CN104650078A - 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。包括以下步骤:2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例,在一定溶剂,在零下8-35摄氏度下反应,与氯乙醛在30-130℃反应,加入碱,再滴加浓盐酸至PH值至3-6,在滴加过程中有棉絮状物产生,得粗品;再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。
Description
(一) 技术领域
本发明属于有机合成领域,具体涉及一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法。
(二) 背景技术
6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸是有机合成的重要中间体,主要用于医药中间体,有机合成,有机溶剂,也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。
该医药中间体比较新颖,有很大的应用价值。
2014年8月6公开了一种 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶-3- 甲酸的合成方法,包括以下步骤 :
N,N- 二甲基甲酰胺二甲基与 2- 氨基 -5- 溴吡啶在 40-100℃ 反应,在碱作用下,在一定溶剂中,与溴乙酸乙酯在60-160℃反应,然后在碱作用下,水解反应1-5小时,反应结束,经盐酸中和、过滤、水洗、烘干直接得 6- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 甲酸纯品。
(三) 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足,提供了6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法,该合成方法操作简单、产率高,适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法,其特殊之处在于:包括以下步骤:
(1)2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例,在一定溶剂,在零下8-35摄氏度下反应,制得2-氨基-5-溴烟酸,该中间体不需提纯;
(2)与一定比例的氯乙醛在30-130℃反应生成6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸.盐酸盐,反应结束,降至室温,然后放入冰箱中继续降温,产品析出,低温抽滤粗产品;
(3)该粗产品用水完全溶解加入碱,再滴加浓盐酸至PH值至3-6,在滴加过程中有棉絮状物产生,得粗品;再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说的溶剂为乙酸乙酯,乙醇, N,N-二甲基甲酰胺,乙腈和N,N-二甲基乙酰胺。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说的碱为碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸钠。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说的适当温度是40℃、50℃、60、70℃和80℃。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺的一定比例是指1:1.05,1:1.1,1:1.15,1:1.2,1:1.25。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说的2-氨基-5-溴烟酸与氯乙醛一定比例是1:1,1:1.15,1:1.2,1:1.25,1:3。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,所说水和乙醇的一定比例是1:1,1.5:1,2:1,1:1.5,1:2。
本发明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,步骤(1)反应时间为3-10小时,步骤(1)反应时间为6-12小时。
其反应为:
本发明的有益效果:反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。
(四) 具体实施方式
实施例1
2-氨基烟酸(20.7g,150mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(28.04g,157.5mmol)用乙酸乙酯作溶剂,在零下5-10摄氏度下反应6小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入165mmol(32.38g)40%的氯乙醛水溶液,40℃反应10小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钾水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品23.13g,产率63.2%,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例2
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(39.16g,220mmol)用乙醇作溶剂,在零下8摄氏度下反应3小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入230mmol(45.14g)40%的氯乙醛水溶液,50℃反应6小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钾水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.5进行重结晶得纯品29.90g,产率81.7%,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例3
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(40.94g,230mmol)用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂,在零下35摄氏度下反应10小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入240mmol(47.10g)40%的氯乙醛水溶液,60℃反应12小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸氢钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇2:1进行重结晶得纯品30.45g,产率83.2%,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例4
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(42.72g,240mmol)用乙腈作溶剂,在零下15摄氏度下反应7小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入250mmol(49.06g)40%的氯乙醛水溶液,70℃反应11小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1.5:1进行重结晶得纯品27.67g,产率75.6 %,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例5
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(44.50g,250 mmol)用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂,在零下10摄氏度下反应6小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液,80℃反应10小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:2进行重结晶得纯品26.64g,产率72.8%,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例6
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(44.50g,250 mmol)用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂,在零下10摄氏度下反应6小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液,130℃反应8小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:1进行重结晶得纯品26.64g,产率72.8%,熔点:110.5-112.0℃,1HNMR(400MHz,CDCl3):11.0(s,1H),8.87(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H), 7.37(q,J=8.0Hz,2H)。
实施例7
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(44.50g,250 mmol)用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂,在零下10摄氏度下反应6小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入260mmol(51.03g)40%的氯乙醛水溶液,30℃反应11小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3-6,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后静置6小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.8进行重结晶得纯品26.64g,产率72.8%。
实施例8
2-氨基烟酸(27.6g,200mmol)与N-溴代丁二酰亚胺(44.50g,250 mmol)用N,N-二甲基乙酰胺作溶剂,5ml水先在常温下反应5min,然后在零下15摄氏度下反应0.5小时,制得2-氨基-5-溴烟酸;旋转蒸发除去多余的溶剂,加入100g40%的氯乙醛水溶液,100℃反应0.8小时,反应结束,冷至室温,然后放入冰箱中继续降温4小时,冷抽滤得粗品。用饱和的碳酸钠水溶液溶解粗品,然后滴加浓盐酸,调节PH值至3,滴加过程中有棉絮状物产生,滴加完毕后,加入水和乙醇1:1.8混合液8ml静置0.5小时,抽滤,洗涤得粗品。用水和乙醇1:1.8进行重结晶得纯品33g,产率90.2%。
Claims (8)
1.一种6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺在一定的比例,在一定溶剂,在零下8-35摄氏度下反应,制得2-氨基-5-溴烟酸,该中间体不需提纯;
(2)与一定比例的氯乙醛在30-130℃反应生成6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸.盐酸盐,反应结束,降至室温,然后放入冰箱中继续降温,产品析出,低温抽滤粗产品;
(3)该粗产品用水完全溶解加入碱,再滴加浓盐酸至PH值至3-6,在滴加过程中有棉絮状物产生,得粗品;再用水和乙醇一定比例重结晶的纯品。
2.根据权利要求1所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说的溶剂为乙酸乙酯,乙醇, N,N-二甲基甲酰胺,乙腈和N,N-二甲基乙酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说的碱为碳酸氢钾,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸钠。
4.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说的适当温度是40℃、50℃、60、70℃和80℃。
5.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说2-氨基烟酸与N-溴代丁二酰亚胺的一定比例是指1:1.05,1:1.1,1:1.15,1:1.2,1:1.25。
6.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说的2-氨基-5-溴烟酸与氯乙醛一定比例是1:1,1:1.15,1:1.2,1:1.25,1:3。
7.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:所说水和乙醇的一定比例是1:1,1.5:1,2:1,1:1.5,1:2。
8.根据权利要求1或2所述的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的制备方法,其特征在于:步骤(1)反应时间为3-10小时,步骤(1)反应时间为6-12小时。
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---|---|---|---|---|
CN104892603A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-09-09 | 山东国润生物医药有限公司 | 一种6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 |
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- 2015-01-30 CN CN201510048748.3A patent/CN104650078A/zh active Pending
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