CN110041272B - 2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如下式(I)所示的2‑(2‑氯苯基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类衍生物或其药学上可接受的盐。根据本发明的化合物与现有一线镇静催眠药物地西泮、咪达唑仑相比，药效更强，代谢速度更快，可以减轻次日残留效应，可望开发为新型高效低毒镇静催眠药物。

Description

2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于药学研究领域，具体涉及2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物，其制备方法，以及其用于制备镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗焦虑等药物的用途。
背景技术
睡眠障碍的全球发生率高达27％，已经成为人类关注的重大健康问题之一。临床上常用的镇静催眠药物存在认知和记忆功能损害、片段性的意识障碍和记忆减退等不良反应。因此研发高效低毒、无次日残留的镇静催眠药具有重要的临床意义。
GABAA受体是镇静催眠药的重要靶标，GABAA受体激动剂是临床使用最为广泛的镇静催眠药物，包括巴比妥类药物，如苯巴比妥(Phenobarbital)，司可巴比妥(Secobarbital)等；苯二氮
Figure BDA0002076873660000012
类药物，如地西泮(Diazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、硝西泮(Nitrazepam)、艾司唑仑(Estazolam)、劳拉西泮(Lorazepam)、咪达唑仑(Midazolam)等；非苯二氮
Figure BDA0002076873660000013
类药物，如，唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、右佐匹克隆(Eszopiclone)等。这些药物在临床还用于抗抑郁、抗焦虑、快速麻醉等。但是现有药物具有日间困倦、眩晕认知和记忆功能损害，长期应用容易产生耐受性和依赖性(J ClinPsychiatry,2004,65(8):20～25.)，并有导致滥用的倾向。有些药物具有片段性的意识障碍，记忆减退等不良反应(Journal of Medical Toxicology,2013,9(2):163～171.)。因此，研究快速诱导睡眠，不影响睡眠结构、体内消除快、无次日残留、不损害认知功能、无依赖或戒断症状等特点的镇静催眠药具有重要现实意义。
GABAA受体属于Cys环受体家族的五聚体配体门控阴离子通道，在人类基因组中发现了19种编码不同亚基的基因，包含α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、ρ、π和ρ1-3(以前称为GABAc受体)(Cold Spring Harbor Perspectives in Biology,2012,4(3):829～841)。由于各个亚基的排列组合方式不同，导致GABAA受体有很多不同的亚型(Cell and Tissue Research,2006,326(2):505～516.)。不同亚型的功能有所不同，存在多个药物作用位点，根据GABAA受体特点及其亚基的研究进展，设计GABAA受体激动剂可以发现新的高效低毒的镇静催眠药物。
本发明的发明人在之前的选择性PI3Kδ抑制剂的研究(中国专利申请号201710508033.0)中，意外发现化合物WJ3008(结构式如下)具有很好的镇静催眠作用，随后研究证明该化合物是GABAA受体激动剂。
Figure BDA0002076873660000011
发明内容
根据本发明的一方面，提供了式(I)所示的2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0002076873660000021
其中，
R为氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、具有1至3个卤素原子的C1-C6烷基。
n为1至3的整数，其表示在苯环上具有n个R取代基。
W为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C20的烷基、取代或未取代的C3-C20环烷基、含有选自N、O和S中的一种杂原子的C3-C20环烷基、C2-20的烯基、C3-20的炔基。
其中，所述卤素原子选自氟、氯和溴中；
所述取代基W中的所述取代的苯基中苯环上的取代基选自卤素原子、C1-C6烷氧基、苯基、苯基C1-C6烷氧基、苯氧基、苯基、苯基氨基、三氟甲基和三氟乙基中的一个或多个，所述取代基可以相同或不同；
所述取代基W中的所述取代的C1-C20的烷基中的取代基选自C1-C6烷氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基和氟取代的苯基；
所述取代基W中的所述取代的C3-C20环烷基中环烷基上的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，R为氢原子、卤素原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、具有1至3个卤素原子的C1-C3烷基。
n为1或2的整数，其表示在苯环上具有n个R取代基。
W为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C10的烷基、C3-C10环烷基、含有O杂原子的C3-C10环烷基、C2-10的烯基、C3-10的炔基。
所述取代基W中的所述取代的苯基中苯环上的取代基选自卤素原子、C1-C3烷氧基、苯基、苯基C1-C3烷氧基、苯氧基、苯基氨基、三氟甲基和三氟乙基中的一个或两个，所述取代基可以相同或不同；
所述取代基W中的所述取代的C1-C10的烷基中的取代基选自C1-C3烷氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基和氟取代的苯基；
所述取代基W中的所述取代的C3-C10环烷基中环烷基上的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
进一步优选地，R为氢原子、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基和三氟乙基。
n为1或2的整数，其表示在苯环上具有n个R取代基。
W为取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基、含有O杂原子的C3-C8环烷基、C2-6的烯基、C3-6的炔基。
所述取代基W中的所述取代的苯基中苯环上的取代基选自氟、氯、溴、C1-C3烷氧基、苯基、苯基C1-C3烷氧基、苯氧基、苯基氨基、三氟甲基和三氟乙基中的一个或两个，所述取代基可以相同或不同；
所述取代基W中的所述取代的C1-C8的烷基中的取代基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基和氟取代的苯基；
所述取代基W中的所述取代的C3-C8环烷基中环烷基上的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
进一步优选地，当R为氢原子时，则W为氯代苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯胺基苯基、联苯基、取代或者未取代的苄氧基、取代或者未取代的苯氧基、三氟甲基、氟取代的苯基、2,6-二甲基取代的苯基。
进一步优选地，当R为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基和三氟乙基时，则W为苯基、甲苯基、二甲苯基、乙苯基、二乙苯基、取代或者未取代C2-20的烷基、取代或者未取代C3-20的环烷基、C2-20的烯基或C3-20的炔基。
更加优选地，根据本发明的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐选自如下化合物：
Figure BDA0002076873660000031
Figure BDA0002076873660000041
Figure BDA0002076873660000051
Figure BDA0002076873660000061
本发明的另一方面涉及式(I)所示2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗镇静催眠、抗惊厥、肿瘤、抗细菌感染、抗HIV感染、抗肺结核杆菌感染、抗帕金森氏综合症、抗炎、退热、调节心血管和调节细胞及酶的活性功能的药物的用途。
本发明的又一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的式(I)所示2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
本发明的再一方面涉及式(I)所示2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物的制备方法，所述方法反应流程如下：
Figure BDA0002076873660000071
以取代或者未取代的2-硝基苯甲酸为原料，经过酰胺缩合、还原、希夫碱缩合和加热环合，得到目标产物式(I)所示2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物。
其中取代基R和W以及n的取值如上定义。
其中酰胺缩合、还原、希夫碱缩合各个步骤的具体反应条件可以按照本领域中常规的设计进行，例如所述酰胺缩合可以参照文献(J.Org.Chem.27(11):3851–3855.)，所述还原可以参照文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(3),1128-1133)、所述希夫碱缩合和加热环合一勺烩，可以参照文献(Advanced Synthesis&catalysis,360(24):4764-4773)制备。
有益效果
本发明的化合物与现有一线镇静催眠药物地西泮、咪达唑仑相比，药效更强，代谢速度更快，可以减轻次日残留效应，可望开发为新型高效低毒镇静催眠药物。化合物的制备工艺简单，关键步骤化合反应采用廉价金属铜催化，收率更高，能耗更低，更环保。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
通过进一步进行结构优化，本发明的发明人发现结构如式(I)所示的化合物是强效的GABAA受体激动剂，具有良好的镇静催眠作用。其中分子中10位的氯取代对药效的提高非常关键，在其他取代基相同的情况下，10位的氯取代比其它卤素取代强2-3倍，10位的氯取代比相应的11位氯取代的化合物强2-5倍。
本发明中所述“药学上可接受的盐”为式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以存在为其水合物，溶剂化物或前药的形式。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐的水合物，溶剂化物或前药也包括在本发明的范围内。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的辅料”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明的又一个方面提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)表示的化合物，及其立体异构体、其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物和晶型中的一种或多种，以及至少一种赋形剂、稀释剂或载剂。
典型的配方是通过混合本发明的式(I)表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
本发明所述的如式(I)的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(I)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
本发明药物优选口服给药途径。用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末或颗粒制剂。在固态剂型中，本发明的化合物或药物组合物与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；粘合剂如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等；溶液阻滞剂如石蜡等；吸收促进剂如季铵化合物等；吸附剂如高岭土、膨润土等；润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
本发明化合物或药物组合物可采用其它局部给药剂型给药，包括膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
本发明的又一个方面提供了式(I)所示的化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢前体、可药用的盐、酯、前药或其水合物或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与CDK的异常活性相关的疾病或者症状的药物中的用途。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05-200mg式(I)化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg式(I)化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。熔点采用YRT-3熔点仪测定。1H-NMR和13C-NMR采用LSI-IST-005/JNM-ECA400核磁共振仪测定。ESI-MS采用LSI-IST-003/G6230A型质谱仪测定。薄层层析板采用默克GF254型荧光板。紫外线高压汞灯由上海季光特种照明电器厂提供。所用化学试剂均为化学纯或分析纯。
实施例1、2-(2-氯苯基)-3-(3氯苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW9043)
Figure BDA0002076873660000101
第一步、2-硝基-N-苯基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002076873660000111
称取2.0g(0.012mol)邻硝基苯甲酸置于到100mL反应瓶中，加入7.1g(0.06mol)氯化亚砜，反应瓶置于油浴锅中，80℃加热回流，2小时后终止反应，减压浓缩除去溶剂，加入20mL二氯甲烷，再次减压浓缩旋除溶剂，得淡黄色油状物，加入20mL二氯甲烷，呈酰氯溶液待用。将1.52g(0.012mol)3-氯苯胺加入到100mL反应瓶中，加入1.42g(0.018mol)吡啶，用20mL二氯甲烷溶解，反应瓶上加滴液漏斗，抽真空氮气保护，反应瓶放于冰浴中，将酰氯溶液置于滴液漏斗中，缓慢滴加到苯胺溶液中，约2小时滴加完毕，继续搅拌6小时后，取样TLC检测，终止反应。减压浓缩反应液得黄色油状物，加入20mL蒸馏水超声5min后有固体洗出，抽滤，滤饼用蒸馏水洗两遍，滤饼干燥得2.68g米黄色固体，收率为90.2％。
第二步、2-氨基-N-苯基苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002076873660000112
称取2.76g(0.01mol)2-硝基-N-苯基苯甲酰胺置于100mL反应瓶中，加入50mL乙醇搅拌溶解，加入1.91g(0.03mol)甲酸铵、0.44g钯碳，加热80℃冷凝管回流，3小时后TLC检测反应，原料点完全消失，终止反应。反应液过滤除去钯碳，滤饼用乙醇洗两遍，反应液减压浓缩得淡黄色固体，加入70％乙醇水溶液3mL重结晶，加热溶解后自然冷却，有白色固体析出，抽滤干燥得白色固体1.62g，收率94.5％。
第三步、2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
Figure BDA0002076873660000113
将246mg(1mmol)2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺加入50mL反应瓶中，加入5mL N,N-二甲基乙酰胺(DMA)溶解，再加入156.0mg(1.1mmol)2-氯苯甲醛、7.2mg(0.05mmol)溴化亚铜，反应瓶置于油浴锅中，120℃敞口加热，8小时后，取样TLC检测，原料反应完毕，终止反应。将反应液转移到分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯，用20mL饱和氯化钠水溶液萃取2次，水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除无水硫酸钠，加入适量硅胶粉减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)纯化，重结晶，干燥得白色固体239mg,收率：65.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.26-8.24(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.99-7.96(m,1H,ArH),7.82(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.71-7.67(m,2H,ArH),7.61-7.42(m,3H,ArH),7.35-7.27(m,4H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.3,152.4,147.4,135.1,134.1,132.6,132.2,131.0,130.8,130.0,129.4,129.3,128.5,128.0,127.9,127.8.127.4,126.7,121.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H13Cl2N2O[(M+H)+],367.0399；实测值,367.0400.
实施例2 2-(2-氯苯基)-3-(2,4-二甲氧基苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW9044R2)
Figure BDA0002076873660000121
以2-氨基-N-(2,4-二甲氧基苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体150mg,收率：71.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24-8.21(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.94–7.90(m,1H,ArH),7.77(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.69-7.56(m,2H,ArH),7.38-7.10(m,4H,ArH),6.93-6.82(m,2H,ArH),3.68(s,3H,OCH3),3.61(s,3H,OCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.3,153.3,148.9,147.2,134.9,134.8,132.0,130.6,130.3,129.6,127.8,127.7,127.3,126.6,121.4,121.2,121.2,120.5,112.1,111.0,110.6；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H18ClN2O3[(M+H)+],393.1000；实测值,393.0999.
实施例3 2-(2-氯苯基)-3-[(3-苯氨基)苯基]喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1102R2)
Figure BDA0002076873660000122
以2-氨基-N-(3-(苯基氨基)苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体280mg,收率：65.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23(d,J1＝7.8Hz,1H,ArH),7.95-7.89(m,2H,ArH),7.76(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.65-7.61(m,1H,ArH),7.43-7.31(m,3H,ArH),6.70-6.67(m,4H,ArH),7.09-6.92(m,4H,ArH),6.70-6.67(m,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.9,153.6,147.7,142.4,141.4,135.0,134.8,131.4,130.2,129.7,129.4,129.3,127.9,127.8,127.0,126.8,122.5,122.1,120.3,119.3,115.9；HRMS(ESI,m/z)计算值C26H19ClN3O[(M+H)+],424.1211；实测值,424.1211.
实施例4 3-(1,1’-二苯基-4-基)-2-(2-氯苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1103R2)
Figure BDA0002076873660000131
以N-([1,1'-联苯]-4-基)-2-氨基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体260mg，收率：63.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24(d,J1＝7.8Hz,1H,ArH),7.96-7.93(m,1H,ArH),7.80(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.68-7.61(m,6H,ArH),7.51-7.41(m,4H,ArH),7.37-7.35(m,2H,ArH),7.31-7.27(m,2H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.7,153.1,147.6,140.6,139.1,136.6,135.5,135.0,131.5,131.4,130.7,129.5,129.4,128.8,128.4,128.2,128.0,127.1,127.0,121.5；HRMS(ESI,m/z)计算值C26H18ClN2O[(M+H)+],409.1102；实测值,409.1102.
实施例5 3-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2-氯苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号:ZXW1042R)
Figure BDA0002076873660000132
以2-氨基-N-(3-(苄氧基)苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体380mg,收率：72.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.24-8.22(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.97-7.91(m,1H,ArH),7.78(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.67-7.56(m,2H,ArH),7.38-7.19(m,10H,ArH),7.00-6.89(m,2H,ArH),5.10-4.94(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.5,158.8,158.6,153.0,147.5,138.3,137.1,135.5,134.8,131.4,131.3,129.9,129.3,128.9,128.4,128.2,128.1,128.0,127.0,122.6,121.5,120.5,116.8,115.8,115.7,115.0,69.8；HRMS(ESI,m/z)计算值C27H20ClN2O2[(M+H)+],439.1208；实测值,439.1208.
实施例6 3-[3-(苯氧基)苯基]-2-(2-氯苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1108R2)
Figure BDA0002076873660000133
以2-氨基-N-(3-苯氧基苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体380mg,收率：81.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.81-7.80(m,2H,ArH),7.63-7.61(m,1H,ArH),7.55-7.48(m,2H,ArH),7.322-7.08(m,7H,ArH),7.02–6.97(m,3H,ArH),6.71-6.69(d,J＝7.6Hz,1H,ArH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.7,155.5,153.5,153.3,147.4,134.7,134.6,132.2,130.9,130.8,129.9,129.5,129.4,129.3,127.7,127.5,127.3,126.5,124.5,122.9,121.4,120.2,117.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C26H19ClN3O[(M+H)+],425.1051；实测值,425.1051.
实施例7 2-(2-氯苯基)-3-[3,5-二三氟甲基)苯基]喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1114R2)
Figure BDA0002076873660000141
以2-氨基-N-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-4-氟苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体350mg,收率：74.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27-8.24(m,3H,ArH),8.09(s,1H,ArH),8.00-7.96(m,1H,ArH),7.84-7.82(dd,J1＝8.1Hz,J2＝0.5Hz,1H,ArH),7.74-7.67(m,2H,ArH),7.35-7.32(m,3H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.4,152.1,147.4,139.0,135.9,134.2,132.0,131.7,131.0,130.5,129.5,128.5,128.2,127.4,127.0,124.5,123.1,121.8,121.4；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H12ClF6N2O[(M+H)+],469.0537；实测值,469.0537.
实施例8 2-(2-氯苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1121R2)
Figure BDA0002076873660000142
以2-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体330mg,收率：70.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28-8.25(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.99-7.94(m,1H,ArH),7.84-7.82(m,1H,ArH)7.70-7.66(m,1H,ArH),7.49-7.47(m,1H,ArH),7.36-7.30(m,1H,ArH),7.18-7.06(m,5H,ArH),2.08(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.0,151.9,147.4,136.3,135.8,135.7,133.1,132.2,131.6,130.5,130.1,129.3,128.7,128.5,128.2,127.2,126.7,121.0,18.4；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H18ClN2O[(M+H)+],361.1102；实测值,361.1102.
实施例9 2-(2-氯苯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1124R2)
Figure BDA0002076873660000151
以2-氨基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体290mg,收率：68.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.28-8.25(m,1H,ArH),8.05-7.97(m,2H,ArH),7.85-7.69(m,4H,ArH),7.59-7.48(m,1H,ArH),7.41-7.33(m,3H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.6,159.0,152.4,147.4,136.1,133.8,132.3,131.9,131.3,130.5,129.9,129.6,128.9,128.7,128.4,128.3,127.7,127.2,127.1,120.9,118.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H12ClF4N2O[(M+H)+],419.0569；实测值,419.0569。
实施例10 2-(2-氯苯基)-3-[(2-甲氧基苯基)乙基]喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW9045R2)
Figure BDA0002076873660000152
以2-氨基-N-(2-甲氧基苯乙基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体280mg,收率：71.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27-8.25(m,1H,ArH),7.91-7.87(m,1H,ArH),7.70(t,J＝8.8Hz 2H,ArH),7.66-7.61(m,2H,ArH),7.53-7.49(m,1H,ArH),7.44-7.41(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.4Hz,1H,ArH),7.11(t,J＝7.8Hz 1H,ArH),6.76-6.73(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.9Hz,1H,ArH),6.36(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),6.27(s,1H,ArH),4.32-4.34(m,1H,NCH2),3.60(s,3H,OCH3),3.56-3.52(m,1H,NCH2),3.88-3.73(m,2H,ArCH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.8,159.8,153.5,147.2,139.3,134.6,134.3,132.4,131.2,130.0,129.8,129.7,127.7,127.5,127.3,126.8,121.2,114.1,112.6,55.1,47.4,34.5；HRMS(ESI,m/z)计算值C23H20ClN2O2[(M+H)+],391.1208；实测值,391.1208.
实施例11 2-(2-氯苯基)-3-[(3,4-二甲氧基苯基)乙基]喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1109R2)
Figure BDA0002076873660000161
以2-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体380mg,收率：78.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27-8.24(m,1H,ArH),7.91-7.87(m,1H,ArH),7.72-7.68(m,2H,ArH),7.65-7.60(m,2H,ArH),7.53-7.49(m,1H,ArH),7.43-7.41(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.4Hz,1H,ArH),7.66(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.32-6.30(m,1H,ArH),6.22(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),4.32-4.24(m,1H,NCH2),3.68(s,3H,OCH3),3.52(s,3H,OCH3),3.51-3.47(m,1H,NCH2),2.84-2.69(m,2H,ArCH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.2,153.5,149.2,148.0,147.3,135.1.2,134.3,132.1,131.6,130.9,130.4,129.9,128.1,128.0,127.8,126.7,121.1,120.7,112.3,112.2,55.9,55.6,47.4,33.7；HRMS(ESI,m/z)计算值C24H22ClN2O3[(M+H)+],421.1313；实测值,421.1313.
实施例12 2-(2-氯苯基)-3-(2-二甲氧基乙基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1110R2)
Figure BDA0002076873660000162
以2-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体451mg,收率：71.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.23-8.20(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.90-7.86(m,1H,ArH),7.71-7.52(m,6H,ArH),4.28-4.22(m,1H,NCH2),3.70-3.63(m,1H,NCH2),3.49-3.38(m,2H,OCH2),3.04(s,3H,OCH3)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.4,153.8,147.3,135.1.2,134.4,132.0,131.7,131.5,129.8,128.1,128.0,127.8,126.7,121.0,68.9,58.5,44.7；HRMS(ESI,m/z)计算值C17H16ClN2O2[(M+H)+],315.0895；实测值,315.0895.
实施例13 2-(2-氯苯基)-3-庚基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1111R2)
Figure BDA0002076873660000163
以2-氨基-N-庚基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体520mg,收率：71.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22-8.20(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.88-7.84(m,1H,ArH),7.76-7.73(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.6Hz,1H,ArH),7.70-7.66(m,2H,ArH),7.63-7.53(m,3H,ArH),4.03-3.96(m,1H,NCH2),3.50-3.34(m,1H,NCH2),1.59-1.36(m,2H,CH2),1.14-1.01(m,8H,CH2),0.78(t,J1＝7.5Hz,3H,CH2CH3)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.3,153.5,147.3,135.1,134.4,132.0,131.6,130.8,129.9,128.0,127.9,127.8,126.7,121.1,45.2,31.2,28.2,27.9,26.3,22.4,14.3；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H24ClN2O[(M+H)+],355.1572；实测值,355.1573.
实施例14 2-(2-氯苯基)-3-(4-氟苄基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1113R2)
Figure BDA0002076873660000171
以2-氨基-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体210mg,收率：57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.27-8.25(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.93-7.89(m,1H,ArH),7.73(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.68-7.62(m,1H,ArH),7.60-7.53(m,2H,ArH),7.46-7.38(m,2H,ArH),7.01(t,J＝8.9Hz 2H,ArH),6.92-6.89(m,2H,ArH),5.26(d,J＝15.6Hz,1H,CH2),4.45(d,J＝15.6Hz,1H,CH2)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.0,161.7,153.5,147.3,135.5,134.1,132.7,132.1,131.9,130.7,129.9,129.5,129.4,128.3,128.0,127.8,127.0,121.1,115.7,115.5,47.7；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H15ClFN2O[(M+H)+],365.0851；实测值,365.0851.
实施例15 2-(2-氯苯基)-3-环丙基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1618)
Figure BDA0002076873660000172
以2-氨基-N-环丙基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色480mg,收率：80.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19-8.16(m,1H,ArH),7.86-7.82(m,1H,ArH),7.76-7.73(m,1H,ArH),7.68-7.50(m,5H,ArH),2.98-2.93(m,1H,NCH),0.81-0.75(m,1H,CH2),0.63-0.58(m,3H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):163.2,155.0,147.0,135.6,134.4,132.3,130.8,130.1,129.9,127.5,127.4,127.1,126.7,121.5,28.3,10.8,9.2；HRMS(ESI,m/z)计算值C17H14ClN2O[(M+H)+],297.0789；实测值,297.0789.
实施例16 2-(2-氯苯基)-3-环己基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1623)
Figure BDA0002076873660000181
以2-氨基-N-环己基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色290mg,收率：85.1.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.19-8.17(m,1H,ArH),7.87-7.82(m,1H,ArH),7.71-7.65(m,3H,ArH),7.62-7.52(m,3H,ArH),3.50-3.34(m,1H,NCH),2.70-2.60(m,1H,CH2),2.45-2.39(m,1H,CH2),1.82-1.67(m,4H,CH2),1.50-1.47(m,1H,CH2),1.12-1.03(m,1H,CH2),0.94-0.73(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.3,154.0,146.8,135.5,134.2,132.3,130.9,130.0,128.8,127.4,127.3,127.2,126.6,122.6,63.1,29.0,28.9,26.5,26.3,25.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H20ClN2O[(M+H)+],339.1259；实测值,339.1258.
实施例17 2-(2-氯苯基)-3-环戊基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1626)
Figure BDA0002076873660000182
以2-氨基-N-环戊基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色427mg,收率：65.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20-8.18(m,1H,ArH),7.87-7.83(m,1H,ArH),7.68-7.65(m,3H,ArH),7.61-7.52(m,3H,ArH),4.15-4.07(m,1H,NCH),2.34-2.14(m,2H,CH2),1.97-1.76(m,3H,CH2),1.66-1.58(m,1H,CH2),1.50-1.33(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):161.7,154.3,146.9,135.6,134.2,132.3,130.9,130.0,129.1,127.6,127.4,127.3,126.5,122.4,61.9,29.2,29.1,26.2,26.1；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H18ClN2O[(M+H)+],325.1102；实测值,325.1102.
实施例18 2-(2-氯苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1632)
Figure BDA0002076873660000183
以2-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体521mg,收率：76.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.22-8.19(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.1Hz,1H,ArH),7.88-7.84(m,1H,ArH),7.75-7.66(m,3H,ArH),7.64-7.52(m,3H,ArH),3.91(d,J1＝7.9Hz,1H,NCH),3.86-3.69(m,2H,OCH2),3.02-2.93(m,2H,OCH2),2.88-2.83(m,1H,CH2),2.74-2.64(m,1H,CH2),1.66-1.58(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.2,153.6,146.7,135.2,134.4,132.3,131.2,130.1,128.9,127.6,127.5,127.4,126.7,122.5,68.1,67.7,59.9,29.3,29.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H18ClN2O2[(M+H)+],341.1051；实测值,341.1052.
实施例19 2-(2-氯苯基)-3-(2,4-二甲基苯基)-7-氟喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1123R2)
Figure BDA0002076873660000191
以2-氨基-N-(2,4-二甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体220mg,收率：56.4％，熔点：90-92℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32-8.28(dd,J1＝8.9Hz,J2＝6.1Hz,1H,ArH),7.72-7.11(m,7H,ArH),7.03(s,1H,ArH),6.91-6.89(m,1H,ArH),2.18(s,3H,CH3),2.09(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):168.0,165.5,161.0,154.6,149.6,139.5,132.3,131.5,130.7,130.2,130.1,129.8,127.7,127.0,126.5,118.1,116.5,116.3,113.3,113.1,21.1,18.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C22H17ClFN2O[(M+H)+],379.1008；实测值,379.1008.
实施例20 2-(2-氯苯基)-3-苯基-7-氟喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1645)
Figure BDA0002076873660000192
以2-氨基-4-氟-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体302mg,收率：82.8％，熔点：145-147℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.83-7.77(m,2H,ArH),7.59-7.57(m,1H,ArH),7.41-7.39(m,1H,ArH),7.33-7.28(m,3H,ArH),7.22-7.19(m,2H,ArH),6.65(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),6.57-6.53(m,2H,ArH)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.6,165.2,162.0,148.5,140.4,137.3,131.9,131.6,131.5,131.0,130.5,129.2,128.8,128.1,127.5,127.3,111.6,105.5,100.7；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H13ClFN2O[(M+H)+],351.0659；实测值,351.0659.
实施例21 2-(2-氯苯基)-3-环己基-7-氟喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW2007)
Figure BDA0002076873660000201
以2-氨基-N-环己基-4-氟苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体280mg,收率：78.9％，熔点：124-126℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34-8.30(m,1H,ArH),7.56-7.35(m,5H,ArH),7.26-7.20(m,1H,ArH),3.60-3.54(m,1H,NCH),2.82-2.54(m,2H,CH2),1.92-1.80(m,2H,CH2),1.76-1.60(m,2H,CH2),1.56-1.15(m,2H,CH2),1.08-0.82(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.7,165.1,161.6,132.1,131.1,130.0,129.5,129.4,128.6,127.5,116.2,116.0,112.6,112.4,63.3,29.0,28.9,26.5,26.3,24.9；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H19ClFN2O[(M+H)+],357.1164；实测值,357.1165.
实施例22 2-(2-氯苯基)-3-环戊基-7-氟喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW2012)
Figure BDA0002076873660000202
以2-氨基-N-环戊基-4-氟苯甲酰胺、2-氯-苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体265mg,收率：77.5％，熔点：122-124℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34-8.30(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.8Hz,1H,ArH),7.55-7.53(m,1H,ArH),7.51-7.34(m,4H,ArH),7.25-7.20(m,1H,ArH),4.21-4.13(m,1H,NCH),2.49-2.40(m,2H,CH2),2.09-1.89(m,3H,CH2),1.68-1.60(m,1H,CH2),1.58-1.38(m,2H,CH2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):167.7,161.0,155.6,149.0,135.1.2,132.1,131.1,130.0,129.3,128.9,127.6,119.1,116.2,112.7,62.0,29.2,29.1,26.2,26.1；HRMS(ESI,m/z)计算值C19H17ClFN2O[(M+H)+],343.1008；实测值,343.1008.
实施例23 2-(2-氯苯基)-3-苯基-6-甲基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1128R2)
Figure BDA0002076873660000211
以2-氨基-5-甲基-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体440mg,收率：63.0％，熔点：179-181℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02-8.01(m,1H,ArH),7.76-7.74(dd,J1＝8.4Hz,J2＝1.9Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.60-7.58(m,1H,ArH),7.38(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.33-7.22(m,7H,ArH),2.49(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):161.6,152.3,145.6,138.0,137.3,136.7,135.0,131.5,131.4,131.2,130.2,129.3,129.2,129.1,128.2,127.9,127.0,126.3,121.3,21.4；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H16ClN2O[(M+H)+],347.0946；实测值,347.0946.
实施例24 2-(2-氯苯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-6-甲基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW1129R2)
Figure BDA0002076873660000212
以2-氨基-N-(2,6-二甲基苯基)-5-甲基苯甲酰胺、苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得白色固体340mg,收率：75.1％，熔点：182-184℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(s,1H,ArH),7.66-7.74(m,1H,ArH),7.69(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.29-7.25(m,1H,ArH),7.11-7.02(m,5H,ArH),2.47(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3),1.99(s,3H,CH3)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.9,151.0,145.4,138.5,137.0,136.2,135.8,133.2,132.2,131.5,130.5,130.1,129.2,128.7,128.1,126.7,126.5,120.7,21.4,18.7；HRMS(ESI,m/z)计算值C23H20ClN2O[(M+H)+],375.1259；实测值,375.1260.
实施例25 2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：ZXW9027R2)
Figure BDA0002076873660000213
以2-氨基-5-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得米黄色固体170mg,收率：46.6％，熔点：210-212℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.74(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.60-7.58(m,2H,ArH),7.54-7.51(dd,J1＝8.6Hz,J2＝3.1Hz,1H,ArH),7.40-7.23(m,8H,ArH),3.9(s,3H,OCH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):162.0,159.1,150.7,141.9,136.8,134.7,132.4,130.5,129.6,129.4,129.1,129.0,128.9,128.8,128.1,126.4,125.0,122.3,106.7,56.0；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H16ClN2O2[(M+H)+],363.0895；实测值,363.0895.
实施例26 2-(2-氯苯基)-6,8-二氯-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0325)
Figure BDA0002076873660000221
以2-氨基-3,5-二氯-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体270mg,收率：56.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25(d,J＝2.2Hz,1H,ArH),7.88-7.87(m,1H,ArH),7.41-7.37(m,1H,ArH),7.30-7.27(m,3H,ArH),7.24-7.13(m,4H,ArH),7.03(s,1H,ArH)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H12Cl3N2O[(M+H)+],401.0010；实测值,401.0010.
实施例27 2-(2-氯苯基)-8-甲基-3-环戊基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0329)
Figure BDA0002076873660000222
以2-氨基-3-甲基-N-环戊基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体250mg,收率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.17-8.14(m,1H,ArH),7.59-7.57(m,1H,ArH),7.53-7.50(m,1H,ArH),7.47-7.36(m,4H,ArH),4.19-4.10(m,1H,CH),2.55(s,3H,ArCH3),2.52-2.42(m,1H,CH2),2.32-2.23(m,1H,CH2),2.13-1.85(m,3H,CH2),1.65-1.63(m,1H,CH2),1.55-1.36(m,2H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H20ClN2O[(M+H)+],339.1259；实测值,339.160.
实施例28 2-(2-氯苯基)-8-甲基-3-环己基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0331)
Figure BDA0002076873660000231
以2-氨基-3-甲基-N-环己基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体254mg,收率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.58-7.52(m,2H,ArH),7.48-7.36(m,4H,ArH),3.57-3.49(m,1H,CH),2.85-2.74(m,1H,CH2),2.63-2.56(m,1H,CH2),2.54(s,3H,ArCH3),1.90-1.71(m,3H,CH2),1.58-1.50(m,2H,CH2),1.25-0.79(m,3H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；实测值,353.1415.
实施例29 2-(2-氯苯基)-8-甲基-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0333)
Figure BDA0002076873660000232
以2-氨基-3-甲基-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体252mg,收率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24-8.20(m,1H,ArH),7.68-7.66(m,1H,ArH),7.49-7.42(m,2H,ArH),7.39(s,1H,ArH),7.28-7.22(m,4H,ArH),7.21-7.13(m,2H,ArH),7.11-7.07(m,1H,ArH),2.64(s,3H,ArCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H16ClN2O[(M+H)+],347.0946；实测值,347.0946.
实施例30 2-(2-氯苯基)-7-三氟甲基-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0337)
Figure BDA0002076873660000233
以2-氨基-4-三氟甲基-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法，得类白色固体220mg,收率：66.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51-8.49(m,1H,ArH),8.13-8.12(m,1H,ArH),7.78-7.76(m,1H,ArH),7.44-7.39(m,1H,ArH),7.31-7.15(m,7H,ArH),7.09(s,1H,ArH)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H13ClF3N2O[(M+H)+],401.0663；实测值,401.0664.
实施例31 2-(2-氯苯基)-5-甲氧基-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0339)
Figure BDA0002076873660000241
以2-氨基-6-甲氧基-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法，得类白色固体240mg,收率：67.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74-7.70(m,1H,ArH),7.41-7.37(m,2H,ArH),7.29-7.25(m,2H,ArH),7.24-7.20(m,3H,ArH),7.17-7.14(m,2H,ArH),7.05(s,1H,ArH),6.99-6.97(m,1H,ArH),4.00(s,3H,ArOCH3)；HRMS(ESI,m/z)计算值C21H16ClN2O2[(M+H)+],363.0895；实测值,363.0895.
实施例32 2-(2-氯苯基)-6,7-二氟-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0341)
Figure BDA0002076873660000242
以2-氨基-4,5-二氟-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法，得类白色固体255mg,收率：67.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.15-8.11(m,1H,ArH),7.63-7.58(m,1H,ArH),7.39-7.37(m,1H,ArH),7.30-7.24(m,5H,ArH),7.22-7.18(m,2H,ArH),7.07(s,1H,ArH)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H12ClF2N2O[(M+H)+],369.0601；实测值,369.0601.
实施例33 2-(2-氯苯基)-7-溴-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0345)
Figure BDA0002076873660000243
以2-氨基-4-溴-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法，得类白色固体243mg,收率：65.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24-8.22(m,1H,ArH),8.01-8.00(m,1H,ArH),7.69-7.66(m,1H,ArH),7.39-7.37(m,1H,ArH),7.27-7.16(m,7H,ArH),7.08(s,1H,ArH)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H13BrClN2O[(M+H)+],410.9894；实测值,410.9894.
实施例34 2-(2-氯苯基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4-(3H)酮(化合物编号：XT-0401)
Figure BDA0002076873660000251
以2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体230mg,收率：62.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79-7.73(m,1H,ArH),7.63-7.60(m,1H,ArH),7.38-7.37(m,1H,ArH),7.30-7.12(m,8H,ArH),7.08(s,1H,ArH)；HRMS(ESI,m/z)计算值C20H13ClFN2O[(M+H)+],351.0695；实测值,351.0695.
实施例35 2-(2-氯苯基)-3-(3-甲基环己基)-4(3H)-酮((化合物编号：XT0303)
Figure BDA0002076873660000252
以2-氨基-N-(3-甲基)环己基苯甲酰胺、2-氯苯甲醛为原料，按照实施例1所述合成方法得类白色固体260mg,收率：64.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.31-8.29(m,1H,ArH),7.77-7.70(m,2H,ArH),7.53-7.37(m,5H,ArH),3.63-3.60(m,1H,NCH),2.55-2.46(m,1H,CH2),1.89-1.70(m,2H,CH2),1.62-1.50(m,3H,CH2),1.30-1.19(m,1H,CH2),1.08-0.98(m,1H,CH2),0.95-0.85(m,4H,CH2)；HRMS(ESI,m/z)calcd for C21H22ClN2O[(M+H)+],353.1415；found,353.1415.
实施例36细胞毒性测试
以甲喹酮(化合物编号：QUA)为阳性对照药，利用CCK8检测85个化合物在Hep G2细胞上的毒性，每个化合物检测30μM，10μM，3μM三个浓度。初步评价化合物的安全性。结果显示化合物的毒性小于阳性对照药QUA。
Figure BDA0002076873660000253
ODS:样品孔的吸光值(待测化合物)
ODNC:阴性孔吸光值(细胞+培养基+DMSO)
ODSTSP:阳性对照孔吸光值(细胞+培养基+Staurosporine)
表1实施例化合物细胞毒性测试结果
Figure BDA0002076873660000261
Figure BDA0002076873660000271
实施例37诱导催眠样行为的药效学研究
以地西泮(DZP)和甲喹酮(QUA)为阳性对照药，将根据本发明的化合物腹腔注射给药后观察诱导的行为学效应，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期及持续时间。数据的统计处理均使用GraphPad Prism 5.0软件完成，P<0.05表示具有统计学差异。计量资料结果均以平均数±标准误
Figure BDA0002076873660000272
表示。采用卡方检验比较各化合物与地西泮诱导小鼠翻正反射消失率的差异。采用Student’s t test对各处理组间小鼠翻正反射消失潜伏期和持续期差异进行统计分析。结果见下表2。
表2诱导催眠样行为的药效学研究
Figure BDA0002076873660000273
Figure BDA0002076873660000281
由表2可见，实施例化合物在5mg/kg体重显示明显的镇静作用，低剂量具有潜在的抗焦虑用途，而阳性对照药地西泮(DZP)和甲喹酮(QUA)同剂量下无效；在较高剂量10mg/kg体重、30mg/kg体重下，实施例化合物药效强于阳性对照药地西泮(DZP)和甲喹酮(QUA)。
对比实施例1不同位置氯取代化合物的药效学比较研究
按照实施例1相似的合成方法制备如下化合物YWJ1015，YWJ1016，YWJ1017，YWJ1018：
Figure BDA0002076873660000291
按照实施例37的方法腹腔注射给药后观察诱导的行为学效应，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期及持续时间。数据的统计处理均使用GraphPad Prism 5.0软件完成，P<0.05表示具有统计学差异。计量资料结果均以平均数±标准误
Figure BDA0002076873660000292
表示。采用卡方检验比较各化合物与地西泮诱导小鼠翻正反射消失率的差异。采用Student’s t test对各处理组间小鼠翻正反射消失潜伏期和持续期差异进行统计分析。结果见下表3。
表3
Figure BDA0002076873660000293

Claims (3)

1.2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物及其药学上可接受的盐选自如下化合物：
Figure FDA0002596724640000011
Figure FDA0002596724640000021
Figure FDA0002596724640000031
2.根据权利要求1所述的2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗镇静催眠、抗惊厥的药物的用途。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的根据权利要求1所述的2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3H)-酮类衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
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