CN104030971B - 一种合成咔唑生物碱karapinchamine A的方法 - Google Patents

一种合成咔唑生物碱karapinchamine A的方法 Download PDF

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Abstract

一种高效合成咔唑生物碱karapinchamine A的方法：以5‑甲基‑2‑吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，首先在氢化钠做碱的条件下生成香叶基保护的吲哚羧酸酯；然后经过四氢铝锂还原及二氧化锰氧化得到5‑甲基‑1‑香叶基‑2‑吲哚醛；接着与苯甲酰基保护的炔丙醇的锂盐反应，得到1‑(吲哚‑2‑基)‑2‑炔‑1‑醇；在1,3‑双(2,6‑二异丙基苯基咪唑‑2‑亚基)金(I)酰氯/六氟锑酸银的催化下，1‑(吲哚‑2‑基)‑2‑炔‑1‑醇可以发生环化反应，以80％的产率得到相应的咔唑，然后以碳酸钾为碱，以85％的产率得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine A。

Description

一种合成咔唑生物碱karapinchamine A的方法
技术领域
本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，以吲哚羧酸酯和香叶基溴为原料，高效合成了咔唑生物碱karapinchamine A。
背景技术
咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架，由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。1-2开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。3-4
Masayuki Yoshikawa等从原产于斯里兰卡咖喱叶中提取到一种新的咔唑生物碱karapinchamine A，5生物学测试发现其具有很好的抗疟疾活性。
本专利具有较高的区域选择性，原料也相对简单易得，本专利合成了咔唑生物碱karapinchamine A。
参考文献：
(1)Schmidt,A.W.；Reddy,K.R.；H.-J.Chem.Rev.2012,112,3193.
(2)(a)Kapil,R.S.The Alkaloids,ed.Manske,R.H.F.Academic Press,New York,1971,13,273.(b)Husson,H.P.The Alkaloids,ed.Brossi,A.Academic Press,New York,1985,26,1.(c)Chakraborty,D.P.The Alkaloids,ed.Bossi,A.Academic Press,New York,1993,44,257.(d)H.J.Advances in Nitrogen Heterocycles,ed.Moody,C.J.J.AI,Greenwich,1995,1,173.(e)Maneerat,W.；Ritthiwigrom,T.；Cheenpracha,S.；Promgool,T.；Yossathera,K.；Deachathai,S.；Phakhodee,W.；Laphookhieo,S.J.Nat.Prod.2012,75,741.(f)Thongthoom,T.；Songsiang,U.；Phaosiri,C.；Yenjai,C.Arch.Pharm.Res.2010,33,675.(g)Lin,W.；Wang,Y.；Lin,S.；Li,C.；Zhou,C.；Wang,S.；Huang,H.；Liu,P.；Ye,G.；Shen.X.Eur.J.Medi.Chem.2012,47,214.(h)M.；Liu,J.；Zheng,R.；Lam,J.W.Y.；Qin,A.；Tang,B.Z.Macromolecules2007,40,1914.(i)Sanda,F.；Nakai,T.；Kobayashi,N.；Masuda,T.Macromolecules2004,37,2703.
(3)For reviews on the synthesis of carbazoles,see:(a)H.-J.；Reddy,K.R.Chem.Rev.2002,102,4303.(b)Bergman,J.；Pelcman,B.Pure & Appl.Chem.1990,62,1967.(c)Moody,C.J.Synlett1994,681.(d)B.C.G.Curr.Org.Chem.2000,4,727.(e)H.-J.Chem.Soc.Rev.1999,28,151.(f)H.-J.Top.Curr.Chem.2005,244,115.
(4)For selected examples,see:(a)Tsang,W.C.P.；Zheng,N.；Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2005,127,14560.(b)Ackermann,L.；Althammer,A.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,1627.(c)Forke,R.；A.；H.-J.Org.Biomol.Chem.2008,6,2481.(d)Gruner,K.K.；H.-J.Org.Biomol.Chem.2008,6,3902.(e)Knott,K.E.；Auschill,S.；A.；H.-J.Chem.Commun.2009,1467.(f)Kong,W.；Fu,C.；Ma,S.Chem.Commun.2009,4572.(g)Lim,B.-Y.；Choi,M.-K.；Cho,C.-G.Tetrahedron Lett.2011,52,6015.(h)Kumar,V.P.；Gruner,K.K.；Kataeva,O.；H.-J.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,11073.(i)Hernandez-Perez,A.C.；Collins,S.K.Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,12696.
(5)Nakamura,S.；Nakashima,S.；Oda,Y.；Yokota,N.；Fujimoto,K.；Matsumoto,T.；Ohta,T.；Ogawa,K.；Maeda,S.；Nishida,S.；Matsuda,H.；Yoshikawa,M.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1043.
发明内容
本发明的目的是提供一种高效合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，通过以下技术方案来实现的：
本发明公开了一种合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，首先在氢化钠做碱的条件下生成香叶基保护的吲哚羧酸酯；然后经过四氢铝锂还原及二氧化锰氧化得到5-甲基-1-香叶基-2-吲哚醛；接着与苯甲酰基保护的炔丙醇的锂盐反应，得到1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇；在1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯/六氟锑酸银的催化下，1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇可以发生环化反应，得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine A；
合成反应式如下：
本发明所述的karapinchamine A制备方法包括如下具体步骤：
(1)、以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，向NaH的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温滴加5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应1小时，滴加香叶基溴，室温反应2小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得液体产物9；
(2)、向四氢铝锂的四氢呋喃溶液中，0℃滴加9的四氢呋喃溶液，反应得到产物10，四氢呋喃和9的体积摩尔比为3.6:1；
(3)、化合物10，二氧化锰在乙腈中反应得到化合物11，二氧化锰和10的摩尔比为3.6:1，乙腈和10的体积摩尔比为2.8:1；
(4)、向1f的四氢呋喃溶液中，-78℃下滴加LDA，反应1小时后，滴加11的四氢呋喃溶液，回至室温反应3小时后，产物2ad，11和LDA及1f的摩尔比为1:1.1:1.1，四氢呋喃和11的体积摩尔比为6.7～4.5:1；
(5)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯，六氟锑酸银，分子筛，2ad，1，2-二氯乙烷，得到3ad，1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯，六氟锑酸银和2ad的摩尔比均为0.05～0.025:1，1，2-二氯乙烷和11的体积摩尔比为10:1；
(6)、碳酸钾和3ad在N-甲基吡咯烷酮中150℃反应10小时后得到karapinchamine A，碳酸钾和3ad的摩尔比为1.6:1，N-甲基吡咯烷酮和3ad的体积摩尔比为4～2.7：1。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤(1)中，5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴及NaH的摩尔比为1：1.5：1.5；N,N-二甲基甲酰胺和1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为1:1。
本发明具有以下优点：1)反应条件相对简单；2)反应具有高度的区域选择性；3)合成咔唑环的关键步骤有较强的底物普适性，可以合成各种取代咔唑环；4)试剂价格低，操作简便，适用于大量天然生物碱karapinchamine A的合成。
本发明创新点在于通过1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯/六氟锑酸银催化1-(吲哚-2-基)-2-炔-1-醇的环化合成咔唑环的方法，是一种具有高度选择性合成多取代咔唑环的方法。本发明可以以80％的产率得到相应的咔唑，然后以碳酸钾为碱，以85％的产率得到脱苯甲酰基的产物karapinchamine A。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
(1)1-香叶基-5-甲基-1H-2-吲哚醛(qya-11-046,047,048)
向NaH(2.6021g,55％分散在矿物油中,59.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(25mL)中，室温滴加5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯(8.0613g,39.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液，十五分钟内滴完，反应1小时后，滴加香叶基溴(11.9mL,d＝1.094g/mL,13.0186g,60mmol)，十分钟内滴完，室温反应2小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得液体产物9(8.7548g,～65％)。
向四氢铝锂(1.1263g,97％,28.9mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中，0℃滴加的9(9.5136g,28.1mmol)四氢呋喃(20mL)溶液，十五分钟内滴完，室温反应1小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)，得液体产物10(5.4316g,～65％)。
化合物10(5.3528g,18.0mmol)，二氧化锰(6.2617g,91％,65mmol).在乙腈(50mL)中,反12小时后，过滤，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得到化合物11(4.3713g,82％):产物为液体:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H,CHO),7.46-7.37(m,1H,ArH),7.22(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.17(dd,J1＝8.6Hz and J2＝1.7Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝0.6Hz,1H,ArH),5.31-5.08(m,3H,＝CH+NCH2),5.02-4.84(m,1H,＝CH),2.40(s,3H,CH3),2.08-1.87(m,4H,2×CH2),1.82(s,3H,CH3),1.59(d,J＝0.9Hz,3H,CH3),1.51(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ182.2,138.7,138.0,135.0,131.4,130.0,128.7,126.7,123.7,122.3,120.4,117.0,110.5,42.6,39.2,26.2,25.5,21.1,17.5,16.4；IR(neat)ν(cm-1)3018,2962,2919,2852,2795,2712,1674,1620,1522,1471,1441,1413,1376,1346,1310,1290,1251,1118,1037；MS(70ev,EI)m/z(％)296(M++1,10.40),295(M+,45.46),69(100)；HRMS Calcd for C20H25NO(M+):295.1936,Found:295.1936.
(2)4-苯甲酰氧基-1-(1-香叶基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)2-丁炔醇(2ad)(qya-10-106)
向1f(0.5286g,3.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，-78℃下滴加LDA(1.65mL,2.0M inTHF,3.3mmol)，五分钟滴完。反应0.5小时后，滴加11(0.8857g,3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，五分钟内滴完，回至室温反应2小时后，加水淬灭，乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到2ad(1.0903g,80％)：产物为液体；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19-7.99(m,2H,ArH),7.61-7.52(m,1H,ArH),7.47-7.38(m,2H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.15(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.03(dd,J1＝8.4Hz and J2＝1.5Hz,1H,ArH),6.58(s,1H,ArH),5.66(d,J＝6.6Hz,1H,OCH),5.23-5.13(m,1H,＝CH),5.04-4.84(m,4H,＝CH+OCH2+one proton of NCH2),4.77(dd,J1＝16.5Hz and J2＝4.8Hz,1H,one proton ofNCH2),2.66(d,J＝6.6Hz,1H,OH),2.42(s,3H,CH3),2.09-1.86(m,4H,2×CH2),1.81(s,3H,CH3),1.63(d,J＝0.9Hz,3H,CH3),1.54(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.9,137.9,137.1,136.1,133.3,131.7,129.7,129.3,128.8,128.4,127.1,123.9,123.6,120.8,120.7,109.4,101.1,85.1,80.1,58.1,52.7,42.0,39.3,26.2,25.6,21.3,17.6,16.4；IR(neat)ν(cm-1)3448,2966,2918,2857,2231,1724,1654,1618,1602,1518,1451,1374,1315,1267,1176,1143,1110；MS(70ev,EI)m/z(％)456(M++1,16.44),455(M+,57.64),105(100)；HRMS Calcd for C30H33NO3(M+):455.2460,Found:455.2464.
大反应：(qya-11-050):
向1f(4.9293g,30.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，-78℃下滴加LDA(15.4mL,2.0Min THF,30.8mmol)，十分钟滴完。反应1小时后，滴加11(8.2616g,28mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，十分钟内滴完，回至室温反应3小时后，加水淬灭，乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)，得到2ad(10.5707g,83％)：产物为液体；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10-8.01(m,2H,ArH),7.60-7.51(m,1H,ArH),7.46-7.37(m,2H,ArH),7.36(s,1H,ArH),7.15(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.03(dd,J1＝8.6Hz and J2＝0.8Hz,1H,ArH),6.58(s,1H,ArH),5.66(s,1H,OCH),5.19(t,J＝5.6Hz,1H,＝CH),5.06-4.86(m,4H,＝CH+OCH2+one proton of NCH2),4.77(dd,J1＝16.8Hz and J2＝5.1Hz,1H,one proton ofNCH2),2.63(bs,1H,OH),2.42(s,3H,CH3),2.11-1.86(m,4H,2×CH2),1.81(s,3H,CH3),1.63(s,3H,CH3),1.54(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.8,137.5,137.1,135.9,133.1,131.4,129.6,129.1,128.4,128.2,127.0,123.6,120.8,120.5,109.3,100.9,85.2,79.8,57.9,52.6,41.8,39.1,26.0,25.4,21.2,17.5,16.1.
(3)2-苯甲酰氧基-9-香叶基-6-甲基-9H-咔唑(3ad)(qya-10-126)
1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯(31.6mg,0.05mmol，手套箱中称量)，六氟锑酸银(17.2mg,0.05mmol，手套箱中称量)，分子筛(502.8mg)，2ad(455.8mg,1.0mmol)，1，2-二氯乙烷(10mL)，80℃反应12小时后，过硅胶短柱，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得到3ad(380.3mg,87％)，产物为固体，熔点111.0～112.0℃(正己烷/乙酸乙酯)；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29-8.20(m,2H,ArH),8.03(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.60(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.49(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.28-7.17(m,3H,ArH),7.03(dd,J1＝8.1Hz and J2＝1.8Hz,1H,ArH),5.24(t,J＝6.2Hz,1H,＝CH),4.99(t,J＝6.0Hz,1H,＝CH),4.79(d,J＝6.3Hz,2H,NCH2),2.52(s,3H,CH3),2.12-1.87(m,4H,2×CH2),1.85(s,3H,CH3),1.59(s,3H,CH3),1.52(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.5,149.2,140.9,139.1,138.6,133.4,131.6,130.1,129.8,128.5,128.4,126.7,123.6,122.7,120.7,120.6,120.1,119.6,112.5,108.6,102.0,41.2,39.3,26.2,25.6,21.3,17.6,16.5；IR(KBr)ν(cm-1)2966,2918,2858,1736,1633,1604,1584,1488,1464,1451,1376,1336,1314,1299,1250,1177,1155,1138,1081,1064,1024；MS(70ev,EI)m/z(％)438(M++1,11.99),437(M+,35.54),105(100)；Elemental analysis calcd for C30H31NO2:C,82.35；H,7.14；N,3.20；Found:C,82.46,H,7.25；N,2.99.
大反应(qya-11-051):
1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯(0.3583g,0.58mmol,手套箱中称量)，六氟锑酸银(0.1992g,0.58mmol，手套箱中称量)，分子筛(502.8mg)，1，2-二氯乙烷(100mL)，滴加2ad(10.4688g,23.0mmol)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液，80℃反应18小时后，过硅胶短柱，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1～50/1)，得到3ad(8.0413g,80％)，产物为固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32-8.18(m,2H,ArH),8.03(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.85(s,1H,ArH),7.60(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.49(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.28-7.17(m,3H,ArH),7.03(dd,J1＝8.3Hz and J2＝2.0Hz,1H,ArH),5.24(t,J＝5.7Hz,1H,＝CH),4.99(t,J＝5.9Hz,1H,＝CH),4.79(d,J＝5.7Hz,2H,NCH2),2.52(s,3H,CH3),2.12-1.87(m,4H,2×CH2),1.85(s,3H,CH3),1.59(s,3H,CH3),1.52(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.5,149.2,140.9,139.1,138.6,133.4,131.6,130.1,129.8,128.5,128.4,126.7,123.7,122.7,120.7,120.6,120.1,119.6,112.5,108.6,102.0,41.2,39.3,26.2,25.5,21.3,17.6,16.5.
(4)9-香叶基-2-羟基-6-甲基-9H-咔唑(karapinchamine A)(qya-10-143)
向干燥的反应瓶中，加入碳酸钾(221.6mg,1.6mmol)，3ad(436.5mg,1.0mmol)及N-甲基吡咯烷酮(4mL)，150℃反应4小时后，加入水淬灭反应，加入5mL盐酸(5％)，乙醚萃取，水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)，得到karapinchamine A(270.0mg,81％):产物为固体，熔点：124.3～125.6℃(正己烷/乙酸乙酯)；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.22-7.11(m,2H,ArH),6.73(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),6.66(dd,J1＝8.1Hz and J2＝2.1Hz,1H,ArH),5.33(s,1H,OH),5.23-5.12(m,1H,＝CH),5.03-4.92(m,1H,＝CH),4.69(d,J＝6.3Hz,2H,NCH2),2.50(s,3H,CH3),2.08-1.88(m,4H,2×CH2),1.82(s,3H,CH3),1.59(s,3H,CH3),1.52(s,3H,CH3)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ154.2,141.9,138.7,138.4,131.7,128.1,125.5,123.7,123.1,121.0,119.6,119.4,116.8,108.3,107.5,95.1,40.9,39.3,26.2,25.5,21.3,17.6,16.4；IR(KBr)ν(cm-1)3281,2967,2918,2858,1635,1609,1584,1486,1472,1393,1347,1315,1299,1277,1253,1170,1139；MS(70ev,EI)m/z(％)334(M++1,14.45),333(M+,53.21),197(100)；Elemental analysiscalcd for C23H27NO:C,82.84；H,8.16；N,4.20；Found:C,83.01,H,8.38；N,4.01.
大反应：(qya-11-052):
向干燥的反应瓶中，加入碳酸钾(4.0821g,29.6mmol)，3ad(8.0010g,18.3mmol)及N-甲基吡咯烷酮(50mL)，150℃反应10小时后，得到karapinchamine A(5.2011g,85％)(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)):产物为固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.23-7.07(m,2H,ArH),6.76-5.58(m,2H,ArH),5.70(bs,1H,OH),5.15(t,J＝5.7Hz,1H,＝CH),4.96(t,J＝6.5Hz,1H,＝CH),4.62(d,J＝6.3Hz,2H,NCH2),2.49(s,3H,CH3),2.07-1.82(m,4H,2×CH2),1.78(s,3H,CH3),1.58(s,3H,CH3),1.51(s,3H,CH3)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ154.3,141.9,138.7,138.4,131.6,128.1,125.5,123.7,123.2,121.0,119.6,119.4,116.8,108.3,107.5,95.1,40.9,39.3,26.2,25.6,21.3,17.6,16.4.
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的几个具体实施例和对比例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，其特征在于，所述的karapinchamine A制备方法包括如下具体步骤：
(1)、以5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴为原料，向NaH的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温滴加5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液，反应1小时，滴加香叶基溴，室温反应2小时后，加水淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得液体产物9；
(2)、向四氢铝锂的四氢呋喃溶液中，0℃滴加9的四氢呋喃溶液，反应得到产物10，四氢呋喃和9的体积摩尔比为3.6:1；
(3)、化合物10，二氧化锰在乙腈中反应得到化合物11，二氧化锰和10的摩尔比为3.6:1，乙腈和10的体积摩尔比为2.8:1；
(4)、向1f的四氢呋喃溶液中，-78℃下滴加LDA，反应1小时后，滴加11的四氢呋喃溶液，回至室温反应3小时后，产物2ad，11和LDA及1f的摩尔比为1:1.1:1.1，四氢呋喃和11的体积摩尔比为6.7～4.5:1；所述的1f的结构式是
(5)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯，六氟锑酸银，分子筛，2ad，1，2-二氯乙烷，得到3ad，1,3-双(2,6-二异丙基苯基咪唑-2-亚基)金(I)酰氯和2ad的摩尔比为0.05～0.025:1，六氟锑酸银和2ad的摩尔比为0.05～0.025:1，1，2-二氯乙烷和2ad的体积摩尔比为10:1；
(6)、碳酸钾和3ad在N-甲基吡咯烷酮中150℃反应10小时后得到karapinchamine A，碳酸钾和3ad的摩尔比为1.6:1，N-甲基吡咯烷酮和3ad的体积摩尔比为4～2.7：1；
所述的合成反应式如下：
LDA＝二(异丙基)氨基锂。
2.根据权利要求1所述的合成天然咔唑类生物碱karapinchamine A的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述5-甲基-2-吲哚羧酸乙酯和香叶基溴及NaH的摩尔比为1：1.5：1.5。
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Alkaloids from Sri Lankan curry-leaf (Murraya koenigii) display melanogenesis inhibitory activity: Structures of karapinchamines A and B";Seikou Nakamura等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20130116;第21卷;1043-1049 *

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