KR20060017544A - 테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents

테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20060017544A
KR20060017544A KR1020057023780A KR20057023780A KR20060017544A KR 20060017544 A KR20060017544 A KR 20060017544A KR 1020057023780 A KR1020057023780 A KR 1020057023780A KR 20057023780 A KR20057023780 A KR 20057023780A KR 20060017544 A KR20060017544 A KR 20060017544A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
carbazol
bromo
compound
chloro
Prior art date
Application number
KR1020057023780A
Other languages
English (en)
Inventor
샤론 데이비스 보그스
크리스트잔 굿문드슨
Original Assignee
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스미스클라인 비참 코포레이션
Publication of KR20060017544A publication Critical patent/KR20060017544A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 인유두종바이러스 치료에 유용한 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이러한 화합물 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다:

Description

테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도 {TETRAHYDROCARBAZOLE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL USE}
본 발명은 인유두종 바이러스의 치료에 유용한 신규한 화합물, 및 이러한 화합물을 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다.
인유두종 바이러스(HPVs)는 많은 질병 및 질환에 영향을 미치는 작은 비외피형(nonenveloped) DNA 바이러스이다. 예를 들어, HPVs는 광범위한 양성 및 전암성 종양을 유발시킨다.
HPV는 직접적인 접촉에 의해 퍼진다. HPVs는 두개의 범주로 나눌 수 있다: 피부 HPV 및 점막 HPV. 피부 HPVs는 손과 발에 사마귀, 예를 들어, 일반적인 사마귀, 발바닥 사마귀, 모상 사마귀, 또는 편평 사마귀를 유발시킨다. 점막 HPV 타입은 항문성기 지역 및 구강을 감염시킨다. 대략 100개의 상이한 타입의 HPV는 최근에 특정되고 있다. 대략 40개의 HPV 타입은 상세하게는 생식기 및 구강 점막을 감염시킨다.
점막 HPVs는 가장 빈번하게는 성적으로 전달되며, 개략적으로 단순 포진 바이러스 감염 발병률의 두배의 발병률을 갖는 HPVs는 전세계에 걸쳐 가장 통상적인 성적으로 전달되는 질병(STDs) 중 하나로 간주된다. 인유두종 바이러스(HPV)로의 감염은 임의의 증상을 유발시키지 않을 수 있으며 항상 눈에 보이는 생식기 사마귀를 생성시키지 않는다. 증상이 발전되는 경우, 증상은 대개 바이러스 감염 후 2 내지 3개월에 나타난다. 그러나, 증상은 감염 발생 후 3 주 내지 수년 후에 발전하는 것으로 알려졌다. 이와 같이, HPV는 알지 못하는 사이에 퍼질 수 있다.
항문생식기 질환에 관련된 25개 초과의 HPV 타입은 대체로 저위험성(low risk) 또는 고위험성(high risk)로서 분류된다. 저위험성 HPVs, 예를 들어 HPV-6 및 HPV-11은 생식기 사마귀(첨형 콘딜로마)의 병인이다. 고위험성 HPVs, 예를 들어 HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 및 68은 대개 눈에 보이는 생식기 사마귀를 생성시키지 않는다. 오히려 고위험성 바이러스 타입은 DNA 테스팅에 의해 확인될 수 있다. 고위험성 HPVs, 예를 들어 HPV-16 및 HPV-18은 팝 스크리닝 테스트(Pap screening test) 상에서 밝혀질 수 있으며 전암성 자궁경부 세포 변형, 자궁경부 이형성, 및 자궁경부암과 관련될 수 있다. 실질적으로, 고위험성 HPV 타입, 예를 들어, 16, 18, 31, 33, 및 35는 자궁경부의 전암성 및 암성 변형과 강력하게 관련되어 있다. 대부분의 자궁경부암(약 90%)은 이들 고위험성 타입 중 하나를 함유한다. 고위험성 HPV 감염은 치료되지 않은 감염을 대한 5 내지 10% 범위의 침윤성 암의 평생 위험을 유발한다.
자궁경부암 이외에, 고위험성 HPVs는 수많은 항문 및 항문주위 암과 관련되어 있다.
생식기 사마귀 및 자궁경부 이형성을 위한 현재의 치료법은 물리적 제거, 예를 들어 냉동요법, 전기수술 및 외과적 절제를 포함한다. 현재는, HPV 감염에 대 해 유효한 항바이러스 치료법이 없다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성 유도체를 포함한다:
Figure 112005072281267-PCT00001
상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이며;
t는 0 또는 1이며;
X는 -NH-, -0-, -R10-, -OR10-, -R10O-, -R10OR10-, -NR10-, -R10N-, -R10NR10-, -R10S(O)m-, 또는 -R10S(O)mR10이며;
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)m-이며;
각각의 R은 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R3, -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -C02R2, -R10C02R2, -C(O)NR2R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R 3 , -C(S)NR2R 3 , -R10C(S)NR2R 3 , -R10NHC(NH)NR2R 3 , -C(NH)NR2R3, -R10C(NH)NR2R 3 , -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10S02NHCOR2, -R10S02NR2R 3 , -R10S02R2, -S(O)mR2, -S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R1은 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R 3 , -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -C02R2, -R10C02R2, -C(O)NR2R3, -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, -R10C(S)NR2R3, -R10NHC(NH)NR2R3, -C(NH)NR2R 3 , -R10C(NH)NR2R3, -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10S02NHCOR2, -R10S02NR2R 3 , -R10SO2R2, -S(O)mR2, -S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
각각의 R10은 동일하거나 상이하며 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되며;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택되며;
R2 및 R3 중 각각은 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, -R10OH, -R10(OR10)w, 및 -R10NR4R5로부터 선택되며;
w은 1 내지 10이며;
R4 및 R5 중 각각은 동일하거나 상이하며 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 및 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
Ay는 아릴기이며;
Het는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
단, A 고리가 아릴이며, t는 0이며, Y는 SO2인 경우, p는 0이 아니다.
바람직하게는, 본 발명을 보다 상세하게 기술함에 있어서, 알킬은 C1-C6 알킬이며, 알콕시는 C1-C6 알콕시이며, 할로알킬은 C1-C6 할로알킬이며, 알킬렌은 C1-C6 알킬렌이며, 알케닐렌은 C1-C6 알케닐렌이다.
한 구체예에서, t는 0이며, Y는 -C(O)-이다. 다른 구체예에서, t는 0이며, Y는 -S(O)m-이다.
한 구체예에서, t는 1이며, Y는 -C(O)-이며, X는 -NH-, -O-, -R10-, 또는 -OR10-이다. 다른 구체예에서, t는 1이며, Y는 -S(O)m-이며, X는 -NH-, -O-, -R10-, 또는 -OR10-이다.
한 구체예에서, 바람직하게는 n은 1이다.
바람직하게는 p는 1 이상이며, p가 1 이상인 경우, R은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R은 할로겐, 알킬, 할로알킬이다. 더욱 바람직하게는 R은 기술된 N 원자에 대해 파라위치에 치환된다. 더욱 바람직하게는 R은 할로겐이다. 더욱 바람직하게는 R은 Br 또는 Cl이다.
바람직하게는 q는 1 이상이며, q가 1 이상인 경우, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도이다. 더욱 바람직하게는 R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된다. 바람직하게는 R2 및 R3 각각은 C1-C6 알킬이다. 더욱 바람직하게는 R1은 할로겐, 알킬, 또는 -OR2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 할로겐은 플루오로 또는 클로로이며, 알킬은 메틸이며, -OR2는 알콕시이다.
힌 구체예에서 바람직하게는 A 고리는 아릴이다. 바람직하게는 A 고리는 페닐이다. 또한 바람직하게는 q는 1 이상이며, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된다.
다른 구체예에서 A 고리는 헤테로아릴이다. 바람직하게는 헤테로아릴은 피리딜이다. 바람직하게는 q는 0 또는 1이다. 바람직하게는 q가 1인 경우, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 q가 1인 경우, R1은 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된다.
다른 구체예에서, p는 1이며, R은 할로겐이며, n은 1이며, Y는 -C(O)-이며, t는 0이며, 고리 A는 헤테로아릴이며, q는 0이다. 바람직하게는 R은 클로로 또는 브로모이며, 고리 A는 피리딜이다.
한 구체예는 하기 화학식으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112005072281267-PCT00002
Figure 112005072281267-PCT00003
본 발명의 한 양태는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함한다:
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시페닐)우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-[(1S)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-페닐아세트아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로판아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드;
벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디클로로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-니트로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-클로로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드;
N-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드;
N-페닐-N'-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)우레아;
N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드; 및
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드.
바람직하게는, 다른 양태는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함한다:
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드;
벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드;
N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드; 및
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드.
더욱 바람직하게는, 한 양태는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함한다:
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드; 및
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드.
본 발명의 다른 구체예는 염, 용매화물 및 약제학적으로 작용성 유도체를 포함하는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112005072281267-PCT00004
상기 식에서, R6은 H, 알킬, -OR2, -NR2R3, Ay, Het, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -S(O)mR2, 또는 옥소이며(여기서, 변수는 상기에서 규정된 바와 같다); R7은 H 또는 알킬이며; 단, R6 및 R7은 동시에 H가 아니다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스(papovavirus) 패밀리에 의해 유발되는 질환 및 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다. 구체적으로 질병 또는 질환은 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암이다. 더욱 구체적으로 암은 항문생식암, 두자궁경부암, 및 피부암이다. 더욱 구체적으로 항문생식암은 자궁경부, 항문 및 항문주위, 외음부, 질, 및 음경암이며; 두자궁경부암은 구강인두 영역 및 식도암이며; 피부암은 기저세포 암종 및 편평상피세포 암종이다.
본 발명의 다른 양태는 또한 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스 패밀리의 치료 또는 예방에서 사용되는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 한 양태는 HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용되는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 구체적으로 본 발명은 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암에 관하여 사용됨을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 포함하는, 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스 패밀리를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명에 따른 화합물의 투여를 포함하는, HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다. 구체적으로 질병 또는 질환은 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암이다.
본원에서 기술된 바와 같이, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로서 규정된다. 명백하게는, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, p 및/또는 q의 값은 기술된 고리 상에 치환가능한 위치를 초과할 수 없을 것이다.
발명의 상세한 설명
용어들은 이들의 허용되는 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 제한 없이 정의된 용어를 명료하게 하기 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고, 이는 바람직하게는 1 내지 12개 탄소 원자를 가지며, 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차 부틸, 이소펜틸, n-펜틸, 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본 명세서를 통해 사용된 바와 같이, 탄소 원자와 같은 원자의 바람직한 개수는 예를 들어 특정 개수의 탄소 원자를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하는 어구 "Cx-Cy 알킬"로 나타낼 것이다. 유사한 용어가 다른 바람직한 용어 및 범위에도 적용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미하며, 이는 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로서 비닐, 알릴 등과 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미하며, 이는 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예로서 에티닐 등과 이의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에 정의된 알킬렌 기는 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 "알킬렌"의 예에는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결함을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예에는 비닐렌, 알릴렌 또는 2-프로필렌 등과 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자를 가지고, 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예에는 에티닐렌 등과 이의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 시클로알킬이 부착될 수 있게 하는 알킬렌 링커를 임의로 포함하고, 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환된 비방향성 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬" 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 임의로 치환된 융합된 폴리시클릭 탄화수소 포화된 고리 및 방향족 고리계, 즉 최대 개수 미만의 비누적 이중 결합을 가지는 폴리시클릭 탄화수소, 예를 들어 포화된 탄화수소 고리(예를 들어 시클로펜틸 고리)가 방향족 고리(여기서 벤젠 고리와 같은 "아릴")과 융합되어 예를 들어 인단과 같은 기를 형성하는 경우를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 시클로알케닐이 부착되게 할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환된 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐" 기의 예에는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬렌"은 본 발명 내에 포함된 다수의 치환기로 임의로 치환된 2가의 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬렌"기의 예에는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 본 발명 내에 포함되는 다수의 치환기로 임의로 치환된 2가의 비방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐렌" 기의 예에는 시클로프로페닐렌, 시클로부테닐렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌, 시클로헵테닐렌 및 이들의 치환된 형태가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상의 불포화를 함유하고 또한 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N, O, 및/또는 S를 포함하고, N-산화물, 황산화물 및 이산화물을 포함한다. 바람직하게는 고리는 3 내지 12개 원을 가지고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화를 가진다. 다수의 치환은 본 정의 내에 포함된다. 이러한 고리는 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 임의로 융합될 수 있다. "헤테로시클릭" 기의 예에는 테트라하이드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로티오피란, 및 테트라하이드로티오펜이 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 임의로 치환된 융합된 벤젠 고리계, 예를 들어 안트라센, 페난트라센, 또는 나프탈렌 고리계를 의미한다. 다수의 치환이 본 정의 내에 포함된다. "아릴" 기의 예에는 페닐, 2-나프틸, 1-나프틸, 및 이들의 치환된 유도체가 제한 없이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 임의로 치환된 모노시클릭 5 내지 7개 원 방향족 고리 또는 이러한 방향족 고리 2개를 포함하는 임의로 치환된 융합된 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황, 및/또는 산소 원자를 함유하고, 이 경우에 N-산화물, 황 산화물 및 이산화물은 허용가능한 헤테로원자 치환체이다. 다수의 치환체는 본 정의 내에 포함된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"기는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 및 이들의 치환된 형태를 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상이 할로겐으로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예에는 하나 이상의 할로겐 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 및 t-부틸이 제한 없이 포함된다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기 등과 같은 치환체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -ORa기(Ra는 상기 정의된 알킬이다)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112005072281267-PCT00005
상기 식에서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112005072281267-PCT00006
상기 식에서 Ay는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112005072281267-PCT00007
상기 식에서, Het는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N3기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 RbC(O)-(Rb는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 각각은 본원에 정의된 바와 같다)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O기를 의미한다.
또한, 본 명세서 전반을 통해 본원에 사용된 어구 "임의로 치환된" 또는 이의 변형태는 하나 이상의 치환체 기를 가지는 다수의 치환체를 포함는 임의의 치환체를 의미한다. 상기 어구는 본원에 기술되고 도시된 치환체를 복제하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 치환기의 예에는 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 아릴(이는 추가로 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 헤테로아릴(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 아릴설포닐(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 헤테로아릴설포닐(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 아릴옥시(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 헤테로아릴옥시(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로아킬, 하이드록시, 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 아릴옥시카르보닐(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 헤테로아릴옥시카르보닐(이는 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환될 수 있다), 또는 -N(R*)2(여기서 각 R*는 독립적으로 H, 아킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르아킬, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 또는 헤테로아릴설포닐으로부터 선택되고, 여기서 이러한 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 치환될 수 있거나, 두 개의 R*는 합쳐져서 고리를 형성하고, 이 고리는 임의로 추가의 헤테로원자를 가지고, 임의로 하나 이상의 불포화를 가지고, 임의로 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬설포닐, 시아노, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시 또는 니트로로 추가로 치환되다)를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 다형성으로 공지된 특징인 하나 초과의 형태로 결정화될 수 있고, 이러한 다형성 형태("다형체")는 화학식(I)의 범위 내에 있다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두의 변화에 반응으로 일어날 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정의 변형으로 야기될 수 있다. 다형성은 X-선 회절 패턴, 가용성, 및 녹는점과 같은 당업계에 공지된 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나 그렇지 않으면 다수의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체, 또는 거울상이성질체/부분입체이성질체적으로 강화된 혼합물(enatiomerically/diastereomerically enriched mixture)을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위내에 화학식(I)로 표시되는 화합물의 개별적인 이성질체 뿐만 아니라 이의 임의의 전체적으로 또는 부분적으로 평형된 혼합물을 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 전환(invert)되는 이들의 이성질체와의 혼합물로서 상기 화학식으로 표시된 화합물의 개별적인 이성질체를 포함한다.
절대적인 적은 아니지만 통상적으로 본 발명의 염은 약제학적 허용 염이다. 용어 "약제학적 허용 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 산부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르타레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸말레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 클루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말리에이트, 모노포타슘 말리에이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모네이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 테로클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가의 측면을 형성하는 것으로 고려되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 생리적 작용성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 의미한다. 본 발명을 위하여 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적합한 용매의 비제한적인 예에는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 제한 없이 포함된다. 바람직하게는 사용된 용매는 약제학적 허용 용매이다. 적합한 약제학적 허용 용매의 비제한적 예에는 물, 에탄올, 및 아세트산이 포함된다. 가장 바람직하게는 사용된 용매는 물이다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 작용성 유도체"는, 포유동물에 투여시에 본 발명의 화합물 또는 이들의 활성 대사물질을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적 허용 유도체를 의미한다. 이러한 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이 당업자에게 명확할 것이다. 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principle and Practice]의 교시내용을 참조할 수 있고, 이는 생리적 작용성 유도체를 교시하는 범위까지 본원에 참조로 통합된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 예를 들어 연구원 또는 임상의에 의해 구하고자 하는 조직, 기관, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 이러한 양을 투여받지 못한 해당 피검체에 비하여 질병, 질환 또는 부작용의 상승된 치료, 치유, 예방 또는 개선 또는 질병 또는 질환의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 이 용어는 또한 정상적인 생리 작용을 증강시키는데 유효한 양을 범위 내에 포함한다. 치료용으로, 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라 이들의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체의 치료적 유효량은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 약제 조성물로서 제시될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식(I)의 화합물, 이들의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적 허용 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물 및 이들의 염, 용매화물, 및 생리적 작용성 유도체는 본원에 기술된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)이 제형의 다른 성분과 융화성이고 약제 조성물의 투여자에 해롭지 않다는 의미로 허용될 수 있어야 한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 및 생리적 작용성 유도체를 하나 이상의 약제학적 허용 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약제 제형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 많은 요인에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 투여자의 종, 연령, 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 경중, 제형의 특성 및 투여 경로가 고려되어야 하는 모든 요인이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 해당 의사 및 수의사의 재량에 따를 것이다. 그럼에도 불구하고, 프레일티(frailty)에 걸린 인간의 치료를 위한 화학식(I)의 화합물의 유효량은 일반적으로 1일당 0.1 내지 100 ㎎/kg 투여자(포유동물) 체중의 범위이어야 한다. 보다 통상적으로 유효량은 1일당 1 내지 10 ㎎/kg 체중의 범위이어야 한다. 따라서, 70kg 성체 포유동물을 경우에 1일당 실제 양은 일반적으로 70 내지 700㎎일 것이다. 이 양은 1일당 1회 투여량으로 투여되거나 수회(예를 들어 2, 3, 4, 5회 이상)의 분할 투여량(sub-dose)으로 투여되어 총 1일 투여량은 동일하게 되도록 한다. 이들의 염, 용매화물 또는 생리적 작용성 유도체의 유효량은 화학식(I)의 화합물 그 자체의 유효량의 비율에 따라 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 언급된 다른 질환의 치료를 위해 적절할 것이다.
약제학적 제제는 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 비제한적인 예로서, 치료될 질병, 투여 경로, 및 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라, 0.5 mg 내지 1 g의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량 제제는 전술한 바와 같은 1일 용량 또는 준용량의 활성 성분을 함유하거나 또는 적당한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 이러한 약학적 제제는 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
약학적 제제는 임의의 적당한 경로, 예컨대 경구(협측 또는 설하 포함), 직장, 비측, 국소(협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 경로 등을 통해 투여하기에 적당한 형태로 제조될 수 있다. 이러한 제제는 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조할 수 있는데, 그 예에는 활성성분을 담체 또는 부형제와 배합하는 방법이 있다. 본 발명을 제한하려 의도하지 않는 예로서, 특정 질병 및 질환과 관련하여, 본 발명의 화합물은 유용한 특정 경로가 다른 것에 대해 바람직할 것이라고 사료된다. HPV 감염과 종종 관련되는 신체적 증상을 기초로 하여, 직장, 국소, 또는 질의 투여 경로가 바람직할 수 있다. 한 예로서, 자궁경부 이형성증의 치료 또는 예방용으로, 바람직한 경로는 질 경로일 수 있다.
경구 투여용으로 제조된 약학적 제제는 캡슐 또는 정제; 산제 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제; 식용 포말제 또는 휩제(whip); 또는 수중유 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼과 같은 독립된 단위로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여 제제인 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용의 무독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 일반적으로, 산제는 화합물을 적당한 미세 크기로 분쇄한 뒤, 유사하게 분쇄된 전분이나 만니톨과 같은 식용 탄수화물 등의 적절한 약제학적 담체와 혼합하여 제조한다. 추가로, 향료, 보존제, 분산제 및 착색제를 첨가할 수도 있다.
캡슐은 산제, 액상제, 또는 현탁제 혼합물을 제조하고,젤라틴 또는 일부 다른 적절한 외피 물질에 캡슐화시켜 제조한다. 캡슐화 조작 전에 추가로 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제 및 활주제를 혼합물에 첨가할 수도 있다. 캡슐 섭취시 약제의 흡수율을 향상시키기 위해, 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 용해제도 첨가할 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요하다면 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 상기 혼합물에 첨가할 수 있다. 적당한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여량 형태에 사용되는 윤활제에는 예를 들어, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
정제는 예를 들어 산제 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러지화한 뒤, 윤활제와 붕해제를 첨가한 다음 정제로 압축하여 제조한다. 산제 혼합물은 적당한 분쇄된 화합물을 전술한 바와 같은 희석제 또는 기제와 혼합하여 제조한다. 임의적인 성분은 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용액 지연제, 4차염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 같은 흡수제를 포함한다. 이러한 산제 혼합물은 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화한 뒤 스크린을 통해 압출시켜 습식과립화할 수 있다. 과립화의 대안으로서, 산제 혼합물은 정제기를 통해 통과시키면 파쇄시 과립이 되는 불완전 형태의 슬러그(slug)가 된다. 이러한 과립은 정제 성형 다이에 점착되지 않도록 스테아르산, 스테아르산염, 탈크 또는 광유의 첨가를 통해 윤활처리될 수 있다. 이와 같이 윤활처리된 혼합물은 그 다음 정제로 압착된다. 또한, 본 발명의 화합물은 자유 유동성의 불활성 담체와 배합한 뒤 상기 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압착시킬 수도 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당이나 중합체 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅을 포함하는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 코팅에 다른 단위 투여량과 구별짓기 위한 염료를 첨가할 수도 있다.
용제, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유체는 제공되는 양에 소정량의 화합물이 함유되도록 단위 투여량 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 예를 들어 적당한 향의 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 한편, 엘릭시르는 무독성 알코올 매개체를 사용하여 제조한다. 현탁제는 일반적으로 무독성 매개체에 화합물을 분산시켜 제조할 수 있다. 또한, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 용해제 및 유화제, 보존제, 페퍼민트 오일과 같은 향료 첨가제 또는 첨연 감미제 또는 사카린이나 다른 합성 감미제 등도 첨가할 수 있다.
경구 투여용의 단위 투여량 제제는 적당한 경우 마이크로캡슐화할 수도 있다. 이러한 제제는 방출을 연장시키거나 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 매립 또는 코팅시켜 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체는 리포좀 전달 시스템 형태로 투여할 수 있는데, 그 예에는 소형 단층판 소포, 대형 단층판 소포 및 다층판 소포가 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로 제조할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체는 또한 개별적인 담체로서 모노클론 항체를 사용하여, 여기에 화합물 분자를 커플링시켜 전달할 수 있다.
화합물은 또한 표적가능한 약물 담체인 가용성 중합체와 커플링시켜도 좋다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파트아미드페놀 또는 팔리토일 잔기가 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신이 있다. 또한, 화합물은 약물의 조절 방출에 유용한 생체분해성 중합체 군에 커플링시켜도 좋은데, 그 예에는 폴리락트산, 엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교성 또는 양극성 히드로겔 블록 공중합체가 있다.
경피 투여용의 약학적 제제는 수용체의 상피에 지속적인 시간 동안 충분히 접촉시키기 위한 개별 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 이러한 패치로부터 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6):318(1986)]에 일반적으로 기술된 바와 같은 이온삼투요법을 통해 전달될 수 있으며, 상기 문헌은 이러한 전달 시스템과 관련된 바와 같은 문헌으로서 본원에 포함된다.
국소 투여용으로 제조된 약학적 제제는 연고, 크림, 현탁제, 로션, 산제, 용제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 조제될 수 있다.
눈이나 다른 외부 조직, 예컨대 입과 피부를 치료하기 위한 목적인 경우, 제제는 국소 연고 또는 크림으로 적용될 수 있다. 연고로 조제할 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 이용할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 수중유 크림 기제 또는 유중수 기제와 크림으로 조제될 수 있다.
눈에 국소 투여하기 위한 약학적 제제에는 활성 성분이 적당한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제가 포함된다.
입에 국소 투여하기 위한 약학적 제제에는 로젠즈(lozenges), 파스틸(pastilles) 및 구강 세정제가 있다.
담체가 고체인 비측 투여용으로 제조된 약학적 제제에는 입자 크기가 예컨대 20 내지 500 마이크론인 거친 산제를 포함한다. 산제는 코 흡입 방식으로 투여되는, 즉 산제 용기를 코 밑까지 가깝게 놓고 비측 통로를 통해 빠르게 흡입시켜 투여된다. 담체가 액체로서 비측 스프레이 또는 비측 점액제로서 투여하기에 적당한 제제에는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액이 포함된다.
흡입에 의해 투여하기에 적당한 약학적 제제에는 미세 입자 가루 또는 미스트가 포함되는데, 이것은 다양한 종류의 계량 용량 압축된 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기를 이용하여 발생시킬 수 있다.
직장 투여용으로 제조된 약학적 제제는 좌약 또는 관장제로 제공될 수 있다.
질 투여용으로 제조된 약학적 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말제 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 제조된 약학적 제제에는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 대상 수용체의 혈액과 등장성인 제제를 만들어주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용제; 및 현탁화제 및 농후제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제가 포함된다. 이러한 제제는 밀봉 앰플 및 바이엘과 같은 단위 용량이나 다회용량 용기에 제공될 수 있고, 사용 직전에 주사용수와 같은 멸균 액상 담체의 첨가만이 필요한 동결건조된 상태로 보관될 수 있다. 이러한 즉석식 주사 용제 및 현탁제는 멸균 산제, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
제제는 전술한 특정 성분 외에 당해 제제 종류에 관해 당해 기술분야에 통상적인 다른 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어 경구 투여에 적당한 제제는 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성 유도체는 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 요먕되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것은 (1) 화합물 둘모두를 포함하는 단일 약제 조성물; 또는 (2) 화합물들 중 하나를 각각 포함하는 개별적인 약제 조성물에서 수반되는 조합으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조합은 순차적인 방식에서 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기서, 하나의 치료제를 먼저 투여하고 두번째로 다른 것을 투여하거나 역으로 투여한다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 떨어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 광범위한 질환 및 질병의 치료에 사용될 수 있으며, 이와 같이, 본 발명의 화합물은 이러한 질환 또는 질병의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 다른 적절한 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 치료는 HPV 감염의 특성 및 타입에 따를 것이다. 상기에서 상세하게 기술된 바와 같이, 사마귀 치료는 제거적 접근 및 의학적 접근으로 절단될 수 있다. 본 발명의 화합물은 각각의 접근 또는 둘모두의 접근으로 조합될 수 있다.
제거 방법은 고전적인 외과적 수술 및 전기건조법, 레이저 또는 액체 질소에 의한 파괴를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 방법과 관련되거나 이러한 방법 후 재발시에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 제거 방법과 관련하여 사용되어 재발생의 횟수를 감소시킬 수 있다.
대안적으로, 본 발명은 다양한 세포독성제 또는 항바이러스제를 포함하는 다른 의학적 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명을 제한하려고 의도되지 않는 예로서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 레티노산, 포도필린, 포도피록스, 각질용해제, 예를 들어, 살리실산 및/또는 락트산, 부착소, 예를 들어 디펜시프론(DPC), 스쿠아르산 디부틸 에스테르(SADBE) 또는 디니트로클로로벤젠(DNCB), 포르말린, 국소 트리클로로아세트산, 국소 트레티노인, 시도포비어, 레시퀴모드 및/또는 사이토카인, 예를 들어 인터페론 알파-2b와 조합될 수 있다.
본 발명의 한 양태는 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스 패밀리, 더욱 구체적으로 유두종 바이러스 감염을 치료 또는 예방함을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도이다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 투여함을 포함한다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 유두종 바이러스 감염과 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 포함한다. 이들 질병 및 질환은 사마귀(예를 들어, 발바닥 사마귀), 생식기 사마귀, 재발 호흡 유두종증(예를 들어, 후두 유두종), 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암을 포함한다. 유두종 바이러스 감염과 관련된 암은 항문생식암(예를 들어, 자궁경부, 항문 및 항문주위, 외음부, 질, 음경암), 두자궁경부암(예를 들어, 구강인두 영역 및 식도암), 및 피부암(예를 들어, 기저세포 암종 및 편평상피세포 암종)을 포함한다. 본 발명은 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 투여함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 공지된 표준 합성 방법을 포함하는, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술된 일반적인 합성 방법은 하기와 같으며, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
하기에서 기술된 모든 예에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기는 필요한 경우 합성 화학의 일반적인 원리에 따라 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법((T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 보호기와 관련된 참고문헌에 의해 포함됨)에 따라 조작된다. 이들 기는 당업자에게 용이하게 이해되는 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정 및 반응 조건의 선택 및 이들 수행의 순서의 선택은 화학식 (I)의 화합물의 제조와 동일할 것이다.
당업자는 스테레오센터(stereocenter)가 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 것으로 인식될 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며 라세믹 화합물 뿐만 아니라 개개의 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체로 요구되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해, 최종 산물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해, 또는 당업계에서 공지된 바와 같은 키랄 크로마토그래픽법에 의해 수득될 수 있다. 최종 산물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에서 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 영향을 줄 수 있다[참조, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), 입체화학과 관련된 참고문헌에 의해 포함됨)].
실험 섹션
약어:
본원에서 사용된 바와 같이, 공정, 반응식 및 실시예에서 사용된 기호 및 약속사항은 동시대의 과학문헌, 예를 들어, "the Journal of the American Chemical Society" 또는 "the Journal of Biological Chemistry"에서 사용된 것과 동일하다. 상세하게는, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
g(그램); mg(밀리그램);
L(리터); mL(밀리리터);
㎕(마이크로리터); psi(제곱인치당 파운드);
M(몰농도); mM(밀리몰농도);
Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠);
mol(몰); mmol(밀리몰);
RT(실온); h(시간);
min(분); TLC(박막 크로마토그래피);
mp(융점); RP(역상);
Tr(머무름 시간); TFA(트리플루오로아세트산);
TEA(트리에틸아민); THF(테트라히드로푸란);
TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD(중수소화된 메탄올);
CDCl3(중수소화된 클로로포름); DMSO(디메틸술폭시드);
SiO2(실리카); atm(대기);
EtOAc(에틸 아세테이트); CHCl3(클로로포름);
HCl(염산); Ac(아세틸);
DMF(N,N-디메틸포름아미드); Me(메틸);
Cs2CO3(세슘 카르보네이트); EtOH(에탄올);
Et(에틸); tBu(3차-부틸);
MeOH(메탄올).
달리 기술되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 나타낸 것이다. 모든 반응은 달리 기술되지 않는 한 실온에서 수행되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 바리안(Varian) VXR-300, 바리안 유니티(Unity)-300, 바리안 유니티-400 기기, 또는 제너랄 엘렉트릭(General Electric) QE-300 상에거 기록되었다. 화학적 이동은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표시되었다. 커플링상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 스플리팅 패턴은 명확한 다중도를 기술한 것이며, s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), 또는 br(광역)로서 명명되었다.
질량 스펙트럼은 대기 화학 이온화장치(Atmospheric Chemical Ionization, APCI) 또는 전기분무 이온화장치(ESI)를 이용하여, 마이크로매스사(Micromass Ltd., Altricharm, UK)의 마이크로매스 플래트폼(Micromass Platform) 또는 ZMD 질량 분광기 상에서 수득하였다.
분석용 박막크로마토그래피는 분리되지 않거나 모든 특징 및 반응 과정을 수행하는데 매우 불안정한 중간체의 순도를 확인하는데 이용되었다.
화합물의 절대배열은 순이론적 진동 원편광 2색성 (VCD) 분광법에 의해 확인되었다. 실험용 VCD 스펙트럼은 2000 내지 800 cm-1에서 작동하는 보멤 키랄IRTM VCD(Bomem ChiralIRTM VCD) 분광기를 사용하여 CDCl3 중에서 획득하였다. 컴퓨터 프로그램 중 가우시안 98 수트(Gaussian 98 Suite)는 모델 VCD 스펙트럼을 계산하 는데 사용되었다. 입체화학 확인은 이러한 실험 스펙트럼과 (R)- 또는 (S)-배열을 갖는 모델 구조에 대해 계산된 VCD 스펙트럼을 비교하므로써 이루어졌다.
이러한 분광법과 관련하여 참고문헌[J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin 및 P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens 및 F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; 및 Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch 등, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002]이 포함된다.
변수가 상기에서 규정된 바와 같고 LV가 이탈기, 즉 할로겐(F, Cl, Br, I)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에서 개략된 공정에 의해 편리하게 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112005072281267-PCT00008
일반적으로, LV가 상기(상기에서 규정된 모든 화학식 및 변수)에서 규정된 바와 같이 이탈기인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 공정은 하기 단계를 포함한다:
a) 화학식 (II)의 화합물을 에틸 포르메이트와 반응시키는 단계;
b) 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 디아자화합물과 반응시키는 단계;
c) 화학식 (V)의 화합물을 인돌화반응시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제조하는 단계;
d) 화학식 (VI)의 화합물을 환원성 아민화반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계;
e) 화학식 (VII)로부터 화학식 (VIII)의 화합물과의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계; 또는 대안적으로
f) 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응을 통하여 Y가 CO이고 X가 NH인 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 단계.
더욱 상세하게는, 모든 변수가 상기에서 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (VIII)의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112005072281267-PCT00009
반응은 적절한 용매 중에, 임의적으로 염기의 존재하에, 화학식 (VII)의 화합물에 화학식 (VIII)의 화합물을, 임의적으로 가열하면서 첨가하므로써 수행될 수 있다. 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 디옥산, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 화학식 (VIII)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005072281267-PCT00010
부가적으로, 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, Y가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물은 또한 화학식 (VII)의 아민과 화학식 (Xa)의 산을 커플링시킴으로써 형성될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같은 표준 커플링 조건의 임의의 세트는 본 커플링에 사용될 수 있다.
Figure 112005072281267-PCT00011
대안적으로는, Y가 -CO-이고 X가 -NH-인 화학식 (I)의 화합물은 적절한 용매 중에서 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (IX)의 이소시아네이트 화합물과 임의적으로 가열하면서 처리하므로써 형성될 수 있다. 적절한 용매는 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식 (IX)의 이소시아네이트는 상업적으로 입수가능하거나 당업자에 의해 이해될 수 있는 문헌 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112005072281267-PCT00012
화학식 (VII)의 아민 화합물은 화학식 (VI)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 불활성 용매 중에서 화학식 (VI)의 화합물과 암모늄 염 및 환원제를 임의적으로 가열하면서 처리하여 화학식 (VII)의 아민을 수득한다. 적절한 용매는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 환원제는 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 나트륨 보로히드리드 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 암모늄염은 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 (VII)의 아민은 화학식 (VI)의 화합물을 히드록실아민으로 처리한 후 리튬 알루미늄 히드리드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적절한 환원제로 환원시키므로써 형성될 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 문헌(J. Med. Chem. 1973, 16, 425 및 J. Org. Chem. 1968, 32, 1265)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조되며, 이러한 문헌은 이러한 교시의 범위와 관련하여 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에 의해 이해되는 방법에 의해 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
실시예
실시예 1: 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온
Figure 112005072281267-PCT00013
a) 시클로헥산-1,2-디온 (4-클로로페닐)히드라존
진한 염산(5 ml) 중 4-클로로아닐린(5.6 g, 44 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 수(10 ml) 중에 용해된 나트륨 니트리트(3.0 g, 44 mmol)를 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 메탄올(30 ml) 중 2-(히드록시메틸렌)시클로헥사논(Organic Syntheses, Collective Vol 4, 1963, pg. 536) (5.0 g, 40 mmol)의 차가운 용액을 수(25 ml) 중 나트륨 아세테이트(8.3 g, 101 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하고 디아조늄 염 슬러리를 첨가하였다. 합쳐진 혼합물을 10 내지 15 분 동안 교반하고, 여과하여 수집하고, 에탄올로 분쇄하고, 여과하고 수집하여 황색 고형물의 시클로헥산-1,2-디온 (4-클로로페닐)히드라존 (4.6 g, 49% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H).
b) 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온
염산(2 ml) 및 아세트산 (8 ml) 중 시클로헥산-1,2-디온 (4-클로로페닐)히드라존 (2.3 g, 9.7 mmol) 의 용액을 120℃에서 20 분 동안 가열하였다. 혼합물을 서서히 냉각시키고 얼음물로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 수집하여 갈 색 고형물의 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온 (1.9 g, 88% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 11.78 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.13 (q, 2H); MS m/z 220 (M+1).
실시예 2: 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민
Figure 112005072281267-PCT00014
메탄올(9 ml) 중 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온(500 mg, 2.3 mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.8 g, 23 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로히드리드(720 mg, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 15 시간 동안 가열시킨 후, 혼합물을 냉각시키고 pH가 1이 될때까지 진한 염산으로 처리하였다. 유기물을 감압하에서 제거하고 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에 용해시키고 포화된 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 상들을 분리하고 유기상을 농축하여 연한 갈색 고형물의 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 (260 mg, 52% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.90 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.90 (t, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.50 (m, 1H); MS m/z 221 (M+1).
실시예 3: 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온
Figure 112005072281267-PCT00015
6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온을 브로모아닐린 및 2-(히드록시메틸렌)시클로헥사논으로부터 실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 갈색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.79 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30, (d, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.27 (퀸트(quint), 2H); MS m/z 265 (M+1).
실시예 4: 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민
Figure 112005072281267-PCT00016
6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민을 실시예 2에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.12 (t, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.66 (m, 1H); MS m/z 266 (M+1).
실시예 5: 6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온
Figure 112005072281267-PCT00017
6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온을 p-톨루이딘 및 2-(히드록시메틸렌)시클로헥사논으로부터 실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (퀸트, 2H); MS m/z 220 (M+1).
실시예 6: 6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민
Figure 112005072281267-PCT00018
6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민을 본원에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); MS m/z 201 (M+1).
실시예 7: 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온
Figure 112005072281267-PCT00019
2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온을 아닐린 및 2-(히드록시메틸렌)시클로헥사논으로부터 실시예 1에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 갈색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.6 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.15 (퀸트(quint), 2H); MS m/z 186 (M+1).
실시예 8: 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 히드로클로라이드
Figure 112005072281267-PCT00020
에탄올(20 ml) 중 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-온 (1.5 g, 8.10 mmol)의 용액에 수(10 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(1.13 g, 16.2 mmol)의 용액 및 수(10 ml) 중 나트륨 아세테이트(2.19 g, 26.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2×100 ml)로 추출하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시켜키고, 갈색 고형물로 농축하였다. 옥심을 THF(80 ml) 중에 용해시키고 리튬 알루미늄 히드리드(THF 중 1.0 M, 24.3 ml)를 적 가하였다. 반응물을 환류하에서 7 시간 동안 가열시키고, 얼음욕에서 냉각시켰다. 메탄올을 기포가 멈출 때까지 적가하였다. 혼합물을 수성 Na/K 타르트레이트로 희석시키고 15 분 동안 격렬하게 교반하고 에틸 아세테이트(2×100 ml)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과시키고 농축하였다. 미정제 아민을 실리카 상의 플래시 크로마토그래피(2% 내지 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 구배)로 정제하여 갈색 오일의 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르 중에서 희석시키고 HCl(디에틸 에테르 중 1.0M)을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 수집하여 연한 갈색 고형물의 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 히드로클로라이드 (760 mg, 42%)를 수득하였다. 1H-NMR (CD30D): δ 7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H); MS m/z (M+1) 170.
실시예 9: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아
Figure 112005072281267-PCT00021
디클로로메탄(1 ml) 중 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 (50 mg, 0.19 mmol)의 용액에 패닐 이소시아네이트(23 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 얻어진 침전물을 여과하고 수집하 여 회색 고형물(62% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.17 (dd, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H); MS m/z 384 (M-1).
실시예 10: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시페닐)우레아
Figure 112005072281267-PCT00022
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시페닐)우레아를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트로부터 상술된 것과 유사한 방식으로 제조하여 회색 고형물(61% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H); MS m/z 414 (M-1).
실시예 11: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레아
Figure 112005072281267-PCT00023
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레아를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-메톡시-2-메틸 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 진한 갈색 고형물(59% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H); MS m/z 430(M+1).
실시예 12: N-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-N'-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 ) 우레아
Figure 112005072281267-PCT00024
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레아를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 3-클로로-4-메톡시페닐 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물(42% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H); MS m/z 448 (M-1).
실시예 13: N-(6-브로모-2,3,4.9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아
Figure 112005072281267-PCT00025
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-디메틸아미노 페닐 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물(40% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 3H); MS m/z 427 (M-1).
실시예 14A: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00026
0℃에서 디클로로메탄(1 ml) 중 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 (50 mg, 0.19 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (24 ㎕, 0.21 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(66 ㎕, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 18 mg(26% 수율)의 황색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.97 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 3H); MS m/z 369 (M-1).
Figure 112005072281267-PCT00027
실시예 14B: N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00028
실시예 14C: N-[(1S)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드를 HP1100 다이오드 배열 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC(Berger analytical SFC) 상에서 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm로 모니터링하여 N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드 (실시예 14B; 머무름 시간 = 12.37 분) 및 N-[(1S)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드 (실시예 14C; 머무름 시간 = 16.11 분)을 수득하였다: 디아셀(Diacel) AD-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서, 22500 psi, 50℃에서 2 ml/분의 전체 흐름속도를 갖는 30%의 CO2 중 MeOH. 키랄성은 VCD 분광법에 의해 확인되었다.
실시예 15: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-페닐아세트아미드
Figure 112005072281267-PCT00029
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-페닐아세트아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 페닐 아세틸 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(86% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 1H); MS m/z 383 (M-1).
실시예 16: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프 로판아미드
Figure 112005072281267-PCT00030
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로판아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 히드로신나모일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(53% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.43 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H); MS m/z 397 (M-1).
실시예 17: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드
Figure 112005072281267-PCT00031
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 신나모일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오프-화이트(off-white) 고 형물(35% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 3H); MS m/z 395 (M-1).
실시예 18: 벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트
Figure 112005072281267-PCT00032
벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 벤질 클로로포르메이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(16% 수율)을 수득하였다. 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 5.16 (q, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H); MS m/z 400 (M+1).
실시예 19: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디클로로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00033
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디클로로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(25% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.27 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 4H); MS m/z 437 (M-1).
실시예 20: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00034
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(15% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); MS m/z 387 (M-1).
실시예 21: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00035
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 p-아니소일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(11% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 399 (M-1).
실시예 22: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00036
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-니트로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오렌지색의 고형물(32% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); MS m/z 414 (M-1).
실시예 23: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00037
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-클로로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물(69% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.89 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (dd, I H), 7.17, (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 403 (M-1).
실시예 24: N-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-4- 메틸벤 즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00038
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 p-톨루일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황색 고형물(62% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.97 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 383 (M-1).
실시예 25: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00039
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈 색 고형물(63% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.83 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 437 (M-1).
실시예 26: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00040
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 3-플루오로벤조일 클로라이드로부터 상기 기술된 것과 유사한 방식을 제조하여 백색 고형물(24% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 5 ): δ 11.04 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62(d, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 387 (M-1).
실시예 27: N-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-3- 메톡시벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00041
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 m-아니소일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오렌지색의 고형물(49% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.92 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 399 (M-1).
실시예 28: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00042
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 m-톨루오일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물(51% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.95 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 383 (M-1).
실시예 29: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00043
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황색 고형물(57% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 387 (M-1).
실시예 30: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00044
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 o-아니소일 클로라이드로부 터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 엷은 오렌지색의 고형물(67% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 9.06 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 399 (M-1).
실시예 31: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-니트로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00045
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-니트로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 2-니트로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오렌지색의 고형물(39% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(CDCl 3 ): δ 8.73 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (m, 3H); MS m/z 414(M-1).
실시예 32: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-클로로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00046
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-클로로벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(30% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H); MS m/z 403 (M-1).
실시예 33: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00047
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 o-톨루오일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 회색 고형물(19% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 383 (M-1).
실시예 34: N-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00048
N-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드를 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 히드로클로라이드 및 벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 엷은 황색 고형물(73% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 3H); MS m/z 289 (M-1).
실시예 35: N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00049
N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드를 6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 엷은 황색 고형물(81% 수율)을 수득하였다. 1H- NMR (CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 3H); MS m/z 303 (M-1).
실시예 36A: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00050
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드를 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 벤조일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 엷은 황색 고형물(81% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 9.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 3H); MS m/z 323 (M-1).
실시예 36B: : N-[(1R)-6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일] 벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00051
실시예 36C: N-[(1S)-6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일] 벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00052
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드를 HP1100 다이오드 배열 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC(Berger analytical SFC) 상에서 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm로 모니터링하여 R-N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드(머무름 시간=5.08 분) 및 S-N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드(머무름 시간=7.45 분)를 수득하였다: 디아셀(Diacel) AS-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서, 1500 psi, 40℃에서 2 ml/분의 전체 흐름속도를 갖는 30%의 CO2 중 MeOH. 키랄성은 VCD 분광법에 의해 확인되었다.
실시예 37: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112005072281267-PCT00053
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 p-톨루엔 술포닐 클로라 이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물(60% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2,00-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H); MS m/z 419 (M-1).
실시예 38: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00054
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-yI)피리딘-2-카르복스아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 피콜리노일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오프-화이트 고형물(64% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 370 (M-1).
실시예 39: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드
Figure 112005072281267-PCT00055
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 니코티닐 클로라이드로부터 제조하여 백색 고형물(54% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.02 (s, 1H), 9.08-9.00 (m, 2H), 8.69 (dd, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 370 (M-1).
실시예 40: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드
Figure 112005072281267-PCT00056
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 6-클로로니코티닐 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(48% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS m/z 404 (M-1).
실시예 41: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드
Figure 112005072281267-PCT00057
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드를 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 이소니코티닐 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(30% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.04 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 370 (M-1).
실시예 42: N-페닐-N'-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)우레아
Figure 112005072281267-PCT00058
N-페닐-N'-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)우레아를 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 히드로클로라이드 및 페닐 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(60% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H); MS m/z 304 (M-1).
실시예 43: N-(6- 메틸 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-N'- 페닐우레아
Figure 112005072281267-PCT00059
N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아를 6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 페닐 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(82% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 3H); MS m/z 318 (M-1).
실시예 44: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아
Figure 112005072281267-PCT00060
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아를 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 페닐 이소시아네이트로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(74% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H); MS m/z 338 (M-1).
실시예 45A: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00061
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드를 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 피콜리노일 클로라이드로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오프-화이트 고형물(62% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (m, iH), 8.12 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.64 (rn, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.82 (m, 1H); MS m/z 348 (M+Na).
실시예 45B: N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00062
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드를 HP1100 다이오드 배열 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC 상에서 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm로 모니터링하여 N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드(머무름 시간=4.55분)를 수득하였다: 디아셀(Diacel) AS-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서, 1500 psi, 40℃에서 2 ml/분의 전체 흐름속도를 갖는 30%의 CO2 중 MeOH; [α]D = +86; VCD 및 R 배열은 X-선 결정학에 의해 확인됨; 1H-NMR 및 MS는 라세믹 화합물과 동일하다; 13C-NMR (DMSO-d6): δ 164.1, 150.6, 149.1, 138.4, 136.4, 135.3, 128.5, 127.2, 123.7, 122.7, 121.5, 117.8, 113.4, 111.2, 44.0, 30.8, 21.5, 21.0; HR MS m/z 348.0876 (M+Na); 1/4 H2O를 지닌 C18H16ClN3O에 대한 분석 이론치: C, 65.45; H, 5.04; N, 12.72. 실험치: C, 65.67; H, 4.91; N, 12.66. LC-UV 순도 체크: 워터스 626 펌핑 시스템(Waters 626 pumping system), 워터스 996 다이오드 배열 검출기 및 길손 233XL 오토샘플러(Gilson 233XL autosampler)로 구성된 물 분석 LC-UV; 컬럼: 워터스 심메트리 쉘드(Waters Symmetry Shield) RP18, 3.9×150 mm, 5 m; 50 내지 90% 아세토니트릴-물(0.1% 포름산); 총 수행 시간 15분; 흐름 속도는 1.5 ml/분에서 일정하게 유지하였다; 머무름 시간=7.41 분.
실시예 45C: N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00063
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드를 HP1100 다이오드 배열 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC 상에서 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm로 모니터링하여 N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드(머무름 시간=6.77분)를 수득하였다: 디아셀(Diacel) AS-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서, 1500 psi, 40℃에서 2 ml/분의 전체 흐름속도를 갖는 30%의 CO2 중 MeOH; [α]D = -86; 1H-NMR 및 MS는 라세믹 화합물과 동일하다. 입체화학은 VCD에 의해 확인하였다.
실시예 46A: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00064
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드를 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 및 2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 실시예 14에서 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(63% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.35 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 343 (M+1).
실시예 46B: N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00065
실시예 46C: N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00066
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드 를 HP1100 다이오드 배열 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC 상에서 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 254 nm로 모니터링하여 N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드 (머무름 시간=6.29 분) 및 N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드(머무름 시간=9.32분)를 수득하였다: 디아셀(Diacel) OJ-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서, 22500 psi, 40℃에서 2 ml/분의 전체 흐름속도를 갖는 30%의 CO2 중 MeOH.
실시예 47: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00067
디클로로메탄(3.6 ml) 중 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (45 mg, 0.36 mmol)의 용액에 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민 (95 mg, 0.43 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (83 mg, 0.43 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸(54 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후에, 트리에틸아민(100 ㎕, 0.72 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 1N 염산, 1N 나트륨 히드록시드, 염수로 세척하고, 마그네슘 셀페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 크로마토그래피(10 내지 90% 아세토니트릴-물(0.1% 트리플루오로아세 트산))으로 정제한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 백색 고형물 43 mg(36% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 9.21 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1).
실시예 48: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00068
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 및 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(30% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.69 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1).
실시예 49: N-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00069
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 및 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 오프-화이트 고형물(20% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.95 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1).
실시예 50: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00070
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드를 4-이미다졸 카르복실산 및 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(4% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 9.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, I H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 3H); MS m/z 313 (M-1).
실시예 51: N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure 112005072281267-PCT00071
N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 1H-피라졸-3-카르복실산 및 6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물(16% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CD 3 0D-d4): δ 7.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 3H); MS m/z 313 (M-1).
실시예 52: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드
Figure 112005072281267-PCT00072
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드를 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카 르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.80 (s,1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (겹쳐진 dd 및 d, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 3H); MS m/z 404 (M-1).
실시예 53: N-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라히드로 -1H- 카르바졸 -1-일)-2- 플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112005072281267-PCT00073
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드를 2-플루오로벤젠 술포닐 클로라이드 및 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.04 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.6-2.1 (m, 4H); MS m/z 421 (M-1).
실시예 54: N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112005072281267-PCT00074
N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드를 2,6-디플루오로벤젠 술포닐 클로라이드 및 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-아민으로부터 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 백색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 4H).
생물학적 실험 및 데이타
본 발명의 화합물을 HPV 감염과 관련된 질환 및 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다. HPV를 통해 매개되는 활성을 하기 W-12 세포 검정을 사용하여 결정하였다.
세포 배양 및 배지
사용된 W12 세포주는 HPV 16 DNA를 함유하고 마가렛 스탠리에 의해 저급 자궁경부 이형성 조직으로부터 유래되고 후속하여 폴 램버트(위스콘신 대학)에 의해 클론으로 선택되었다. 이러한 클론 중 하나인 W12-20850은 100 복사체의 에피솜 HPV16 DNA를 함유하고 세포 기재 검정에서 사용하였다. W12-20850 세포를 3T3 세포의 감마-조사된 (6000 rads) 피더 층과 함께 통상적으로 배양하였다. 그러나, 검정을 3T3 피더 층의 부재하에 수행하였다. W12-20850 및 3T3 세포를 이들이 서 브-컨플루언시를 이루었을 때 분할하였다. W12-20850을 25% DMEM(지브코 BRL, Cat# 12430-047), 75% F12 배지(지브코 BRL, Cat# 11765-021), 2.5% FBS로 구성된 W12 배지에서 증식시켰다. 첨가제는 24.0㎎/㎖ 아데닌(시그마, Cat# A-9795), 0.4 ㎎/㎖ 하이드로코르티손(칼비오켐, Cat# 386698), 5.0㎎/㎖ 소 인슐린(시그마, Cat# I-1882), 8.4ng/㎖ 콜레라 톡신(플루카, Cat# 26694) 및 10ng/㎖ EGF(인비트로겐, Cat# 13247-051)로 구성된 W12 배지에서 증식시켰다. 3T3 세포를 10% FBS를 함유하는 DMEM 중에서 증식시켰다. 세포주는 5% CO2의 존재하에 37℃에서 인큐베이션하였다.
세포 기재 검정
검정을 위하여, W12-20850 세포를 화합물을 함유하는 96웰 플레이트 중에 시딩하였다. 플레이트를 5% CO2의 존재하에 37℃에서 4일간 인큐베이션하였다. 4일째에 세포를 용해시키고 에피손 HPV-16 DNA의 양을 HPV-16 특이적 캡쳐 및 검출 프로브를 구비한 비방사성 하이브리드 캡쳐 기술을 사용하여 정량하였다. 미처리된 대조 세포에 대한 백분율 저해를 결정하였다.
하이브리드 캡쳐
하이브리드 캡쳐 검정을 96웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. 하이브리드화 플레이트(넌크 맥시솔브(Nunc Maxisorb) Cat# 450320)를 캡쳐 프로브와 리액티바인드(ReactiBind) 용액의 혼합물로 4시간 이상 코팅하고 6-8 시간 동안 0.2N NaOH, 1% lgepal, 10㎎/㎖ hs DNA의 150㎕/웰로 블록킹 하기 전에 0.2×SSC, 0.05% 트윈 20(SSCT)로 세척하였다. 하이브리드화를 6M 구아니딘 이소티오시아네이트 중에서 27㎕의 용해된 세포와 45㎕의 변성된 검출 프로브와 혼합시켜 수행하였다. 증발을 막기 위해, 50㎕의 무기 오일을 각 웰에 첨가하였다. 다음, 웰을 6.5분 동안 90℃로 가열하고 하이브리드화를 42℃에서 밤새 계속하였다. 검정 플레이트를 SSC/T로 6배 세척하였다. 항-디옥시게닌 HRP-컨쥬게이션된 Ab(뵈링거 만하임 1207733, 1:5000)을 실온에서 30분 동안 웰에서 인큐베이션하고 PBS/0.05% 트윈-20으로 세척하였다. 수퍼시그날 LBA 기질(피어스 Cat# 37070)을 첨가하고 화학발광을 왈락(Wallac) 1420 빅터(Victor) 플레이트 리더를 사용하여 측정하였다.
Figure 112005072281267-PCT00075
시험 화합물을 유리(free) 형태 또는 염 형태로 사용하였다.
모든 연구는 실험 동물 보호 원칙(NIH publication No. 85-23, revised 1985)과 동물 사용에 관한 글락소스미스클라인 정책을 준수하였다.
본 발명의 구체예가 본원에 설명되었고 상세하게 기술되었으나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 상기 상세 기술은 본 발명의 예로서 제공되는 것이고 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 변형이 당업자에게 자명할 것이고 본 발명의 본질로부터 벗어남 없는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위에 포함된다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성 유도체:
    Figure 112005072281267-PCT00076
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    t는 0 또는 1이며;
    X는 -NH-, -0-, -R10-, -OR10-, -R10O-, -R10OR10-, -NR10-, -R10N-, -R10NR10-, -R10S(O)m-, 또는 -R10S(O)mR10이며;
    Y는 -C(O)- 또는 -S(O)m-이며;
    각각의 R은 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R3, -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -C02R2, -R10C02R2, -C(O)NR2R 3 , -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R 3 , -C(S)NR2R 3 , -R10C(S)NR2R 3 , -R10NHC(NH)NR2R 3 , -C(NH)NR2R3, -R10C(NH)NR2R 3 , -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10S02NHCOR2, -R10S02NR2R 3 , -R10S02R2, -S(O)mR2, -S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R1은 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, Ay, -NHR10Ay, Het, -NHHet, -NHR10Het, -OR2, -OAy, -OHet, -R10OR2, -NR2R 3 , -NR2Ay, -R10NR2R3, -R10NR2Ay, -R10C(O)R2, -C(O)R2, -C02R2, -R10C02R2, -C(O)NR2R3, -C(O)Ay, -C(O)NR2Ay, -C(O)Het, -C(O)NHR10Het, -R10C(O)NR2R3, -C(S)NR2R3, -R10C(S)NR2R3, -R10NHC(NH)NR2R3, -C(NH)NR2R 3 , -R10C(NH)NR2R3, -S(O)2NR2R3, -S(O)2NR2Ay, -R10S02NHCOR2, -R10S02NR2R 3 , -R10SO2R2, -S(O)mR2, - S(O)mAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R10은 동일하거나 상이하며 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케 닐렌, 시클로알케닐렌, 및 알키닐렌으로부터 선택되며;
    p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5로부터 선택되며;
    R2 및 R3 중 각각은 동일하거나 상이하며 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -R10시클로알킬, -R10OH, -R10(OR10)w, 및 -R10NR4R5로 구성된 군으로부터 선택되며;
    w은 1 내지 10이며;
    R4 및 R5 중 각각은 동일하거나 상이하며 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 및 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Ay는 아릴기이며;
    Het는 5원 또는 6원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이며;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    단, A 고리가 아릴이며, t는 0이며, Y는 SO2인 경우, p는 0이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 알킬이 C1-C6 알킬이며, 알콕시가 C1-C6 알콕시이며, 할로알킬이 C1-C6 할로알킬이며, 알킬렌이 C1-C6 알킬렌이며, 알케닐렌이 C1-C6 알케닐렌인 화합물.
  3. t가 0이며, Y가 -C(O)-인 화합물.
  4. t가 0이며, Y가 -S(O)m-인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, t가 1이며, Y가 -C(O)-이며, X가 -NH-, -O-, -R10-, 또는 -OR10-인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, t가 1이며, Y가 -S(O)m-이며, X가 -NH-, -O-, -R10-, 또는 -OR10-인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, p가 1 이상이며, R이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R이 할로겐, 알킬, 할로알킬인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R이 N 원자에 대해 파라 위치에서 치환되는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R이 할로겐인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R이 Br 또는 Cl인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, q가 1 이상이며, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, R2 및 R3 각각이 C1-C6 알킬인 화합물.
  16. 제 14항에 있어서, R1이 할로겐, 알킬, 또는 -OR2로부터 선택된 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 할로겐이 플루오로 또는 클로로이며, 알킬이 메틸이며, -OR2가 알콕시인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, A 고리가 아릴인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, A 고리가 페닐인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, q가 1 이상이며, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, q가 1 이상이며, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, A 고리가 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 헤테로아릴이 피리딜인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, q가 0 또는 1인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, q가 1인 경우, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, Ay, Het, 시아노, 니트로, 또는 아지도로부터 선택된 화합물.
  26. 제 25항에 있어서, q가 1인 경우, R1이 할로겐, 알킬, 할로알킬, -OR2-, -NR2R3-, -C(O)R2, -CO2R2, 또는 시아노로부터 선택된 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, p가 1이며, R이 할로겐이며, n이 1이며, Y가 -C(O)-이며, t가 0이며, 고리 A가 헤테로아릴이며, q가 0인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, R이 클로로이며, 고리 A가 피리딜인 화합물.
  29. 하기 화학식으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112005072281267-PCT00077
    Figure 112005072281267-PCT00078
  30. N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시페닐)우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(4-메톡시-2-메틸페닐)우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-(3-클로로-4-메톡시페닐)우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-페닐아세트아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로판아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드;
    벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디클로로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-니트로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-클로로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드;
    N-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미 드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드;
    N-페닐-N'-(2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)우레아;
    N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-페닐우레아;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
    N-[(1S)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드; 및
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드로부터 선택된 제 1항의 화합물.
  31. N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-페닐프로프-2-엔아미드;
    벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-메틸벤즈아미드;
    N-(6-메틸-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)니코틴아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)이소니코틴아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드; 및
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드로부터 선택된 제 1항의 화합물.
  32. N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    벤질 6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일카르바메이트;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-니트로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-클로로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-3-메틸벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-6-클로로니코틴아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-피리딘카르복스아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]피리딘-2-카르복스아미드;
    N-(6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤즈아미드;
    N-[(1R)-6-클로로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일]-2-플루오로벤즈아미드;
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드; 및
    N-(6-브로모-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-1-일)-2-플루오로벤젠술폰아미드로부터 선택된 제 1항의 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, 염, 용매화물 및 약제학적으로 작용성 유도체를 포함하는 하기 화학식을 추가로 포함하는 화합물:
    Figure 112005072281267-PCT00079
    상기 식에서, R6은 H, 알킬, -OR2, -NR2R3, Ay, Het, -C(O)R2, -CO2R2, -CONR2R3, -S(O)mR2, 또는 옥소이며(여기서, R2, R3, m, Ay 및 Het는 정의된 바와 같다);
    R7은 H 또는 알킬이며;
    단, R6 및 R7은 동시에 H가 아니다.
  34. 실시예 중 임의의 하나에 관련하여 실질적으로 상기에서 규정된 바와 같은 제 1항 내지 제 33항의 화합물.
  35. 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  36. 활성 치료물질로서 사용되는 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물.
  37. 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스(papovavirus) 패밀리에 의해 유발되는 질환 및 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물.
  38. HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, 질병 또는 질환이 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암인 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, 암이 항문생식암, 두자궁경부암, 및 피부암인 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, 항문생식암이 자궁경부, 항문 및 항문주위, 외음부, 질, 및 음경암이며;
    두자궁경부암이 구강인두 영역 및 식도암이며;
    피부암이 기저세포 암종 및 편평상피세포 암종인 화합물.
  42. 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스 패밀리의 치료 또는 예방에서 사용되는 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물의 용도.
  43. HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에서 사용되는 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 33항에 따른 화합물의 용도.
  44. 제 43항에 있어서, 질병 또는 질환이 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암인 화합물의 용도.
  45. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 투여를 포함하여, 아데노바이러스, 레트로바이러스를 포함하는 종양 바이러스, 및 폴리오마 바이러스 및 유두종 바이러스를 포함하는 파포바바이러스 패밀리를 치료 또는 예방하는 방법.
  46. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 투여를 포함하여, HPV 감염에 기인한 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  47. 제 46항에 있어서, 질병 또는 질환이 사마귀, 생식기 사마귀, 자궁경부 이형성증, 재발 호흡 유두종증, 또는 유두종 바이러스 감염과 관련된 암인 방법.
KR1020057023780A 2003-06-12 2004-06-07 테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도 KR20060017544A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47797203P 2003-06-12 2003-06-12
US60/477,972 2003-06-12
US49778703P 2003-08-26 2003-08-26
US60/497,787 2003-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060017544A true KR20060017544A (ko) 2006-02-23

Family

ID=34068099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057023780A KR20060017544A (ko) 2003-06-12 2004-06-07 테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7419997B2 (ko)
EP (1) EP1646610B1 (ko)
JP (1) JP2007500750A (ko)
KR (1) KR20060017544A (ko)
AU (1) AU2004256052A1 (ko)
BR (1) BRPI0411245A (ko)
CA (1) CA2528336A1 (ko)
CO (1) CO5660264A2 (ko)
DE (1) DE602004022169D1 (ko)
ES (1) ES2327416T3 (ko)
IL (1) IL172087A0 (ko)
MA (1) MA27879A1 (ko)
NO (1) NO20055750L (ko)
RU (1) RU2005138126A (ko)
WO (1) WO2005005386A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037791A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Chiron Corporation Compositions and methods for viral inhibition
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
CN1980672B (zh) 2004-03-15 2011-05-04 Ptc医疗公司 用于抑制血管生成的咔啉衍生物
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006012310A2 (en) * 2004-06-25 2006-02-02 Genzyme Corporation Carbazole derivatives for treating polycystic kidney disease
US20090170906A1 (en) * 2004-11-22 2009-07-02 Kristjan Gudmundsson Hcv inhibitors
MX2007006178A (es) * 2004-11-23 2007-06-20 Ptc Therapeutics Inc Fenoles substituidos como agentes activos que inhiben la produccion del factor de crecimiento endotelial vascular.
WO2019005841A1 (en) * 2017-06-26 2019-01-03 Rutgers, The State University Of New Jersey THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING INFECTION
US10882821B1 (en) 2017-09-26 2021-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9008108D0 (en) 1990-04-10 1990-06-06 Bayer Ag Cycloalkano(b)dihydroindoles and-indolesulphonamides substituted by heterocycles
US5100891A (en) * 1991-01-18 1992-03-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[B]indoles and related compounds
GB0015904D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Hoffmann La Roche Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme
DE10164564B4 (de) * 2001-12-14 2007-05-16 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007500750A (ja) 2007-01-18
RU2005138126A (ru) 2006-07-27
WO2005005386A1 (en) 2005-01-20
NO20055750L (no) 2006-01-06
IL172087A0 (en) 2009-02-11
US7419997B2 (en) 2008-09-02
EP1646610B1 (en) 2009-07-22
EP1646610A1 (en) 2006-04-19
US20060148857A1 (en) 2006-07-06
AU2004256052A1 (en) 2005-01-20
BRPI0411245A (pt) 2006-07-18
CO5660264A2 (es) 2006-07-31
DE602004022169D1 (de) 2009-09-03
CA2528336A1 (en) 2005-01-20
MA27879A1 (fr) 2006-05-02
ES2327416T3 (es) 2009-10-29
NO20055750D0 (no) 2005-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008508356A (ja) Ｈｐｖ感染に有用な化合物
JP5617919B2 (ja) テトラヒドロベンゾチオフェン化合物
KR20060017545A (ko) 테트라하이드로카르바졸 유도체 및 이들의 약제학적 용도
JP2008520675A (ja) Ｈｃｖ阻害剤
KR20060017544A (ko) 테트라히드로카르바졸 유도체 및 이의 약제학적 용도
JP2008520673A (ja) Ｈｃｖ阻害剤
WO2019011170A1 (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113880772A (zh) 一类cdk激酶抑制剂及其应用
KR20090074179A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서 유용한 １ｈ­인돌­２­카르복실산 유도체
EP1658068B1 (en) Novel cycloalkyl[b] condensed indoles
ZA200509902B (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
CN112313232B (zh) 新型杂环衍生物
CN110041272A (zh) 2-(2-氯苯基)喹唑啉-4(3h)-酮类衍生物及其制备方法和用途
ZA200509905B (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
US11718614B2 (en) Compounds and methods for treatment of hedgehog pathway associated conditions
WO2012153768A1 (ja) ピリミドベンゾチアジン-6-イミン誘導体またはその塩を含有するウイルス感染症の治療および／または予防のための薬剤
MXPA05013424A (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use
MXPA05013425A (en) Tetrahydrocarbazole derivatives and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid