CN110603248B - 嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由其中符号如说明书中所定义的式[I]代表的新颖的嘧啶化合物及其盐，它们用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作等，连同它们的医学用途。

Description

嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及嘧啶化合物及其盐。本发明还涉及具有嘧啶化合物或其盐作为活性成分并用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病中的发作等的药物。
背景技术
癫痫患病率约为人口的1％。它被认为是常见神经障碍，在日本具有约100万患者，并且终生发病率为3％至4％，并且估计每年有数万人患上癫痫。这些患者中的约70％可以用现存的抗癫痫药品控制他们的发作并且毫无问题地从事他们的日常生活，但是其余的30％的癫痫患者不能充分控制他们的发作，并且担心该发作会在没有警告的情况下发生。大多数现存的抗癫痫药品旨在通过抑制过度兴奋和神经元活性的过度同步来规范神经活动中的兴奋/抑制不平衡，但高于最佳剂量的剂量会干扰神经元活动的平衡，并诱导运动功能障碍和癫痫发作。
PTL 1披露了在其结构中具有嘧啶的化合物，作为化合物用于需要Kv3.1和/或Kv3.2通道的调节剂的疾病或病症(包括癫痫)的治疗等。
PTL 2和3披露了具有嘧啶骨架的化合物，作为犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂用于治疗包括癫痫的神经变性病症。
PTL 4披露了尿嘧啶化合物作为显示出抗癫痫作用的化合物。
然而，在任何专利文献中没有披露或提出具有包含结合到尿嘧啶骨架的1-位氮上的嘧啶的5-位碳的结构的化合物。
引用列表
专利文献
[PTL 1]WO 2011/069951
[PTL 2]WO 2013/016488
[PTL 3]WO 2011/091153
[PTL 4]WO 2004/009559
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病中的发作等的新颖的嘧啶化合物或其盐，以及它们的医学用途。
本发明的另一个目的是提供与现存的抗癫痫药品相比具有广泛治疗谱的药物，由此即使在完全抑制癫痫发作的剂量下，也能维持神经元兴奋/抑制的平衡。
作为旨在解决上述问题的详尽研究的结果，诸位发明人成功地合成了与现存的抗癫痫药品相比，具有广泛治疗谱的新颖的嘧啶化合物。基于这些发现完成了本发明。
也就是说，本发明包括以下实施例。
[1]由式[I]代表的化合物
Figure BDA0002264106720000021
其中
环A是苯基、萘基或吡啶基；
R1是低级烷基；
R2是-O-低级烷基；
R3是卤素，低级炔基，任选地被卤素取代的低级烷基，任选地被氘或卤素取代的-O-低级烷基，任选地被卤素取代的-S-低级烷基，苯基，五氟硫，-CN，-O-苄基，或-Si-单-、二-或三-低级烷基，其中二或三可以是相同的或不同的烷基；
L是键、低级亚烷基、-O-或-S-；
m或n中的每一个是0或1；
q是0、1或2，并且当q是2时，每个R3独立地代表相同的或不同的取代基；并且
Figure BDA0002264106720000031
代表单键或双键，
或其盐。
[2]根据[1]所述的化合物或其盐，其中
环A是苯基，
L是-O-，并且
n是0。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其盐，其中m是0。
[4]根据[1]至[3]中的任一项所述的化合物或其盐，其中R3是卤素、低级炔基、低级烷基、或任选地被卤素取代的-S-低级烷基。
[5]根据[1]至[4]中任一项所述的化合物或其盐，其中
Figure BDA0002264106720000032
是苯基、单卤素苯基、二卤素苯基、单-低级炔基苯基或单-低级烷基苯基、或被一个卤素和一个低级烷基基团取代的苯基。
[6]一种选自下组的化合物，该组由以下化合物组成：
Figure BDA0002264106720000041
Figure BDA0002264106720000051
或其盐。
[7]一种药物组合物，包括根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[8]一种治疗的、预防的和/或诊断的药剂，用于涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，包括根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。
[9]根据[8]所述的治疗的、预防的或诊断的药剂，其中癫痫发作选自具有运动发病(motor onset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonicseizure)、癫痫痉挛(epileptic spasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonic seizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motoronset)(包括自主神经性发作(autonomic seizure)、行为抑制发作(behavior arrestseizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensory seizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonicseizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absence seizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonic absence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
[10]根据[8]所述的治疗的、预防的或诊断的药剂，其中涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病选自德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastautsyndrome)、韦斯特综合症(West syndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、多泽综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffner syndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussen syndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardisyndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulos syndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikowsyndrome)、塔西纳里综合征(Tassinari syndrome)、贾许温德综合征(Geschwindsyndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsywith structural/metabolic cause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett'ssyndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4psyndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)、等。
[11]一种治疗的、预防的和/或诊断的药物组合物，用于涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，包括根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
[12]根据[11]所述的组合物，其中癫痫发作选自具有运动发病(motor onset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonic seizure)、癫痫痉挛(epileptic spasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonicseizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motor onset)(包括自主神经性发作(autonomic seizure)、行为抑制发作(behavior arrest seizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensoryseizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonic seizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absenceseizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonicabsence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
[13]根据[11]所述的组合物，其中涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病选自德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(West syndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtaharasyndrome)、多泽综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffnersyndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussen syndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardisyndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulos syndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikowsyndrome)、塔西纳里综合征(Tassinari syndrome)、贾许温德综合征(Geschwindsyndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsywith structural/metabolic cause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett'ssyndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4psyndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)、等。
[14]一种方法，用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，其中包括向对其有需要的人类给予有效量的根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐。
[15]根据[14]所述的方法，其中癫痫发作选自具有运动发病(motor onset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonic seizure)、癫痫痉挛(epilepticspasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonic seizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motor onset)(包括自主神经性发作(autonomicseizure)、行为抑制发作(behavior arrest seizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensoryseizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonic seizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absenceseizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonicabsence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
[16]根据[14]所述的方法，其中涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病选自德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(Westsyndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、多泽综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffner syndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussen syndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardi syndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulos syndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikow syndrome)、塔西纳里综合征(Tassinari syndrome)、贾许温德综合征(Geschwind syndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporallobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsy with structural/metaboliccause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett's syndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4p syndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)、等。
[17]根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐，用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作。
[18]根据[17]所述的化合物或其盐，其中癫痫发作选自具有运动发病(motoronset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonic seizure)、癫痫痉挛(epileptic spasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonicseizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motor onset)(包括自主神经性发作(autonomic seizure)、行为抑制发作(behavior arrest seizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensoryseizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonic seizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absenceseizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonicabsence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
[19]根据[17]所述的化合物或其盐，其中涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病选自德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(West syndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtaharasyndrome)、多泽综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffnersyndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussen syndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardisyndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulos syndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikowsyndrome)、塔西纳里综合征(Tassinari syndrome)、贾许温德综合征(Geschwindsyndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsywith structural/metabolic cause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Weber syndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett'ssyndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4psyndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)、等。
[20]根据[1]至[6]中任一项所述的化合物或其盐的用途，用于制造药物，该药物用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作。
[21]根据[20]所述的用途，其中癫痫发作选自具有运动发病(motor onset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonic seizure)、癫痫痉挛(epilepticspasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonic seizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motor onset)(包括自主神经性发作(autonomicseizure)、行为抑制发作(behavior arrest seizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensoryseizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonic seizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absenceseizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonicabsence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
[22]根据[20]所述的用途，其中涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病选自德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(Westsyndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、多泽综合征(Doose syndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffner syndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussen syndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardi syndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulos syndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikow syndrome)、塔西纳里综合征(Tassinari syndrome)、贾许温德综合征(Geschwind syndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporallobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsy with structural/metaboliccause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett's syndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4p syndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)、等。
本发明的化合物及其盐对治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作、抽搐发作等的疾病等高度有效。此外，本发明的化合物及其盐用作药物中的活性成分具有极好的特征，并且例如具有极好的特征，如副作用少、耐受性、稳定性(储存稳定性、代谢稳定性、等)等。此外，与现存的抗癫痫药品相比，本发明的化合物及其盐具有广泛的治疗谱。
具体实施方式
本说明书中使用的短语和术语在以下详细解释。
“低级烷基”可以是C1-6直链或支链烷基，并且具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基等。
还包括具有氘原子取代1个至3个氢原子的低级烷基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘，并且氟、氯或碘是优选的。氟或氯是更优选的。
“低级炔基”可以是C2-6直链或支链炔基，并且具体的实例包括乙炔基、(1-或2-)丙炔基、1-甲基-(1-或2-)丙炔基、1-乙基-(1-或2-)丙炔基、(1-、2-或3-)丁炔基、(1-、2-、3-或4-)戊炔基、(1-、2-、3-、4-或5-)己炔基等。
“任选地被卤素取代的低级烷基”的实例包括任选地被1个至4个卤素取代的C1-6直链或支链烷基，并且具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二溴己基等。
“低级亚烷基”的实例包括C1-6直链或支链亚烷基，并且具体的实例包括亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、二甲基亚甲基、四亚甲基、亚戊基、六亚甲基等。
此说明书中定义的基团中的每一个可以经由连接子(如-O-、-CO-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2-、-Si-、-O-CO-等)适当地结合至另一个基团。
由本发明的通式[I]代表的化合物(以下称为“本发明的化合物[I]”)中的各种取代基在以下解释。
本发明的化合物[I]的环A是苯基、萘基或吡啶基，并优选地是苯基。
本发明的化合物[I]中的R1是低级烷基、并且优选地是C1-6烷基、或更优选地是甲基或乙基。
本发明的化合物[I]中的R2是-O-低级烷基、并且优选地是-O-C1-6烷基、或更优选地是甲氧基。
本发明的化合物[I]中的R3是卤素，低级炔基，任选地被卤素取代的低级烷基，任选地被氘或卤素取代的-O-低级烷基，任选地被卤素取代的-S-低级烷基，苯基，五氟硫，-CN，-O-苄基或-Si-单-、二-或三-低级烷基，其中二或三可以是相同的或不同的烷基，并且优选地是卤素、低级炔基、低级烷基或三氟甲基硫，或更优选地是氟、氯、乙炔基、甲基或三氟甲基硫，或仍更优选地是氟、乙炔基或甲基。
本发明的化合物[I]中的L是键、低级亚烷基、-O-或-S-，并且优选地是键或-O-，或更优选地是-O-。
本发明的化合物[I]中的n是0或1，并且优选地是0。
本发明的化合物[I]中的m是0或1，并且优选地是0。
本发明的化合物[I]中的q是0、1或2，并且当q是2时，每个R3独立地代表相同的或不同的取代基。优选地，q是1或2，并且更优选地q是1。
本发明的化合物[I]中的
Figure BDA0002264106720000151
是单键或双键，并且优选地是单键。
在本发明的化合物[I]中，如呈现的以上取代基的选项和优选的实施例包括这些形式的所有组合，只要它们是一致的组合即可。
本发明的化合物[I]的优选的实施例在以下给出。
(1)其中式[I]中的环A是苯基、并且L是-O-的那些。
(2)其中式[I]中的R2是-O-低级烷基的那些。
(3)其中式[I]中的R3是卤素、低级炔基、低级烷基或任选地被卤素取代的-S-低级烷基的那些。
以下给出化合物[I]的更优选的实施例。
(1)其中式[I]中的环A是苯基、L是-O-，并且n是0的那些。
(2)其中式[I]中的R2是甲氧基的那些。
(3)其中式[I]中的R3是卤素或低级烷基的那些。
以下给出化合物[I]的仍更优选的实施例。
(1)其中式[I]中的L是-O-，m和n各自是0，并且
Figure BDA0002264106720000161
是苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、溴苯基、乙炔基苯基、甲基苯基、三氟甲基硫或甲基-和氟-取代的苯基的那些。
此外，在本发明中，选自下组的化合物是优选的，该组由以下组成：以下化合物或其盐。
Figure BDA0002264106720000171
/>
Figure BDA0002264106720000181
在此说明书中，如呈现的本发明的化合物、方法和组合物的不同特征的选项和优选实施例包括这些不同特征的选项和优选实施例的所有可能的组合，只要它们是一致的组合即可。
用于制造本发明的化合物[I]的方法在以下解释。可以基于以下对于实例的描述的制造方法来制造本发明的化合物[I]。以下描述的制造方法是实例，并且用于制造化合物[I]的方法不限于此。
在以下反应式中，当进行烷基化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、醚化反应、亲核取代反应、加成反应、氧化反应、还原反应等时，这些反应本身通过已知方法进行。此类方法的实例包括在以下中描述的方法，Experimental Chemistry[实验化学](第五版，由日本化学会(The Chemical Society of Japan)编辑，丸善雄松堂株式会社(Maruzen Co.,Ltd.))；Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备]，第二版，学术出版社(Academic Press,Inc.)，1989；Comprehensive OrganicTransformations[全面有机转化]，VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.)，1989；以及P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的Greene的保护基团](第四版，2006)等。
反应式1
Figure BDA0002264106720000191
(在式中，所有符号如上文所定义的。)
可以通过由以上的反应式1显示的反应来制造包括在本发明的化合物[I]中的化合物[Ia]。具体地，通过1,4-加成将化合物[III](丙烯酸)添加至化合物[II]的氨基基团，并且然后用尿素将产物的氨基基团转化为尿素衍生物，然后可以将该尿素衍生物环化(分子内酰胺化)以制造化合物[Ia]。
在此反应中使用的“溶剂”可以是任何溶剂，该溶剂在该反应中是不活跃的，并且其实例包括水、醚(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚或乙二醇二甲醚)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳)、芳香烃(如苯、甲苯或二甲苯)、低级醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)以及极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺或乙腈)。可以单独使用这些溶剂中的一种，或者两种或更多种的混合物。
在此反应中使用的“酸”可以是例如是无机酸、有机酸等。“无机酸”的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和磷酸。“有机酸”的实例包括乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸。
可以基于已知的1,4-加成反应和酰胺化反应，适当地选择其他反应条件(反应温度、反应时间等)。
反应式2
Figure BDA0002264106720000201
(在式中，X是离去基团，L1是-O-、-S-或低级亚烷基、并且其他符号是如以上所定义的。)
可以通过由反应式2代表的反应来制造包括在本发明的化合物[I]中的化合物[Ib]。具体地，化合物[V]的离去基团X是解离的，并被化合物[IV]替换以制造化合物[Ib]。
在以上反应中使用的“离去基团”的实例包括卤素、C1-18烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、全卤代甲基磺酰基氧基、二氢硫基、甲苯硫氧基等。反应中优选的离去基团的实例包括卤素。
以上“卤素”的实例包括氟、氯、溴和碘。
“C1-18烷基磺酰基”的实例包括C1-18直链或支链烷基磺酰基，并且具体的实例包括甲基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-丙基磺酰基、丁基磺酰基、环己基磺酰基、十二烷基磺酰基、十八烷基磺酰基等。
“低级烷基磺酰基氧基”的实例包括C1-6直链或支链烷基磺酰基氧基，并且具体的实例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、1-丙基磺酰基氧基、2-丙基磺酰基氧基、1-丁基磺酰基氧基、3-丁基磺酰基氧基、1-戊基磺酰基氧基、1-己基磺酰基氧基等。
“芳基磺酰基氧基”的实例包括萘磺酰基氧基和苯磺酰基氧基，其可以具有选自下组的1个至3个取代基，该组由以下组成：卤素、硝基、在苯环上的C1-6直链或支链烷氧基和C1-6直链或支链烷基基团。这些“可以具有取代基的苯磺酰基氧基”的具体的实例包括苯磺酰基氧基、4-甲基苯磺酰基氧基、2-甲基苯磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基、4-甲氧基苯磺酰基氧基、2-硝基苯磺酰基氧基、3-氯苯磺酰基氧基等。“萘磺酰基氧基”的具体的实例包括α-萘磺酰基氧基、β-萘磺酰基氧基等。
“芳烷基磺酰基氧基”的实例包括萘基-取代的C1-6直链或支链烷基磺酰基氧基和苯基-取代的C1-6直链或支链烷基磺酰基氧基，其具有选自下组的1个至3个取代基，该组由以下组成：卤素、硝基、在苯环上的C1-6直链或支链烷氧基和C1-6直链或支链烷基。这些“苯基-取代的烷基磺酰基氧基”的具体的实例包括苯基甲基磺酰基氧基、2-苯基乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲苯基甲基磺酰基氧基、2-甲苯基甲基磺酰基氧基、(4-硝基苯基)甲基磺酰基氧基、(4-甲氧基苯基)甲基磺酰基氧基、(3-氯苯基)甲基磺酰基氧基等。“萘基-取代的甲基磺酰基氧基”的实例包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等。
“全卤代烷基磺酰基氧基”基团的具体的实例是三氟甲磺酰基氧基。
“二氢硫基”的具体的实例包括二甲基二氢硫基、二乙基二氢硫基、二丙基二氢硫基、二(2-氰基乙基)二氢硫基、二(2-硝基乙基)二氢硫基、二-(氨基乙基)二氢硫基、二(2-甲基氨基乙基)二氢硫基、二-(2-二甲基氨基乙基)二氢硫基、二-(2-羟基乙基)二氢硫基、二-(3-羟基丙基)二氢硫基、二-(2-甲氧基乙基)二氢硫基、二-(2-氨基甲酰基乙基)二氢硫基、二-(2-羧基乙基)二氢硫基、二-(2-甲氧基羰基乙基)二氢硫基、二苯基二氢硫基等。
在此反应中使用的“溶剂”可以是任何溶剂，该溶剂在该反应中是不活跃的，并且其实例包括水、醚(如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚和乙二醇二甲醚)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳)、芳香烃(如苯、甲苯和二甲苯)、低级醇(如甲醇、乙醇和异丙醇)以及极性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺和乙腈)。可以单独使用这些溶剂中的一种，或者两种或更多种的混合物。
在此反应中使用的“碱”可以是可以例如是无机碱、有机碱等。“无机碱”的实例包括碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁和氢氧化钙)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁和碳酸钙)、碱土金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)等。“有机碱”的实例包括三烷基胺(如三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
可以基于已知的亲核反应适当地确定其他反应条件(反应温度、反应时间等)。
在以上反应式的每个反应中，反应产物能以反应溶液的形式抑或作为粗产物用于下个反应，但也可以通过常规方法从反应混合物中分离，并且通过常规分离技术容易地纯化。常规分离技术的实例包括重结晶、蒸馏和色谱法。
以上步骤中的每一个的起始原料化合物、中间体化合物和目标化合物以及本发明的化合物[I]本身都包括几何异构体、立体异构体、光学异构体和互变异构体。相应的异构体可以通过普通的光学拆分方法分离。它们也可以由具有适合光学活性的原料化合物制造。
本发明的化合物[I]可以通过以上反应式所示的合成方法或通过类似的方法制造。
除非具体说明具体的生产方法，否则用于制造本发明的化合物[I]的原料化合物可以是商业的化合物，或者可以通过已知方法或类似方法生产。
以上每个步骤中的起始原料化合物和目标化合物能以适当的盐的形式使用。此类盐的实例包括与以下作为本发明的化合物[I]的盐的实例给出的那些盐类似的盐。
当在每个步骤中获得的化合物或商业产品是游离化合物时，它们可以通过已知方法转化为目标盐。当在每个步骤中获得的化合物或商业产品是盐时，它们可以通过已知方法转化为游离形式或其他目标盐。
本发明的化合物[I]还包括其是药学上可接受的盐的实施例，并且在一些情况下，取决于取代基的种类，这些化合物还可以与碱形成酸加成盐或盐。本文的“酸”的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、乳酸等。“碱”的实例包括无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机碱，如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶和胆碱；和铵盐等。该化合物还可以与氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成盐。
本发明还涵盖化合物[I]及其盐的各种水合物、溶剂化物和结晶多晶型。
本发明的化合物[I]还包括其中一个或多个同位素原子已被一个或多个原子取代的化合物。同位素原子的实例包括氘(2H)、氚(3H)、13C、15N、18O等。
本发明的化合物[I]包括药学上可接受的前药。可被修饰以制成前药的取代基的实例包括反应性官能团，如-OH、-COOH、氨基等。这些官能团的修饰基团从本说明书中的“取代基”中适当地选择。
本发明的化合物[I]或其盐能以药学上可接受的共结晶或共结晶盐的形式。本文的共结晶或共结晶盐意指在室温下由各自具有不同物理特性(例如结构，熔点，熔化热等)的两种或更多种独立固体组成的结晶物质。可以通过熟知的共结晶方法适当地制造共结晶或共结晶盐。
本发明的化合物[I]及其盐在治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病的发作中具有极好的作用。术语癫痫发作适用于以下分类的发作类型中的任一种：具有运动发病(motor onset)(包括自动症、失张力发作(atonic seizure)、阵挛发作(clonicseizure)、癫痫痉挛(epileptic spasms)、运动过度发作(hyperkinetic seizure)、肌阵挛发作(myoclonic seizure)和强直发作(tonic seizure))和非运动发病(non-motoronset)(包括自主神经性发作(autonomic seizure)、行为抑制发作(behavior arrestseizure)、认知障碍性发作(cognitive seizure)、情绪性发作(emotional seizure)和感觉性发作(sensory seizure))的局灶性发病发作(focal onset seizure)(也称为部分发作)、以及局灶性至双边性强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizure)(部分发作的继发性扩散(secondary generalization of partial seizure))；包括运动发作(motor seizure)(包括强直阵挛发作、阵挛发作、强直发作、肌阵挛发作、肌阵挛强直阵挛发作(myoclonic-tonic-clonic seizure)、肌阵挛失张力发作(myoclonic-atonicseizure)、失张力发作和癫痫痉挛)和非运动发作(non-motor seizure)(包括典型失神发作(typical absence seizure)、非典型失神发作(atypical absence seizure)、肌阵挛失神发作(myoclonic absence seizure)和眼睑肌阵挛发作(eyelid myoclonic seizure))的广义的发病发作；以及包括运动发作(包括强直阵挛发作和癫痫痉挛)和非运动发作(包括行为抑制发作)的未知的发病的发作。
涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病的实例包括德韦特综合征(Dravet syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、韦斯特综合症(West syndrome)(点头状癫痫(epilepsia nutans))、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、多泽综合征(Doosesyndrome)、获得性癫痫性失语(Landau-Kleffner syndrome)、腊斯默森综合征(Rasmussensyndrome)、艾卡尔迪综合征(Aicardi syndrome)、脑电图综合征(Panayiotopoulossyndrome)、性持续性癫痫(Kojewnikow syndrome)、塔西纳里综合征(Tassinarisyndrome)、贾许温德综合征(Geschwind syndrome)、偏侧抽动偏瘫综合征(hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome)、内侧颞叶癫痫(mesial temporallobe epilepsy)、具有结构/代谢原因的癫痫(epilepsy with structural/metaboliccause)(中风后癫痫、外伤性癫痫、传染性癫痫、与脑血管障碍有关的癫痫、与脑瘤相关的癫痫、与神经退行性疾病有关的癫痫、与自身免疫性障碍有关的癫痫、等)、和先天性畸形、先天性代谢异常(例如，苯酮尿症、线粒体病、溶酶体缺陷症、韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、等)以及先天性遗传异常(雷特综合征(Rett's syndrome)、天使人综合症(Angelman's syndrome)、5p综合征(5p syndrome)、4p综合征(4p syndrome)、唐氏综合征(Down's syndrome)、等)。
本发明的化合物[I]或其盐还对治疗、预防和/或诊断多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态有效。在本发明中，多重抗药性发作和难治的发作定义为由于一种或两种或更多种抗癫痫药品无效或效力不足等而无法控制的发作，而不管如以上描述的癫痫发作类型如何。
此外，本发明的化合物[I]及其盐用作药物中的活性成分具有极好的特征，并且例如具有极好的特征，如副作用少、耐受性、稳定性(储存稳定性、代谢稳定性、等)等。本发明的这些化合物的组还具有作为针对其中常规药品疗法不成功的难治的癫痫发作的预防的和/或治疗的药剂的作用。
接下来，解释了含有本发明的化合物[I]或其盐作为活性成分的药物制剂(以下也称为“药物组合物”)。
药物制剂通过以常规药物制剂的形式配制发明的化合物[I]或其盐来获得，并使用本发明的化合物[I]或其盐和药学上可接受的载体来制备。载体的实例包括常用的稀释剂或赋形剂，如填料、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。
根据治疗目的，此类药物制剂可以选自各种形式，其实例包括片剂、丸剂、粉末、液体、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(液体、混悬剂等)等。
当以片剂的形式成型制剂时，可以使用广泛的已知的载体，并且其实例包括赋形剂，如乳糖；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉；吸收助剂，如月桂基硫酸钠；润湿剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如胶体硅酸；和润滑剂，如硬脂酸镁、聚乙二醇等。
此外，片剂可以根据需要制成具有普通包衣的片剂，例如像糖包衣的片剂、明胶涂覆的片剂、肠溶包衣的片剂、膜包衣的片剂、双片剂或多层片剂。
当以丸剂形式成型制剂时，可以使用广泛的已知的载体，并且其实例包括赋形剂，如葡萄糖；粘合剂，如阿拉伯树胶粉末；以及崩解剂，如昆布多糖等。
当将制剂成型为液体、乳剂或悬浮剂时，可以使用广泛已知的稀释剂，并且其实例包括水等。还可以包括普通的增溶剂和缓冲剂，连同根据需要，包括着色剂、防腐剂、芳香剂、调味剂、甜味剂和其他药品等。
当将制剂成型为栓剂时，可以使用广泛已知的载体，并且其实例包括可可脂等。
当制剂是注射剂时，液体、乳剂或悬浮剂优选被灭菌，并且还优选地与血液等渗。足以制备等渗注射剂的氯化钠的量可以包括在注射剂中，并且也可以包括另一种药品、安抚剂等。
药物制剂中含有的化合物[I]或其盐的量没有特别限定，并可以从广泛的范围适当选择，但通常本发明的化合物[I]或其盐优选地以药物制剂的1％至70％的量被含有。
用于给予本发明的药物制剂的方法没有特别限制，并且可以通过适合于剂型、患者的年龄和性别、疾病状态和其他条件的方法进行给予。例如，如果它是以片剂、丸剂、液体、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或胶囊剂的形式，则可以口服给予。如果它是注射剂，可以单独静脉注射给予抑或与普通置换液(如葡萄糖或氨基酸)混合静脉注射给予，或者也可以根据需要肌内注射、皮内注射、皮下注射或腹腔注射单独给予。在栓剂的情况下，它可以在直肠中给予。
药物制剂的剂量可以根据给予方法、患者的年龄和性别、疾病的严重程度和其他条件来选择，但通常在一次或多次给予中可以每天给予每1kg体重0.01mg至100mg、或优选地0.1mg至50mg。
该剂量受各种条件影响，并且在一些情况下，低于上述范围的剂量可以是足够的，而在其他情况下，可以需要高于上述范围的剂量。
本发明的化合物[I]或其盐可以与各种治疗的或预防的药剂组合使用，用于疾病，其中该化合物[I]被认为有效的。此类组合使用可以通过同时给予、或者通过分开给予、连续给予抑或以适合的间隔给予。同时给予的制剂可以单独或组合配制。
通过本发明的一个实施例提供含有本发明的化合物[I]或其盐连同药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例提供一种治疗的、预防的和/或诊断的药剂，用于涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，含有本发明的化合物[I]或其盐，连同药学上可接受的载体和/或赋形剂。
还另一个实施例提一种治疗的、预防的和/或诊断的药物组合物，用于涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，含有本发明的化合物[I]或其盐，连同药学上可接受的载体和/或赋形剂。
还另一个实施例提供一种方法，用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作，其包括向对其有需要的人类给予有效量的本发明的化合物[I]或其盐。
还另一个实施例提供本发明的化合物[I]或其盐，用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作。
还另一个实施例提供本发明的化合物[I]或其盐的用途，用于制造药物，该药物用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作。
实例
以下通过以下试验实例、参考实例和实例进一步详细解释本发明，但是这些并不限制本发明，并且这些可以改变到它们不偏离本发明的范围的程度。
在此说明书中使用下列缩写：
REX：参考实例编号
EX：实例编号
STR：结构式(在式中，标签“手性”表明结构的绝对构型)
RProp：制造方法(编号表示该化合物是以与具有该编号作为参考实例编号的参考实例化合物相同的方式使用相应的原材料制造的)
Prop：制造方法(编号表示该化合物是以与具有该编号作为实例编号的实例化合物相同的方式使用相应的原材料制造的)
数据：物理特性数据(NMR1：在1H-NMR中的δ(ppm)，在二甲亚砜-d6中；NMR2：在1H-NMR中的δ(ppm)，在CDCl3中)
Ph：苯基
9-BBN：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯
DIBOC：二-叔-丁基二碳酸酯
WSC：3-乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DPPA：叠氮化磷酸二苯酯
HOBt：1-羟基苯并三唑
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺
DCC：二环己基碳二亚胺
DHP：3,4-二氢-2H-吡喃
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
ZCl：氯甲酸苄酯
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
MCPBA：间氯过氧苯甲酸
BBr3：三溴化硼
n-BuLi：正丁基锂
NaH：氢化钠
DIPEA：二异丙基乙胺
KOtBu：叔-丁醇钾
LDA：二异丙基酰胺锂
LHMDS：六甲基二硅锂
NaOtBu：叔丁醇钠
DIBAL：氢化二异丁基铝
LAH：氢化铝锂
NaBH4：硼氢化钠
Pd/C：钯碳
AcOEt：乙酸乙酯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DME：二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：乙醚
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
己烷：正己烷
IPA：2-丙醇
IPE：二异丙醚
MeCN：乙腈
MEK:2-丁酮
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PEG：聚乙二醇
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
AcOH：乙酸
HCl：盐酸
KOH：氢氧化钾
LiOH：氢氧化锂
NaOH：氢氧化钠
K3PO4：磷酸三钾
Cs2CO3：碳酸铯
K2CO3：碳酸钾
KHCO3：碳酸氢钾
NaHCO3：碳酸氢钠
AcONa：乙酸钠
在以下实例中，“室温”通常指示从约10℃至约35℃。除非另有说明，对于混合的溶剂指出的比率是体积比。除非另有说明，百分数表示重量％。
通过傅里叶变换型NMR(使用Bruker AVANCE 300(300MHz)、Bruker AVANCE 500(500MHz)、Bruker AVANCE III 400(400MHz)或Bruker AVANCE III 500(500MHz)中的任一种)来测量1H-NMR(质子核磁共振)谱。
当对硅胶柱色谱描述碱性凝胶时，使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。
化合物的绝对构型通过已知的X射线结晶结构分析方法确定(例如，Shigeru Oba和Shigenobu Yano，“Basic Course for Chemists 12,X-ray Crystal StructureAnalysis[化学家基础课12，X射线晶体结构分析]”(第一版，1999))，或者从Shi不对称环氧化的实验规则估算(Waldemar Adam、Rainer T.Fell、Chantu R.Saha-Moller和Cong-GuiZhao：Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称]1998，9，397-401。Yuanming Zhu，Yong Tu，Hongwu Yu，Yian Shi：Tetrahedron Lett.[四面体通讯]1988，29，2437-2440)。
参考实例
参考实例1
5-硝基-2-苯氧基嘧啶
Figure BDA0002264106720000321
将苯酚(6.61mL)和K2CO3(12.99g)悬浮于DMF(80mL)中，添加2-氯-5-硝基嘧啶(10g)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将水添加至反应溶液中，并将所得固体用水洗涤以获得目标化合物(6.55g)。
NMR2:7.17-7.24(2H,m),7.31-7.39(1H,m),7.45-7.53(2H,m),9.33(2H,s)。
参考实例2
2-苯氧基嘧啶-5-胺
Figure BDA0002264106720000331
将5-硝基-2-苯氧基嘧啶(7.45g)和50％水性10％Pd/C(3g)悬浮于EtOH(100mL)中，并在氢气氛下在室温搅拌16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，并将所得固体用IPE洗涤以获得目标化合物(4.73g)。
NMR2:3.50(2H,brs),7.13-7.24(3H,m),7.35-7.45(2H,m),8.07(2H,s)。
参考实例3
2-(2-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002264106720000332
将O-氟苯酚(6.71mL)和K2CO3(12.99g)悬浮于DMF(100mL)中，在这之后添加2-氯-5-硝基嘧啶(10g)并在室温搅拌8小时。将水添加至反应溶液中，并将所得固体用水洗涤以获得目标化合物(13.67g)。
NMR2:7.20-7.38(4H,m),9.33(2H,s)。
参考实例4
2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-胺
Figure BDA0002264106720000333
将2-(2-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(13.67g)和50％水性10％Pd/C(3g)悬浮于EtOH(130mL)中，并在氢气氛下在室温搅拌1小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，并将所得固体用IPE洗涤以获得目标化合物(8.25g)。
NMR2:3.51(2H,brs),7.13-7.30(4H,m),8.05(2H,s)。
参考实例5
2-(3-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002264106720000341
将间-氟苯酚(5.45mL)和K2CO3(10.40g)悬浮于DMF(80mL)中，添加2-氯-5-硝基嘧啶(8g)，并将混合物在室温搅拌过夜。将水添加至残余物中，然后将其用AcOEt萃取，并将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以获得目标化合物(8.63g)。
NMR2:6.93-7.12(3H,m),7.38-7.48(1H,m),9.34(2H,s)。
参考实例6
2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺
Figure BDA0002264106720000342
将2-(3-氟苯氧基)-5-硝基嘧啶(8.65g)和50％水性10％Pd/C(3g)悬浮于EtOH(100mL)中，并在氢气氛下在室温搅拌16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(DMC/AcOEt＝10:1→1:1)进行纯化，然后将所得固体用己烷洗涤以获得目标化合物(3.77g)。
NMR2:3.55(2H,brs),6.86-7.00(3H,m),7.30-7.39(1H,m),8.08(2H,s)。
参考实例7
1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000343
将5-溴-2-(甲基硫)嘧啶(2.77g)、尿嘧啶(2.27g)、碘化亚铜(0.257g)、吡啶甲酸(0.33g)和K3PO4(5.73g)的混合物悬浮在DMSO(30mL)中，并在氮气氛下150℃搅拌过夜。将水性柠檬酸溶液添加至该反应溶液中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝10:1→0:1)进行纯化以获得目标化合物(577mg)。
NMR1:2.56(3H,s),5.77(1H,d,J＝7.9Hz),7.80(1H,d,J＝7.9Hz),8.76(2H,s),11.62(1H,brs)。
参考实例8
2-(十二烷基硫)-5-硝基嘧啶
Figure BDA0002264106720000351
将十二烷基硫醇(24.77mL)溶解于DMF(150mL)中并冷却至0℃，添加60％NaH(4.14g)并搅拌10分钟，并将2-氯-5-硝基嘧啶(15g)添加至该混合物中，然后将其在0℃搅拌1小时。将水添加至反应溶液中，并将所得固体用水洗涤以获得目标化合物(26.01g)。
NMR2:0.88(3H,t,J＝7.0Hz),1.18-1.38(16H,m),1.38-1.50(2H,m),1.64-1.76(2H,m),3.23(2H,t,＝7.5Hz),9.23(2H,s)。
参考实例9
2-(十二烷基硫)嘧啶-5-胺
Figure BDA0002264106720000352
将2-(十二烷基硫)-5-硝基嘧啶(26.01g)溶解于EtOH(250mL)中，添加氯化铵(25.6g)水性溶液(100mL)和锌粉末(52.2g)，并将该混合物在回流下搅拌5小时。将AcOEt添加至该反应溶液中并搅拌过夜，在这之后将反应溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将水添加至残余物中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝4:1→1:1)进行纯化，并用己烷洗涤以获得目标化合物(20.17g)。
NMR2:0.88(3H,t,J＝7.0Hz),1.15-1.40(16H,m),1.40-1.51(2H,m),1.62-1.81(2H,m),3.10(2H,t,J＝7.4Hz),3.49(2H,brs),8.08(2H,s)。
参考实例10
1-[2-(十二烷基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000361
将2-(十二烷基硫)嘧啶-5-胺(11g)溶解于甲苯(100mL)中，添加丙烯酸(3.83mL)，并将该混合物在110℃搅拌过夜。将该反应溶液浓缩，将残余物溶解于AcOH(100mL)中，添加尿素(3.35g)，并将该混合物在110℃搅拌2天。将该反应溶液浓缩并用饱和碳酸氢钠水性溶液洗涤，并将所得结晶过滤出。将所得固体溶解于10％MeOH/DCM混合的溶液，用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。将所得固体用EtOH洗涤以获得目标化合物(5.67g)。
NMR2:0.88(3H,t,J＝7.0Hz),1.17-1.38(16H,m),1.38-1.50(2H,m),1.68-1.79(2H,m),2.89(2H,t,J＝6.7Hz),3.14(2H,t,J＝7.4Hz),3.88(2H,t,J＝6.7Hz),7.48(1H,brs),8.52(2H,s)。
参考实例11
1-[2-(十二烷基磺酰基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000362
将1-[2-(十二烷基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.17g)悬浮于DCM(80mL)中并冷却，在这之后添加水性77％MCPBA(10.23g)，并将混合物在室温搅拌过夜。将二甲基硫添加至该反应溶液中并搅拌，在这之后，添加饱和的碳酸氢钠水性溶液，并在减压下将DCM蒸馏出。将所得固体用水洗涤以获得目标化合物(7.15g)。
NMR1:0.85(3H,t,J＝7.1Hz),1.15-1.45(18H,m),1.60-1.73(2H,m),2.78(2H,t,J＝6.6Hz),3.53-3.61(2H,m),4.01(2H,t,J＝6.6Hz),9.08(2H,s),10.83(1H,brs)。
参考实例12
1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000371
将2-(甲基硫)嘧啶-5-胺(4.61g)悬浮于水(25mL)中，添加丙烯酸(4.48mL)添加，并将所得混合物在氮气氛中在70℃搅拌2天。将该反应溶液浓缩，将残余物溶解于AcOH(25mL)中，添加尿素(2.94g)，并将该混合物在90℃搅拌3天。将反应溶液浓缩，并将残余物通过添加饱和碳酸氢钠水性溶液中和，并用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝4:1→0:1)进行纯化，并用EtOH洗涤以获得目标化合物(478mg)。
NMR2:2.58(3H,s),2.90(2H,t,J＝6.7Hz),3.89(2H,t,J＝6.7Hz),7.61(1H,brs),8.54(2H,s)。
参考实例13
1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000372
将1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(520mg)悬浮于DCM(10mL)中，添加水性77％MCPBA(1174mg)，并将该混合物在氮气氛中在室温搅拌过夜。将二甲基硫添加至该反应溶液中并搅拌，并将固体用DCM洗涤以获得目标化合物(449mg)。
NMR1:2.78(2H,t,J＝6.6Hz),3.42(3H,s),4.01(2H,t,J＝6.6Hz),9.08(2H,s),10.82(1H,brs)。
参考实例14
二乙基2-(5-硝基嘧啶-2-基)-2-苯基丙二酸酯
Figure BDA0002264106720000381
将二乙基苯基丙二酸酯(21.64mL)悬浮于DMF(100mL)溶液中并冰冷却，并添加60％NaH(4.02g)并搅拌30分钟，在这之后添加2-氯-5-硝基嘧啶(8.0g)并在80℃搅拌1小时。将水添加至该反应溶液中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝95:5→75:25)进行纯化以获得目标化合物(10.04g)。
NMR2:1.29(6H,t,J＝7.1Hz),4.37(4H,q,J＝7.1Hz),7.31-7.40(3H,m),7.43-7.50(2H,m),9.46(2H,s)。
参考实例15
2-苄基嘧啶-5-胺
Figure BDA0002264106720000382
将二乙基2-(5-氨基嘧啶-2-基)-2-苯基丙二酸酯(1.13g)溶解于乙二醇(10mL)中，并添加5M NaOH水性溶液(3.43mL)并在120℃搅拌2天。添加柠檬酸水性溶液以中和反应溶液，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝1:1→0:1)进行纯化以获得目标化合物(502mg)。
NMR2:3.59(2H,brs),4.18(2H,s),7.16-7.24(1H,m),7.26-7.35(4H,m),8.14-8.19(2H,m)。
参考实例16至36的化合物各自如参考实例1和2那样制造。
参考实例16至36的化合物的结构式和物理化学数据各自显示在表1-1和1-2中。
[表1-1]
Figure BDA0002264106720000401
[表1-2]
Figure BDA0002264106720000411
实例
实例1
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000421
将2-苯氧基嘧啶-5-胺(1.00g)和丙烯酸(1.10mL)溶解于甲苯(10mL)中，并在80℃搅拌3天。将反应溶液浓缩，将残余物溶解于AcOH(10mL)中，添加尿素(642mg)并将混合物加热至回流持续2天。将反应溶液浓缩，粗产物通过中等压力制备型液相色谱(AcOEt/MeOH＝1:0→9:1)进行纯化，并将所得固体用EtOH洗涤以获得目标化合物(233mg)。
NMR2:2.90(2H,t,J＝6.7Hz),3.88(2H,t,J＝6.7Hz),7.17-7.24(2H,m),7.26-7.33(1H,m),7.40-7.49(2H,m),7.54(1H,brs),8.55(2H,s)。
实例2
1-[2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000422
将2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-胺(1.00g)和丙烯酸(0.67mL)溶解于丙腈(10mL)中，并在110℃搅拌2天。将反应溶液浓缩，将残余物溶解于AcOH(10mL)中，添加尿素(585mg)并将混合物加热至回流过夜。将反应溶液浓缩，粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷/AcOEt＝1:1→0:1)进行纯化，并将所得固体用EtOH洗涤以获得目标化合物(289mg)。
NMR2:2.90(2H,t,J＝6.7Hz),3.89(2H,t,J＝6.7Hz),7.12-7.34(4H,m),7.59(1H,brs),8.55(2H,s)。
实例3
1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000431
将2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺(500mg)和丙烯酸(0.50mL)溶解于甲苯(2.5mL)中，并在80℃搅拌过夜。将反应溶液浓缩，将残余物溶解于AcOH(2.5mL)中，添加尿素(293mg)并将混合物加热至回流持续2天。将反应溶液浓缩，粗产物通过中等压力制备型液相色谱(DCM/AcOEt＝4:1→1:1)进行纯化，并将所得固体用IPE洗涤以获得目标化合物(63mg)。
NMR2:2.91(2H,t,J＝6.7Hz),3.90(2H,t,J＝6.7Hz),6.92-7.08(3H,m),7.34-7.48(1H,m),7.58(1H,brs),8.57(2H,s)。
实例4
1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000432
将1-[2-(甲基硫)嘧啶-5-基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(440mg)悬浮于DCM(10mL)中，添加水性77％MCPBA(1002mg)，并将该混合物在氮气氛下在室温搅拌过夜。将二甲基硫醚添加至该反应溶液中，然后将其在减压下搅拌并浓缩，在这之后将残余物溶解于DMF(4mL)中，添加苯酚(0.33mL)和K2CO3(772mg)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将其在70℃搅拌3小时。将水添加至该反应溶液中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷/AcOEt＝1:1→0:1)进行纯化，并将所得固体用IPE洗涤并从水性EtOH中重结晶以获得目标化合物(270mg)。
NMR2:5.93(1H,dd,J＝2.2Hz,8.0Hz),7.19-7.27(3H,m),7.27-7.35(1H,m),7.42-7.51(2H,m),8.46(1H,brs),8.59(2H,s)。
实例5
1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-3-甲基-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000441
将1-[2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)和K2CO3(343mg)悬浮于DMF(5mL)中，添加甲基碘(0.11mL)，并将该混合物在70℃搅拌1小时。将水添加至该反应溶液中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以获得目标化合物(197mg)。
NMR2:2.94(2H,t,J＝6.7Hz),3.25(3H,s),3.83(2H,t,J＝6.7Hz),6.92-7.08(3H,m),7.35-7.45(1H,m),8.55(2H,s)。
实例6
1-[2-(3-氟-2-甲基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000442
将1-[2-(十二烷基磺酰基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500mg)、3-氟-2-甲基苯酚(193mg)和K2CO3(244mg)悬浮于DMF(7mL)中，在氮气氛下在室温搅拌，并然后在80℃搅拌3小时。将水添加至反应溶液中，并将所得固体用水洗涤以获得目标化合物(143mg)。
NMR2:2.12(3H,d,J＝1.8Hz),2.90(2H,t,J＝6.7Hz),3.89(2H,t,J＝6.7Hz),6.93(1H,d,J＝8.2Hz),6.95-7.03(1H,m),7.18-7.27(1H,m),7.61(1H,brs),8.55(2H,s)。
实例7
1-[2-(3-乙基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000451
将1-[2-(3-乙炔基苯氧基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(312mg)溶解于混合的EtOH/THF(5/5mL)溶液中，并添加水性10％Pd/C(108mg)并在氢气氛下搅拌3小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤并用AcOEt洗涤，并将滤液浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝1:1→0:1)进行纯化，并将所得固体用EtOH洗涤以获得目标化合物(99mg)。
NMR2:1.26(3H,t,J＝7.6Hz),2.69(2H,q,J＝7.6Hz),2.90(2H,t,J＝6.7Hz),3.88(2H,t,J＝6.7Hz),6.97-7.08(2H,m),7.09-7.16(1H,m),7.35(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,brs),8.54(2H,s)。
实例8
1-[2-(苯基硫)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002264106720000452
将1-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基]-5,6-二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(224mg)、K2CO3(172mg)和苯硫酚(0.10mL)悬浮于DMF(5mL)中，在氮气氛下在室温搅拌，并然后在70℃搅拌10小时。将水添加至残余物中，然后将其用AcOEt萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得粗产物。将粗产物通过中等压力制备型液相色谱(己烷:AcOEt＝1:1→0:1)进行纯化，并然后用EtOH洗涤以获得目标化合物(47mg)。
NMR2:2.88(2H,t,J＝6.6Hz),3.85(2H,t,J＝6.6Hz),7.40-7.50(3H,m),7.58(1H,brs)。7.60-7.68(2H,m),8.50(2H,s)。
实例9至56的化合物各自如实例1至8那样制造。实例9至56的化合物的结构式和物理化学数据各自显示在表2-1至2-6中。
[表2-1]
Figure BDA0002264106720000461
[表2-2]
Figure BDA0002264106720000471
[表2-3]
Figure BDA0002264106720000481
[表2-4]
Figure BDA0002264106720000491
[表2-5]
Figure BDA0002264106720000501
[表2-6]
Figure BDA0002264106720000511
试验实例
以下给出本发明的典型化合物的药理学试验结果，并解释这些化合物的药理作用，但本发明不受这些试验实例的限制。
试验实例1
听原性癫痫发作模型
本试验中使用的动物模型是部分发作(包括继发性全身发作)和全身强直阵挛发作的表型模型，并具有很高的临床可预测性。此试验根据以下报道进行：De Sarro等人(BrJ Pharmacol.[英国药理学杂志]1988年2月；93(2):247-56。Anticonvulsant effects ofsome calcium entry blockers in DBA/2mice[一些钙通道阻滞剂在DBA/2小鼠中的抗惊厥作用]，De Sarro GB、Meldrum BS、NisticóG.)。
在此试验实例中，使用以下表3显示的实例化合物作为试验化合物。以下化合物(WO 2004/009559的实例5的化合物)用作比较实例化合物，当考虑到取代基位置时,其是最相似的化合物。
Figure BDA0002264106720000521
将试验化合物悬浮于5％阿拉伯树胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给予雄性和雌性DBA/2小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.)，3周龄，每组8只)。在口服给予试验化合物一小时之后，将每只小鼠放置在30cm高、直径23cm的透明丙烯酸圆柱体中，并允许30秒进行适应。然后，将它们暴露于听觉刺激(12.6kHz,100-110dB)持续1分钟或直到发生强直发作。
使用以下量表评估发作反应，0：无发作，1：狂奔，2：阵挛发作，3：强直发作以及4：呼吸停止。最大反应记录为发作严重度评分。
根据下式计算每个化合物给予组的发作抑制率。
[数学1]
Figure BDA0002264106720000531
结果显示在表3中。
[表3]
Figure BDA0002264106720000532
/>
Figure BDA0002264106720000541
*：WO 2004/009559的实例5的化合物
**：需要10x剂量(300mg/kg)以达到100％的发作
抑制率。
试验实例2
最大电休克发作(MES)模型
进行该试验以评估化合物的抗惊厥活性。此试验中使用的小鼠模型是广义强直阵挛发作和继发性全身性部分性发作的表型模型。此试验根据以下报道进行：AJ Hill等人(Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2012年12月；167(8):1629-42.Cannabidivarin isanticonvulsant in mouse and rat[次大麻二酚在小鼠和大鼠中是抗惊厥药]，Hill AJ等人)。
在此试验实例中，将实例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、50、52、53、54和56的化合物用作试验化合物。
将试验化合物悬浮于5％阿拉伯树胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给予至雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.)，5至6周龄，每组8只)。在口服给予试验化合物一小时之后，通过使用电惊厥装置(UGO BASILE SRL),通过耳廓电极应用电流(30mA，100Hz，0.2秒)刺激小鼠。然后，记录强直性后肢伸展发作的发生率。
在此试验中，在溶剂给予组的所有小鼠中诱导了强直性后肢伸展发作，但是用实例化合物1、2、3、5、8、10、12、13、14、16、18、22、26、28、30、31、38、42、47、48和54的发作抑制的比率是75％或更高，并且用实例化合物4、6、9、11、23、41和45的抑制率是50％或更高。
试验实例3
皮下戊四唑(scPTZ)模型
如在试验实例2中进行该试验以评估化合物的抗惊厥活性。与试验实例2的表型不同，用于此试验的动物模型是全身性失神发作和肌阵挛发作的表型模型。
在此试验实例中，将实例化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、52、53、54、和56用作试验化合物。
将试验化合物悬浮于5％阿拉伯树胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给予至雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.)，5至6周龄，每组10只)。在1小时后，皮下注射给予溶解于盐水中的85mg/kg的戊四唑，并且评估阵挛性惊厥的发生持续30分钟。
在此试验中，在溶剂给予组的所有小鼠中诱导了阵挛性惊厥，但用实例化合物1、2、3、4、5、11、13、14、22、23和28的针对阵挛性惊厥的抑制的比率为75％或更高、并且用实例化合物12、26、41、42、44和56的抑制率为50％或更高。
试验实例4
旋转试验
进行此试验以评估化合物对运动协调的影响。
在此试验实例中，将实例化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、45、47、48、50、52、53、54和56用作试验化合物。
训练雄性ICR小鼠(日本SLC公司(Japan SLC,Inc.)，5-6周龄，每组8只),以保持在旋转杆装置的固定速度(15rpm)旋转杆上(室町机械株式会社(Muromachi Kikai Co.,Ltd.))的持续2分钟。将试验化合物悬浮于5％阿拉伯树胶/蒸馏水(w/v)中，并以30mg/kg的剂量通过强制口服给予。在口服给予的1小时之后，再次将小鼠置于棒上，经5分钟从4rpm加速至40rpm，并记录从棒上摔落之前的时长持续200秒。将化合物给予组的摔落前时长计算为:相对于溶剂给予组中的摔落前时长的平均值的相对值。
在此试验实例中，用实例化合物1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、21、22、23、24、25、26、28、30、31、37、38、40、41、42、44、47、48、50、52、53、54和56的运动功能障碍的比率是25％或更少。
工业实用性
因此，由于本发明化合物在用于评估抗癫痫药品的多种动物模型的所有情况下均显示出抗惊厥作用，因此它可用作具有广泛的治疗谱的抗癫痫药品(化合物,用于预防和/或治疗涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病的发作)。此外，本发明的化合物用作诊断化合物,用于涉及癫痫发作或抽搐发作(包括多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫和癫痫持续状态)的疾病)。

Claims (13)

1.一种由式[I]代表的化合物：
Figure FDA0004109640800000011
其中
环A是苯基；
R1是C1-6烷基；
R2是-O-C1-6烷基；
R3是卤素，C2-6炔基，任选地被卤素取代的C1-6烷基，任选地被氘或卤素取代的-O-C1-6烷基，任选地被卤素取代的-S-C1-6烷基，苯基，五氟硫，或-Si-三-C1-6烷基；
L是键、-O-或-S-；
m或n中的每一个是0或1；
q是0、1或2，并且当q是2时，每个R3独立地代表相同的或不同的取代基；并且
Figure FDA0004109640800000012
代表单键或双键，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
环A是苯基，
L是-O-，并且
n是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中m是0。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R3是卤素、C2-6炔基、C1-6烷基或任选地被卤素取代的-S-C1-6烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中
Figure FDA0004109640800000021
是苯基、单卤素苯基、二卤素苯基、单-C2-6炔基苯基或单-C1-6烷基苯基、或被一个卤素和一个C1-6烷基基团取代的苯基。
6.一种选自下组的化合物，该组由以下化合物组成：
Figure FDA0004109640800000022
Figure FDA0004109640800000031
或其盐。
7.一种药物组合物，包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种治疗的、预防的和/或诊断的药剂，用于涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病的发作，包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的药剂，其中癫痫发作或抽搐发作是多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫或癫痫持续状态。
10.一种治疗的、预防的和/或诊断的药物组合物，用于涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病的发作，包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中癫痫发作或抽搐发作是多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫或癫痫持续状态。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐的用途，用于制造药物，该药物用于治疗、预防和/或诊断涉及癫痫发作或抽搐发作的疾病的发作。
13.根据权利要求12所述的用途，其中癫痫发作或抽搐发作是多重抗药性发作、难治的发作、急性症状发作、热性癫痫或癫痫持续状态。
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