s,1H),8.27(s,1H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.02(m,6H),7.02-6.95(m,1H),6.70(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.82(s,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ140.9,133.3,132.4,130.4,129.2,128.9,128.7,128.4,128.1,127.8,126.7,126.2,125.8,124.9,123.2,122.5,120.3,113.8,112.2,111.2。
21、化合物4ua的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3u和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3u和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ua。
化合物4ua的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,2H),7.54-7.51(m,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),7.05(t,J＝4.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.37(s,1H),6.23(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.1,133.4,132.6,130.9,130.5,129.2,129.0,128.9,128.8,128.1,127.4,126.7,125.6,124.9,124.3,122.6,120.0,112.3,111.8,110.9。
22、化合物4va的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3v和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3v和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4va。
化合物4va的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.91(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,4H),7.44-7.39(m,3H),7.04(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.23(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)140.0,133.4,132.6,130.5,129.1,128.8,128.6,128.3,127.4,127.0,126.4,126.3,126.1,125.6,125.2,123.2,122.7,112.3,111.9,108.3。
23、化合物4wa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3w和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3w和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4wa。
化合物4wa的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.86(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.53(m,3H),7.53-7.50(m,4H),7.43((h,J＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),6.25(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.6(d,J＝235.7Hz),142.1,133.6,133.5,131.7,130.0,129.4,129.3,129.0,128.3,127.9(d,J＝2.6Hz),127.2(d,J＝0.9Hz),126.6(d,J＝6.1Hz),124.7,124.5(d,J＝2.9Hz),121.6(d,J＝19.3Hz),120.4(d,J＝4.9Hz),114.9,112.9(d,J＝1.9Hz),108.6(d,J＝41.7Hz)。
24、化合物4ya的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3y和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3y和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ya。
化合物4ya的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.47-8.41(m,1H),7.89(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.58-7.54(m,2H),7.54-7.46(m,6H),7.45-7.39(m,1H),7.15(d,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.26(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ140.8,137.8,136.9,133.9,133.2,129.8,129.7,128.92,128.89,128.4,128.3,128.1,127.9,126.3,124.3,123.0,120.6,114.0,113.9。
25、化合物5的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3aa和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3aa和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物5。
化合物5的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.15(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.35(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ145.0,140.8,133.8,133.1,132.9,130.8,128.9,128.5,128.2,128.0,127.8,127.6,127.4,127.1,122.3,119.9,119.5,112.1,109.9。
26、化合物7的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3ac和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3ac和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物7。
化合物7的核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.42(s,1H),8.04-7.91(m,1H),7.85-7.53(m,7H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.20-7.05(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ139.0,137.7,134.3,133.5,133.4,130.2,129.6,128.4,128.0,127.8,126.3,118.6,117.7,117.1,110.7。
27、化合物8的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3ad和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3ad和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物8。
化合物8的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.39(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.75(s,1H),7.53-7.46(m,5H),7.46-7.43(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.24(s,1H),6.97-6.89(m,1H),6.47(dd,J＝7.2,3.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.7,142.4,139.4,132.5,132.1,130.4,129.2,129.0,128.0,127.8,127.0,121.0,112.2,109.2,107.1。
28、化合物9的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3ae和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(化合物3ae和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物9。
化合物9的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.43(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.04-6.97(m,2H),6.80(t,J＝7.2Hz,1H),6.59(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.1,139.4,134.7,133.1,132.5,127.3,127.1,122.7,119.6,116.0,113.5,112.3,108.7,60.1,14.5。
29、化合物4ab的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3a和对甲苯磺酰胺的二氯甲烷溶液中(化合物3a和对甲苯磺酰胺的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ab。
化合物4ab的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.77(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),7.52-7.46(m,3H),7.44-7.36(m,6H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),5.97(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.0,137.9,130.6,129.6,129.2,128.3,127.9,127.2,127.1,127.0,126.7,126.2,125.5,125.3,124.9,123.0,121.8,113.5,111.8,111.5,21.0。
30、化合物4ac的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3a和对溴苯磺酰胺的二氯甲烷溶液中(化合物3a和对溴苯磺酰胺的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ac。
化合物4ac的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.91(s,1H),7.71(s,2H),7.62-7.31(m,10H),6.71(s,1H),6.43(s,1H),6.18(s,1H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ141.1,133.0,132.9,132.0,130.3,129.9,129.5,128.9,128.7,128.3,127.9,127.7,127.5,127.0,126.9,126.7,126.5,124.3,122.5,113.9,112.8,112.7。
31、化合物4ad的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3a和对硝基苯磺酰胺的二氯甲烷溶液中化合物3a和对硝基苯磺酰胺的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ad。
化合物4ad的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.01(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,5H),8.42-7.34(m,2H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.25(d,J＝4.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.8,146.3,131.1,130.5,129.2,128.6,128.5,128.0,127.3,127.1,126.8,126.4,125.7,125.2,124.9,124.6,122.7,121.9,112.5,112.0,111.6。
32、化合物4ae的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3a和氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中(化合物3a和氨基甲酸叔丁酯的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4ae。
化合物4ae的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.64-7.50(m,5H),7.48(t,J＝7.2 Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),1.54(s,9H).13CNMR(100 MHz,Acetone-d6)δ155.5,132.6,131.0,129.9,129.3,128.4,128.2,128.0,127.5,127.4,126.5,126.3,123.5,122.8,117.4,112.7,111.9,79.5,28.6。
33、化合物4xa的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3x和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(合物3x和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4xa。
化合物4xa的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.34(m,6H),7.25-7.17(m,4H),7.11-7.03(m,1H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.69(s,1H),6.30(s,1H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.4,136.4,134.7,133.7,129.4,129.3,128.9,128.52,128.46,128.2,127.9,127.4,126.6,125.3,123.6,120.1,117.5,115.9,114.2,111.4,21.5。
34、化合物4za的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3z和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(合物3z和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物4za(即前述式(2)所示化合物)。
化合物4za的核磁数据：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.76(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.59-7.52(m,,6H),7.41-7.36(m,1H),7.32(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.12(dd,J＝4.8,3.6Hz,1H),6.66(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ143.5,139.6,136.4,133.9,133.1,132.8,131.4,129.7,129.5,129.4,128.2,127.9,127.4,126.0,120.4,116.3,112.9。
35、化合物6的合成工艺包括：反应路线如下所示，在氮气保护下的干燥反应茄形瓶中，将三乙胺(2.0摩尔)添加到溶解有化合物3ab和2-噻吩磺酰胺a的二氯甲烷溶液中(合物3ab和2-噻吩磺酰胺a的摩尔比为1.5:1)，然后在0℃下将四氯化钛(纯)缓慢添加到混合物中让其缓慢恢复至室温。反应24小时后，用饱和碳酸氢钠进行淬灭，硅藻土过滤不容物，反应体系用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层用水、盐水洗涤5次，无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析(用石油醚/乙酸乙酯洗脱)，所得混合物在减压下浓缩。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化得到产物6(即前述式(3)所示化合物)。
化合物6的核磁数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.57(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.30(m,5H),7.21-7.14(m,2H),7.13-7.06(m,1H),7.04(t,J＝4.4Hz,1H),6.43(s,1H),6.18(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.7,135.0,133.1,132.6,132.0,131.4,129.5,128.4,128.1,127.3,126.5,125.0,123.8,113.9,109.4。
上述实施例合成的化合物3和化合物4的收率分别表1、表2所示：
表1
表2
上述表1、表2的结果表明：从适用性来看，不同取代的一系列化合物3可以高效完成环异构化，侧链既可以脂肪侧链，也可以为芳基侧链，也可以为杂环化合物，也可以为稠环化合物。从化合物4aa到4ma的收率来看，侧链取代基为供电子基和吸电子基时，吸电子基团有相对优秀的产率，当侧链为供电子基团时收率会降到中等收率，当基团换为多取代以及杂原子时该反应依旧以良好的收率获得相应的产物，但是在侧链换为稠环时收率会降到中等收率，大概因为稠环的位阻相对较大，会阻碍环异构化。母核上进行不通取代基的测试上，都能以优秀的收率得到产物。
实施例4
抗乙肝病毒HepAD38活性测试：以上述实施例3合成的化合物4aa、4ba、4va、4xa为例，检测这种四化合物(N杂原子多并环的中氮茚及衍生物)的抗乙肝病毒HepAD38活性性能。具体如下：
将HepAD38细胞维持培养于含四环素(Tetracycline)的培养基中。使用前，用无Tetracycline血清配制新鲜培养基，替代含抗生素培养基。培养7天后，在培养的五组HepAD38细胞中分别加入指定浓度(10μM、20μM)的上述四种化合物、溶剂DMSO。在分别经过48、72、96和144小时后，收取培养基上清，ELISA检测上清中病毒抗原HBsAg，结果如图1所示。
从图1可以看出：化合物4va (即图中编号WD-5-79B)和化合物4ba(即图中编号WD-5-142-2)对培养基上清中HBsAg的浓度表现出剂量依赖的抑制活性，而化合物4aa(即图中编号WD-5-55A)和化合物4xa(即图中编号WD-4-153)未表现出抗乙肝病毒活性，说明了不同取代基/构效关系影响该中氮茚衍生物的生物活性。
以上所述仅说明了本发明的几个实施方式，并不能因此而理解是对本发明专利范围的限制。应当指出，对于本领域的其他人员来说，在不脱离本发明的构思和范围的情况下，还可进行修改替换改进等，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的专利保护范围应以所描述的根据权利要求为准。
Claims (5)
1.N杂原子多并环的中氮茚衍生物，其特征在于，所述中氮茚衍生物的结构式如下式所示；
2.权利要求1所述的N杂原子多并环的中氮茚衍生物的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括：在隔氧条件下，将化合物A与化合物B溶于溶剂中，再加入三乙胺和四氯化钛，反应后提取目标产物，即得，反应路线如下所示；
3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述化合物A与化合物B的摩尔比为1.5：1。
4.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷；
所述加入三乙胺和四氯化钛的温度不高于10℃；
所述反应的时间为24小时；
所述反应完成后进行淬灭，然后分离出不溶物，反应体系用二氯甲烷萃取，合并得到的有机层用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶上对残留物进行色谱分析，所得混合物减压浓缩，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂，硅胶柱层析纯化，即得所述N杂原子多并环的中氮茚衍生物；
所述隔氧条件为氮气气氛条件。
5.权利要求1所述的N杂原子多并环的中氮茚衍生物或权利要求2-4任一项所述的制备工艺得到的N杂原子多并环的中氮茚衍生物的应用，其特征在于，所述N杂原子多并环的中氮茚衍生物用于制备抗乙肝病毒药物领域。
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