CN104650078A - 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 - Google Patents

6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。包括以下步骤：2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例，在一定溶剂，在零下8-35摄氏度下反应，与氯乙醛在30-130℃反应，加入碱，再滴加浓盐酸至PH值至3-6，在滴加过程中有棉絮状物产生，得粗品；再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。

Description

6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法
（一）        技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。
（二）        背景技术
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
该医药中间体比较新颖，有很大的应用价值。
2014年8月6公开了一种 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶-3- 甲酸的合成方法，包括以下步骤 ：
N,N- 二甲基甲酰胺二甲基与 2- 氨基 -5- 溴吡啶在 40-100℃ 反应，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙酸乙酯在60-160℃反应，然后在碱作用下，水解反应1-5小时，反应结束，经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲酸纯品。
（三）        发明内容
    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例，在一定溶剂，在零下8-35摄氏度下反应，制得2-氨基-5-溴烟酸，该中间体不需提纯；
（2）与一定比例的氯乙醛在30-130℃反应生成6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸.盐酸盐，反应结束，降至室温，然后放入冰箱中继续降温，产品析出，低温抽滤粗产品；
（3）该粗产品用水完全溶解加入碱，再滴加浓盐酸至PH值至3-6，在滴加过程中有棉絮状物产生，得粗品；再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说的溶剂为乙酸乙酯，乙醇， N,N-二甲基甲酰胺，乙腈和N,N-二甲基乙酰胺。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说的碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说的适当温度是40℃、50℃、60、70℃和80℃。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺的一定比例是指1:1.05,1:1.1,1:1.15,1:1.2,1:1.25。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说的2-氨基-5-溴烟酸与氯乙醛一定比例是1:1,1:1.15,1:1.2,1:1.25,1:3。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，所说水和乙醇的一定比例是1:1,1.5:1,2:1,1:1.5,1:2。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，步骤（1）反应时间为3-10小时，步骤（1）反应时间为6-12小时。
其反应为： 
  
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
（四）        具体实施方式
实施例1
2-氨基烟酸(20.7g,150mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（28.04g,157.5mmol）用乙酸乙酯作溶剂，在零下5-10摄氏度下反应6小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入165mmol(32.38g)40%的氯乙醛水溶液，40℃反应10小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钾水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品23.13g，产率63.2%，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例2
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（39.16g,220mmol）用乙醇作溶剂，在零下8摄氏度下反应3小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入230mmol(45.14g)40%的氯乙醛水溶液，50℃反应6小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钾水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.5进行重结晶得纯品29.90g，产率81.7%，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例3
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（40.94g,230mmol）用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，在零下35摄氏度下反应10小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入240mmol(47.10g)40%的氯乙醛水溶液，60℃反应12小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇2:1进行重结晶得纯品30.45g，产率83.2%，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例4
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（42.72g,240mmol）用乙腈作溶剂，在零下15摄氏度下反应7小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入250mmol(49.06g)40%的氯乙醛水溶液，70℃反应11小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1.5:1进行重结晶得纯品27.67g，产率75.6 %，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例5
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（44.50g,250 mmol）用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下10摄氏度下反应6小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液，80℃反应10小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:2进行重结晶得纯品26.64g，产率72.8%，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例6
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（44.50g,250 mmol）用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下10摄氏度下反应6小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液，130℃反应8小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品26.64g，产率72.8%，熔点：110.5-112.0℃，1HNMR(400MHz，CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例7
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（44.50g,250 mmol）用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，在零下10摄氏度下反应6小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液，30℃反应11小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3-6，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后静置6小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.8进行重结晶得纯品26.64g，产率72.8%。
实施例8
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺（44.50g,250 mmol）用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂，5ml水先在常温下反应5min，然后在零下15摄氏度下反应0.5小时，制得2-氨基-5-溴烟酸；旋转蒸发除去多余的溶剂，加入100g40%的氯乙醛水溶液，100℃反应0.8小时，反应结束，冷至室温，然后放入冰箱中继续降温4小时，冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品，然后滴加浓盐酸，调节PH值至3，滴加过程中有棉絮状物产生，滴加完毕后，加入水和乙醇1:1.8混合液8ml静置0.5小时，抽滤，洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.8进行重结晶得纯品33g，产率90.2%。

Claims (8)

1.一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例，在一定溶剂，在零下8-35摄氏度下反应，制得2-氨基-5-溴烟酸，该中间体不需提纯；
（2）与一定比例的氯乙醛在30-130℃反应生成6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸.盐酸盐，反应结束，降至室温，然后放入冰箱中继续降温，产品析出，低温抽滤粗产品；
（3）该粗产品用水完全溶解加入碱，再滴加浓盐酸至PH值至3-6，在滴加过程中有棉絮状物产生，得粗品；再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。
2.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说的溶剂为乙酸乙酯，乙醇， N,N-二甲基甲酰胺，乙腈和N,N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说的碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说的适当温度是40℃、50℃、60、70℃和80℃。
5.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺的一定比例是指1:1.05,1:1.1,1:1.15,1:1.2,1:1.25。
6.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说的2-氨基-5-溴烟酸与氯乙醛一定比例是1:1,1:1.15,1:1.2,1:1.25,1:3。
7.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：所说水和乙醇的一定比例是1:1,1.5:1,2:1,1:1.5,1:2。
8.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤（1）反应时间为3-10小时，步骤（1）反应时间为6-12小时。
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