CN110229150B - 咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途 - Google Patents

咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I所示的新型咪唑并[4,5‑c]吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗病毒性疾病的用途，特别是制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。

Description

咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)药物中的应用，尤其在制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。
背景技术：
丙肝是一种由丙型肝炎病毒引起的，严重危害人类健康的传染性疾病。据世界卫生组织统计，全世界约有2亿慢性丙肝感染者，并面临肝硬化甚至肝癌的风险。其感染率在世界各地分布具有较大差异，欧美等发达国家属于低流行地区,感染率达0.4％-3％,而非洲属于高流行地区。我国则属于中、高度流行地区，约有4000万人感染HCV，占全国人口的3％，而且人数存在增加趋势。一旦感染HCV，80％患者将终生携带该病毒，只有少数患者能够清除HCV。其中，大多数患者将发展为慢性感染，进而由慢性肝炎发展为肝硬化，甚至导致肝癌。此外，丙肝还可能诱发糖尿病，与HCV感染相关的死亡率会继续增加，对患者生命造成的危害极大，因此，丙肝已经成为严重威胁全球人类健康的传染性疾病之一。
目前，至少有6种不同HCV基因型，分别为I，II，III，IV，V和VI六种，前三种基因型的感染者占较大比例。给药剂量和疗程的选择对不同基因型患者的治疗效果都不相同，因此HCV基因型是影响持续病毒学应答(SVR)的主要因素之一。其中，I型HCV患者的SVR低于其它基因型，复发率却高于其它基因型，因此较难被治愈，因为，然而我国大部分HCV患者属于I型，因此增加了治疗的难度。
HCV是单股正链RNA病毒，囊膜上有刺突并包绕在核衣壳四周。HCV-RNA大约有9500～10000bp组成，包括顺向和反向重复序列，与基因复制密切相关。该病毒一旦进入细胞，基因便会裸露并翻译成长度约为3014个氨基酸的前体多聚蛋白。HCV-RNA复制所必需的酶类是非结构蛋白酶，它包括NS2，NS3，NS4A，NS5B，NS5A。NS2和NS3参与病毒的切割，具有蛋白酶活性，NS3还参与HCV-RNA的解旋，具有螺旋酶活性，从而协助RNA复制，然而NS4的功能尚不明确。NS5A是与宿主的胞内蛋白相互作用的磷酸蛋白，对病毒的复制过程有重要作用。NS5B蛋白主要参与HCV基因组的复制，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，阻断这些酶的活性对HCV复制是致命的，因此这些酶成为抗HCV药物的靶点。
NS5B聚合酶抑制剂主要分为核苷类似物抑制剂(NI)和非核苷类似物抑制剂(NNI)。与其他抑制剂对比，该类抑制剂不需要代谢活化，不与胞内的核苷三磷酸竞争性结合，具有结构多样性，而且在人体正常细胞中，非核苷类抑制剂不会表达与NS5B聚合酶功能类似的酶，因此NNI抑制剂具有良好的选择性。未来，非核苷类似物抑制剂将会成为较核苷类似物更加理想的抗HCV药物。目前为止，已在国内外上市的NNI型药物有达塞布韦(Dasabuvir)，并有多个NNI处于临床I、II期研究。
发明内容：
本发明涉及通式(Ⅰ)的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
Figure BDA0001588883230000021
其中，
R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；
R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；
R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；
R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；
R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；
R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；
R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；
R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；
R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R1取代；
R1为(C1-C6)烷基，5-10元芳基，或5-10元杂环基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选0-3个R2取代；
R2为(C5-C10)芳基，5-10元杂芳基，卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，所述芳基或杂芳基任选0-3个R3取代；
R3选自羟基或卤代C1-C6烷基；
R’选自卤素，卤代C1-C6烷基，C1-C6磺酰氨基，(C1-C6)烷氧基。
本发明优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有2-4个氮原子，所述杂环或杂芳基任选0-2个R1取代；
R1为(C1-C6)烷基，苯基，或5-9元杂环基，所述杂环含有1-4个氮原子，所述烷基、苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代；
R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述芳基任选0-1个R3取代；
R3为三氟甲基；
R’为氟。
本发明还优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R为
Figure BDA0001588883230000041
且被0-2个R1任选取代；
R1为(C1-C4)烷基，苯基，5-9元杂环基，所述杂环基或杂芳基含有1-4个氮原子，所述烷基、苯基，杂环基或杂芳基任选0-2个R2取代；
R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述苯基任选0-1个R3取代；
R3为三氟甲基；
R’为氟。
本发明特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中，
R为
Figure BDA0001588883230000042
且被0-2个R1任选取代；
R1为甲基，苯基，或为
Figure BDA0001588883230000043
所述甲基、苯基，杂环基任选0-2个R2取代；
R2为苯基，5-9元杂环基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，所述苯基任选0-1个R3取代；
R3为三氟甲基；
R’为氟。
本发明特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其中,
R为
Figure BDA0001588883230000044
所述杂环或杂芳基任选0-2个R1取代；
R1为甲基，苯基，或为
Figure BDA0001588883230000051
所述甲基，苯基，杂环基任选0-2个R2取代；
R2为苯基，氟，三氟甲基，甲磺酰氨基，甲基，甲氧基，或为
Figure BDA0001588883230000052
Figure BDA0001588883230000053
所述苯基任选0-1个R3取代；
R3为三氟甲基；
R’为氟。
本发明非常特别优选涉及定义如下的通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药：
2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲磺酰胺)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3,5-二三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基基]苄基]嘧啶-2(1H)-酮；
1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基基]苄基]吡啶-2(1H)-酮；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
5-[[1-[(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-[[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-[(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
5-[(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-[[2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]甲基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5a]嘧啶；
2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(对甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
5-[[1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
本发明还包括本发明化合物的溶剂化物，如乙醇，水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的通式Ⅰ化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。
本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式Ⅰ化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线A～C描述了本发明的通式Ⅰ的制备，所有的原料都是通过这些路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的通式Ⅰ化合物，在路线A中，R为1,2,3-三氮唑，R1为苯基，R2为0-2个相同或不同的选自氟，甲氧基，三氟甲基，甲磺酰胺基，5-6元杂环基亚甲基的取代基。
Figure BDA0001588883230000081
路线A化合物I-i的合成
在路线A中，以4-氨基吡啶为起始原料在硝酸/浓硫酸的混酸条件下硝化生成中间体3-硝基-4-氨基吡啶(B)，之后与邻氟苯甲酰氯酰化得到中间体2-氟-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺(C)，在铁粉，盐酸的条件下还原得到中间体N-(3-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺(D)，在冰醋酸的作用下即热回流得到中间体2-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(E)，之后再与溴丙炔发生取代反应得到中间体2-(2-氟苯基)-5-丙炔-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶(F)。最后，不同取代的苯胺经叠氮化，与中间体F环合得到通式I的化合物I-i。其中邻氟苯甲酰氯由邻氟苯甲酸在二氯亚砜的作用下得到，不同取代的叠氮苯则是由不同取代的苯胺先经重氮化反应得到重氮盐b，再与叠氮化钠发生取代反应得到。
按照本发明通式Ⅰ化合物，在路线B中，R为1,2,3-三氮唑，R1为5-9元杂环基亚甲基，R2为甲基或苯基，R3为三氟甲基。
Figure BDA0001588883230000091
路线B化合物I-ii的合成
在路线B中，中间体2-(2-氟苯基)-5-丙炔-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶(F)分别于不同取代杂环叠氮化物(b1,c2,d3,d4)在碘化亚铜的作用下环合生成通式I的化合物I-ii。其中中间体2-(叠氮基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(b1)以2-氨基嘧啶为原料，经氯丙酰氯环合，叠氮化合成；中间体2-(叠氮基甲基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(c2)以硝酸胍为原料，经2,4-戊二酮环合，氯丙酰氯环合，叠氮化合成；中间体2-(叠氮基甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶(d3)以碳酸氨基胍为原料经乙醇酸环合，经2,4-戊二酮环合，氯代，叠氮化合成；中间体2-(叠氮基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1氢苯并[d]咪唑(d4)以不同取代的苯胺为原料，依次与邻氟硝基苯取代，还原，与氯乙酰氯环合，最后叠氮化合成。
按照本发明通式Ⅰ化合物，在路线C中，R为具有2-4个氮原子的9元杂环或芳杂环。
Figure BDA0001588883230000101
路线C化合物I-iii的合成
在路线C中，中间体2-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(E)分别与路线B中所述中间体2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(a1)，2-(氯甲基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(b2)，2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(c3)，2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(c4)发生取代反应生成通式I的化合物I-iii。
具体实施方式：
以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。实验所用试剂均为分析纯或化学纯；化合物熔点均采用济南海能仪器股份有限公司制造的MP420/430全自动熔点仪测定，温度未经校正；质谱采用Agilent 1100型四级杆液相色谱联用仪测定；核磁共振氢谱用Bruker ARX-400MHz型核磁共振分析仪测定。
实施例1 2-(2-氟苯基)-5-((1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
1.1关键中间体2-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(E)的制备
1.1.1中间体3-硝基-4-氨基吡啶(B)的制备
冰浴下，将5g(0.05mol)4-氨基吡啶溶于20mL浓硫酸中，控温低于10℃，缓慢滴加2.5mL发烟硝酸。滴毕，室温搅拌5h，加热到90℃反应3h，室温搅拌过夜，反应毕。将反应液倒入冰水中，用氨水调制PH至7左右，有黄色固体析出，抽滤，干燥滤饼得黄色固体5.10g，收率70％。MS[M+H]+m/z:140.04
1.1.2中间体邻氟苯甲酰氯(a)的制备
5g(0.036mol)邻氟苯甲酸加入50mL氯化亚砜中，80℃反应5h,反应毕。蒸出氯化亚砜，得到淡黄色油状物6.17g，收率100％。MS[M+H]+m/z:155.0。
1.1.3中间体2-氟-N-(3-硝基吡啶-4-基)苯甲酰胺(C)的制备
冰浴下，将5g(0.04mol)中间体B和9.3g(0.08mol)DIPEA溶于50mLDMF中，滴加6.25g(0.04mol)中间体a，滴毕。室温搅拌30min，升温至60℃反应2h，反应毕。将反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥滤饼得黄色固体9.34g，收率90％。MS[M+H]+m/z:262.05
1.1.4.中间体N-(3-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺(D)的制备
将9g(0.16mol)铁粉和1.4mL盐酸加入105mL90％的乙醇中30℃活化10min，60℃分批加入7g(0.027mol)中间体C，回流反应2h，反应毕。趁热抽滤，蒸干滤液得黄色固体3.14g，收率85％。MS[M+H]+m/z:232
1.1.5.中间体2-(2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(E)的制备
将5g(0.022mol)中间体D溶于50mL冰醋酸中，回流反应3h，反应毕。蒸出冰醋酸，加入水，搅拌，有固体析出，抽滤，滤液用碳酸钠调节PH至6，有大量黄色固体产生，抽滤，水洗滤饼，干燥滤饼得黄色固体3.96g，收率86％。MS[M+H]+m/z:214
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),9.05(s,1H),8.40(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.58-7.45(m,2H).
1.1.6.中间体2-(2-氟苯基)-5-丙炔-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶(F)的制备
将3g(0.014mol)中间体E和3.63g(0.028mol)DIPEA加入到30mLDMF中，搅拌30min，滴加1.83g(0.015mol)溴丙炔，滴毕，25℃反应8h，反应毕。向反应液中加入150mL水，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，有机层用饱和的氯化锂水溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，蒸除二氯甲烷得黄色固体2.5g，收率71％。MS[M+H]+m/z:252
1.1.7.叠氮苯(c)的制备
控温在0℃，将0.5g(0.005mol)苯胺溶于5mL乙酸乙酯中，加入1.5mL浓盐酸，滴加0.45g(0.006mol)亚硝酸钠水溶液，滴毕，控温0℃-5℃，反应0.5h，反应毕。控温0℃-5℃滴加0.42g(0.006mol)叠氮化钠水溶液，滴毕，室温反应2h，反应毕。用碳酸氢钠调节PH至弱碱性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用水和饱和食盐水分别洗2次，无水硫酸钠干燥有机层，蒸除乙酸乙酯得淡黄色油状产品0.43g，收率72％。MS[M+H]+m/z:121
1.1.8.2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
将0.1g(0.8mmol)中间体c溶于2mL乙醇中，依次加入0.2g(0.8mmol)中间体F和0.01g碘化亚铜，滴加0.1g(0.8mmol)DIPEA，室温反应12h，反应毕。抽滤，蒸干滤液得到黄色固体，加入2mL二氯甲烷打浆得到白色固体，抽滤，滤饼为白色固体0.16g，收率56％。m.p.157-159℃，MS[M+H]+m/z:371
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),8.96(s,1H),8.28(s,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.55(m,,5H),7.32(s,2H),5.91(s,2H).
实施例2 2-(2-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以4-氟苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.18g。m.p.155-156℃，MS[M+H]+m/z:389
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.93(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),7.96-7.90(m,2H),7.86(s,1H),7.52-7.40(m,3H),7.32(s,2H),5.92(s,2H).
实施例3 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以4-甲氧基苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.19g。m.p.158-160℃，MS[M+H]+m/z:401
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.85(s,1H),8.32(s,1H),8.25(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),5.89(s,2H),3.82(s,3H).
实施例4 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以3-甲氧基苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.19g。m.p.156-157℃，MS[M+H]+m/z:401
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),8.98(s,1H),8.40(d,J＝6.5Hz,1H),8.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.92(d,J＝6.5Hz,1H),7.58-7.42(m,4H),7.40-7.32(m,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,2H),3.84(s,3H).
实施例5 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲磺酰胺)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以4-甲磺酰苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.19g。m.p.164-166℃，MS[M+H]+m/z:464
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.12(s,1H),9.43(s,1H),8.89(s,1H),8.51(d,J＝6.4Hz,1H),8.32(t,J＝7.7Hz,1H),8.00(d,J＝6.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,2H),7.63-7.56(m,1H),7.44-7.36(m,4H),6.01(s,2H),3.07(s,3H).
实施例6 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以2-氟苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.17g。m.p.152-153℃，MS[M+H]+m/z:389
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J＝6.3Hz,1H),8.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.93(d,J＝6.5Hz,1H),7.86(t,J＝7.3Hz,1H),7.66-7.53(m,3H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),5.98(s,2H).
实施例7 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3,5-二三氟甲基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以3,5-二三氟苯胺为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.18g。m.p.159-161℃，MS[M+H]+m/z:507
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),9.24(s,1H),8.60(s,2H),8.44(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.08-7.89(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.37(s,2H),6.03(s,2H).
实施例8 1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基基]苄基]嘧啶-2(1H)-酮的制备
以1-(4-氨基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(前期实验室合成)为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.21g。m.p.173-175℃，MS[M+H]+m/z:479
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.96(s,1H),8.87(d,J＝7.1Hz,1H),8.61-8.57(m,1H),8.45-8.41(m,1H),8.33-8.25(m,2H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.79-7.72(m,1H),7.60-7.49(m,4H),6.53-6.49(m,1H),6.15(s,2H),5.13(s,2H).
实施例9 1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基基]苄基]吡啶-2(1H)-酮的制备
以1-(4-氨基苯基)吡啶-2(1H)-酮为起始原料进行叠氮化，按照上述通法制得白色固体0.24g。m.p.167-169℃，MS[M+H]+m/z:478
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.91(s,1H),8.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,4H),7.49(d,J＝8.4Hz,3H),7.44(m,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),6.43(d,J＝9.1Hz,1H),6.27(t,J＝6.7Hz,1H),5.92(s,2H),5.16(s,2H).
实施例10 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
10.1.中间体2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(a1)的制备
将6g(0.064mol)2-氨基吡啶溶于30mL二甲醚中，加入8.04g(0.064mol)1,3-二氯丙酮，室温反应2h，反应毕。产生固体中间体，抽滤。固体中间体加入到50mL无水乙醇中回流反应2h，反应毕。蒸出溶剂，加入30mL水，用碳酸氢钠固体调节PH至8，产生白色固体，抽滤，水洗滤饼，干燥得白色产品6.94g，收率65％。MS[M+H]+m/z:168
10.2.中间体2-(氯甲基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(b2)的制备
10.2.1.中间体4,6-二甲基-2-氨基嘧啶(a2)的制备
将3g(0.025mol)硝酸胍，3.7g(0.037mol)2,4-戊二酮，3.4g(0.025mol)碳酸钾和15mL蒸馏水加入到50mL茄形瓶中，加热至80℃，反应7h，反应毕。将反应液缓慢降至室温，抽滤，用少量蒸馏水洗涤滤饼，干燥滤饼得白色固体2.59g，收率96％。MS[M+H]+m/z:109
10.2.2.中间体2-(氯甲基)-5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(b2)的制备
将5.63g(0.041mol)1,3-二氯丙-2-酮溶于30mL二甲醚中，加入5g(0.041mol)中间体a2，升至45℃反应，反应过程中有白色固体产生，反应10h后抽滤，将滤饼加入到无水乙醇中反应2h，反应毕。蒸出乙醇，加入水搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥得白色固体5.03g，收率63％。MS[M+H]+m/z:196
10.3.中间体2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]嘧啶(c3)的制备
10.3.1.中间体(5-氨基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)甲醇(a3)的制备
将5.24g(0.068mol)乙醇酸加入到8mL水中，缓慢分批加入4.7g(0.034mol)碳酸氨基胍，此过程温度缓慢升至25℃，缓慢加入0.2mL硝酸，加毕，升温至108℃，反应22h，反应毕。温度将至10℃以下，搅拌2h，抽滤，用乙醇洗滤饼，干燥滤饼得白色固体2.96g，收率76％。MS[M+H]+m/z:115
10.3.2.中间体(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇(b3)的制备
将3g(0.016mol)中间体a3溶于36mL乙醇中，加入1.74g(0.017mol)2,4-戊二酮和0.3mL乙酸，回流反应1h，反应毕。反应液降至室温，抽滤，用乙醇洗滤饼，浓缩滤液，0℃搅拌2h，抽滤，乙醇洗滤饼，干燥滤饼得到白色固体2.31g，收率81％。MS[M+H]+m/z:179
10.3.3.中间体2-(氯甲基)-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(c3)的制备
将2g(0.011mol)中间体b3溶于10mL二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加10mL(0.012mol)氯化亚砜的二氯甲烷溶液，滴毕，室温反应3h，反应毕。蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠溶液洗4次，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，蒸干乙酸乙酯得到黄色固体1.92g，收率89％。MS[M+H]+m/z:197
10.4.中间体2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(c4)的制备
10.4.1.中间体2-硝基-N-苯基苯胺(a4)的制备
将5g(0.035mol)邻氟硝基苯，4.95g(0.035mol)苯胺和3.33g(0.035mol)氟化钾依次加入到茄形瓶中，升温至140℃反应24h，反应毕。冷却反应液，加入乙酸乙酯，用2M的HCl洗3次，用饱和的食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到红色固体5.76g，收率77％。MS[M+H]+m/z:215
10.4.2.中间体2-氨基-N-苯基苯胺(b4)的制备
将5.2g(0.092mol)铁粉，1mL盐酸和0.6g(0.011mol)氯化铵加入到60mL乙醇和40mL水中，70℃搅拌30min，加入5g(0.023mol)中间体a4，回流反应2h，反应毕。垫硅藻土趁热抽滤，浓缩滤液，用10％的氢氧化钠溶液调PH到8，有固体析出，搅拌30min，抽滤，水洗滤饼，干燥滤饼得到红色固体3.47g，收率82％。MS[M+H]+m/z:185
10.4.3.中间体2-(氯甲基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑(c4)的制备
将3g(0.016mol)中间体b4和2.8g(0.025mol)氯乙酰氯加入到30mLDMF中，80℃反应2h，反应毕。冷却反应液，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠固体调PH到8，有大量固体析出，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥滤饼得粉色产品2.63g，收率68％。MS[M+H]+m/z:243
10.5.中间体2-(叠氮基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(b1)的制备
以中间体a1为原料进行叠氮化，制备方法与中间体c的制备方法相同。得白色固体2.81g，收率54％。MS[M+H]+m/z:175
10.6.2-(2-氟苯基)-5-[[1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
将0.14g(0.8mmol)中间体b1溶于2mL乙醇中，依次加入0.2g(0.8mmol)中间体F和0.01g碘化亚铜，滴加0.1g(0.8mmol)DIPEA，室温反应12h，反应毕。抽滤，蒸干滤液得到黄色固体，加入2mL二氯甲烷打浆得到淡黄色固体，抽滤，滤饼为淡黄色固体0.18g，收率54％。m.p.199-200℃，MS[M+H]+m/z:426
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.51(d,J＝6.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.72(s,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.50-7.47(m 2H),7.33-7.29(m,2H),6.89(t,J＝6.6Hz,1H),5.78(s,2H),5.52(s,2H).
实施例11 5-[[1-[(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以中间体b2为原料按上述方法制备得白色固体0.19g。m.p.187-188℃，MS[M+H]+m/z:454
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),8.35(s,1H),8.28(t,J＝7.2Hz,1H),8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,2H),6.86(s,1H),5.76(s,2H),5.69(s,2H),2.56(s,3H),2.44(s,3H).
实施例12 2-[[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶的制备
以中间体c3为原料按上述方法制备得黄色固体0.20g。m.p.193-195℃，MS[M+H]+m/z:455
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.45(s,1H),8.30(t,J＝7.1Hz,1H),8.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.80(d,J＝6.7Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.19(s,1H),5.91(s,2H),5.83(s,2H),2.68(s,3H),2.56(s,3H).
实施例13 2-(2-氟苯基)-5-[[1-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以中间体c4为原料按上述方法制备得粉色固体0.21g。m.p.217-219℃，MS[M+H]+m/z:501
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),8.32(t,J＝7.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝6.5Hz,1H),7.81(d,J＝6.3Hz,1H),7.73(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.51-7.44(m,6H),7.34-7.26(m,4H),7.14(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),5.88(s,2H),5.75(s,2H).
实施例14 2-(2-氟苯基)-5-[[1-[(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以3-三氟甲基苯胺为起始原料按中间体c4的方法合成中间体2-(氯甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，并以该中间体按上述通法制备得灰色固体0.25g。m.p.212-214℃，MS[M+H]+m/z:569
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.30(d,J＝6.7Hz,2H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,2H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.48(m,1H),7.40-7.28(m,4H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),5.92(s,2H),5.80(s,2H).
实施例15 2-(2-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
将0.17g(0.8mmol)中间体E和0.21g(0.0016mol)DIPEA加入到1.5mLDMF中，搅拌30min，滴加0.13g(0.8mmol)中间体a1，滴毕，25℃反应7h，反应毕。搅拌下将反应液中倒入5mL水中，搅拌30min，析出淡黄色固体，抽滤，干燥滤饼淡黄色固体0.18g，收率65％。m.p.145-147℃，MS[M+H]+m/z:345
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.56(d,J＝6.7Hz,1H),8.31(t,J＝7.1Hz,1H),8.23(d,J＝6.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.52(d,J＝9.1Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.34-7.22(m,2H),6.90(t,J＝6.7Hz,1H),5.81(s,2H).
实施例16 5-[(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以中间体b2为原料按上述通法制备得白色固体0.17g。m.p.136-138℃，MS[M+H]+m/z:373
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.32(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝6.8,1.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.39-7.30(m,2H),6.91(s,1H),5.84(s,2H),2.63(s,3H),2.48(s,3H).
实施例17 2-[[2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]甲基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5a]嘧啶的制备
以中间体c3为原料按上述通法制备得黄色固体0.19g。m.p.149-151℃，MS[M+H]+m/z:374
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.32(t,J＝7.0Hz,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(d,J＝5.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,2H),7.21(s,1H),6.03(s,2H),2.70(s,3H),2.56(s,3H).
实施例18 2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以中间体c4为原料按上述通法制备得淡粉色固体0.19g。m.p.153-155℃，MS[M+H]+m/z:420
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.31(t,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝6.7Hz,1H),7.80(d,J＝6.7Hz,1H),7.70(s,4H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.53-7.45(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.19(m,3H),6.01(s,2H).
实施例19 2-(2-氟苯基)-5-[[1-(对甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以对甲基苯胺为起始原料按中间体c4的方法合成中间体2-(氯甲基)-1-(对甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑，并以该中间体按上述通法制备得黄色固体0.21g。m.p.157-158℃，MS[M+H]+m/z:434
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,1H),8.32(t,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝6.8Hz,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,3H),7.31(t,J＝8.2Hz,2H),7.28-7.17(m,3H),5.98(s,2H),2.46(s,3H).
实施例20 5-[[1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以间氯苯胺为起始原料按中间体c4的方法合成中间体2-(氯甲基)-1-(3-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑，并以该中间体按上述通法制备得粉色固体0.21g。m.p.154-156℃，MS[M+H]+m/z:454
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.32(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.11(dd,J＝6.8,1.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝6.8Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.71-7.63(m,2H),7.51-7.43(m,1H),7.35-7.24(m,5H),6.02(s,2H).
实施例21 2-(2-氟苯基)-5-[[1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶的制备
以3-三氟甲基苯胺为起始原料按中间体c4的方法合成中间体2-(氯甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，并以该中间体按上述通法制备得白色固体0.22g。m.p.150-151℃，MS[M+H]+m/z:488
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.31(t,J＝7.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,2H),7.98-7.94(m,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.34-7.27(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.01(s,2H).
对本发明所述的化合物进行了抗HCV病毒活性研究，结果如下：
病毒复制子系统
检测所用病毒复制子系统为HCV 1b con-1稳转细胞系，由受委托实验室保存。细胞培养条件：DMEM+10％胎牛血清+500μg/mL G418+青霉素+链霉素，37℃，5％CO2。
实验原理和方法
目标化合物的细胞毒性检测
实验采用
Figure BDA0001588883230000191
(Invitrogen)试剂盒检测药物对细胞的毒性作用。
实验原理：
Figure BDA0001588883230000192
是一种氧化还原指示剂，根据细胞代谢活性产生荧光信号和吸光度变化。
Figure BDA0001588883230000193
易溶于水，氧化形式的
Figure BDA0001588883230000194
进入细胞后经线粒体酶还原产生颜色变化和可测量的荧光，该方法主要研究用于体外细胞毒性，细胞增殖和细胞活性的定量分析。具有代谢活性的细胞可以将试剂转换成比色指示剂和荧光，而无活性细胞和受损细胞具有较低的天然代谢活性，对应的信号则较低，因此荧光信号强弱，可以反映细胞活性的高低。
方法步骤：HCV 1b con-1细胞接种于96孔细胞培养板中，细胞生长过夜后备用。用DMEM完全培养基将样品以4倍梯度连续稀释成6个梯度含样品的培养液，每浓度梯度单孔检测。加药培养72h后，弃去培养上清，加入含有
Figure BDA0001588883230000201
的培养基，37℃孵育2h后，以激发光545nm和发射光595nm检测荧光读值。
计算公式：细胞活性(％)＝(样品孔-空白对照)/(细胞对照-空白对照)*100目标化合物对HCV的抑制试验
实验采用间接免疫荧光法(Indirect Immunofluorescence Assay，IFA)检测药物对HCV复制的抑制活性。
实验原理：复制子细胞系中的病毒蛋白质NS3随着病毒的复制而蛋白质表达含量也会增加，通过检测NS3蛋白质的表达水平可以反映HCV病毒复制子的复制水平。
方法步骤：复制子细胞系接种于96孔板中，细胞生长过夜后备用。用DMEM完全培养基将样品以4倍梯度连续稀释成8个梯度含样品的培养液，每浓度梯度单孔检测。加药培养72h后，用NS3蛋白质的单克隆抗体检测蛋白质的表达水平。实验设定相应药物为阳性药物对照，空白细胞孔为病毒对照组。
计算公式：抑制率(％)＝100-药物组/病毒对照组*100
检测结果
以Tegobuvir为阳性对照药，对所述化合物进行HCV抑制活性测试，结果如下表所示。
Figure BDA0001588883230000202
Figure BDA0001588883230000211
注：“-”代表在大于CC50浓度下未表现出抑制活性。

Claims (7)

1.通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
R为
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，且任选被 R1取代；
R1为苯基、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，所述R1任选0-3个R2取代；
R1为苯基时，R2为卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6磺酰氨基，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；
R1为
Figure DEST_PATH_IMAGE014
或
Figure DEST_PATH_IMAGE016
时，R2为C1-C6烷基；
R’为氟。
2.权利要求1的通式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中，R1为苯基时，R2为氟，甲磺酰氨基，甲氧基，
Figure 71057DEST_PATH_IMAGE010
，或
Figure 253776DEST_PATH_IMAGE012
。
3.如下的化合物及其药学上可接受的盐：
2-(2-氟苯基)-5-[(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(3-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(4-甲磺酰胺)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2-(2-氟苯基）-5-[[1-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苄基]嘧啶-2(1H)-酮；
1-[4-[4-[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]苄基]吡啶-2(1H)-酮；
2-(2-氟苯基)-5-[[1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
5 -[[1-[(5,7-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-4-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
2 -[[4 -[(2-(2-氟苯基)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基]-1H-1,2,3-三氮唑-1-基]甲基]-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
4.一种药物组合物，含有权利要求1-3任一项的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗/预防病毒感染的药物中的应用。
6.权利要求1-3中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗/预防肝炎病毒感染药物中的应用。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求4所述的药物组合物在制备用于治疗/预防丙型肝炎病毒感染药物中的应用。
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