CN102911254A - Hcv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

Hcv蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102911254A
CN102911254A CN2011102200530A CN201110220053A CN102911254A CN 102911254 A CN102911254 A CN 102911254A CN 2011102200530 A CN2011102200530 A CN 2011102200530A CN 201110220053 A CN201110220053 A CN 201110220053A CN 102911254 A CN102911254 A CN 102911254A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
synthetic
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011102200530A
Other languages
English (en)
Inventor
张所明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI TANGRUN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2011102200530A priority Critical patent/CN102911254A/zh
Priority to CN201280006159.3A priority patent/CN103703006B/zh
Priority to US14/236,468 priority patent/US8969373B2/en
Priority to KR1020147003889A priority patent/KR101768985B1/ko
Priority to EP12820086.2A priority patent/EP2740734B1/en
Priority to PCT/CN2012/078990 priority patent/WO2013017026A1/zh
Priority to JP2014523182A priority patent/JP5945837B2/ja
Publication of CN102911254A publication Critical patent/CN102911254A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明公开了一种通式(I)的抗HCV的化合物，
Figure DSA00000549370000011
式(I)A为O、S、CH、NH或NR′，当O与Z3连接时，Z1为N或者CRZ1，Z2为CRZ2，当Z1与O连接时，Z2为CH，Z3为C-Ar；Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；A1为NH或CH2；R1′为烃基、芳基、环烃基、杂环烷基或杂芳基；A2为N、O或连接键；R1为氢，或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的O或N取代烃链，R3为烃基、环烃基、杂环烃基、环烃基取代的烃基等；R4为烷氧基-CO、烷基-NHCO、(烷基)2NCO或芳基、环烷基、杂环烷基取代的甲酰基。

Description

HCV蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种具有抗病毒活性的化合物，尤指一种丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂。
背景技术
病毒性肝炎分为甲、乙、丙、丁、戊、己、庚等七种类型。丙型肝炎是比较常见的一种，是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引发的一种以肝脏为靶器官的传染性疾病。在全球约有3％的人口感染丙型肝炎病毒，当前的治疗策略主要是让患者接受长达一年的干扰素α联合利巴韦林抗病毒治疗。而通常只有半数的患者能取得疗效，并且这种治疗的副作用是非常严重的，干扰素-α可引起类似流感样症状、乏力、贫血和抑郁。
丙型肝炎病毒(HCV)是一条长约9.6kb的正链RNA，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。
目前已有大约60个化合物(如Abbott公司研发的ABT-072、ABT-333、ABT-450等)进入临床前及临床研发阶段，均被设计靶向HCV蛋白酶。例如：由制药巨头默克(Merck)公司开发的药物boceprevir和顶点制药公司(Vertex)研发的药物telaprevir被设计靶向HCV病毒的NS3/4A丝氨酸蛋白酶。临床实验结果表明两种药物结合标准治疗均可将丙型肝炎患者的治愈率提高到75％左右。
虽然如此，这些药物还仅仅是开端，研究人员正在致力于开发针对丙型肝炎病毒多个生物特征的药物。联合使用这些药物将有望解决HCV的耐药问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种具有通式(I)的抗病毒的化合物，或者其药物上可接受的盐或水合物，
Figure BSA00000549400200021
式(I)
其中，
A为O、S、CH、NH或者NR′，其中，R′为被卤素取代或者未被卤素取代的含0～3个O、S或N杂原子的C1-C6烷基。
Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；Y1为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，Rm为未被取代或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rn为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。其中，Rm′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
A1为NH或CH2。
A2为N、O或连接键。
R1′为未被取代或被1至多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
优选地，R1′
Figure BSA00000549400200031
R1为氢；或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立地选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被0个或多个卤素、O、S或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢或C1-C6烷基；优选地，R1与R3共价连接形成C5的烷烃链。
R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基。
R4为未被取代或被1至多个R4′取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基；其中，R4′选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-SO2；
优选地R4为
其中，Rx和Ry独立地为F、Cl、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，Rz为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基甲酰基或(C1-C6)烷基-SO2。
当Z3与O连接时，Z1为N或者CRZ1，Z2为CRZ2，其中，RZ1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、(C1-C6烷基)NH或(C1-C6烷基)2N，RZ2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；或者RZ1、RZ2与其连接的碳原子共同形成一被取代或未被取代的环；
当Z1与O连接时，Z2为CH，Z3为C-Ar，Ar为被取代或未被取代的芳基或者杂芳基。
在本发明的一较佳实施例中，当Z3与O连接时，优选地，RZ1、RZ2与其连接的碳原子共同形成一被Re、Rf、Rg、Rh取代的6元芳环，如式(Ia)所示：
Figure BSA00000549400200041
式(Ia)
在式(Ia)中，
A为O、S、CH、NH或者NR′，其中，R′为被卤素取代或者未被卤素取代的含0～3个O、S或N杂原子的C1-C6烷基。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；Y1为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，Rm为未被取代或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rn为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。其中，Rm′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
A1为NH或CH2。
A2为N、O或连接键。
R1′为未被取代或被1至多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
优选地，R1′
R1为氢；或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立地选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被0个或多个卤素、O、S或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢或C1-C6烷基；优选地，R1与R3共价连接形成C5的烷烃链。
R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基。
R4为未被取代或被1至多个R4′取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基；其中，R4′选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-SO2；
优选地R4为
Figure BSA00000549400200052
其中，Rx和Ry独立地为F、Cl、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，Rz为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基甲酰基或(C1-C6)烷基-SO2。
在本发明的另一较佳实施例中，当Z1与O连接时，优选地，R1为氢，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基。此时结构通式(I)如式(Ib1)所示：
Figure BSA00000549400200061
式(Ib1)
在式(Ib1)中，
Ar为被取代或未被取代的芳基或者杂芳基，优选地，Ar为被1个或多个RAr任意取代的6元芳基或者5～6元杂芳基，其中，RAr选自下列取代基组：卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基酰胺基。
A为O、S、CH、NH或者NR′，其中，R′为被卤素取代或者未被卤素取代的含0～3个O、S或N杂原子的C1-C6烷基。
Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；Y1为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，Rm为未被取代或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rn为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。其中，Rm′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
A1为NH或CH2。
A2为N、O或连接键。
R1′为未被取代或被1至多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
优选地，R1′
Figure BSA00000549400200071
R4为未被取代或被1至多个R4′取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基；其中，R4′选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-SO2；
优选地R4为
Figure BSA00000549400200072
其中，Rx和Ry独立地为F、Cl、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，Rz为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基甲酰基或(C1-C6)烷基-SO2。
在本发明的又一较佳实施例中，当Z1与O连接时，优选地，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立地选自结构通式(I)如式(Ib2)所示：
Figure BSA00000549400200081
式(Ib2)
在式(Ib2)中，
Ar为被取代或未被取代的芳基或者杂芳基，优选地，Ar为被1个或多个RAr任意取代的6元芳基或者5～6元杂芳基，其中，RAr选自下列取代基组：卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基酰胺基。
A为O、S、CH、NH或者NR′，其中，R′为被卤素取代或者未被卤素取代的含0～3个O、S或N杂原子的C1-C6烷基。
Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm；Y1为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，Rm为未被取代或被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rn为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。其中，Rm′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
A2为N、O或连接键。
R1′为未被取代或被1至多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2；
优选地，R1′
Figure BSA00000549400200091
R4为未被取代或被1至多个R4′取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基；其中，R4′选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-SO2；
优选地R4为
Figure BSA00000549400200092
其中，Rx和Ry独立地为F、Cl、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，Rz为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基甲酰基或(C1-C6)烷基-SO2。
优选地，R1与R3共价连接形成C5的烷烃链。
在本发明中，表示既可以为双键也可以为单键。
在本发明中，具体优选如下化合物：
Figure BSA00000549400200111
Figure BSA00000549400200121
Figure BSA00000549400200131
本发明的目的之二在于提供一种药物组合物，其包括本发明具有通式(I)的化合物以及药物上可接受的载体，其中本发明的药物组合物还可以与其他抗病毒药物联合使用，如干扰素或利巴韦林。
本发明的目的之三在于提供一种本发明的通式(I)化合物在制备预防病毒感染或抗病毒的药物
Figure BSA00000549400200132
的用途，所述病毒优0选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的目的之四在于提供一种对感染肝炎病毒尤其是HCV的病人给予有效量的本发明的通式(I)化合物的方法。
本发明式(I)化合物的合成工艺流程如下：
Figure BSA00000549400200141
具体地，当Z3与O连接时，合成式(Ia)化合物的中间体M的合成如下：
Figure BSA00000549400200142
具体地，当Z1与O连接时，合成式(Ib1)和式(Ib2)化合物的中间体M的合成如下：
Figure BSA00000549400200143
具体实施方式
实施例1中间体1(简称M1，下同)
步骤S1A：1-(3-氨基苯并呋喃-2-基)乙酮(1A)的合成
将邻羟基苯甲腈(1000mmol)加入到DMF(二甲基甲酰胺)(80mL)中，一边搅拌一边加入碳酸钾(207g，1.5mol)，再加入氯丙酮(139g，1.5mol)，升温至120℃，搅拌反应2小时，点板检测反应结束后，冷却至室温，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，然后用二氯甲烷洗涤产品，抽滤，干燥即得1-(3-氨基苯并呋喃-2-基)乙酮(1A)(112g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)：7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.28(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，6.95(brs，2H)，2.37(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝176.18。
步骤S1B：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基苯并呋喃(1B)的合成
将1A(114mmol)溶解于甲醇(200mL)中，加入NaOH(18.2g，455mmol)，反应放热，降温至室温后，加入苯甲醛(14.5g，137mmol)，在N2保护下，过夜反应，点板检测，待反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌，此时有固体析出，过滤，干燥即得产品1B(26g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)：8.03(d，J＝8Hz，1H)，7.80(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.70(d，J＝16Hz，1H)，7.55-7.59(m，3H)，7.47(m，3H)，7.44-7.48(m，3H)。MS(ESI)：M++1＝265.3。
步骤S1C：2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(1C)的合成
将1B(98mmol)溶于乙酸(150mL)和磷酸(150mL)中，升温至120℃，在此温度下搅拌反应4小时，点板检测，反应结束，将反应液冷却，倒入冰水中，抽滤，干燥，即得1C(21g)。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(q，J1＝10.4Hz，J2＝7.6Hz，4H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，4.98(dd，J1＝14Hz，J2＝4.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝14，16.4Hz，1H)，2.57(dd，J＝16.4，4.4Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝264.3。
步骤S1D：2-苯基-4-羟基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(1D)的合成
将1C(79.7mmol)溶解于1，4-二氧六环(100mL)中，加入FeCl3·6H2O(110g，400mmol)，加热回流3小时，点板检测反应完全，将反应液冷却，倒入冰的稀盐酸水溶液中，搅拌，此时有大量的固体析出，抽滤，干燥，得1D(14g)。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ(ppm)：10.61(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55-7.63(m，4H)，7.38(t，J＝4.6Hz，1H)，7.33(t，J＝3.8Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝262.27。
步骤S1E：4-氯-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M1)的合成
将1D(53.6mmol)加入到三氯氧磷(90mL)中，加热至溶解，在110℃回流反应2.5小时，点板检测反应完全，减压蒸馏出三氯氧磷，冷却，倒入冰水中搅拌，析出固体，过滤干燥即得产品M1(11.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.29(s，1H)，8.22-8.27(m，3H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.76(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.49-7.59(m，4H)。MS(ESI)：M++1＝280.7。
实施例2中间体2(M2)
Figure BSA00000549400200171
步骤S2A：2-氯-6-巯基苯腈(2A)的合成。
将2，6-二氯苯腈(20mmol)溶于DMSO(二甲基亚砜)(30mL)中，升温至70℃，一边搅拌一边加入Na2S·9H2O，反应1小时，点板检测，反应完全后，冷却，用水和乙酸乙酯萃取，收集水层，水层用盐酸中和pH值为3-4，搅拌，此时有大量白色固体析出，抽滤即得2-氯-6-巯基苯腈(2A)(2.3g)。MS(ESI)：M++1＝170.6。
步骤S2B：1-(3-氨基-4-氯苯并噻吩-2-基)乙酮(2B)的合成
用2-氯-6-巯基苯腈(2A)代替原料邻羟基苯甲腈，其它与步骤S1A相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：7.89(dd，J＝8Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.84(b，2H)，7.53(t，J＝16Hz，1H)，7.45(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，2.37(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝226.7。
步骤S2C：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基-4-氯苯并噻吩(2C)的合成
用2B代替原料1A，其它与步骤S1B相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.19(b，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.49(m，4H)，7.24(d，J＝15.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝315.8。
步骤S2D；2-苯基-9-氯-2，3-二氢苯并噻吩[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(2D)的合成
用2C代替原料1B，其它与步骤S1C相同。
MS(ESI)：M++1＝314.8。
步骤S2E：2-苯基-9-氯-4-羟基-苯并噻吩[3，2-b]吡啶(2E)的合成
用2D代替原料1C，其它与步骤S1D相同。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)：11.95(s，1H)，8.24(d，J＝8Hz，2H)，8.12(dd，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝6.4，1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝312.8。
步骤S2F：4，9-二氯-2-苯基苯并噻吩[3，2-b]吡啶(M2)的合成
用2E代替原料1D，其它与步骤S1E相同。
1H-NMR(DMSO)：δ(ppm)：8.43(s，1H)，8.40(dd，J＝1.2，7.6Hz，2H)，8.20(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，2H)，7.53(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝331.2。
实施例3中间体3(M3)
Figure BSA00000549400200181
步骤S3A：邻巯基苯甲腈(3A)的合成
用2-氟苯甲腈代替原料2，6-二氯苯腈，其它与步骤S2A相同。
MS(ESI)：M++1＝136.2。
步骤S3B：1-(3-氨基苯并噻吩-2-基)乙酮(3B)的合成
用邻巯基苯甲腈(3A)代替原料邻羟基苯甲腈，其它与步骤S1A相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(t，J＝7Hz，3H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，2.35(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝193.2。
步骤S3C：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基苯并噻吩(3C)的合成
用3B代替原料1A，其它与步骤S1B相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.25(m，3H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝15.6Hz，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝6.4Hz，4H)，7.23(d，J＝15.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝280.3。
步骤S3D：2-苯基-2，3-二氢苯并噻吩[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(3D)的合成
用3C代替原料1B，其它与步骤S1C相同。
MS(ESI)：M++1＝280.3。
步骤S3E：2-苯基-4-羟基苯并噻吩[3，2-b]吡啶(3E)的合成
用3D代替原料1C，其它与步骤S1D相同。
MS(ESI)：M++1＝278.3。
步骤S3F：4-氯-2-苯基苯并噻吩[3，2-b]吡啶(M3)的合成
用3E代替原料1D，其它与步骤S1E相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.54(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.34(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.68(dt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.51-7.60(m，3H)。MS(ESI)：M++1＝296.8。
实施例4中间体4(M4)
Figure BSA00000549400200201
步骤S4A：2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(4A)的合成
将对甲氧基苯酚(3g，24.2mmol)、MgCl2(3.48g，37.0mmol)、三乙胺(12.8mL，92.1mmol)和多聚甲醛(5g，167mmol)加入到乙腈(100mL)中，加热回流8小时，冷却至室温，倒入5％HCl(300mL)用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)得产品2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(4A)(2.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：10.67(s，1H)，9.87(s，1H)，7.18(dd，J1＝8.8Hz，J2＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝153.15。
步骤S4B：2-羟基-5-甲氧基苯甲腈(4B)的合成
将盐酸羟胺(2.8g，78.8mmol)溶于水(6mL)，加入到2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(10g，65.7mmol)的95％乙醇(30mL)中，加入NaOH(4g，98.8mmol)的水溶液(6mL)，室温反应2.5小时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体(12g)，在此固体中加入乙酸酐(15g，146.9mmol)，加热至回流20分钟，点板检测反应完全，倒入碎冰中搅拌，此时有固体析出，过滤，干燥，即得2-羟基-5-甲氧基苯甲腈(4B)(9g)。MS(ESI)：M++1＝150.15。
步骤S4C：1-(3-氨基-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)乙酮(4C)的合成
用2-羟基-5-甲氧基苯甲腈(4B)代替原料邻羟基苯甲腈，其它与步骤S1A相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.8，9.2Hz，1H)，6.82(b，2H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝208.23。
步骤S4D：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基-5-甲氧基苯并呋喃(4D)的合成
用4C代替原料1A，其它与步骤S1B相同。
MS(ESI)：M++1＝294.32。
步骤S4E：2-苯基-8-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(4E)的合成
用4D代替原料1B，其它与步骤S1C相同。
MS(ESI)：M++1＝294.32。
步骤S4F：2-苯基-4-羟基-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(4F)的合成
用4E代替原料1C，其它与步骤S1D相同。
MS(ESI)：M++1＝292.3。
步骤S4G：4-氯-8-甲氧基-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M4)的合成
用4F代替原料1D，其它与步骤S1E相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.29(s，1H)，8.26(dd，J1＝6.8Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.8Hz，1H)，7.55(t，J＝6.4Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz1H)，7.31(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.93(s，1H)。MS(ESI)：M++1＝310.75。
实施例5中间体5(M5)
Figure BSA00000549400200221
步骤S5A：2-羟基-5-氯苯甲腈(5A)的合成
将邻羟基苯甲腈(5g，42mmol)溶于氯仿(50mL)中，加入15mL NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(5.558g，44.1mmol)的氯仿溶液，升温至回流，反应过夜，点板检测，待反应完全后，将反应液倒入冰水中，分层，保留有机层，并用水洗涤，静置过夜此时有固体析出，过滤，保留固体，滤液浓缩用氯仿重结晶，过滤，将两次的固体合并即为2-羟基-5-氯苯甲腈(5A)(4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：11.44(s，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝154.6。
步骤S5B：1-(3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-基)乙酮(5B)的合成
用2-羟基-5-氯苯甲腈(5A)代替原料邻羟基苯甲腈，其它与步骤S1A相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.09(q，1H)，7.55(t，J＝1.2Hz，2H)，6.92(b，2H)，2.37(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝212.6。
步骤S5C：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基-5-氯苯并呋喃(5C)的合成
用5B代替原料1A，其它与步骤S1B相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.14(m，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.70(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.24(b，2H)。MS(ESI)：M++1＝298.7。
步骤S5D：2-苯基-8-氯-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(5D)的合成
用5C代替原料1B，其它与步骤S1C相同。
MS(ESI)：M++1＝298.7。
步骤S5E：2-苯基-8-氯-4-羟基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(5E)的合成
用5D代替原料1C，其它与步骤S1D相同。
MS(ESI)：M++1＝296.7。
步骤S5F：4，8-二氯-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M5)的合成
用5E代替原料1D，其它与步骤S1E相同。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.37(s，1H)，8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，8.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.55(dt，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝315.2。
实施例6中间体6(M6)
Figure BSA00000549400200231
步骤S6A：1-(3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-基)乙酮(6A)的合成
将2-羟基-5-溴苯甲腈(15.06g，76.06mmol)、氯丙酮(10.56g，114.09mmol，1.5eq)和K2CO3(15.77g，114.09mmol，1.5eq)加入DMF(100mL)中，加热至90℃搅拌反应2小时，点板检测反应，待反应结束后，将反应液冷却至室温后倒入水(500mL)中，此时有黄色的固体析出，抽滤即得产物1-(3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-基)乙酮(6A)(19.2g，产率99.36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.647.67(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(s，2H)，2.37(s，3H).
步骤S6B：2-肉桂酰基-3-氨基-5-溴苯并呋喃(6B)的合成
将1-(3-氨基-5-溴苯并呋喃-2-基)乙酮(19.2g，75.57mmol)、NaOH(12.09g，302.27mmol，4eq)和苯甲醛(10.42g，98.24mmol，1.3eq)加入到甲醇(400mL)中，升温至45℃，在此温度下搅拌反应48小时，点板检测，反应完毕后，将反应液降至室温后倒入水(400mL)中，此时有黄色固体析出，抽滤即得(Z)-2-肉桂酰基-3-氨基-5-溴苯并呋喃(6B)(28.0g，产率100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78-7.80(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.48(m，3H)，7.24(s，2H)
步骤S6C：8-溴-2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(6C)的合成
将2-肉桂酰基-3-氨基-5-溴苯并呋喃(28.0g，81.83mmol)的AcOH(70mL)和H3PO4(70mL)溶液加热回流2小时，点板检测，反应结束后，将反应液冷却至室温后倒入水(250mL)中，此时有黄色固体析出，抽滤即得8-溴-2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(6C)(23.8g、产率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.2(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.70-7.73(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.56-7.59(m，3H)，7.44(t，J＝7.2Hz，3H)，7.37-7.40(m，1H)，4.97(dd，J1＝14.6Hz，J2＝4.8Hz，1H)，2.87(dd，J1＝16.4Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.54-2.60(dd，J1＝16.0Hz，J2＝4.4Hz，1H)
步骤S6D：4-羟基-8-溴-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(6D)的合成
将8-溴-2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-one(23.8g，69.55mmol)和FeCl3·6H2O(112.78g，417.3mmol)加入到1，4-二氧六环(300mL)中，回流反应16小时，点板检测，反应完毕后将反应液冷却至室温后倒入冰水(500mL)中。此时有黄色固体析出，抽滤即得8-溴-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4-ol(6D)(15.7g、产率66.36％)。
步骤S6E：8-溴-4-氯-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M6)的合成
将4-羟基-8-溴-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(8.7g，25.72mmol)加入到POCl3(100mL)中回流反应4小时，点板检测，反应完毕后，减压蒸馏掉多余的POCl3，将残渣倒入冰水中搅拌，此时有黄色固体析出，抽滤即得8-溴-4-氯-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M6)(6.52g、产率71.01％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.70-7.74(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.53-7.59(m，3H)，7.47-7.51(m，1H)
实施例77G的合成
Figure BSA00000549400200251
步骤S7A：2-氯-3，6-二羟基苯甲醛(7A)的合成
将2，5-二羟基苯甲醛(100g，0.725mol)溶于乙腈(1L)中，在通氮气保护的情况下分批加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(106g，1.1eq.)，加料完毕后，反应液在室温下搅拌过夜。点板，反应结束后加入NaHSO3(38％，500mL)，反应液用乙酸乙酯(3×600mL)萃取。收集有机相，有机相分别用水(2×600mL)和饱和食盐水(600mL)洗涤。无水硫酸镁干燥，浓缩，即得粗品，粗品通过重结晶得到黄色固体，即得产物(7A)(25.6g)，收率为20.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.09(s，1H)，10.34(s，1H)，9.94(s，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)。
步骤S7B：(E)-2-氯-3，6-二羟基苯甲醛肟(7B)的合成
将7A(25.0g，144.87mmol)、盐酸羟胺(12.08g，173.84mmol，1.2eq)和NaOH(8.69g，217.3mmol，1.5eq)加入到乙醇(200mL)和H2O(100mL)的混合溶液中，室温下搅拌过夜，点板检测反应结束后，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到黄色固体(34.2g)，即为产物(7B)，收率100％。
步骤S7C：2-氯-3-氰基-1，4-二乙酰氧基苯(7C)的合成
将7B(34.2g，182.32mmol)溶于Ac2O(200mL)升温至回流，搅拌反应24小时。点板检测反应结束后。将反应液冷却至室温，倒入水(250mL)中。用乙酸乙酯萃取，浓缩，过柱纯化即得产物(7C)(17.3g)，收率37.2％。
步骤S7D：2-氯-3-氰基-4-羟基乙酸苯酯(7D)的合成
将7C(13.8g，54.4mmol)溶于甲醇(80mL)和二氯甲烷(80mL)的混合溶液中，加入K2CO3(7.52g，54.4mmol，1eq.)。室温下搅拌反应40分钟。点板检测反应结束后。用1M的HCl调节pH＝6，用二氯甲烷萃取，浓缩，得白色固体(7.8g)即为产物(7D)，收率为67.76％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.76(s，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝9.2Hz，1H)，2.32(s，3H)
步骤S7E：2-乙酰基-3-氨基-4-氯-5-乙酰氧基苯并呋喃(7E)的合成
在7D(2.2g，10.4mmol)的MeCN(二甲基甲酰胺)(20mL)溶液中加入氯丙酮(1.25g，13.52mmol，1.3eq.)和K2CO3(1.868g，13.52mmol，1.3eq.)。升温至90℃搅拌反应40分钟。点板检测，反应结束后。往反应液中加入100mL水，此时有白色固体析出。过滤，干燥得到产品(7E)(3.0g)，收率为100％。
步骤S7F：2-乙酰基-3-氨基-4-氯-5-羟基苯并呋喃(7F)的合成
在7E(12.8g，47.82mmol)的甲醇(100mL)溶液中，逐滴加入K2CO3(6.61g，47.82mmol，1eq.)的饱和水溶液。室温下搅拌反应过夜。点板检测，反应结束后，用1M的HCl调节pH＝6，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到白色固体(10.2g)，即为产物(7F)，收率为94.54％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(s，2H)，2.37(s，3H)。
步骤S7G：2-乙酰基-3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯并呋喃(7G)的合成
在7F(0.5g，2.22mmol)的DMF(5mL)溶液中加入无水氟化铯(1.01g，6.65mmol，3eq.)，然后逐滴加入碘甲烷(0.377g，2.66mmol，1.2eq)，滴加完毕后，在室温下搅拌反应40分钟。点板检测反应结束后，将反应液倒入25mL水中，此时有白色固体析出，过滤，纯化即得产物(7G)(0.33g)，收率为62.14％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，6.51(s，2H)，3.89(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例8中间体8(M8)
Figure BSA00000549400200271
步骤S8A：2-肉桂酰基-3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯并呋喃(8A)的合成
将7G(1.5g，6.26mmol)、苯甲醛(0.863g，8.14mmol，1.3eq)和NaOH(1.0g，25.04mmol，4eq)加入到甲醇(20mL)中，升温至45℃搅拌反应24小时，点板检测待反应结束后。将反应液冷却至室温倒入水(20mL)中，此时有黄色固体析出，过滤，干燥即得产物(8A)(1.9g)，收率为92.6％。
步骤S8B：9-氯-8-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(8B)的合成
将8A(1.9g，5.8mmol)加入到乙酸(10mL)和磷酸(10mL)的混合溶液中，升温至回流，反应2小时，点板检测反应结束后，将反应液冷却至室温倒入20mL水中。此时有黄色固体析出。过滤干燥即得产物(8B)(1.78g)，收率为93.68％。
步骤S8C：4-羟基-9-氯-8-甲氧基-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(8C)的合成
将8B(1.78g，5.43mmol)和FeCl3·6H2O(6.57g，32.58mmol，6eq.)加入1，4-二氧六环(40mL)中，回流反应16小时。点板检测反应结束后，将反应液冷却至室温倒入50mL水中。此时有棕色固体析出，过滤，干燥，即得产物(8C)(1.5g)，收率为84.8％。
步骤S8D：4，9-二氯-8-甲氧基-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M8)
将8C(1.4g，4.3mmol)加入POCl3(20mL)中回流反应2小时。点板检测反应结束后，将反应液浓缩除去部分POCl3后，将残留物倒入冰水中，搅拌，此时有黄色固体析出，过滤，过柱纯化即得产物(M8)(1.22g)，收率为82.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.19-7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)
实施例9中间体9(M9)
Figure BSA00000549400200281
步骤S9A：(E)-1-(3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丙基噻唑基-5-基)-2-丙烯-1-酮(9A)的合成
称取7G(3g，12.5mmol)溶于30mL THF(四氢呋喃)中，加入2-异丙基-5-醛基噻唑(2.33g，1.2eq，15mmol)，再加入研碎的氢氧化钠粉末(1.0g，2eq，25mmol)，室温搅拌约10min，溶液变深且有固体产生，将其加入冰水中搅拌，过滤，干燥，硅胶柱层析分离得到纯品(9A)3.5g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.88(d，J＝16Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝16Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38(s，2H)，3.97(s，3H)，3.35(m，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMSm/z N/A.
步骤S9B：9-氯-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基-1，2-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4-酮(9B)的合成
称取9A(3.5g，9.28mmol)加入到50mL乙腈中，室温搅拌，加入氯化锌(1.91g，1.5eq，13.93mmol)，再加入冰醋酸50mL、磷酸50mL，升温到80℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却加入碎冰中，搅拌，调节pH＝7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到产物(9B)2.4g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，5.56(brs，1H)，5.25(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，2.29-3.02(m，2H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H)
步骤S9C：4-羟基-9-氯-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(9C)的合成
称取粗品9B(2.4g，6.9mmol)加入THF(50mL)中溶解，加入活性二氧化锰(3.6g，6eq，40.4mmol)，搅拌回流过夜。反应完全后冷却，过滤，用THF和甲醇充分洗涤滤饼，滤液浓缩，硅胶柱层析分离得到300mg较纯品(9C)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.23(s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.30(m，1H)，1.385(d，J＝7.3Hz，6H)
步骤S9D：4，9-二氯-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M9)的合成
称取原料9C(300mg，0.80mmol)，加入POCl3(5mL)回流30min，反应完全，减压蒸去POCl3，将反应混合物加入碎冰中搅拌10min，过滤，烘干，得到320mg粗品，将其用二氯甲烷溶解，快速层析柱，浓缩得到175mg纯品(M9)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.567(d，J＝8.8Hz，1H)，7.268(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.39(m，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，6H)；ES-LCMSm/z N/A.
实施例10中间体10(M10)
Figure BSA00000549400200301
步骤S10A：1-(3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丙基噻唑基-4-基)-2-丙烯-1-酮(10A)的合成
将7G(6.4g，26.7mmol)、2-异丙基-4-醛基噻唑(4.8g，30.92mmol，1.16eq)和NaOH(4.27g，106.8mmol，4eq)加入甲醇(200mL)中，升温至45℃搅拌反应24小时，点板检测反应结束后。将反应液降至室温，倒入水中(200mL)。此时有黄色固体析出，过滤，干燥即得产物(10A)(9.96g)，收率为98.9％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.63(s，H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，6.86(s，2H)，3.91(s，3H)，3.39(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)
步骤S10B：9-氯-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(10B)的合成
将10A(9.96g，26.43mmol)溶于乙酸(50mL)和磷酸(50mL)中，回流反应2小时。点板检测反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入水中(200mL)。此时有棕色固体析出，过滤干燥得产物(10B)(10.8g)，直接用于下一步反应。
步骤S10C：4-羟基-9-氯-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(10C)的合成
将10B(10.3g，27.33mmol)(粗品)和FeCl3·6H2O(33.04g，164.0mmol，6eq.)加入到1，4-二氧六环(300mL)中回流反应16个小时。点板检测反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入水中(300mL)。乙酸乙酯萃取，浓缩得到粗品(10C)(8.75g)，直接用于下一步反应。
步骤S10D：4，9-二氯-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M10)的合成
将10C(8.75g，23.34mmol)(粗品)加入POCl3(200mL)中加热回流反应2小时。点板检测反应结束后，减压蒸去POCl3，将反应混合物加入碎冰中搅拌，此时有黄色固体析出。过滤，快柱纯化得到产物(M10)(0.66g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.17(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.42(m，1H)，1.50(d，J＝6Hz，6H).
实施例11中间体11(M11)
Figure BSA00000549400200311
步骤S11A：异丁酰基硫脲(11A)的合成
将硫脲(152g，2mol)溶于1520mL甲苯中，机械搅拌，加入异丁酰氯(213g，2mol)。回流3小时后停止反应。点板检测，待反应结束后，冷却至室温，过滤掉不溶物，滤液浓缩至尽干，析出大量黄色固体，过滤，所得固体用石油醚洗涤(100mL×3)，洗至固体呈白色，真空干燥，得白色固体(90g)(mp：114～116℃)，即为产物(11A)，收率为30％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(d，J＝6Hz，2×3H，)；δ2.68(m，J＝6.93Hz，1H，).
步骤S11B：2-异丁酰胺基噻唑-4-甲酸乙酯(11B)的合成
将11A(29.6g，0.2mol)溶于300毫升无水乙醇中，加入溴代丙酮酸(34g，0.17mol)，加热至回流2小时，停止反应，冷却至室温。浓缩至干，加乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠洗涤。有机相干燥，浓缩，得粗品(11B)(48g)，收率100％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.356-1.373(d，J＝6.8Hz，2×3H)；δ2.828-2.845(m，J＝6.93Hz，1H).δ8.094(s，1H)；δ10.026(s，1H)；δ11.605(b，1H)
步骤S11C：2-异丁酰胺基噻唑-4-甲醇(11C)的合成
将11B(0.73g，3mmol)溶于14毫升四氢呋喃中，室温下分批加入硼氢化锂(0.23g，10mmol)，加热回流过夜。次日加14毫升无水甲醇淬灭反应，浓缩至干，加二氯甲烷溶解，过滤，滤液浓缩。有机相干燥，浓缩，得粗品(11C)(0.48g)，收率100％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(d，J＝5Hz，2×3H)；δ2.58-2.73(m，1H).δ4.68(s，2H)；δ6.82(s，1H)
步骤S11D：2-异丁酰胺基噻唑-4-甲醛(11D)的合成
将11C(0.5g，2.5mmol)溶于10毫升四氢呋喃中，室温下加入活性二氧化锰(1.74g，20mmol)，加热回流过夜。过滤，滤液浓缩。有机相干燥，浓缩，得粗品(11D)(0.25g)，收率为50％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；δ2.58-2.73(m，1H)；δ7.88(s，1H)；δ9.88(s，1H)，10.24(brs，1H)
步骤S11E：1-(3-氨基-4-氯-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-2-丙烯-1-酮(11E)的合成
称取7G(2.5g，10.4mmol)溶于THF(25mL)中，加入11D(2.4g，1.2eq，12.5mmol)，再加入研碎的氢氧化钠粉末(0.8g，2eq，20.8mmol)，室温搅拌约1h，溶液颜色变深，反应完全将其加入冰水中搅拌，过滤，干燥，硅胶柱层析分离得到11E纯品2.6g。
1H-NMR(400MHz，d-CDCl3)δ11.48(brs，1H)，7.64(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，2H)，3.96(s，3H)，2.78(m，1H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)；
步骤S11F：9-氯-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(11F)的合成
称取11E(2.6g，6.19mmol)加入到乙腈(30mL)中，室温搅拌，加入氯化锌(1.27g，1.5eq，9.3mmol)，再加入冰醋酸30mL，磷酸30mL，升温到80℃搅拌过夜。反应完全后，将反应液冷却加入碎冰中，搅拌，调节pH＝7～8，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得到1.6g粗品，硅胶柱层析分离得到500mg较纯产品(11F)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.15(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.134(brs，1H)，6.99(s，1H)，4.97(m，1H)，3.91(s，3H)，2.91(m，2H)，2.73(m，1H)，1.10(d，J＝7.2Hz，6H)
步骤S11G：4-羟基-9-氯-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(11G)的合成
称取11F(500mg，1.19mmol)加入THF(四氢呋喃)(30mL)中溶解，加入活性二氧化锰(600mg，6eq，6.9mmol)，搅拌回流48h。反应完全后冷却，过滤，用THF和甲醇充分洗涤滤饼，滤液浓缩，硅胶柱层析分离得到300mg较纯品(11G)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(d，J＝9.6Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.81(m，1H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)
步骤S11H：4，9-二氯-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(11M)的合成
称取11G(300mg，0.72mmol)，加入POCl3(5mL)回流30min，反应完全，减压蒸去POCl3，将反应混合物加入碎冰中搅拌10min，过滤，烘干，得到161mg产品(M11)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.97(s，1H)，7.601(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.99(m，1H)，1.3(d，J＝7.2Hz，6H).
实施例1212G的合成
Figure BSA00000549400200341
步骤S12A：2-溴-3，6-二羟基苯甲醛(12A)的合成
将2，5-二羟基苯甲醛(100g，0.72mol)溶于1L氯仿中，加Na3PO4(77g)，室温下滴加Br2(150g，0.94mol)，搅拌2.5小时。向反应液中加入氯化铵溶液，有固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，拌硅胶过柱得产品(12A)90g。收率为57.2％。
步骤S12B：2-溴-3，6-二羟基苯甲醛肟(12B)的合成
在2-溴-3，6-二羟基苯甲醛(12A)(50g，0.23mol)和盐酸羟胺(19.2g，0.28mol)中加入95％乙醇(500mL)，再加入NaOH(13.8g，0.345mol)。室温下反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，浓缩，得固体2-溴-3，6-二羟基苯甲醛肟(12B)(45g)。收率为84.1％。
步骤S12C：2-溴-3-氰基-1，4-二乙酰氧基苯(12C)的合成
将12B(45g，0.193mol)、乙酸酐(200mL)和乙酸钠(3g)投入反应瓶中，升温至回流，过夜。将反应液减压蒸除乙酸酐，向残留液倒入水中，搅拌1小时，析出固体，抽滤，干燥得12C(40g)。收率为69.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)；2.40(s，3H)；2.38(s，3H)。
步骤S12D：2-溴-3-氰基-4-羟基乙酸苯酯(12D)的合成
将12C(15g，0.05mol)加入到装有甲醇(52mL)和二氯甲烷(52mL)的反应瓶中，室温下分批加入碳酸钾(7g，0.05mol)，室温下搅拌反应过夜。用稀盐酸中和pH＝6～7，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得12D(8g)。收率为62.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，11.75(s，1H)，7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝9.2Hz，1H)；2.31(s，3H)。
步骤S12E：2-乙酰基-3-氨基-4-溴-5-乙酰氧基苯并呋喃(12E)的合成
将12D(7g，0.027mol)和氯丙酮(3mL)加入到DMF(30mL)后，加入碳酸钾(4.1g，0.029mol)，升温至90℃反应1小时，点板检测，待反应结束后，将反应液冷却至室温，滴加至冰水中，有固体析出，抽滤得粗品(12E)(6.8g)。收率为79.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)；7.48(d，J＝9.2Hz，1H)；6.49(s，2H)；2.41(s，3H)；2.36(s，3H).
步骤S12F：2-乙酰基-3-氨基-4-溴-5-羟基苯并呋喃(12F)的合成
将12E(6.8g，0.021mol)、甲醇(40mL)和水(20mL)投入反应瓶中，室温下分批加入碳酸钾(4.5g，0.032mol)，室温反应过夜。用稀盐酸中和pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得12F(5.6g)。收率为95.1％。
步骤S12G：2-乙酰基-3-氨基-4-溴-5-甲氧基苯并呋喃(12G)的合成
将12F(5.6g，0.020mol)、氟化铯(9.5g，0.0625mol)和四氢呋喃(20mL)投入反应瓶中，室温下滴加碘甲烷(2.9g)，室温反应1小时，将反应液滴加入水中，析出固体，固体用乙酸乙酯溶解，加硅胶拌样，过柱得12G(2.4g)。收率为40.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)；7.41(t，J＝9.2Hz，1H)；6.41(s，2H)；3.89(s，3H)；2.38(s，3H)。
实施例13中间体13(M13)
Figure BSA00000549400200361
步骤S13A：2-肉桂酰基-3-氨基-4-溴-5-甲氧基苯并呋喃(13A)的合成
将12G(2g，0.007mol)、苯甲醛(1.6g，0.015mol)、甲醛(20mL)和NaOH(1.2g)投入反应瓶中，升温至50℃，反应过夜，将反应液滴加到水中，析出固体，抽滤得13A(2.6g)，收率为95％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，7.81(m，2H)，7.37(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)；7.56(d，J＝16Hz，1H)；7.44-7.50(m，4H)；6.82(s，2H)；3.91(s，3H)。
步骤S13B：9-溴-8-甲氧基-2-苯基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(13B)的合成
将13A(2.6g，0.0069mol)、乙酸(10mL)和磷酸(10mL)投入反应瓶中，升温至90℃，反应2小时，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加到水中，析出固体，抽滤得13B(2.0g)。收率为76.9％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝9.2Hz，1H)；7.50(d，J＝7.6Hz 1H)；7.43(d，J＝9.2Hz，1H)；7.33(t，J＝7.2Hz，2H)；6.83(s，1H)；4.99(m，1H)；3.91(s，3H)；2.75-2.87(m，2H)。
步骤S13C：4-羟基-9-溴-8-甲氧基-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(13C)的合成
将13B(2.0g，0.0053mol)、FeCl3·6H2O(6g)和1，4-二氧六环(20mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，待反应结束后，将反应液滴加水中，析出固体，抽滤得13C(1.8g)。收率为90.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，11.79(s，1H)；8.17(d，J＝7.6Hz，2H)；7.08(d，J＝9.2Hz，1H)；7.51-7.54(m，3H)；7.42-7.46(m，2H)；3.95(s，3H)
步骤S13D：9-溴-4-氯-8-甲氧基-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M13)的合成
将13C(1.8g，0.0048mol)和POCl3(10mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应30分钟，点板检测，待反应结束后，将反应液中POCl3蒸除，滴加冰水中，析出固体，抽滤，过短柱纯化得M13(1.5g)。收率为79.3％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(dt，J1＝7.6Hz，J2＝0.8Hz，2H)；7.49(t，J＝7.2Hz，1H)；7.23(d，J＝8.4Hz，1H)；4.04(s，3H)
实施例14中间体14(M14)
Figure BSA00000549400200371
步骤S14A：(E)-1-(3-氨基-4-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丙基噻唑基-5-基)-2-丙烯-1-酮(14A)的合成
将12G(1.5g，5.2mmol)、2-异丙基-5-醛基噻唑(1.2g，7.7mmol)和四氢呋喃(20mL)投入反应瓶中，降温至0℃，加入NaOH(1.5g)，室温反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加水中，析出固体，抽滤得14A(1.4g)，收率为62.9％。
步骤S14B：9-溴-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基-1，2-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4-酮(14B)的合成
将14A(1.4g，3.3mmol)、ZnCl2(6g)、乙腈(10mL)、乙酸(2mL)和磷酸(2mL)投入反应瓶中，升温至90℃，反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加到水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩得14B(1.1g)，收率为78％。
步骤S14C：4-羟基-9-溴-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(14C)的合成
将14B(1.1g，2.6mmol)、MnO2(6g)和THF(20mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，将反应液过滤，收集滤液，浓缩得14C(0.8g)，收率为73％。
步骤S14D：9-溴-4-氯-2-(2-异丙基噻唑基-5-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M14)的合成
将14C(0.8g，1.9mmol)、POCl3(10mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应30分钟，点板检测，待反应结束后，将反应液中POCl3蒸除，滴加冰水中，析出固体，抽滤，过短柱纯化得M14(0.16g)。收率为19％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)；7.81(s，1H)；7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.40(m，1H)；1.52(d，J＝7.2Hz，6H)
实施例15中间体15(M15)
Figure BSA00000549400200381
步骤S15A：1-(3-氨基-4-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丙基噻唑基-4-基)-2-丙烯-1-酮(15A)的合成
将12G(2g，7mmol)、2-异丙基-4-醛基噻唑(2.2g，14.6mmol)、甲醛(20mL)和NaOH(1.5g)投入反应瓶中，升温至50℃，反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加到水中，析出固体，抽滤得15A(2.8g)，收率为94.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，8.04(s，1H)；7.67(d，J＝9.2Hz，1H)；7.63(s，2H)；7.45(d，J＝9.2Hz，1H)；6.81(s，2H)；3.90(s，3H)；3.38(m，1H)；1.38(d，J＝6.4Hz，6H)
步骤S15B：9-溴-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(15B)的合成
将15A(2.8g，6.6mmol)、乙酸(10mL)和磷酸(10mL)投入反应瓶中，升温至90℃，反应2小时，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加水中，析出固体，抽滤得15B(2.0g)，收率为71.4％。
步骤S15C：4-羟基-9-溴-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(正确否？)(15C)的合成
将15B(2.0g，4.7mmol)、FeCl3·6H2O(6g)和1，4-二氧六环(20mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加水中，析出固体，抽滤得15C(1.2g)，收率为60.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，8.04(s，1H)；7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(s，2H)，7.45(d，J＝9.2Hz，1H)；6.81(s，2H)；3.91(s，3H)；3.38(m，1H)；1.42(d，J＝6.4Hz，6H)
步骤S15D：9-溴-4-氯-2-(2-异丙基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M15)的合成
将15C(1.2g，2.8mmol)和POCl3(10mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应30min，点板检测，待反应结束后，将反应液中POCl3蒸除，滴加冰水中，析出固体，抽滤，过短柱纯化得M15(0.2g)，收率为16％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ，8.39(s，1H)；8.20(s，1H)；7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)；4.04(s，3H)；3.40(m，1H)；1.50(d，J＝7.2Hz，6H)
实施例16中间体16(M16)
Figure BSA00000549400200401
步骤S16A：1-(3-氨基-4-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-2-丙烯-1-酮(16A)的合成
将12G(2g，7mmol)、11D(2.8g，14.5mmol)和THF(20mL)投入反应瓶中，降温至0℃，加入NaOH(2g)，室温反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加到水中，析出固体，抽滤得16A(2g)。收率为61％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.65(s，1H)；7.35(d，J＝9.2Hz，1H)；7.23(s，1H)；7.16(d，J＝9.2Hz，1H)；6.52(s，2H)，3.96(s，3H)；2.73(m，1H)；1.38(d，J＝7.2Hz，6H)。
步骤S16B：9-溴-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基-2，3-二氢苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(16B)的合成
将16A(2g，4.3mmol)、ZnCl2(6g)、乙腈(10mL)、乙酸(2mL)和磷酸(2mL)投入反应瓶中，升温至90℃，反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液滴加水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩得16B(1.1g)，收率为55％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)；7.43(d，J＝9.2Hz，1H)；7.17(d，J＝9.2Hz，1H)；6.92(s，1H)；5.99(m，1H)；5.03(m，1H)；3.96(s，3H)；2.93-3.09(m，2H)；2.69-2.74(m，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，6H)
步骤S16C：4-羟基-9-溴-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(16C)的合成
将16B(1.1g，2.3mmol)、MnO2(6g)和THF(20mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应过夜，点板检测，待反应结束后，将反应液过滤，收集滤液，浓缩得16C(0.7g)。收率为63.9％。
步骤S16D：9-溴-4-氯-2-(2-异丁酰胺基噻唑基-4-基)-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-b]吡啶(M16)的合成
将16C(0.7g，1.5mmol)和POCl3(10mL)投入反应瓶中，升温至110℃，反应30min，点板检测，待反应结束后，将反应液中POCl3蒸除，滴加冰水中，析出固体，抽滤，过短柱纯化得M16(0.2g)。收率为27％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ，9.37(s，1H)；8.17(s，1H)；8.00(s，1H)；7.63(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)；4.04(s，3H)；2.72(m，1H)；1.50(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例17中间体17(M17)
Figure BSA00000549400200411
步骤S17A：2-巯基-4-氟苯甲腈(17A)的合成
用2，4-二氟苯甲腈代替原料2-氟苯甲腈，其它与步骤S3A相同。
步骤S17B：1-(3-氨基-6-氟苯并噻吩-2-基)乙酮(17B)的合成
用17A代替原料3A，其它与步骤S3B相同。
步骤S17C：(E)-2-肉桂酰基-3-氨基-6-氟苯并噻吩(17C)的合成
用17B代替原料3B，其它与步骤S3C相同。
步骤S17D：2-苯基-7-氟-2，3-二氢苯并噻吩[3，2-b]吡啶-4(1H)-酮(17D)的合成
用17C代替原料3C，其它与步骤S3D相同。
步骤S17E：2-苯基-7-氟-4-羟基苯并噻吩[3，2-b]吡啶(17E)的合成
用17D代替原料3D，其它与步骤S3E相同。
17E：MS(ESI)：M++1＝296
步骤S17F：4-氯-7-氟-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶M17的合成
用17E代替原料3E，其它与步骤S3F相同。
M17：MS(ESI)：M++1＝314
实施例182-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)的合成
Figure BSA00000549400200421
步骤S18A：邻羧基苯乙酸(18A)的合成
将重铬酸钾(24.4g，83mmol)溶解于水(360mL)中，慢慢加入浓硫酸(133g，1.3mol)，保持温度在65℃，缓慢加入茚(6.85g，56mmol)，在此温度下搅拌反应2小时，溶液由橙红色变为蓝色，反应瓶壁上有固体析出，降温冷却至0℃以下，搅拌2小时，过滤，滤饼分别用1％的硫酸溶液和冰水洗涤直到绿色消失，将滤饼干燥即得邻羧基苯乙酸(18A)(7.6g)。
MS(ESI)：M++1＝181.1。
步骤S18B：2-羧基-4-硝基苯乙酸(18B)的合成
在冰盐浴下，将邻羧基苯乙酸(3g，16.7mmol)分批加入到发烟硝酸(16mL)中，保持温度在-3℃以下，反应2小时，点板反应结束后，将反应液加入到冰(16g)中搅拌此时有白色固体析出，将固体过滤，干燥即得产物2-羧基-4-硝基苯乙酸(18B)(2.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.62(d，J＝2.8Hz，1H)，8.35-8.37(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，4.11(s，2H)。MS(ESI)：M++1＝226.1。
步骤S18C：2-甲酸甲酯-4-硝基苯乙酸甲酯(18C)的合成
将2-羧基-4-硝基苯乙酸(2g，8.8mmol)溶于甲醇(30mL)中，室温下缓慢滴加氯化亚砜(2.64g，22.2mmol)，加热回流反应2小时，点板检测，反应结束后，停止反应，将溶剂蒸干直接用于下一步反应。
步骤S18D：2-甲酸甲酯-4-氨基苯乙酸甲酯(18D)的合成
将2-甲酸甲酯-4-硝基苯乙酸甲酯(2.2g，8.8mmol)溶于甲醇(30mL)中，升温至50℃，分批加入氯化亚锡(5.89g，31mmol)，在此温度下搅拌反应1天，点板检测，反应结束后，将溶剂蒸去，加入乙酸乙酯和碱液，调节pH值为8-9，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，分层得有机相，有机相有水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-甲酸甲酯-4-氨基苯乙酸甲酯(18D)(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：7.15(d，J＝2.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，6.72(dd，J1＝8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.75(s，2H)，3.73(s，3H)，3.56(s.3H)。MS(ESI)：M++1＝224.2。
步骤S18E：2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)的合成
将2-甲酸甲酯-4-氨基苯乙酸甲酯(5g，22.4mmol)溶于HCl(50mL)中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加NaNO2(1.7g，24.6mmol)的水溶液，滴加完毕后，反应液变为褐红色，此时加入氯化亚铜(2.4g，24.6mmol)溶液，保持温度在5℃以下反应1小时，反应液用二氯甲烷萃取，保留有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)(2.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.64-7.66(dd，J1＝8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(d，J＝4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝243.7。
实施例19中间体19(M19)
Figure BSA00000549400200441
步骤S19A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-氯-苯甲酸甲酯(19A)的合成
称取18E(16.48mmol)溶于CCl4(50mL)，加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(3.23g，18.13mmol)，再加入催化量的BPO(过氧苯甲酰)，搅拌升温回流约20h，待不再有新的产物生成，冷却，过滤，滤液中再加入NBS(1.6g，8.24mmol)和催化量的BPO，继续回流10h，反应基本完全，冷却，过滤，滤液浓缩，得到粗品(19A)(6.4g)，直接用于下一步反应。
步骤S19B：3-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉-5-酚(19B)的合成
称取19A粗品(20.29mmol)和邻羟基苯甲腈(20.29mmol)溶于乙腈(100mL)中，室温搅拌，慢慢滴加三乙胺(TEA)(20.44g，202.9mmol)，滴完后升温回流24h，有大量固体析出，冷却，过滤，用少量乙腈洗涤，用水洗涤多次至没有三乙胺盐，烘干即为纯品(19B)3.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：12.63(s，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04-8.07(m，2H)，7.95(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝270.7。
步骤S19C：3，5-二氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M19)的合成
称取原料19B(11.8mmol)，加入POCl3(20mL)回流2h，反应完全，减压蒸去POCl3，将反应混合物加入碎冰中搅拌10min，过滤，烘干，得到粗品(3.2g)，将其用二氯甲烷溶解，加入石油醚约1∶1过快速层析柱，浓缩得纯品(M19)(3.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(t，J＝7.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝289.1。
实施例20中间体20(M20)
步骤S20A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-溴-苯甲酸甲酯(20A)的合成
用原料2-甲酸甲酯-4-溴苯乙酸甲酯(用原料CuBr代替CuCl，其他制备过程同2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯)代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
MS(ESI)：M++1＝367。
步骤S20B：5-羟基-3-溴苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(20B)的合成
用原料20A代替原料19A，其它同步骤S19B。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：12.63(s，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.44(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝315.1。
步骤S20C：3-溴-5-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M20)的合成
用原料20B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19-8.24(m，2H)，7.95(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝333.6。
实施例21中间体21(M21)
Figure BSA00000549400200461
步骤S21A：2-(1-溴乙酸甲酯)-苯甲酸甲酯(21A)的合成
用原料2-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(市售产品)代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
MS(ESI)：M++1＝288.1。
步骤S21B：5-羟基-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(21B)的合成
用原料21A代替原料19A，并用2-羟基-5-甲氧基苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：12.32(s，1H)，8.34(d，J＝8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.09(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.83(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝266.3。
步骤S21C：8-甲氧基-5-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M21)的合成
用原料21B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.50(t，J＝9.0Hz，2H)，8.12(t，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.93(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝284.7。
实施例22中间体22(M22)
Figure BSA00000549400200471
步骤S22A：2-(1-溴乙酸甲酯)-苯甲酸甲酯(22A)的合成
用原料2-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(市售产品)代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
步骤S22B：5-羟基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(22B)的合成
用原料22A代替原料19A，其它同步骤S19B。
步骤S22C：5-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M22)的合成
用原料22B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.48(d，J＝6.4Hz，2H)，8.20(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝254.7。
实施例23中间体23(M23)
Figure BSA00000549400200472
步骤S23A：2-(1-溴乙酸甲酯)-苯甲酸甲酯(23A)的合成
用原料2-甲酸甲酯苯乙酸甲酯代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
步骤S23B：5-羟基-苯并噻吩[3，2-c]异喹啉(23B)的合成
用原料23A代替原料19A，并用邻巯基苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
步骤S23C：5-氯苯并噻吩[3，2-c]异喹啉(M23)的合成
用原料23B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.31(dd，J1＝7.2Hz，J2＝0.8Hz，1H)，8.24(m，1H)，8.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65-7.68(m，2H)。MS(ESI)：M++1＝270.7。
实施例24中间体24(M24)
Figure BSA00000549400200481
步骤S24A：2-(1-溴乙酸甲酯)-苯甲酸甲酯(24A)的合成
用原料2-甲酸甲酯苯乙酸甲酯代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
步骤S24B：5-羟基-8-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(24B)的合成
用原料24A代替原料19A，并用2-羟基-5-氯苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
步骤S24C：5，8-二氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M24)的合成
用原料24B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：8.51(t，J＝17.2Hz，2H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)，8.15(t，J＝16Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，7.70(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)：M++1＝289.1。
实施例25中间体25(M25)
Figure BSA00000549400200491
步骤S25A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(25A)的合成
用原料2-甲酸甲酯-4-甲氧基苯乙酸甲酯(市售产品)代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
MS(ESI)：M++1＝318.1。
步骤S25B：5-羟基3-甲氧基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(25B)的合成
用原料25A代替原料19A，其它同步骤S19B。
MS(ESI)：M++1＝266.3。
步骤S25C：3-甲氧基-5-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M25)的合成
用原料25B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.336(d，J＝8.8Hz，1H)，8.242(d，J＝7.6Hz，1H)，7.746(d，J＝2.4Hz，1H)，7.711(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.48(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝284.7。
实施例26中间体26(M26)
Figure BSA00000549400200501
步骤S26A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-氯苯甲酸甲酯(26A)的合成
同步骤19A。
步骤S26B：5-羟基-3-氯-8-甲氧基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(26B)的合成
用2-羟基-5-甲氧基苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：12.49(s，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H)，8.027(d，J＝8.8Hz，1H)，7.918(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.669(d，J＝9.2Hz，1H)，7.587(d，J＝2.8Hz，1H)，7.097(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)；3.840(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝300.7。
步骤S26C：8-甲氧基-3，5-二氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M26)的合成
用原料26B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.502(d，J＝1.6Hz，1H)，8.360(d，J＝8.8Hz，1H)，8.871(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.706(s，J＝2.4Hz，1H)，7.623(d，J＝9.2Hz，1H)，7.182(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.964(s，3H)。MS(ESI)：M++1＝319.2。
实施例27中间体27(M27)
Figure BSA00000549400200511
步骤S27A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-氯苯甲酸甲酯(27A)的合成
同步骤19A。
步骤S27B：3，8-二氯-5-羟基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(27B)的合成
用2-羟基-5-氯苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：12.539(s，1H)，8.246(d，J＝2Hz，1H)，8.039(s，1H)，8.028(d，J＝8.8Hz，1H)，7.926(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，1H)，7.796(d，J＝8.8Hz，1H)，7.520(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)；MS(ESI)：M++1＝305.1。
步骤S27C：3，5，8-三氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M27)的合成
用原料27B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.510(d，J＝2Hz，1H)，8.356(d，J＝8.8Hz，1H)，8.220(d，J＝1.6Hz，1H)，7.890(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.655(d，J＝8.8Hz，1H)，7.540(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2Hz，1H)；MS(ESI)：M++1＝323.6。
实施例28中间体28(M28)
步骤S28A：2-(1-溴乙酸甲酯)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(28A)的合成
用原料2-甲酸甲酯-4-甲氧基苯乙酸甲酯(市售产品)代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
MS(ESI)：M++1＝318.1。
步骤S28B：5-羟基-3-甲氧基-8-氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(28B)的合成
用原料28A代替原料19A，并用2-羟基-5-氯苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
步骤S28C：3-甲氧基-5，8-二氯苯并呋喃[3，2-c]异喹啉(M28)的合成
用原料28B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.325(d，J＝8.8Hz，1H)，8.204(d，J＝2Hz，1H)，7.761(d，J＝2.4Hz，1H)，7.634(d，J＝8.8Hz，1H)，7.591(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2Hz，1H)，7.495(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.070(s，3H)；MS(ESI)：M++1＝319.1。
实施例29中间体29(M29)
Figure BSA00000549400200531
步骤S29A：2-(1-溴乙酸甲酯)苯甲酸甲酯(29A)的合成
用原料2-甲酸甲酯苯乙酸甲酯代替2-甲酸甲酯-4-氯苯乙酸甲酯(18E)，其它同步骤S19A。
步骤S29B：5-羟基-9-氟苯并噻吩[3，2-c]异喹啉(29B)的合成
用原料29A代替原料19A，并用4-氟-2-巯基苯甲腈代替邻羟基苯甲腈，其它同步骤S19B。
步骤S29C：5-氯-9-氟苯并噻吩[3，2-c]异喹啉(M29)的合成
用原料29B代替原料19B，其它同步骤S19C。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(m，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，8.171(d，J＝8.4Hz，1H)，8.05(dd，J1＝8.0Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)；MS(ESI)：M++1＝288
实施例30～70化合物Ik(k＝1、2、3...13、15...41、42)的合成
合成方法A
将含有中间体Mi(其中，i＝1、2、3...11、13...17、19...或29)(0.1mmol)、原料A-j)(j＝I、II......或VI)(0.1mmol)和t-BuOK(叔丁醇钾)(5mmol)的混合液冷却至0℃，然后加入DMSO(二甲基亚砜)(5mL)，并于20min内升至室温，TLC监测反应完成。将混合物倒入冰水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至干，用制备TLC(硅胶，CH2Cl2-MeOH 100∶5)纯化得目标化合物Ik。
合成方法B
将原料A-j(j＝I、II......或VI)(1mmol)和t-BuOK(5mmol)溶于THF(四氢呋喃)和DMSO(2mL+2mL)中，冷却至0℃，将溶于THF/DMSO(2mL，1/1)的中间体Mi(其中，i＝1、2、3...11、13...17、19...或29)(1mmol)溶液在0℃于5分钟内滴加入上述溶液中。将混合液于室温下搅拌过夜。混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，制备HPLC纯化。
其中，A-j(j＝I、II......或VI)(其制备参考文献：1)PCT Int.Appl.，2009140500，19Nov 2009；2)PCT Int.Appl.，2008008776，17Jan 2008)具体如下：
Figure BSA00000549400200541
表1
Figure BSA00000549400200551
Figure BSA00000549400200561
Figure BSA00000549400200571
Figure BSA00000549400200591
Figure BSA00000549400200601
Figure BSA00000549400200621
Figure BSA00000549400200631
Figure BSA00000549400200641
Figure BSA00000549400200651
化合物2
tert-butyl(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-(8-methoxybenzofuro[3，2-c]isoquinolin-5-yloxy)-5，16-dioxo-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-hexadecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1，2-a][1，4]diazacyclopentadecin-6-ylcarbamate
叔丁基(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(8-甲氧基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉-5-氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙基[e]吡咯[1，2-a][1，4]-二氮杂环十五烯-6-基-氨基甲酸酯
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：10.29(s，1H)，8.33(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.11(s，1H)，5.70(dd，J＝8.8，8.0Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.98(t，J＝9.6Hz，1H)，4.67-4.72(m，2H)，4.33(m，1H)，4.12(d，J＝9.3Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，2.73-2.78(m，1H)，2.49-2.59(brs，1H)，2.28(q，J＝8.8Hz，1H)，1.70-1.95(m，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.40-1.52(m，7H)，1.28(s，10H)，1.08-1.15(m，2H)，0.91(m，1H)。MS(ESI)：M++1＝816。
化合物3
tert-butyl(S)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-vinylcyclopropylcarbamoyl)-4-(8-methoxy-2-phenylbenzofuro[3，2-b]pyridin-4-yloxy)pyrrolidin-1-yl)-3，3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate
叔丁基(S)-1-((2S，4R)-2-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基-4-(8-甲氧基-2苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4-氧基)吡咯烷-1-基-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：9.27(s，1H)，8.02(d，J＝6.8Hz，2H)，7.82(d，J＝2.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.61-7.65(m，4H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，5.84(brs，1H)，5.71(dd，J＝18.3，9.6Hz，1H)，5.30(d，J＝18.3Hz，1H)，5.13(d，J＝9.6Hz，1H)，4.56-4.62(m，2H)，3.95-4.18(m，2H)，3.94(s，3H)，2.91-2.97(m，1H)，2.71(dd，J＝6.7，14.1Hz，1H)，2.57(ddd，J＝14.1，10.8，4.1Hz，1H)，1H)，2.23(dd，J＝8.1，17.5Hz，1H)，1.89(dd，J＝5.5，17.8Hz，1H)，1.45(dd，J＝5.3，9.2Hz，1H)，1.21-1.27(m，2H)，1.10(s，11H)，1.02(s，9H)。MS(ESI)：M++1＝830。
化合物4tert-butyl
(S)-1-((2S，4R)-4-(8-chloro-2-phenylbenzofuro[3，2-b]pyridin-4-yloxy)-2-((1R，2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-vinylcyclopropylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3，3-dimethyl-1-oxobutan-2-ylcarbamate
叔丁基(S)-1-((2S，4R)-4-(8-氯-2-苯基苯并呋喃[3，2-b]吡啶-4-氧基)-2-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：9.27(s，1H)，8.30(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.70(m，3H)，7.51-7.58(m，3H)，5.71-5.80(m，2H)，5.30(d，J＝16.7Hz，1H)，5.13(d，J＝10.4Hz，1H)，4.52-4.62(m，2H)，3.20(s，1H)，4.13(d，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.97(m，1H)，2.67(dd，J＝6.8，13.9Hz，1H)，2.57(ddd，J＝14.1，10.8，4.1Hz，1H)，1H)，2.23(dd，J＝8.1，17.5Hz，1H)，1.88(dd，J＝5.5，17.8Hz，1H)，1.45(dd，J＝5.3，9.2Hz，1H)，1.21-1.27(m，2H)，1.12(s，11H)，1.02(s，9H)。MS(ESI)：M++1＝834。
实施例71化合物14
(2S，4R)-1-((S)-2-tert-butyl-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)butanoyl)-4-(8-chlorobenzofuro[3，2-c]isoquinolin-5-yloxy)-N-((1R，2S)-1-(cyclopropylsulfonylcarbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)pyrrolidine-2-carboxamide
(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁基-4-氧代-4-(哌啶-1-基)丁酰)-4-(8-氯苯基苯并呋喃[3，2-c]异喹啉-5-氧基)-N-((1R，2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
将化合物13(40.4mg，0.05mmol)的反应混合物和LiOH(5eq.)溶于9mL的THF/MeOH/H2O(3mL/3mL/3mL)中，室温下搅拌3小时，TLC监控反应完成。反应混合液用1N HCl酸化至pH7，然后用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩至干。将残留物溶于二甲基甲酰胺中，接着加入哌啶(0.1mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(0.065mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mmol)。反应混合物室温下搅拌过夜。然后倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，MgSO4干燥。粗产物用快速柱层析纯化得目标化合物14。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)：10.21(s，1H)，8.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(brs，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.43(dt，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.14(brs，1H)，6.06(brs，1H)，5.75-5.83(m，1H)，5.25(m，d，J＝17.2Hz，1H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，4.63(d，J＝11.6Hz，1H)，4.51(t，J＝8.0Hz，1H)，4.14(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.05-3.20(m，2H)，2.86-3.00(m，2H)，2.68-2.73(m，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.35(d，J＝14.4Hz，1H)，2.06-2.13(m，1H)，1.99(t，J＝8.0Hz，1H)，1.43-1.60(m，5H)，1.28-1.42(m，4H)，0.9-1.10(m，11H)。MS(ESI)：M++1＝818.3。
效果实施例1HCV体外感染人肝肿瘤细胞Huh7.5.1后HCV繁殖抑制活性检测实验
Huh7.5.1细胞准备：Huh7.5.1细胞接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24h。
病毒感染：J399EM病毒上清(moi≈0.1)感染Huh7.5.1细胞，同时设无感染的细胞对照孔，感染8小时后，以PBS清洗。
药物处理：在J399EM病毒感染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品(即化合物Ik，其中k＝1、2、3...42)，每个浓度设双复孔，并设无样品对照孔。受试样品从25nM或400nM开始，四倍稀释，五个浓度分别加入，继续培养72小时。
HCV蛋白荧光检测：样品处理72小时后，荧光酶标仪上，激发波长为488nm，发射波长为516nm，读取相对荧光强度(RFU)，计算HCV病毒抑制率。
效果实施例2HCV复制子转染细胞中HCV复制抑制活性检测实验
HCV复制子转染细胞：pSGR-399LM转染Huh7细胞在含10％FBS和G418(0.5mg/mL)的DMEM培养基中培养，以1∶3～1∶5的比例，3-4天一次规律传代。将转染细胞接种于96孔板中，37℃，5％CO2培养24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7细胞中加入不同浓度的样品(即化合物Ik，其中k＝1、2、3...42)，每个浓度设复孔，并设无样品对照孔。受试样品从400nM开始，四倍稀释，五个浓度，即400nM、100nM、25nM、6.25nM和1.56nM，分别加入，继续培养72小时。
荧光检测：药物处理72小时后，将细胞裂解，加入Renilla荧光素酶底物。在荧光酶标仪上，读取相对发光强度(RLU)，计算HCV病毒抑制率。
表2
Figure BSA00000549400200701
Figure BSA00000549400200711
A表示EC50≤100nM，B表示100nM＜EC50＜1000nM

Claims (13)

1.具有通式(I)的化合物，
式(I)
或者其药物上可接受的盐或水合物，其中，
A为O、S、CH、NH或者NR′，其中，R′为被卤素取代或者未被卤素取代的含0～3个O、S或N杂原子的C1-C6烷基；
当Z3与O连接时，Z1为N或者CRZ1，Z2为CRZ2，其中，RZ1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、(C1-C6烷基)NH或(C1-C6烷基)2N，RZ2为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；或者RZ1、RZ2与其连接的碳原子共同形成一被取代或未被取代的环；
当Z1与O连接时，Z2为CH，Z3为C-Ar，Ar为被取代或未被取代的芳基或者杂芳基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、OH、卤素或-Y1-Rm，Y1为连接键、O、S、SO、SO2或NRn；Rm为氢，或，为被取代或未被取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、N≡C-(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rn为H、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
A1为NH或CH2；
A2为N、O或连接键；
R1′为被取代或未被取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2 烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1为氢；或者，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立地选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被0个或多个卤素、O、S或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢或C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基；以及
R4为被取代或未被取代的C1-C10烷氧基甲酰基、C1-C10烷基-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Z3与O连接时，RZ1、RZ2与其连接的碳原子共同形成一被Re、Rf、Rg、Rh取代的6元芳环，通式(I)化合物的结构如式(Ia)所示：
Figure FSA00000549400100021
式(Ia)
其中，Re、Rf、Rg和Rh的定义与Ra、Rb、Rc和Rd相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Z1与O连接时，通式(I)化合物的结构如式(Ib1)所示： 
Figure FSA00000549400100031
式(Ib1)
其中，R3为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、杂环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、(C3-C7环烯基)C1-C4烷基、(杂环烷基)C1-C4烷基、C2-C6烷酰基、(C1-C4烷基)1-2(C3-C7)环烷基或(C1-C6烷基)1-2氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当Z1与O连接时，通式(I)化合物的结构如式(Ib2)所示：
Figure FSA00000549400100032
式(Ib2)
其中，R1与R3共价连接形成C5-C9饱和或不饱和的烃链，该烃链可被0～2个独立地选自N、S和O杂原子插入，或者该烃链可被0个或多个卤素、O、S或-NRpRq取代，其中，Rp和Rq独立地为氢或C1-C6烷基。
5.如权利要求3或4所述的化合物，其特征在于，Ar为被1个或多个RAr任意取代的6元芳基或者5～6元杂芳基；其中，RAr选自下列取代基组：卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基酰胺基。 
6.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，Rm为被1～3个Rm′取代的选自下列组中的取代基：(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基-C≡N、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7环烷基)(C1-C6)烷基、和含有0～2个独立地选自N、O、S杂原子的5～6元芳基或杂芳基；Rm′选自下列组中的取代基：卤素、可选择性地被-O-(C1-C6)烷基或-O-(C3-C6)环烷基取代的(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、-O-(C1-C6)烷基、杂芳基、-NH2、-NH(C1-C4)烷基和-N((C1-C4)烷基)2。
7.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，
R1′为被1个或多个R1″取代的选自下列组中的取代基：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、(芳基)C1-C2烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7环烷基)C1-C2烷基、C3-C7环烯基、(C3-C7环烯基)C1-C2烷基、杂环烷基、(杂环烷基)C1-C2烷基、C5-C10的杂芳基和(C5-C10的杂芳基)C1-C2烷基；
R1″选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2。
8.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R1′为：
Figure FSA00000549400100041
9.如权利要求2或4所述的化合物，其特征在于，R1与R3共价连接形成C5的烷烃链。
10.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4为被1个或多个R4′取代的C1-C10烷氧基甲酰基、(C1-C10烷基)-NHCO、(C1-C10烷基)2NCO、芳基、杂芳基或者3～7元的环烷基、杂环烷基或环烷氧基取代的甲酰基；
R4′选自下列组中的取代基：卤素、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)2、(C1-C6)烷基-SO2。
11.如权利要求2、3或4所述的化合物，其特征在于，R4为 
Figure FSA00000549400100051
其中，Rx和Ry独立地为F、Cl、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，Rz为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基甲酰基或(C1-C6)烷基-SO2。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为 
Figure FSA00000549400100061
Figure FSA00000549400100071
Figure FSA00000549400100091
13.权利要求1所述的化合物在制备预防病毒感染或抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。 
CN2011102200530A 2011-08-02 2011-08-02 Hcv蛋白酶抑制剂 Pending CN102911254A (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011102200530A CN102911254A (zh) 2011-08-02 2011-08-02 Hcv蛋白酶抑制剂
CN201280006159.3A CN103703006B (zh) 2011-08-02 2012-07-23 Hcv蛋白酶抑制剂
US14/236,468 US8969373B2 (en) 2011-08-02 2012-07-23 HCV protease inhibitors
KR1020147003889A KR101768985B1 (ko) 2011-08-02 2012-07-23 에이치씨브이 단백질분해효소 억제제
EP12820086.2A EP2740734B1 (en) 2011-08-02 2012-07-23 Hcv protease inhibitors
PCT/CN2012/078990 WO2013017026A1 (zh) 2011-08-02 2012-07-23 Hcv蛋白酶抑制剂
JP2014523182A JP5945837B2 (ja) 2011-08-02 2012-07-23 Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011102200530A CN102911254A (zh) 2011-08-02 2011-08-02 Hcv蛋白酶抑制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102911254A true CN102911254A (zh) 2013-02-06

Family

ID=47609854

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011102200530A Pending CN102911254A (zh) 2011-08-02 2011-08-02 Hcv蛋白酶抑制剂
CN201280006159.3A Expired - Fee Related CN103703006B (zh) 2011-08-02 2012-07-23 Hcv蛋白酶抑制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280006159.3A Expired - Fee Related CN103703006B (zh) 2011-08-02 2012-07-23 Hcv蛋白酶抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8969373B2 (zh)
EP (1) EP2740734B1 (zh)
JP (1) JP5945837B2 (zh)
KR (1) KR101768985B1 (zh)
CN (2) CN102911254A (zh)
WO (1) WO2013017026A1 (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447952A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 上海唐润医药科技有限公司 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
CN104557954A (zh) * 2013-10-16 2015-04-29 上海唐润医药科技有限公司 抗hcv的大环化合物
CN106674052A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸甲酯的制备方法
CN106674047A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674042A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸乙脂的方法
CN106674045A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674044A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674055A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸苯酯的制备方法
CN106674054A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸乙酯的方法
CN106674046A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674053A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN106674051A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸苯酯的制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018025590A1 (ja) * 2016-08-02 2018-02-08 コニカミノルタ株式会社 含窒素複素環化合物の製造方法及び含窒素複素環化合物
WO2024044825A1 (en) * 2022-09-01 2024-03-07 Monash University Compound collections, compounds and synthesis thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008106130A2 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
DK2477980T3 (en) * 2009-09-15 2016-09-12 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104557954A (zh) * 2013-10-16 2015-04-29 上海唐润医药科技有限公司 抗hcv的大环化合物
CN104447952A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 上海唐润医药科技有限公司 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
WO2016091036A1 (zh) * 2014-12-11 2016-06-16 上海唐润医药科技有限公司 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法
CN106674045A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674047A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674042A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸乙脂的方法
CN106674052A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸甲酯的制备方法
CN106674044A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的方法
CN106674055A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑羟基苯甲酸苯酯的制备方法
CN106674054A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种制备3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸乙酯的方法
CN106674046A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸的制备方法
CN106674053A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸甲酯的制备方法
CN106674051A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 苏州山青竹生物医药有限公司 一种3‑氰基‑4‑异丙氧基苯甲酸苯酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5945837B2 (ja) 2016-07-05
JP2014533237A (ja) 2014-12-11
KR101768985B1 (ko) 2017-08-17
KR20140076547A (ko) 2014-06-20
US8969373B2 (en) 2015-03-03
EP2740734B1 (en) 2017-09-06
CN103703006B (zh) 2016-08-10
CN103703006A (zh) 2014-04-02
EP2740734A4 (en) 2015-03-11
WO2013017026A1 (zh) 2013-02-07
EP2740734A1 (en) 2014-06-11
US20140163219A1 (en) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102911254A (zh) Hcv蛋白酶抑制剂
TWI454264B (zh) 喹啉基巨環ｃ型肝炎病毒絲胺酸蛋白酶抑制劑
JP4558314B2 (ja) ウイルスポリメラーゼインヒビター
CN104341401B (zh) C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
EP1414441B1 (en) Hepatitis c virus polymerase inhibitors with heterobicyclic structure
JP4525982B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼの大環状インヒビター
HRP20010102A2 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
TW200815482A (en) Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
CA2370396A1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
KR20060127162A (ko) Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의 억제제로서의화합물
CN104744444A (zh) 9,9,10,10-四氟-9,10二氢菲类丙型肝炎病毒抑制剂及其应用
CN105884779A (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
WO2020001089A1 (zh) 一种结晶性氨基甲酸甲酯类化合物
US20110064694A1 (en) Anti-hepatitis c activity of meso-tetrakis-porphyrin analogues
CA2370400A1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
JP2007506788A (ja) Ｈｃｖ感染阻害剤とその使用法
CN110229150B (zh) 咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途
JP2007506788A5 (zh)
CN105985356B (zh) 咪唑[2,1-b]噻唑衍生物及其制备方法和用途
CN116410106A (zh) 一种苯甲酰胺类hbv衣壳蛋白抑制剂及其制备方法与应用
WO2003002558A1 (fr) Remede pour maladies infectieuses virales
MXPA06009811A (en) Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
TW200817031A (en) Triazolyl acyclic hepatitis C serine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130206