WO2018121051A1 - 一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2018121051A1
WO2018121051A1 PCT/CN2017/109093 CN2017109093W WO2018121051A1 WO 2018121051 A1 WO2018121051 A1 WO 2018121051A1 CN 2017109093 W CN2017109093 W CN 2017109093W WO 2018121051 A1 WO2018121051 A1 WO 2018121051A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
cyano
several times
added
isopropoxybenzoate
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/109093
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
池永贵
黄轩
Original Assignee
苏州山青竹生物医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州山青竹生物医药有限公司 filed Critical 苏州山青竹生物医药有限公司
Publication of WO2018121051A1 publication Critical patent/WO2018121051A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/313—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of doubly bound oxygen containing functional groups, e.g. carboxyl groups

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of organic synthesis, and in particular relates to a preparation method of methyl 3-cyano-4-isopropoxybenzoate.
  • the relatively large defect of this process lies in the use of cyanide cyanide in the process of the process, which has a relatively large hazard in the actual market.
  • the technical proposal of the present invention is to prepare a method for preparing methyl 3-cyano-4-isopropoxybenzoate, which comprises the following steps:
  • Methylparaben was added with magnesium chloride, triethylamine, paraformaldehyde, dichloromethane, and heated in an oil bath at 60 ° C overnight. After cooling to room temperature, the aqueous solution diluted with concentrated hydrochloric acid was slowly added, and the insoluble material was filtered off, extracted with DCM several times, dried over sodium sulfate, and filtered and dried to give methyl 3- aldehyde hydroxy-4-hydroxybenzoate;
  • the advantages and advantageous effects of the present invention are as follows: 1) avoiding the cyanidation of highly toxic cyanide in the prior art. Cuprous, more suitable for industrialization; 2) Preparation of cyano group from aldehyde group, efficient and direct, suitable for mass production; 3) All raw materials are cheap and easy to obtain, and the cost advantage is obvious.
  • Figure 1 is a flow chart of the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法，第一步，对羟基苯甲酸甲酯制备3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯；第二步，3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯制备3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯；第三步，3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯制备3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯。本发明一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法的优势有：1)避免了使用以前工艺中剧毒氰化物的氰化亚铜，更加适合工业化；2)由醛基制备氰基，高效直接，适合大量生产；3)所有原料便宜易得，成本优势明显。

Description

一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法 技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其是涉及一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
制备3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的传统工艺如下：
Figure PCTCN2017109093-appb-000001
该工艺存在的比较大的缺陷在于工艺过程中采用了剧毒氰化物的氰化亚铜，在实际市场中有比较大的危害性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法，旨在解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
1)对羟基苯甲酸甲酯中加入氯化镁、三乙胺、多聚甲醛、二氯甲烷，油浴加热60℃过夜。冷却至室温后，慢慢加入浓盐酸稀释的水溶液，滤掉不溶物，DCM萃取若干次，硫酸钠干燥，过滤旋干，获得3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯；
Figure PCTCN2017109093-appb-000002
2)将上一步骤中获得的3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯以及盐酸羟胺、乙腈/N,N-二甲基甲酰胺加入乙酰氯，80℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，加入EA，水洗若干次，水相反萃取若干次，合并有有机层，硫酸钠干燥，过滤，旋至半干，析出固体，抽滤，EA洗若干次，得到粉红色粗品，抽滤，二氯甲烷洗若干次，得粉红色固体，即为3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯；
Figure PCTCN2017109093-appb-000003
3)将上一步骤中获得的3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯以及异丙基溴、碳酸钾、乙腈/N,N-二甲基甲酰胺，80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水若干，至碳酸钾完全溶解，加入乙酸乙酯，分出水相，有机相水洗若干次，合并水相，乙酸乙酯萃取若干次，合并有机相，旋干得黄色油状物，即3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯；
Figure PCTCN2017109093-appb-000004
本发明的优点和有益效果在于：本发明一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法的优势有：1)避免了使用以前工艺中剧毒氰化物的氰化亚铜，更加适合工业化；2)由醛基制备氰基，高效直接，适合大量生产；3)所有原料便宜易得，成本优势明显。
附图说明
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例：
1)50L反应壶中加入，4-羟基苯甲酸甲酯(2.5kg,16.4mol),氯化镁(3.2kg,32.8mol),三乙胺(9.3L,82mol),多聚甲醛(3.9kg,131.2mol)，二氯甲烷(18L),油浴60℃加热(内温44℃)过夜。冷却至室温后，慢慢加入5L浓盐酸稀释的水溶液，滤掉不溶物，DCM萃取4次，硫酸钠干燥，过滤旋干。直接下一步反应。
2)50L反应壶中加入上一步原料，盐酸羟胺(1.14kg)和乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(10L/2.5L),加入乙酰氯(1.17L)，80℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，加入EA10L,5L水洗两次，水相反萃取一次，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，旋至大半干，析出大量固体，直接抽滤，EA洗两次，得到粉红色粗品，抽滤，二氯甲烷(混合少量乙酸乙酯)洗2次，得到粉红色固体1215g纯品，两步收率42％。
3)50L反应壶中，加入上一步纯品(1.09kg,6.15mol),异丙基溴(1L,10.65mol),碳酸钾(2.1kg,15.19mol),乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(5L/1L),80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水8L,至碳酸钾完全溶解，加入乙酸乙酯5L,分出水相，有机相用水洗2次。合并水相，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，不干燥，旋干得黄色油状物(约2.5kg),两步收率85％，HPLC检测纯度97.5％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

  1. 一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    1)对羟基苯甲酸甲酯中加入氯化镁、三乙胺、多聚甲醛、二氯甲烷，油浴加热60℃过夜。冷却至室温后，慢慢加入浓盐酸稀释的水溶液，滤掉不溶物，DCM萃取若干次，硫酸钠干燥，过滤旋干，获得3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯；
    Figure PCTCN2017109093-appb-100001
    2)将上一步骤中获得的3-醛基-4-羟基苯甲酸甲酯以及盐酸羟胺、乙腈/N,N-二甲基甲酰胺加入乙酰氯，80℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，加入EA，水洗若干次，水相反萃取若干次，合并有有机层，硫酸钠干燥，过滤，旋至半干，析出固体，抽滤，EA洗若干次，得到粉红色粗品，抽滤，二氯甲烷洗若干次，得粉红色固体，即为3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯；
    Figure PCTCN2017109093-appb-100002
    3)将上一步骤中获得的3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯以及异丙基溴、碳酸钾、乙腈/N,N-二甲基甲酰胺，80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水若干，至碳酸钾完全溶解，加入乙酸乙酯，分出水相，有机相水洗若干次，合并水相，乙酸乙酯萃取若干次，合并有机相，旋干得黄 色油状物，即3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯；
    Figure PCTCN2017109093-appb-100003
PCT/CN2017/109093 2016-12-27 2017-11-02 一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法 WO2018121051A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611222655.9 2016-12-27
CN201611222655.9A CN106674053A (zh) 2016-12-27 2016-12-27 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018121051A1 true WO2018121051A1 (zh) 2018-07-05

Family

ID=58870477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/109093 WO2018121051A1 (zh) 2016-12-27 2017-11-02 一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN106674053A (zh)
WO (1) WO2018121051A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674053A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN108276307A (zh) * 2018-01-17 2018-07-13 常熟浸大科技有限公司 3-氰基-4-烃氧基苯甲酸酯的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072488A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate 1 (s1p1) receptor agonists
WO2016164180A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
CN106674046A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674044A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674053A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101891649B (zh) * 2010-07-06 2013-05-08 荆州市腾飞化工有限公司 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法
CN102911254A (zh) * 2011-08-02 2013-02-06 上海唐润医药科技有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂
CN102964313B (zh) * 2012-11-27 2015-04-29 周广连 一种非布索坦的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011072488A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Glaxo Group Limited Oxadiazole substituted indazole derivatives for use as sphingosine 1-phosphate 1 (s1p1) receptor agonists
WO2016164180A1 (en) * 2015-04-06 2016-10-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxadiazoles
CN106674046A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674044A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674053A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHU, YIZHONG: "Study on Cyanation of Aromatic Compounds and Its Application", SCIENCE -ENGINEERING (A), CHINA DOCTORAL DISSERTATIONS FULL-TEXT DATABASE, 28 February 2011 (2011-02-28), pages 18 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106674053A (zh) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104447597B (zh) 一种地克珠利的制备方法
CN102964313B (zh) 一种非布索坦的合成方法
WO2018121051A1 (zh) 一种3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN102020587A (zh) 2-甲氧基-4-氰基苯甲醛的合成方法
CN106674044A (zh) 制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
WO2018121050A1 (zh) 一种3-氰基-4-羟基苯甲酸甲酯的制备方法
CN106397235A (zh) 一种溴芬酸钠的制备方法
CN105294583A (zh) 5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸的合成方法
CN104086545A (zh) 1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
CN103724288B (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN104876877B (zh) 一种2‑乙氧基苯并咪唑‑7‑羧酸甲酯的合成方法
WO2019129309A1 (zh) 地塞米松中间体的制备方法
CN106674046A (zh) 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN103396323B (zh) 一种盐酸溴己新的生产方法
CN105646176B (zh) 4,5‑二溴邻苯二甲酸的制备方法
CN104402711A (zh) 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺
CN106905234A (zh) 一种合成来那替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑氨基‑7‑乙氧基喹啉的方法
CN103923003A (zh) 一种4-溴甲基喹啉-2(h)-酮的制备方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法
CN104098540B (zh) 一种制备扎托布洛芬的方法
CN108329218B (zh) 一种（r）-肾上腺素的制备方法
CN102875344B (zh) 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法
CN106674047A (zh) 一种制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674045A (zh) 3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN105330525A (zh) 7-羟基-1-茚酮的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17886020

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17886020

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1