CN102659757B - 一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法 - Google Patents
一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及5-氯-3-噻吩甲醛(I)的中间体(VI)及其制备方法。其特征是：以2-氯噻吩为原料与正丁基锂，与二氧化碳发生插羰反应；再与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应得到中间体(VI)。本发明的中间体(VI)在乙酸银催化作用下，发生脱羧反应即得到化合物(I)。本发明制备方法原料便宜易得，反应步骤少，操作简单，产率高，并且适合大规模制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种合成5-氯-3-噻吩甲醛(I)的中间体及其制备方法。
背景技术
5-氯-3-噻吩甲醛是医药合成的一种重要中间体。CN101935318A发现了一类新的2，3-二氢-4-(1H)喹唑酮衍生物，其特征是含有2位五元杂环或苯并五元杂环取代，具有很好的抑制血管内皮细胞增殖作用，可用于治疗需要抑制血管生成和/或发挥细胞毒作用的疾病。血管生成抑制剂已经成为肿瘤药物治疗的重要手段。所以5-氯-3-噻吩甲醛是一种非常有市场潜力的医药中间体。
US20050020645A1报道了一种5-氯-3-噻吩甲醛的合成方法：
试剂和条件：(a)三乙胺(Et3N)，ClCO2Et，四氢呋喃(THF)；NaBH4(b)MnO2，二氯甲烷(DCM)，收率49.7％。
该方法起始原料比较昂贵，反应收率比较低，不适合大规模生产。
发明内容
本发明的为了解决现有5-氯-3-噻吩甲醛收率低、原料成本贵，步骤长，无法大规模生产等技术问题，研究了以价格便宜的2-氯噻吩为起始原料来制备化合物(I)，在制备过程中，通过一个新中间体(VI)，顺利制备得到化合物(I)。
本发明的中间体化合物结构(VI)如下：
本发明的中间体化合物的制备方法如下：
其中反应步骤c是与正丁基锂和二氧化碳发生插羰反应；
d是与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应。
其中c步骤和d步骤反应温度优选-60℃～-80℃。更优选-78℃。
c步骤中二氧化碳可以是二氧化碳气体也可以是干冰。
c步骤反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。
c步骤中化合物IV∶正丁基锂∶二氧化碳的三者摩尔比优选：1.0∶1.0～2.0∶3.0～20.0。
其中d步骤中反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。
d步骤中化合物V∶正丁基锂∶N，N-二甲基甲酰胺的三者的摩尔比优选：1.0∶1.0～3.0∶0.3～4.0。
本发明还公开了利用本发明的中间体化合物(VI)制备化合物(I)的方法，包括：
其中反应条件e是在乙酸银和碳酸钾作用下，发生脱羧反应。
上述反应中反应温度优选100℃～140℃。
上述反应中化合物VI∶乙酸银∶碳酸钾的三者的摩尔比优选：1.0∶0.1～0.5∶0.1～0.5。
上述反应中反应溶剂优选二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
本发明在发明中间体(VI)的基础上公开了一种制备5-氯-3-噻吩甲醛(I)的方法：
上述制备方法原料便宜易得，反应步骤少，操作简单，产率高。同样制备5-氯-3-噻吩甲醛(I)，本发明与US20050020645A1中报道的方法相比，本发明制备方法的原料成本大约只是对比文件原料成本的10％。所以本发明适合大规模制备。
具体实施方式
实施例1
化合物V的合成：
将2-氯噻吩(化合物IV)(20.0g，168.6mmol，1.0eq)溶于200mL无水THF，冷至-78℃以下，滴加n-BuLi(2.5M，67.5mL，1.0eq.)，保持-78℃左右反应40min，通入二氧化碳于-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入水淬灭反应，1N稀盐酸调至pH＝2，乙酸乙酯(EA)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物V浅黄色固体25g，收率：91.2％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 162；found[M-H]-161。
化合物VI的合成：
将化合物V(10.0g，61.5mmol，1.0eq)溶于100mL THF中，冷至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，51.7mL，2.1eq.)，保持-78℃左右反应1h，滴加DMF(11.3g，153.8mmol，2.5eq.)。于-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入1N稀盐酸淬灭反应，调至pH＝2，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶(石油醚PE/EA)得化合物VI为浅黄色固体9.12g，收率：77.7％，含量：99％。熔点：142～144℃。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 190.61；found[M-H]-189。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.31(s，1H)，7.48(s，1H)。
化合物I的合成：
将化合物VI(23.0g，120.6mmol，1.0eq.)溶于100mLDMSO，加入乙酸银(2.0g，12.1mmol，0.1eq)，碳酸钾(2.5g，18.1mmol，0.15eq.)，氮气保护下，加热130℃反应16h，冷却后倒入水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，减压蒸馏得化合物I浅黄色液体14.1g，收率：80.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(d，1H，J＝0.74Hz)，7.91(d，1H，J＝0.76Hz)，9.79(s，1H)。
实施例2
化合物V的合成：
将2-氯噻吩(化合物IV)(10.0g，84.3mmol，1.0eq)溶于100mL无水乙醚，冷至-78℃以下，滴加n-BuLi(2.5M，33.75mL，1.0eq.)，保持-78℃左右反应30min，将74g干冰缓慢分批加入，然后在-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入水淬灭反应，1N稀盐酸调至pH＝2，乙酸乙酯(EA)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物V浅黄色固体12.4g，收率：90.5％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 162；found[M-H]-161。
化合物VI的合成：
将化合物V(10.0g，61.5mmol，1.0eq)溶于100mL无水乙醚中，冷至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，51.7mL，2.1eq.)，保持-78℃反应1h，滴加DMF(4.52g，61.52mmol，1.0eq.)。于-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入1N稀盐酸淬灭反应，调至pH＝2，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶(石油醚PE/EA)得化合物VI为浅黄色固体9.21g，收率：78.5％，含量：99％。熔点：142～144℃。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 190.61；found[M-H]-189。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.31(s，1H)，7.48(s，1H)。
化合物I的合成：
将化合物VI(23.0g，120.6mmol，1.0eq.)溶于100mLNMP，加入乙酸银(6.0g，36.3mmol，0.3eq)，碳酸钾(5.0g，36.2mmol，0.3eq.)，氮气保护下，加热140℃反应16h，冷却后倒入水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，减压蒸馏得化合物I浅黄色液体14.4g，收率：82.5％，纯度：98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(d，1H，J＝0.74Hz)，7.91(d，1H，J＝0.76Hz)，9.79(s，1H)。
Claims (10)
1.结构式（VI）的化合物：
2.权利要求1的化合物的制备方法，包括：
其中反应步骤c是与正丁基锂和二氧化碳发生插羰反应；
d是与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应。
3.权利要求2的制备方法，其中c步骤或d步骤反应温度为-60℃～-80℃。
4.权利要求2的制备方法，其中c步骤中反应溶剂为四氢呋喃或乙醚。
5.权利要求2的制备方法，其中c步骤中化合物IV∶正丁基锂∶二氧化碳的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶3.0～20.0。
6.权利要求2的制备方法，其中d步骤中反应溶剂为四氢呋喃或乙醚。
7.权利要求2的制备方法，其中d步骤中化合物V∶正丁基锂∶N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶0.3～4.0。
8.一种结构式（I）的化合物的制备方法，包括：
其中反应条件e是在乙酸银和碳酸钾作用下，发生脱羧反应。
9.权利要求8的制备方法，其中反应温度为100℃～140℃；化合物VI∶乙酸银∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶0.1～0.5∶0.1～0.5。
10.权利要求8的制备方法，其中反应溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
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