TW202039446A - 雜環化合物 - Google Patents

雜環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202039446A
TW202039446A TW108143548A TW108143548A TW202039446A TW 202039446 A TW202039446 A TW 202039446A TW 108143548 A TW108143548 A TW 108143548A TW 108143548 A TW108143548 A TW 108143548A TW 202039446 A TW202039446 A TW 202039446A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seizures
syndrome
epilepsy
seizure
myoclonic
Prior art date
Application number
TW108143548A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI853857B (zh
Inventor
篠原友一
岩田伸
鈴木征希
新井健太
伊藤展明
千葉拓也
Original Assignee
日商大塚製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商大塚製藥股份有限公司 filed Critical 日商大塚製藥股份有限公司
Publication of TW202039446A publication Critical patent/TW202039446A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI853857B publication Critical patent/TWI853857B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供由式 [I] 表示的新穎的雜環化合物及其鹽：其中，該等符號係如在說明書中所定義的，該等雜環化合物及其鹽用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病之發作等，連同它們之醫學用途。

Description

雜環化合物
本發明係關於一種雜環化合物及其鹽。本發明還關於具有雜環化合物或其鹽作為活性成分並用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病中的發作等的藥物。
癲癇患病率約為人口的1%。它被認為係常見神經障礙，在日本具有約100萬患者，並且終生發病率為3%至4%，並且估計每年有數萬人患上癲癇。該等患者中的約70%可以用現存的抗癲癇藥物控制他們的發作並且毫無問題地從事他們的日常生活，但是其餘的30%的癲癇患者不能充分控制他們的發作，並且擔心該發作會在沒有警告的情況下發生。大多數現存的抗癲癇藥物旨在藉由抑制過度興奮和神經元活性的過度同步來規範神經活動中的興奮/抑制不平衡，但高於最佳劑量的劑量會干擾神經元活性的平衡，並誘導運動功能障礙和癲癇發作。
PTL 1揭露了在其結構中具有嘧啶的化合物，作為化合物用於需要Kv3.1和/或Kv3.2通道的調節劑的疾病或病症（包括癲癇）的治療等。 PTL 2和3揭露了具有嘧啶骨架的化合物，作為犬尿胺酸-3-單加氧酶抑制劑用於治療包括癲癇的神經變性病症。 PTL 4揭露了具有含有苯氧基嘧啶或吡啶氧基嘧啶結構的化合物，作為大麻素-1受體的拮抗劑和/或反向激動劑，用於包括癲癇的疾病的治療。 引用列表 專利文獻
[PLT1] WO 2011/069951 [PLT2] WO 2013/016488 [PLT3] WO 2011/091153 [PLT4] WO 2004/029204
本發明之目的是提供用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病中的發作等的新穎的嘧啶化合物或其鹽，以及它們的醫學用途。 本發明之另一個目的是提供與現存的抗癲癇藥物相比具有廣泛治療譜的藥物，由此即使在完全抑制癲癇發作的劑量下，也能維持神經元興奮/抑制的平衡。 問題的解決方案
作為旨在解決上述問題的詳盡研究的結果，諸位發明人成功地合成了與現存的抗癲癇藥物相比，具有廣泛治療譜的新穎的嘧啶化合物。基於該等發現完成了本發明。
也就是說，本發明包括以下實施方式。 [1]      一種由式I表示的化合物：
Figure 02_image001
[式I] 其中 D係
Figure 02_image003
或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； 環A係苯、吡啶、吲哚或吲唑； 環B係嘧啶、嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯或萘， 其中， (i) 當環B係嘧啶時，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： (a) 不飽和的3員至8員單環雜環，其僅含有1至4個氮原子作為構成環的雜原子， (b) 不飽和的7員至15員二環或三環雜環，其僅含有1至5個氮原子作為構成環的雜原子， (c) 不飽和的7員至12員二環雜環，其僅含有1至3個氧原子作為構成環的雜原子， (d) 不飽和的3員至8員單環雜環，其含有1至2個氧原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子， (e) 不飽和的7員至12員二環雜環，其含有1或2個硫原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子，以及 (f) 不飽和的3員至8員單環烴環； (ii) 當環B係嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯或萘時，環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ； R2 係鹵素、C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基； R3 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2 或-NH2 ； L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。 [2]      根據[1]所述之化合物，其中，在式I中，D係
Figure 02_image003
； 環A係苯或吡啶； 環B係嘧啶； 環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 嘧啶、 吲哚、 吡咯并吡啶、 吲唑、 苯并咪唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 三唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、 咪唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹唑啉、 喹㗁啉、 苯并間二氧雜環戊烯（benzodioxole）、 㗁𠯤、 氧氮呯、 苯并噻唑、和 苯； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基或-CN； R2 係-O-C1-6 烷基； R3 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2 或-NH2 ； L係-O-；並且 k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0或1； n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。 [3]      根據[2]所述之化合物，其中，在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡咯并吡啶、 吲唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 吡唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹㗁啉、和 苯； R1 係鹵素或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； R3 係視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-OH、-CONH2 或-NH2 ； L係-O-； k和n係0或1；並且 m係0； 或其鹽。 [4]      根據[3]所述之化合物，其中，在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡唑并吡啶、和 咪唑并吡啶； R3 係-OH或-NH2 ； L係-O-； k和m係0；並且 n係0或1； 或其鹽。 [5]      根據[1]所述之化合物，其中，在式I中，D係
Figure 02_image003
或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； 環A係苯或吡啶； 環B係嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯、或萘； 環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ； R2 係鹵素、C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基； R3 係C1-6 烷基； L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。 [6]      根據[5]所述之化合物或其鹽， 其中，在式I中，環A係苯； 環B係苯、吡啶、或嗒𠯤； 環C係二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素； L係-O-； k係0或1；並且 m和n係0； 或其鹽。 [7]      一種選自以下群組的化合物，該群組由以下化合物組成：
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
； 或其鹽。 [8]      根據[7]所述之化合物    選自以下群組，該群組由以下化合物組成：
Figure 02_image015
或其鹽。 [9]      一種藥物組成物，其包含根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 [10]    一種治療性、預防性和/或診斷性藥劑，該藥劑針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥劑包含根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽。 [11]    根據[10]所述之治療性、預防性和/或診斷性藥劑， 其中癲癇發作選自具有運動發病（motor onset）（包括自動症、失張性發作（atonic seizure）、間代性發作（clonic seizure）、癲癇痙攣（epileptic spasms）、運動過度發作（hyperkinetic seizure）、肌陣攣發作（myoclonic seizure）和強直發作（tonic seizure））和非運動發病（non-motor onset）（包括自主神經症狀癲癇（autonomic seizure）、行為抑制發作（behavior arrest seizure）、認知障礙性發作（cognitive seizure）、情緒性發作（emotional seizure）和感覺性發作（sensory seizure））的局灶性發病發作（focal onset seizure）（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（focal to bilateral tonic-clonic seizure）（部分發作的繼發性擴散（secondary generalization of partial seizure））；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 [12]    根據[10]所述之治療性、預防性和/或診斷性藥劑，，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症（Dravet syndrome）、蘭諾克斯綜合症（Lennox-Gastaut syndrome）、韋斯特綜合症（West syndrome）（點頭狀癲癇（epilepsia nutans））、大田原綜合症（Ohtahara syndrome）、多澤綜合症（Doose syndrome）、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome）、臘斯默森綜合症（Rasmussen syndrome）、艾卡爾迪綜合症（Aicardi syndrome）、帕納約托普洛斯綜合症（Panayiotopoulos syndrome）、庫葉維尼科夫綜合症（Kojewnikow syndrome）、塔西納裡綜合症（Tassinari syndrome）、格施溫德綜合症（Geschwind syndrome）、偏側抽動偏癱癲癇綜合症（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome）、內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy）、具有結構/代謝原因的癲癇（epilepsy with structural/metabolic cause）（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、Sturge-Weber二氏症候群（Sturge-Weber syndrome）等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群（Rett’s syndrome）、天使人綜合症（Angelman’s syndrome）、5p綜合症（5p syndrome）、4p綜合症（4p syndrome）、唐氏症候群（Down’s syndrome）等）等。 [13]    一種治療性、預防性和/或診斷性藥物組成物，該藥物組成物針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥物組成物包含根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分。 [14]    根據[13]所述之組成物，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 [15]    根據[13]所述之組成物，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症（Dravet syndrome）、蘭諾克斯綜合症（Lennox-Gastaut syndrome）、韋斯特綜合症（West syndrome）（點頭狀癲癇（epilepsia nutans））、大田原綜合症（Ohtahara syndrome）、多澤綜合症（Doose syndrome）、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome）、臘斯默森綜合症（Rasmussen syndrome）、艾卡爾迪綜合症（Aicardi syndrome）、帕納約托普洛斯綜合症（Panayiotopoulos syndrome）、庫葉維尼科夫綜合症（Kojewnikow syndrome）、塔西納裡綜合症（Tassinari syndrome）、格施溫德綜合症（Geschwind syndrome）、偏側抽動偏癱癲癇綜合症（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome）、內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy）、具有結構/代謝原因的癲癇（epilepsy with structural/metabolic cause）（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、Sturge-Weber二氏症候群（Sturge-Weber syndrome）等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群（Rett’s syndrome）、天使人綜合症（Angelman’s syndrome）、5p綜合症（5p syndrome）、4p綜合症（4p syndrome）、唐氏症候群（Down’s syndrome）等）等。 [16]    一種用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作之方法，其中該方法包括向有需要的人類施用有效量的根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽。 [17]    根據[16]所述之方法，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 [18]    根據[16]所述之方法，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症（Dravet syndrome）、蘭諾克斯綜合症（Lennox-Gastaut syndrome）、韋斯特綜合症（West syndrome）（點頭狀癲癇（epilepsia nutans））、大田原綜合症（Ohtahara syndrome）、多澤綜合症（Doose syndrome）、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome）、臘斯默森綜合症（Rasmussen syndrome）、艾卡爾迪綜合症（Aicardi syndrome）、帕納約托普洛斯綜合症（Panayiotopoulos syndrome）、庫葉維尼科夫綜合症（Kojewnikow syndrome）、塔西納裡綜合症（Tassinari syndrome）、格施溫德綜合症（Geschwind syndrome）、偏側抽動偏癱癲癇綜合症（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome）、內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy）、具有結構/代謝原因的癲癇（epilepsy with structural/metabolic cause）（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、Sturge-Weber二氏症候群（Sturge-Weber syndrome）等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群（Rett’s syndrome）、天使人綜合症（Angelman’s syndrome）、5p綜合症（5p syndrome）、4p綜合症（4p syndrome）、唐氏症候群（Down’s syndrome）等）等。 [19]    根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽，    該化合物或其鹽用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作。 [20]    根據[19]所述之化合物或其鹽，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作、肌陣攣失張性發作、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括典型失神發作、非典型失神發作、肌陣攣失神發作和眼瞼肌陣攣發作）的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 [21]    根據[19]所述之化合物或其鹽，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症（Dravet syndrome）、蘭諾克斯綜合症（Lennox-Gastaut syndrome）、韋斯特綜合症（West syndrome）（點頭狀癲癇（epilepsia nutans））、大田原綜合症（Ohtahara syndrome）、多澤綜合症（Doose syndrome）、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome）、臘斯默森綜合症（Rasmussen syndrome）、艾卡爾迪綜合症（Aicardi syndrome）、帕納約托普洛斯綜合症（Panayiotopoulos syndrome）、庫葉維尼科夫綜合症（Kojewnikow syndrome）、塔西納裡綜合症（Tassinari syndrome）、格施溫德綜合症（Geschwind syndrome）、偏側抽動偏癱癲癇綜合症（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome）、內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy）、具有結構/代謝原因的癲癇（epilepsy with structural/metabolic cause）（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、Sturge-Weber二氏症候群（Sturge-Weber syndrome）等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群（Rett’s syndrome）、天使人綜合症（Angelman’s syndrome）、5p綜合症（5p syndrome）、4p綜合症（4p syndrome）、唐氏症候群（Down’s syndrome）等）等。 [22]    根據[1]至[8]中任一項所述之化合物或其鹽 在製造用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作的藥物中的用途。 [23]    根據[22]所述之用途，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 [24]    根據[22]所述之用途，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症（Dravet syndrome）、蘭諾克斯綜合症（Lennox-Gastaut syndrome）、韋斯特綜合症（West syndrome）（點頭狀癲癇（epilepsia nutans））、大田原綜合症（Ohtahara syndrome）、多澤綜合症（Doose syndrome）、獲得性癲癇性失語（Landau-Kleffner syndrome）、臘斯默森綜合症（Rasmussen syndrome）、艾卡爾迪綜合症（Aicardi syndrome）、帕納約托普洛斯綜合症（Panayiotopoulos syndrome）、庫葉維尼科夫綜合症（Kojewnikow syndrome）、塔西納裡綜合症（Tassinari syndrome）、格施溫德綜合症（Geschwind syndrome）、偏側抽動偏癱癲癇綜合症（hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome）、內側顳葉癲癇（mesial temporal lobe epilepsy）、具有結構/代謝原因的癲癇（epilepsy with structural/metabolic cause）（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、Sturge-Weber二氏症候群（Sturge-Weber syndrome）等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群（Rett’s syndrome）、天使人綜合症（Angelman’s syndrome）、5p綜合症（5p syndrome）、4p綜合症（4p syndrome）、唐氏症候群（Down’s syndrome）等）等。
本發明的化合物及其鹽對治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作、抽搐發作等的疾病等高度有效。此外，本發明的化合物及其鹽用作藥物中的活性成分具有極好的特徵，並且例如具有極好的特徵，如副作用少、耐受性、穩定性（儲存穩定性、代謝穩定性等）等。此外，與現存的抗癲癇藥物相比，本發明的化合物及其鹽具有廣泛的治療譜。
本說明書中使用的短語和術語在以下詳細解釋。 「C1-6 烷基」係C1-6 直鏈或支鏈烷基，並且具體的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、3-甲基戊基等。 還包括具有氘原子取代1至3個氫原子的C1-6 烷基。
「鹵素」係氟、氯、溴、或碘。較佳的是氟、氯、或溴，且更較佳的是氟或氯。
「視需要被鹵素取代的C1-6 烷基」係視需要被1至4個鹵素（較佳的是1至3個鹵素）取代的具有1至6個碳原子（C1-6 ）的直鏈或支鏈烷基，並且其具體的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基、5,6-二溴己基等。
「C1-6 伸烷基」係具有1至6個碳原子（C1-6 ）的線性或支鏈伸烷基。其具體實例包括亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、三亞甲基、2-甲基三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、甲基亞甲基、乙基亞甲基、二甲基亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、和六亞甲基。 此外，「C1-6 伸烷基」還包括其中1至3個氫原子被氘原子取代的C1-6 伸烷基。
此說明書中定義的基團中的每一個可以經由連接子（如-O-、-CO-、-COO-、-S-、-SO-、-SO2 -、-Si-、-O-CO-等）適當地結合至另一個基團。
由本發明的通式 [I] 表示的化合物（以下稱為「本發明的化合物[I]」）中的各種取代基在以下解釋。
在本發明的化合物 [I] 中的D係視需要被(R1 )k 取代的環A或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基。
在本發明的化合物 [I] 中的環A係苯、吡啶、吲哚或吲唑，並較佳的是苯或吡啶。
當環B係嘧啶時，在本發明的化合物 [I] 中的環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些； (a) 不飽和的3員至8員單環雜環，其僅含有1至4個氮原子作為構成環的雜原子， (b) 不飽和的7員至15員二環或三環雜環，其僅含有1至5個氮原子作為構成環的雜原子， (c) 不飽和的7員至12員二環雜環，其僅含有1至3個氧原子作為構成環的雜原子， (d) 不飽和的3員至8員單環雜環，其含有1至2個氧原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子， (e) 不飽和的7員至12員二環雜環，其含有1或2個硫原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子，以及 (f) 不飽和的3員至8員單環烴環。
上述 (a) 中的僅含有1至4個氮原子作為構成環的雜原子的不飽和3員至8員單環雜環及其氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮）、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括吡啶、哌啶、吡啶-1-氧化物、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶、四氫嘧啶、四氫嘧啶-2(1H)-酮、嗒𠯤、嗒𠯤-3(2H)-酮、4,5-二氫嗒𠯤、和4,5-二氫嗒𠯤-3(2H)-酮。
上述 (b) 中的僅含有1至5個氮原子作為構成環的雜原子的不飽和7員至15員二環或三環雜環及其氧化物和二氧化物、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括吲哚、吲哚啉、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、吲哚啉-2,3-二酮、苯并咪唑（例如，1H-苯并[d]咪唑）、二氫苯并咪唑（例如，2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑）、吲唑、二氫吲唑（例如，2,3-二氫-1H-吲唑）、喹啉、喹啉-2(1H)-酮、二氫喹啉（例如，1,2-二氫喹啉、3,4-二氫喹啉）、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、四氫喹啉（例如，1,2,3,4-四氫喹啉）、異喹啉、異喹啉-1(2H)-酮、1,3-二氫異喹啉、3,4-二氫異喹啉、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮、三唑并嘧啶（例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶）、三唑并吡啶（例如，[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶）、咪唑并吡啶（例如，咪唑并[1,5-a]吡啶）、咪唑并吡𠯤（例如，咪唑并[1,2-a]吡𠯤）、咪唑并嘧啶（例如，咪唑并[1,2-a]嘧啶）、咪唑并嗒𠯤（例如，咪唑并[1,2-b]嗒𠯤）、口奈啶（例如，1,5-口奈啶、1,8-口奈啶）、喹㗁啉、二氫喹㗁啉（例如，1,2-二氫喹㗁啉）、四氫喹㗁啉（例如，1,2,3,4-四氫喹㗁啉）、喹唑啉、喹唑啉-4(3H)-酮、二氫喹唑啉（例如，2,3-二氫喹唑啉）、吡唑并吡啶（例如，吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[3,4-b]吡啶）、吡咯并吡啶（例如，吡咯并[2,3-b]吡啶）、吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、和吡唑并嘧啶（例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶）。
上述 (c) 中的僅含有1至3個氧原子作為構成環的雜原子的不飽和7員至12員二環雜環及其氧化物和二氧化物、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括苯并間二氧雜環戊烯（例如，苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯、苯并[c][1,2]間二氧雜環戊烯）。
上述 (d) 中的含有1至2個氧原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子的不飽和3員至8員單環雜環及其氧化物和二氧化物、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括氧氮呯（例如，1,2-氧氮呯、1,3-氧氮呯、1,4-氧氮呯）、二氫氧氮呯、四氫氧氮呯、氧氮雜環庚烷（例如，1,2-氧氮雜環庚烷、1,3-氧氮雜環庚烷、1,4-氧氮雜環庚烷）、1,4-氧氮雜環庚烷-2-酮、㗁𠯤（例如，1,4-㗁𠯤）、二氫㗁𠯤（3,4-二氫-2H-1,4-氧氮呯）、𠰌啉、和𠰌啉-3-酮。
上述 (e) 中的含有1至2個硫原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子的不飽和7員至12員二環雜環和及其氧化物和二氧化物、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括苯并噻唑（例如，苯并[d]噻唑）。
上述 (f) 中不飽和3員至8員單環烴環及其氧化物和二氧化物、以及其中環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的雜環的具體實例可以包括苯、環己烯、和環己烷。
當環B係嘧啶時，較佳的是，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 嘧啶、 吲哚、 吡咯并吡啶、 吲唑、 苯并咪唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 三唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、 咪唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹唑啉、 喹㗁啉、 苯并間二氧雜環戊烯、 㗁𠯤、 氧氮呯、 苯并噻唑、和 苯。
關於本發明的化合物 [I] 中的環C，當環B係苯、萘、吡啶、吡唑或嗒𠯤時，環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮。較佳的是，環B係苯或吡啶。
R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ，並且較佳的是鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基或視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基，並且更較佳的是氟、甲基、三氟甲基、或-O-三氟甲基。
R2 係鹵素、C1-6 烷基或-O-C1-6 烷基，並且較佳的是氟、甲基或-O-甲基。
R3 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、或C1-6 烷基-O-、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2 或-NH2 ，較佳的是視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、-O-C1-6 烷基、-OH、-CONH2 或-NH2 ，並且最較佳的是甲基、三氟甲基、-O-甲基、-OH、-CONH2 或-NH2 。
L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-，較佳的是鍵或-O-，並且最較佳的是-O-。
k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基。較佳的是0或1，並且更較佳的是0。
m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基。較佳的是0或1，並且更較佳的是0。
n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基。較佳的是0或1。
呈現的關於以上取代基和本發明化合物 [I] 較佳的方面的選項包括其所有組合，只要它們係沒有矛盾的組合。
本發明的化合物 [I] 的較佳的方面在以下示出。 (1-1) 在式I中，D係
Figure 02_image003
； 環A係苯或吡啶； 環B係嘧啶； 環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 嘧啶、 吲哚、 吡咯并吡啶、 吲唑、 苯并咪唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 三唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、 咪唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹唑啉、 喹㗁啉、 苯并間二氧雜環戊烯、 㗁𠯤、 氧氮呯、 苯并噻唑、和 苯； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基或-CN； R2 係-O-C1-6 烷基； R3係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6烷基、或-O-C1-6烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2或-NH2； L係-O-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0或1；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基。 (1-2) 在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡咯并吡啶、 吲唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 吡唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹㗁啉、和 苯； R1 係鹵素或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； R3 係視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-OH、-CONH2 或-NH2 ； L係-O-； k和n係0或1；並且 m係0。 (1-3) 在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡唑并吡啶、和 咪唑并吡啶； R3 係-OH或-NH2 ； L係-O-； k和m係0；並且 n係0或1。 (1-4) 一種選自以下群組的化合物，該群組由以下化合物組成：
Figure 02_image007
Figure 02_image019
Figure 02_image011
或其鹽。 (1-5) 一種選自以下群組的化合物，該群組由以下化合物組成：
Figure 02_image022
或其鹽。
本發明的化合物 [I] 的其他較佳的方面在以下示出。 (2-1) 在式I中，D係
Figure 02_image003
或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； 環A係苯或吡啶； 環B係嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯、或萘； 環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ； R2 係鹵素、C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基； R3 係C1-6 烷基； L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基。 (2-2) 在式I中，環A係苯； 環B係苯、吡啶、或嗒𠯤； 環C係二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素； L係-O-； k係0或1；並且 m和n係0。 (2-3) 一種選自以下群組的化合物，該群組由以下化合物組成：
Figure 02_image024
； 或其鹽。 (2-4) 一種化合物：
Figure 02_image026
或其鹽。
在此說明書中，如呈現的本發明之化合物、方法和組成物的不同特徵的選項和較佳的實施方式包括該等不同特徵的選項和較佳的實施方式的所有可能的組合，只要它們係一致的組合即可。
用於製造本發明的化合物 [I] 的方法在以下解釋。可以基於以下對於實例的描述的製造方法來製造本發明的化合物 [I]。以下描述的製造方法係實例，並且用於製造化合物 [I] 的方法不限於此。
在以下反應式中，當進行烷基化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、醯胺化反應、醚化反應、親核取代反應、加成反應、氧化反應、還原反應等時，該等反應本身藉由已知方法進行。此類方法的實例包括在以下中描述的方法：Experimental Chemistry [實驗化學]（第五版，由日本化學會（The Chemical Society of Japan）編輯，丸善株式會社（Maruzen Co., Ltd.））；Organic Functional Group Preparations [有機官能基製備], 第二版, 學術出版社公司（Academic Press, Inc.）, 1989；Comprehensive organic Transformations [全面有機轉化], VCH出版社公司（VCH Publishers, Inc.）, 1989；以及P.G.M. Wuts和T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in organic Synthesis [格林尼—有機合成中的保護基團]（第四版, 2006）等。
反應式1-1
Figure 02_image028
其中Y和Y’表示脫離基，並且其他符號具有與上述相同的定義。
根據反應式1-1表示的反應，可以生產本發明之化合物 [I]。具體地，可以將硼酸的環狀頻哪醇酯（pinacol）（(BPin)2 ）添加至化合物 [IIa] 以獲得化合物 [IIa’]，並且然後可以藉由鈴木交叉偶合將化合物 [IIa’] 結合至化合物 [IIIa] 以產生化合物 [I]。
在以上反應中使用的「脫離基」的實例包括鹵素、C1-18 烷烴磺醯基、C1-8 烷烴磺醯基氧基、芳基磺醯氧基、芳烷基磺醯基氧基、三鹵代甲烷磺醯基氧基、二氫硫基、甲苯硫氧基等。反應中較佳的脫離基的實例包括鹵素。
「鹵素」係氟、氯、溴或碘。
「C1-18 烷烴磺醯基」的實例包括C1-18 直鏈或支鏈烷烴磺醯基，並且具體的實例包括甲烷磺醯基、1-丙烷磺醯基、2-丙烷磺醯基、丁烷磺醯基、環己烷磺醯基、十二烷磺醯基、十八烷磺醯基等。
「低級烷烴磺醯基氧基」的實例包括C1-6 直鏈或支鏈烷烴磺醯基氧基，並且具體的實例包括甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、1-丙烷磺醯基氧基、2-丙烷磺醯基氧基、1-丁烷磺醯基氧基、3-丁烷磺醯基氧基、1-戊烷磺醯基氧基、1-己烷磺醯基氧基等。
「芳烴磺醯基氧基」的實例包括萘磺醯基氧基和苯磺醯基氧基，其可以具有選自以下群組的1至3個取代基，該群組由以下組成：鹵素、硝基、在苯環上的C1-6 直鏈或支鏈烷氧基和C1-6 直鏈或支鏈烷基基團。該等「可以具有取代基的苯磺醯基氧基」的具體實例包括苯磺醯基氧基、4-甲基苯磺醯基氧基、2-甲基苯磺醯基氧基、4-硝基苯磺醯基氧基、4-甲氧基苯磺醯基氧基、2-硝基苯磺醯基氧基、3-氯苯磺醯基氧基等。「萘磺醯基氧基」的具體實例包括α-萘磺醯基氧基、β-萘磺醯基氧基等。
「芳烷烴磺醯基氧基」的實例包括萘基取代的C1-6 直鏈或支鏈烷烴磺醯基氧基和苯基取代的C1-6 直鏈或支鏈烷烴磺醯基氧基，其可以具有選自以下群組的1至3個取代基，該群組由以下組成：鹵素、硝基、在苯環上的C1-6 直鏈或支鏈烷氧基和C1-6 直鏈或支鏈烷基。該等「苯基取代的烷烴磺醯基氧基」的具體的實例包括苯基甲烷磺醯基氧基、2-苯基乙烷磺醯基氧基、4-苯基丁烷磺醯基氧基、4-甲苯基甲烷磺醯基氧基、2-甲苯基甲烷磺醯基氧基、(4-硝基苯基)甲烷磺醯基氧基、(4-甲氧基苯基)甲烷磺醯基氧基、(3-氯苯基)甲烷磺醯基氧基等。「萘基取代的烷烴磺醯基氧基」的實例包括α-萘基甲烷磺醯基氧基、β-萘基甲烷磺醯基氧基等。
「三鹵代烷烴磺醯基氧基」基團的具體實例係三氟甲烷磺醯基氧基。
「二氫硫基」的具體實例包括二甲基二氫硫基、二乙基二氫硫基、二丙基二氫硫基、二(2-氰基乙基)二氫硫基、二(2-硝基乙基)二氫硫基、二-(胺乙基)二氫硫基、二(2-甲基胺乙基)二氫硫基、二-(2-二甲基胺乙基)二氫硫基、二-(2-羥基乙基)二氫硫基、二-(3-羥基丙基)二氫硫基、二-(2-甲氧基乙基)二氫硫基、二-(2-胺甲醯基乙基)二氫硫基、二-(2-羧基乙基)二氫硫基、二-(2-甲氧基羰基乙基)二氫硫基、二苯基二氫硫基等。
在此反應中使用的「鈀化合物」沒有特別的限制，並且其實例包括四價鈀催化劑，例如六氯鈀(IV)酸鈉四水合物和六氯鈀(IV)酸鉀；二價鈀催化劑，例如[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物（Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 ）、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)（XPhos Pd G3）、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、乙酸鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯四胺鈀(II)和二氯(環辛-1,5-二烯)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)；和零價鈀催化劑，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（Pd2 (dba)3 ）、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿錯合物、和四(三苯基膦)鈀(0)（Pd(PPh3 )4 ）。該等鈀化合物單獨使用或作為它們的兩種或更多種的混合物使用。
在此反應中，就鈀而言，相對於1 mol化合物 [IIa]，使用的鈀化合物的量沒有特別限制，並且通常在0.000001至20 mol範圍內。更較佳的是，就鈀而言，相對於1 mol化合物 [IIa]，使用的鈀化合物的量在0.0001至5 mol範圍內。
在此反應中使用的「鹼」的實例包括無機鹼、有機鹼等。「無機鹼」的實例包括鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉和氫氧化鉀）、鹼土金屬氫氧化物（例如，氫氧化鎂和氫氧化鈣）、鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉和碳酸鉀）、鹼土金屬碳酸鹽（例如，碳酸鎂和碳酸鈣）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀）、鹼金屬磷酸鹽（例如，磷酸鈉和磷酸鉀）、鹼土金屬磷酸鹽（例如，磷酸鈉和磷酸鉀）。「有機鹼」的實例包括三烷基胺（例如，三甲胺、三乙胺和二異丙基乙胺）、二烷基胺（例如，二乙胺、二異丙胺）、甲基吡啶、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）。該等鹼單獨使用或作為它們的兩種或更多種的混合物使用。
關於此反應中使用的「硼酸」或「硼酸酯」，可以單獨地使用生產、分離和純化的那些。例如，在鈀化合物存在下，雙頻哪醇二硼烷可以與先質鹵化化合物等反應，且反應產物可以不經分離和純化地用於鈴木交叉偶合。
在此反應中使用的「溶劑」可以是任何溶劑，該溶劑在該反應中係不活躍的，並且其實例包括水、醚（如二㗁𠮿、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚）、烴（例如己烷）、鹵代烴（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳）、芳香烴（如苯、甲苯或二甲苯）、低級醇（如甲醇、乙醇或異丙醇）、極性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯啶（NMP）、二甲亞碸（DMSO）、六甲基磷酸三醯胺或乙腈）、酮（例如丙酮或甲基乙基酮）、酯（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）。可以單獨使用該等溶劑中的一種，或者使用兩種或更多種的混合物。
其他反應條件（反應溫度、反應時間等）可以基於已知的鈴木交叉偶合反應適當地確定。
反應式1-2
Figure 02_image030
其中Y係脫離基，並且其他符號具有與上述相同的定義。
根據反應式1-2表示的反應，可以生產本發明之化合物 [I]。具體地，化合物 [IIa] 可以藉由鈴木交叉偶合而結合至化合物 [IIIb] 以產生化合物 [I]。
可以用於反應式1-2的鈀化合物、鹼、溶劑等與可以用於反應式1-1的那些相同。
反應式1-3
Figure 02_image032
其中Y係脫離基，並且其他符號具有與上述相同的定義。
可以根據反應式1-3表示的反應來生產本發明的化合物 [I]。具體地，化合物 [IIa] 可以藉由鈴木交叉偶合而結合至化合物 [IIIc] 以產生化合物 [I]。
可以用於反應式1-3的鈀化合物、鹼、溶劑等與可以用於反應式1-1的那些相同。
反應式2-1
Figure 02_image034
其中符號具有如上述相同的定義。
根據反應式2-1表示的反應，可以生產包括在本發明化合物 [I] 中的化合物 [Ia]。具體地，將化合物 [VI] 添加至化合物 [IIb] 的胺基基團中，然後釋放產物的氯用於環化，從而可以產生化合物 [Ia]。
在此反應中使用的「鹼」的實例包括無機鹼和有機鹼。「無機鹼」的實例包括鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）、氫化鈉（NaH）和六甲基二矽基胺基鈉（NaHMDS）。「有機鹼」的實例包括三烷基胺（例如，三甲胺、三乙胺）、胡寧氏鹼（Hünig’s base ）（N,N-二異丙基乙胺）、吡啶和N-甲基𠰌啉。
在此反應中使用的「溶劑」可以是任何溶劑，該溶劑在該反應中係不活躍的，並且其實例包括水、醚（如二㗁𠮿、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚）、烴（例如己烷）、鹵代烴（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳）、芳香烴（如苯、甲苯或二甲苯）、低級醇（如甲醇、乙醇或異丙醇）、極性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯啶（NMP）、二甲亞碸（DMSO）、六甲基磷酸三醯胺或乙腈）、酮（例如丙酮或甲基乙基酮）、酯（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）。可以單獨使用該等溶劑中的一種，或者使用兩種或更多種的混合物。
其他反應條件（反應溫度、反應時間、等）可以基於通常已知的縮合反應適當地確定。例如，反應溫度可以是從室溫至溶劑的加熱回流溫度，並且反應時間可以是從10分鐘至10小時。
反應式2-2
Figure 02_image036
其中符號具有如上述相同的定義。
根據反應式2-2表示的反應，可以生產包括在本發明化合物 [I] 中的化合物 [Ib]。具體地，將化合物 [III]（丙烯酸）1,4-加成到化合物 [IIb] 的胺基基團中，並且然後使用尿素將產物的胺基基團轉化為尿素衍生物並進行環化（分子內醯胺化），從而可以產生化合物 [Ib]。
在此反應中使用的「溶劑」可以是任何溶劑，該溶劑在該反應中係不活躍的，並且其實例包括水、醚（如二㗁𠮿、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚）、烴（例如己烷）、鹵代烴（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳）、芳香烴（如苯、甲苯或二甲苯）、低級醇（如甲醇、乙醇或異丙醇）、極性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯啶（NMP）、二甲亞碸（DMSO）、六甲基磷酸三醯胺或乙腈）、酮（例如丙酮或甲基乙基酮）、酯（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）。可以單獨使用該等溶劑中的一種，或者使用兩種或更多種的混合物。
在此反應中使用的「酸」的實例包括無機酸和有機酸。「無機酸」的實例包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸和磷酸。「有機酸」的實例包括乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸和10-樟腦磺酸。
其他反應條件（反應溫度、反應時間等）可以基於通常已知的1,4-加成反應和醯胺化反應來適當地確定。
反應式3-1
Figure 02_image038
其中Y係脫離基，L1 係-O-、-S-、或C1-6 伸烷基，並且其他符號具有與上述相同的定義。
根據反應式3-1表示的反應，可以生產包括在本發明化合物 [I] 中的化合物 [Ic]。具體地，化合物[Ic]可以藉由釋放化合物 [V] 的脫離基Y並被化合物 [IV] 取代來生產。
在此反應中使用的「鹼」的實例包括無機鹼。「無機鹼」的實例包括鹼金屬氫氧化物（例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀）、鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉、碳酸鉀）、鹼金屬碳酸氫鹽（例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）、氫化鈉（NaH）和六甲基二矽基胺基鈉（NaHMDS）。「有機鹼」的實例包括三烷基胺（例如，三甲胺、三乙胺）、胡寧氏鹼（Hünig’s base ）（N,N-二異丙基乙胺）、吡啶和N-甲基𠰌啉。
在此反應中使用的「溶劑」可以是任何溶劑，該溶劑在該反應中係不活躍的，並且其實例包括水、醚（如二㗁𠮿、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或乙二醇二甲醚）、烴（例如己烷）、鹵代烴（如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳）、芳香烴（如苯、甲苯或二甲苯）、低級醇（如甲醇、乙醇或異丙醇）、極性溶劑（如N,N-二甲基甲醯胺（DMF）、N-甲基吡咯啶（NMP）、二甲亞碸（DMSO）、六甲基磷酸三醯胺或乙腈）、酮（例如丙酮或甲基乙基酮）、酯（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）。可以單獨使用該等溶劑中的一種，或者使用兩種或更多種的混合物。
其他反應條件（反應溫度、反應時間等）可以基於通常已知的縮合反應適當地確定。例如，反應溫度可以是從室溫至100°C，並且反應時間可以是1小時至10小時。
在以上反應式的每個反應中，反應產物能以反應溶液的形式或作為粗產物用於下個反應，但也可以藉由常規方法從反應混合物中分離，並且藉由常規分離技術容易地純化。常規分離技術的實例包括重結晶、蒸餾和層析法。
以上步驟中的每一個的起始原料化合物、中間體化合物和目標化合物以及本發明的化合物 [I] 本身都包括幾何異構物、立體異構物、光學異構物和互變異構物。相應的異構物可以藉由普通的光學拆分方法分離。它們也可以由具有合適光學活性的原料化合物製造。
本發明的化合物 [I] 可以藉由以上反應式所示的合成方法或藉由類似的方法製造。
除非具體說明具體的生產方法，否則用於製造本發明的化合物 [I] 的原料化合物可以是商業的化合物，或者可以藉由已知方法或類似方法生產。
以上每個步驟中的起始原料化合物和目標化合物能以適當的鹽的形式使用。此類鹽的實例包括與以下作為本發明的化合物 [I] 的鹽的實例給出的那些鹽類似的鹽。
當在每個步驟中獲得的化合物或商業產品係游離化合物時，它們可以藉由已知方法轉化為目標鹽。當在每個步驟中獲得的化合物或商業產品係鹽時，它們可以藉由已知方法轉化為游離形式或其他目標鹽。
本發明的化合物 [I] 還包括其係藥學上可接受的鹽的實施方式，並且在一些情況下，取決於取代基的種類，該等化合物還可以形成酸加成鹽或與鹼形成的鹽。本文的「酸」的實例包括無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有機酸，如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、乳酸等。「鹼」的實例包括無機鹼，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；有機鹼，如甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、二環己胺、N,N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶和膽鹼；和銨鹽等。該化合物還可以與胺基酸（如離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等）形成鹽。
本發明還涵蓋化合物 [I] 及其鹽的各種水合物、溶劑化物和晶體多晶型。
本發明的化合物 [I] 還包括其中一個或多個同位素原子已被一個或多個原子取代的化合物。同位素原子的實例包括氘（2 H）、氚（3 H）、13 C、15 N、18 O等。
本發明的化合物 [I] 包括藥學上可接受的前驅藥。可被修飾以製成前驅藥的取代基的實例包括反應性官能基，如-OH、-COOH、胺基等。該等官能基的修飾基團從本說明書中的「取代基」中適當地選擇。
本發明的化合物 [I] 或其鹽可以呈藥學上可接受的共晶或共晶鹽的形式。本文的共晶或共晶鹽意指在室溫下由各自具有不同物理特性（例如結構、熔點、熔化熱等）的兩種或更多種獨立固體組成的結晶物質。可以藉由熟知的共結晶方法適當地製造共晶或共晶鹽。
本發明的化合物 [I] 及其鹽在治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病的發作中具有極好的作用。術語癲癇發作適用於以下分類的發作類型中的任一種：具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。 涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病的實例包括德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇、等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）。 本發明的化合物 [I] 或其鹽還對治療、預防和/或診斷多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態有效。在本發明中，多重抗藥性發作和難治性發作定義為由於一種或兩種或更多種抗癲癇藥物無效或效力不足等而無法控制的發作，而不管如以上描述的癲癇發作類型如何。 此外，本發明的化合物 [I] 及其鹽用作藥物中的活性成分具有極好的特徵，並且例如具有極好的特徵，如副作用少、耐受性、穩定性（儲存穩定性、代謝穩定性等）等。本發明的該等化合物的組還具有作為針對其中常規藥物療法不成功的難治性癲癇發作的預防性和/或治療性藥劑的作用。
接下來，解釋了含有本發明的化合物 [I] 或其鹽作為活性成分的藥物製劑（以下也稱為「藥物組成物」）。
藥物製劑藉由以常規藥物製劑的形式配製發明的化合物 [I] 或其鹽來獲得，並使用本發明的化合物 [I] 或其鹽和藥學上可接受的載體來製備。載體的實例包括常用的稀釋劑或賦形劑，如填充劑、膨脹劑、粘合劑、濕潤劑、崩散劑、表面活性劑、潤滑劑等。
根據治療目的，此類藥物製劑可以選自各種形式，其實例包括片劑、丸劑、粉末、液體、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、注射劑（液體、懸浮劑等）等。
當以片劑的形式成型製劑時，可以使用廣泛的已知的載體，並且其實例包括賦形劑，如乳糖；粘合劑，如聚乙烯吡咯啶酮；崩散劑，如澱粉；吸收助劑，如月桂基硫酸鈉；濕潤劑，如甘油和澱粉；吸附劑，如膠體矽酸；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、聚乙二醇等。
此外，片劑可以根據需要製成具有普通包衣的片劑，例如像糖包衣的片劑、明膠塗覆的片劑、腸溶包衣的片劑、膜包衣的片劑、雙片劑或多層片劑。
當以丸劑形式成型製劑時，可以使用廣泛的已知的載體，並且其實例包括賦形劑，如葡萄糖；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉末；以及崩散劑，如昆布多糖等。
當將製劑成型為液體、乳劑或懸浮劑時，可以使用廣泛已知的稀釋劑，並且其實例包括水等。還可以包括普通的增溶劑和緩衝劑，以及根據需要，包括著色劑、防腐劑、芳香劑、調味劑、甜味劑和其他藥物等。
當將製劑成型為栓劑時，可以使用廣泛已知的載體，並且其實例包括可可脂等。
當製劑係注射劑時，液體、乳劑或懸浮劑較佳的是被滅菌，並且還較佳的是與血液等滲。足以製備等滲注射劑的氯化鈉的量可以包括在注射劑中，並且也可以包括另一種藥物、安撫劑等。
藥物製劑中含有的化合物 [I] 或其鹽的量沒有特別限定，並可以從廣泛的範圍適當選擇，但通常本發明的化合物 [I] 或其鹽較佳的是以藥物製劑的1%至70%的量被包含。
用於施用本發明的藥物製劑的方法沒有特別限制，並且可以藉由適合於劑型、患者的年齡和性別、疾病狀態和其他條件的方法進行施用。例如，如果它呈片劑、丸劑、液體、懸浮劑、乳劑、顆粒劑或膠囊劑的形式，則可以口服施用。如果它係注射劑，可以單獨靜脈施用或與普通置換液（如葡萄糖或胺基酸）混合靜脈施用，或者也可以根據需要，肌內地、皮內地、皮下地或腹腔內施用。在栓劑的情況下，它可以在直腸中施用。
藥物製劑的劑量可以根據施用方法、患者的年齡和性別、疾病的嚴重程度和其他條件來選擇，但通常在一次或多次施用中可以每天施用每1 kg體重0.01 mg至100 mg、或較佳的是0.1 mg至50 mg。
該劑量受各種條件影響，並且在一些情況下，低於上述範圍的劑量可以是足夠的，而在其他情況下，可能需要高於上述範圍的劑量。
本發明的化合物 [I] 或其鹽可以與各種治療性或預防性藥劑組合使用，用於疾病，其中該化合物 [I] 被認為有效的。此類組合使用可以藉由同時施用、或者藉由分開施用、連續施用或以適合的間隔施用。同時施用的製劑可以單獨或組合配製。
藉由本發明的一個實施方式提供含有本發明的化合物 [I] 或其鹽連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑的藥物組成物。
另一個實施方式提供一種治療性、預防性和/或診斷性藥劑，該藥劑針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥劑含有本發明的化合物 [I] 或其鹽、連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
還另一個實施方式提供一種治療性、預防性和/或診斷性藥物組成物，該藥物組成物針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥物組成物含有本發明的化合物 [I] 或其鹽、連同藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
還另一個實施方式提供一種用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作的方法，該方法包括向有需要的人類施用有效量的本發明的化合物 [I] 或其鹽。
還另一個實施方式提供本發明的化合物 [I] 或其鹽，該化合物或其鹽用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作。
還另一個實施方式提供本發明的化合物 [I] 或其鹽在製造用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作的藥物中的用途。 [實例] 以下藉由以下試驗實例、參考實例和實例進一步詳細解釋本發明，但是該等並不限制本發明，並且該等可以改變到它們不偏離本發明的範圍的程度。 在此說明書中使用下列縮寫。
縮寫 單詞
REX 參考實例編號
EX 實例編號
STR 結構式（在式中，標籤「手性」表明結構的絕對組態）
RProp 製造方法（編號表示該化合物係以與具有該編號作為參考實例編號的參考實例化合物相同的方式使用相應的原料製造的）
Prop 製造方法（編號表示該化合物係以與具有該編號作為實例編號的實例化合物相同的方式使用相應的原料製造的）
數據 物理特性數據（NMR1：在二甲亞碸-d6 中在1 H-NMR中的δ（ppm）；NMR2：在CDCl3 中在1 H-NMR中的δ（ppm））；MS：質譜）
9-BBN 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷
AcOEt 乙酸乙酯
AcOH 乙酸
AcOK 乙酸鉀
AcONa 乙酸鈉
BBr3 三溴化硼
n-BuLi 正丁基鋰
tBu3 P•HBF4 三三級丁基膦四氟硼酸鹽
(BPin)2 雙(頻哪醇合)二硼
CDI 1,1’-羰基二咪唑
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
Cs2 CO3 碳酸銫
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯
DCC 二環己基碳二亞胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DHP 3,4-二氫-2H-哌喃
DIBAL 二異丁基氫化鋁
DIBOC 二碳酸二三級丁酯
DIPEA 二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
HCl 鹽酸
Hexane 正己烷
HOBt 1-羥基苯并三唑
IPA 2-丙醇
IPE 二異丙醚
K2 CO3 碳酸鉀
K3 PO4 磷酸三鉀
KHCO3 碳酸氫鉀
KOH 氫氧化鉀
KOtBu 三級丁醇鉀
LAH 氫化鋁鋰
LDA 二異丙基醯胺鋰
LHMDS 六甲基二矽基胺基鋰
LiOH 氫氧化鋰
MeCN 乙腈
MEK 2-丁酮
MeOH 甲醇
NaBH4 硼氫化鈉
Na2 CO3 碳酸鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
NaOtBu 三級丁醇鈉
NBS N-溴代琥珀醯亞胺
NCS N-氯代琥珀醯亞胺
NMP N-甲基吡咯啶酮
Pd2 (dba)3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl2 (dppf)DCM [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
Pd(PPh3 )4 四(三苯基膦)鈀(0)
Pd/C 攜帶鈀的碳
Pt/C 攜帶鉑的碳
PEG 聚乙二醇
PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓
TBAF 四-正丁基氟化銨
TCDI 1,1’-硫代羰基二咪唑
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TPP 三苯基膦
WSC 3-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
ZCl 氯甲酸苄酯
XPhos Pd G3 （2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯）[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
在以下實例中，「室溫」通常指示從約10°C至約35°C。除非另有說明，對於混合的溶劑指出的比率係體積比。除非另有說明，百分數表示重量%。 藉由傅裡葉變換型NMR（Bruker AVANCE III 400（400 MHz）和Bruker AVANCE III HD（500 Mhz）其中之一）測量1 HNMR（質子核磁共振光譜）。 在矽膠柱層析法中，當表示為鹼性時，使用胺基丙基矽烷鍵合的矽膠。 化合物的絕對組態藉由已知的X射線結晶結構分析方法確定（例如，Shigeru Oba和Shigenobu Yano, 「Basic Course for Chemists 12, X-ray Crystal Structure Analysis[化學家基礎課12，X射線晶體結構分析]」（第一版，1999）），或者從Shi不對稱環氧化的實驗規則估算（Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller和Cong-Gui Zhao: Tetrahedron: Asymmetry [四面體：不對稱] 1998, 9, 397-401；Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. [四面體通訊] 1988, 29, 2437-2440）。
[參考實例] 參考實例1 5-溴-2-苯氧基嘧啶的合成 將5-溴-2-氯嘧啶（25.0 g）添加至含有苯酚（13.6 mL）、K2 CO3 （26.8 g）、和DMF（250 mL）的懸浮液中，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應溶液中，藉由過濾收集產生的晶體並用水洗滌以獲得目標化合物（27.7 g）。
參考實例2 2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（1.00 g）、(BPin)2 （1.315 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.163 g）、AcOK（0.782 g）、和1,4-二㗁𠮿（10 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續10小時。將水和AcOEt添加至反應溶液，並將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物懸浮於IPE中，過濾出不溶物質，濃縮濾液，並且將所得固體用己烷洗滌以獲得目標化合物（646 mg）。
參考實例18 3-甲氧基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)嗒𠯤的合成 將含有3-氯-6-甲氧基嗒𠯤（206.3 mg）、2-(甲硫基)嘧啶基-5-硼酸頻哪醇酯（425.4 mg）、K3 PO4 （663.4 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（48.6 mg）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續1.5小時。濃縮反應溶液，並將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（242.6 mg）。
參考實例19 3-甲氧基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)嗒𠯤的合成 將含有3-甲氧基-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)嗒𠯤（242.6 mg）、含水量77%的m-CPBA（627.9 mg）、和DCM（20 mL）的混合物在0°C攪拌1小時，且再在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入冰和飽和NaHCO3 水溶液中，並將產物用DCM萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（166.7 mg）。
參考實例21 5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（1.96 g）、2-胺基-5-溴吡啶（1.037 g）、K3 PO4 （3.86 g）、PdCl2 (dppf)DCM（273.3 mg）、1,4-二㗁𠮿（30 mL）、和水（3 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續6小時。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（1.175 g）。
參考實例22 5-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有5-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺（1.175 g）、Oxone（注冊商標）（2.43 g）、THF（30 mL）、和水（10 mL）的混合物在氮氣氣氛下在0°C攪拌10分鐘，並且然後在室溫下攪拌2.75小時。將反應溶液倒入冰和飽和NaHCO3 水溶液中，並將產物用DCM萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（AcOEt、AcOEt/MeOH）純化以獲得目標化合物（462 mg）。
參考實例23 5-溴-2-(十二烷基硫基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-氯嘧啶（2.30 g）、1-十二烷硫醇（3.2 mL）、K2 CO3 （2.57 g）和DMF（20 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。向其中添加水，並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（3.56 g）。
參考實例24 5-(2-(十二烷基硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有5-溴-2-(十二烷基硫基)嘧啶（1.008 g）、2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶（811.6 mg）、K3 PO4 （1.82 g）、PdCl2 (dppf)DCM（107.7 mg）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2.25小時。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（1.01 g）。
參考實例25 5-(2-(十二烷基亞磺醯基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有5-(2-(十二烷基硫基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺（1.010 g）、Oxone（注冊商標）（1.97 g）、THF（40 mL）、和水（10 mL）的混合物在0°C攪拌25分鐘，並且然後在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入含有冰水、飽和NaHCO3 水溶液、和DCM混合物溶液中，並用DCM萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（163 mg）。
參考實例26 3-(苄氧基)-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（2.96 g）、(BPin)2 （3.68 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.370 g）、AcOK（1.78 g）、和1,4-二㗁𠮿（20 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續3小時。將3-(苄氧基)-6-氯嗒𠯤（2.00 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.370 g）、K3 PO4 （3.85 g）、和水（5 mL）添加至反應溶液並且加熱至回流持續2小時。將水和AcOEt添加至反應溶液，並將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化，然後將所得固體用AcOEt洗滌以獲得目標化合物（2.54 g）。
參考實例35 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒𠯤-3(2H)-酮的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（1.496 g）、4-溴-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（1.00 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.063 g）、K3 PO4 （1.229 g）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、和水（3 mL）的混合物在100°C攪拌過夜。將水添加至反應溶液中並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，然後將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（1.087 g）。
參考實例38 5-溴-1-三異丙基矽基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成 在0°C下將60% NaH（0.933 g）添加至含有5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶（4.20 g）的DMF（20 mL）溶液中同時攪拌。20分鐘後，向其中添加三異丙基氯矽烷（4.99 mL）並且將混合物攪拌30分鐘。將反應溶液倒入冰水中，並藉由過濾收集沈澱的固體。將固體溶解於AcOEt中並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（6.70 g）。
參考實例39 4-甲氧基-2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-4-甲氧基-2-苯氧基嘧啶（15.00 g）、(BPin)2 （14.9 g）、AcOK（10.5 g）、PdCl2 (dppf)DCM（2.18 g）、和DMSO（60 mL）的混合物溶液在氮氣氣氛下在100°C攪拌3小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（9.61 g）。
參考實例40 2-(十二烷基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-(十二烷基硫基)嘧啶（2.548 g）、(BPin)2 （2.17 g）、AcOK（1.48 g）、PdCl2 (dppf)DCM（280.1 mg）、和DMSO（20 mL）混合物在氮氣氣氛下在100°C攪拌2小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（1.90 g）。
參考實例41 6-(2-(十二烷基硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成 將含有2-(十二烷基硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（3.00 g）、6-溴咪唑并(1,2-a)吡啶（1.53 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.301 g）、K3 PO4 （3.13 g）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（10 mL）的混合物在95°C攪拌1小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（2.05 g）。
參考實例42 6-(2-(十二烷基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成 將含有6-(2-(十二烷基硫基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（2.00 g）、Oxone（注冊商標）（7.75 g）、THF（40 mL）、和水（20 mL）的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（910 mg）。
參考實例43 5-硝基-2-苯氧基嘧啶的合成 將含有苯酚（6.61 mL）、碳酸鉀（12.99 g）、2-氯-5-硝基嘧啶（10 g）、和DMF(80 mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應溶液中，藉由過濾收集產生的晶體並用水洗滌以獲得目標化合物（6.55 g）。
參考實例44 2-苯氧基嘧啶-5-胺的合成 將5-硝基-2-苯氧基嘧啶（7.45 g）和含水 10%的Pd/C（3 g）懸浮於EtOH（100 mL）中並在氫氣氣氛下在室溫攪拌4小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，將濾液濃縮，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（4.73 g）。
參考實例45 1-(3-氯丙基)-3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)脲的合成 將含有2-苯氧基嘧啶-5-胺（1.00 g）的THF（10 mL）溶液在室溫下攪拌並且向其中添加3-氯丙基異氰酸酯（0.713 mL），並將混合物攪拌過夜。藉由過濾收集沈澱的固體並用THF洗滌以獲得目標化合物（756 mg）。
參考實例46 2-(3-氟甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶的合成 將含有間氟苯酚（5.45 mL）、碳酸鉀（10.40 g）、2-氯-5-硝基嘧啶（8.00 g）、和DMF(80 mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至殘餘物中並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮以獲得目標化合物（8.63 g）。
參考實例47 2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺的合成 將2-(3-氟甲氧基苯氧基)硝基嘧啶（8.65 g）和50%的含水10%的Pd/C（3 g）懸浮於EtOH（100 mL）中，並在氫氣氣氛下在室溫攪拌16小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由中等壓力柱層析法（DCM/AcOEt）純化，然後將所得固體用己烷洗滌以獲得目標化合物（3.77 g）。
參考實例50 2-苯氧基-5-(4-(三異丙基矽基氧基)哌啶-1-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（400 mg）、4-(三異丙基矽基氧基)哌啶（451 mg）、Pd(OAc)2 （17.9 mg）、tBu3 P•HBF4 （23.1 mg）、NaOtBu（153 mg）和甲苯（6 mL）的混合物溶液在氮氣氣氛下在100°C攪拌3小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（250 mg）。
參考實例56 (R)-1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-(三異丙基矽基氧基)哌啶-2-酮的合成 將含有5-碘-2-苯氧基嘧啶（500 mg）、(R)-4-(三異丙基矽基氧基)哌啶-2-酮（501 mg）、碘化銅(I)（5.68 μl）、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺（0.053 mL）、K3 PO4 （712 mg）、和1,4-二㗁𠮿（6 mL）的混合物溶液在氮氣氣氛下在95°C攪拌3小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（340 mg）。
參考實例58 1-氟-3-(4-硝基苯氧基)苯的合成 將含有間氟苯酚（41.7 g）、4-氟硝基苯（50.0 g）、K2 CO3 （63.7 g）、和DMF（250 mL）的混合物在80°C攪拌6小時。將反應溶液倒入冰水中，並藉由過濾收集沈澱物並用水洗滌以獲得目標化合物（80.7 g）。
參考實例59 4-(3-氟苯氧基)苯胺的合成 將鋅粉末（50.5 g）添加至含有1-氟-3-(4-硝基苯氧基)苯（30 g）、氯化銨（41.3 g）、EtOH（225 mL）、和水（75 mL）的混合物中，同時將混合物在室溫下攪拌，且再將混合物在60°C攪拌1小時。將不溶物質通過矽藻土過濾，將濾液濃縮，然後將殘餘物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（26 g）。
參考實例60 1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-溴苯胺（7.66 g）和丙烯酸（3.05 mL）的甲苯（50 mL）溶液在80°C攪拌過夜。將反應溶液濃縮，向其中添加尿素（5.35 g）和乙酸（20 mL），並將混合物加熱至回流持續3小時。藉由過濾收集沈澱的固體並用EtOH洗滌以獲得目標化合物（5.44 g）。
參考實例61 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有1-(4-溴苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（2.78 g）、(BPin)2 （3.15 g）、AcOK（3.04 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.422 g）、和DMSO（30 mL）的混合物在氬氣氣氛下在100°C攪拌5小時。將反應溶液倒入冰水中，並用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化以獲得目標化合物（0.82 g）。
參考實例76 1-[4-(3-羥基苯氧基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 在冰冷卻下將HBr（12.5 mL）添加至含有1-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（3.86 g）的AcOH（25 mL）溶液中，並且將混合物攪拌3小時。將水（100 mL）添加至反應溶液中，攪拌混合物，並藉由過濾收集沈澱的晶體。用水洗滌並進行乾燥，並且然後藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）進行純化，並將所得固體用MeOH洗滌以獲得目標化合物（1.11 g）。
參考實例77 3-(3-氟苯氧基)苯胺的合成 將含有3-氟碘苯（0.587 mL）、3-胺基苯酚（818 mg）、K3 PO4 （2.12 g）、吡啶甲酸（123 mg）、碘化銅(I)（95 mg）、和DMSO（15 mL）的混合物在氮氣氣氛下在90°C攪拌24小時。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（865 mg）。
參考實例83 5-硝基-2-苯氧基吡啶的合成 將苯酚鈉（12.3 g）添加至含有2-氯-5-硝基吡啶（16.0 g）的DMF（80 mL）溶液中，同時冰冷卻並攪拌該溶液，並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應溶液倒入冰水中，並藉由過濾收集沈澱的晶體，並用水洗滌以獲得目標化合物（21.1 g）。
參考實例84 6-苯氧基吡啶-3-胺的合成 將含有5-硝基-2-苯氧基吡啶（21 g）、10% Pd/C（2 g）、和EtOH（200 mL）的混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌3小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（15 g）。
參考實例111 1-(6-氯嗒𠯤-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有3,6-二氯嗒𠯤（10.00 g）、尿嘧啶（8.28 g）、和DMSO（100 mL）的混合物在70°C攪拌過夜。將水添加至反應溶液中，藉由過濾收集產生的固體並用水和EtOH洗滌以獲得目標化合物（9.51 g）。
將參考實例3至17、20、27至34、36、37、48、49、51至55、57、62至75、78至82、85至95和97至110的化合物以與參考實例1、2、18、19、21至26、35、38至47、50、56、58至61、76、77、83、84和111相同的方式製造。參考實例1至111的化合物的結構式和物理化學數據顯示在表1-1和1-11中。
[表1-1]
Figure 02_image040
[表1-2]
Figure 02_image042
[表1-3]
Figure 02_image044
[表1-4]
Figure 02_image046
[表1-5]
Figure 02_image048
[表1-6]
Figure 02_image050
[表1-7]
Figure 02_image052
[表1-8]
Figure 02_image054
[表1-9]
Figure 02_image056
[表1-10]
Figure 02_image058
[表1-11]
Figure 02_image060
[實例] 實例1 3-甲氧基-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（5.00 g）、3-氯-6-甲氧基嗒𠯤（3.64 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.137 g）、K3 PO4 （7.12 g）、1,4-二㗁𠮿（50 mL）、和水（25 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（4.42 g）。
實例4 3-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)-6-甲氧基嗒𠯤的合成 將含有5-溴-2-(3-氟苯氧基)嘧啶（2.234 g）、(BPin)2 （2.63 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.282 g）、AcOK（1.358 g）、和1,4-二㗁𠮿（20 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將3-氯-6-甲氧基嗒𠯤（1.00 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.282 g）、K3 PO4 （2.94 g）、和水（5 mL）添加至反應溶液中並將混合物在氮氣氣氛下加熱至回流過夜。將水和AcOEt添加至反應溶液中，並將混合物通過矽藻土過濾，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將沈澱的晶體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（947 mg）。
實例6 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-苯氧基嘧啶的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（1.0 g）、2-甲氧基-5-吡啶硼酸（0.914 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.163 g）、K3 PO4 （1.691 g）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、和水（5 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（821 mg）。
實例7 2-苯氧基-5-(吡啶-3-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（1.0 g）、3-吡啶硼酸（0.734 g）、PdCl2 (dppf)DCM（0.163 g）、K3 PO4 （1.691 g）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、和水（5 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（386 mg）。
實例11 3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡啶 1-氧化物的合成 將含有2-苯氧基-5-(吡啶-3-基)嘧啶（749 mg）、含水77%的m-CPBA（1,616 mg）、和DCM（15 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。將二甲基硫醚（309 μl）添加至反應溶液並攪拌一段時間，並且然後向其中添加飽和NaHCO3 水溶液，並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用AcOEt洗滌以獲得目標化合物（118 mg）。
實例24 6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-胺的合成 將含有2-(3-氟苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（581 mg）、3-胺基-6-氯嗒𠯤（202 mg）、K3 PO4 （1.11 g）、PdCl2 (dppf)DCM（68 mg）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt，AcOEt/MeOH）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（100 mg）。
實例30 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-胺的合成 將含有3-胺基-6-氯嗒𠯤（205 mg）、2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（526 mg）、K3 PO4 （1.11 g）、PdCl2 (dppf)DCM（65.2 mg）、1,4-二㗁𠮿（10 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續5個半小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt、AcOEt/MeOH）純化以獲得目標化合物（180 mg）。
實例36 5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（386 mg）、2-胺基-5-溴吡啶（209 mg）、K3 PO4 （1.0 g）、PdCl2 (dppf)DCM（43.7 mg）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2.75小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（161 mg）。
實例38 3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)嗒𠯤的合成 將含有3-氯-6-(三氟甲基)嗒𠯤（209 mg）、2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（373 mg）、K3 PO4 （780 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（29.3 mg）、1,4-二㗁𠮿（20 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續5小時。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用AcOEt洗滌以獲得目標化合物（107 mg）。
實例60 3-(2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶 1-氧化物的合成 將含有3-(2-(2-氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶（998 mg）、含水77%的m-CPBA（1,255 mg）、和DCM（15 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。將二甲基硫醚和飽和NaHCO3 水溶液添加至反應溶液中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（AcOEt/MeOH）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（383 mg）。
實例63 3-(2-(2,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)-6-甲氧基嗒𠯤的合成 將含有2,5-二氟苯酚（132 mg）、3-甲氧基-6-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)嗒𠯤（167 mg）、K2 CO3 （176 mg）和DMF（5 mL）的混合物在室溫下攪拌2小時。將水添加至反應溶液中，藉由過濾收集沈澱的晶體以獲得目標化合物（187 mg）。
實例69 2-(6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-基)丙-2-醇的合成 將乙基 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-甲酸酯（200 mg）懸浮於THF（3 mL）中，然後在冰冷卻下向其中添加含有0.96 M甲基溴化鎂的THF溶液（1.6 mL），並且將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入飽和氯化銨水溶液中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（45 mg）。
實例72 (6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-基)甲醇的合成 在冰冷卻下，將乙基 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3-甲酸酯（400 mg）添加至含有氯化鈣（551 mg）、NaBH4（117 mg）、THF（2 mL）、和EtOH（2 mL）的混合物中，並將混合物攪拌30分鐘。將檸檬酸水溶液添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（81 mg）。
實例84 5-(2-(2,5-二氟苯氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有5-(2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺（100 mg）、2,5-二氟苯酚（130 mg）、K2 CO3 （236 mg）、和DMF（7 mL）的混合物在氮氣氣氛下在80°C攪拌3.5小時。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用己烷/IPE洗滌以獲得目標化合物（44 mg）。
實例88 5-(2-(間甲苯基氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺的合成 將含有5-(2-(十二烷基亞磺醯基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺（163 mg）、間甲酚（0.10 mL）、K2 CO3 （483 mg）、和DMF（10 mL）的混合物在氮氣氣氛下在80°C攪拌4小時。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（50 mg）。
實例91 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮的合成 將含有3-(苄氧基)-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤（2.54 g）、10% Pd/C（2 g）、EtOH（25 mL）、和THF（75 mL）的混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌3小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物從EtOH結晶以獲得目標化合物（1.38 g）。
實例92 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-4,5-二氫嗒𠯤-3(2H)-酮的合成 將含有6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（1.08 g）、鋅粉末（0.53 g）、和AcOH（10 mL）的混合物加熱至回流持續1小時。將反應溶液濃縮，將水添加至殘餘物中，並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化，並且然後用EtOH洗滌以獲得目標化合物（583 mg）。
實例94 6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)-4,5-二氫嗒𠯤-3(2H)-酮的合成 將含有6-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（1.02 g）、鋅粉末（0.56 g）、和AcOH（10 mL）的混合物加熱至回流持續3小時。將反應溶液濃縮，將水添加至殘餘物中，並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（587 mg）。
實例106 5-(2-(間甲苯基氧基)嘧啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮的合成 將含有5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(間甲苯基氧基)嘧啶（425 mg）、碘化鈉（652 mg）、三甲基氯矽烷（0.552 mL）、和MeCN（5 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化，然後從EtOH結晶以獲得目標化合物（204 mg）。
實例114 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)嗒𠯤-3(2H)-酮的合成 將含有4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)嗒𠯤-3(2H)-酮（1.085 g）、TFA（10 mL）、和DCM（10 mL）的混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液濃縮，將飽和NaHCO3 水溶液添加至殘餘物中用於中和，並且然後將產物用DCM萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化，然後將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（672 mg）。
實例118 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)喹啉的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（500 mg）、4-溴喹啉（419 mg）、K3 PO4 （712 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（13.70 mg）、1,4-二㗁𠮿（5 mL）、和水（2.5 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續1.5小時。將水添加至反應溶液中，將產物用AcOEt萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用IPE洗滌以獲得目標化合物（413 mg）。
實例119 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（400 mg）、6-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶（291 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（110 mg）、K3 PO4 （570 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在100°C攪拌3小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（318 mg）。
實例123 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-b]嗒𠯤的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（400 mg）、6-氯-咪唑并[1,2-b]嗒𠯤（227 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（110 mg）、K3 PO4 （570 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在95°C攪拌3小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（329 mg）。
實例137 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（400 mg）、6-溴-1-三異丙基矽基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（522 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（110 mg）、K3 PO4 （570 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在90°C攪拌3小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物溶解於THF（5 mL），向其中添加1N-TBAF（1.34 mL），將混合物在室溫下攪拌1小時，並將反應溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（325 mg）。
實例139 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1,8-口奈啶的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（300 mg）、4-氯-[1,8] 口奈啶（199 mg）、K3 PO4 （427 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（6.56 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續3小時。將水添加至反應溶液中，將產物用AcOEt萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（MeOH/DCM）純化，並將所得固體從AcOEt重結晶以獲得目標化合物（167 mg）。
實例163 6-(2-(3-氯苯氧基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶的合成 將含有6-(2-(十二烷基磺醯基)嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶（300 mg）、1-氯-3-羥基苯（0.089 mL）、K2 CO3 （193 mg）、和DMF（3 mL）的混合物在80°C攪拌5小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性柱層析（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（194 mg）。
實例172 5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（560 mg）、5-溴-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮（200 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（38.3 mg）、K3 PO4 （399 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在90°C攪拌5小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（98 mg）。
實例173 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（330 mg）、6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶（241 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（45.2 mg）、K3 PO4 （470 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在90°C攪拌5小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。分離濾液，並將有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（250 mg）。
實例198 5-甲基-6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶鹽酸鹽的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（330 mg）、6-溴-5-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶（257 mg）、PdCl2 (dppf) DCM（45.2 mg）、K3 PO4 （470 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在90°C攪拌5小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法法（DCM/AcOEt）純化。將獲得的油狀材料溶解於EtOH，向其中添加3 mL 1N-HCl EtOH溶液，攪拌混合物，並且然後濃縮反應溶液。將沈澱的晶體從EtOH/AcOEt重結晶以獲得目標化合物（349 mg）。
實例220 1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮的合成 將60% NaH（0.148 g）添加至含有1-(3-氯丙基)-3-(2-苯氧基嘧啶-5-基)脲（1.25 g）的DMF（12 mL）溶液中，同時冰冷卻並攪拌，並將混合物在室溫下攪拌2天。將水添加至殘餘物中並且將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將沈澱的晶體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（181 mg）。
實例221 1-(2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-基)四氫嘧啶-2(1H)-酮的合成 將2-(3-氟苯氧基)嘧啶-5-胺（1.00 g）溶解於THF（10 mL）和DMF（10 mL），並向其中添加3-氯丙基異氰酸酯（0.800 mL），並將混合物在50°C攪拌3小時。將水添加至反應溶液中，並且然後藉由過濾收集沈澱的晶體以獲得中間體（1.41 g）。將該中間體溶解於DMF（14 mL），在冰冷卻下向其中添加60% NaH（0.214 g），並將混合物在室溫攪拌1小時。將冰水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（AcOEt/MeOH）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（460 mg）。
實例223 2-苯氧基-5-(哌啶-1-基)嘧啶的合成 將含有5-溴-2-苯氧基嘧啶（500 mg）、哌啶（0.256 mL）、Pd(OAc)2 （447 mg）、tBu3 P•HBF4 （578 mg）、NaOtBu（191 mg）、和甲苯（10 mL）的混合物在氮氣氣氛下在100°C攪拌1小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（53 mg）。
實例226 1-(2-苯氧基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成 將TBAF（0.56 mL）添加至含有2-苯氧基-5-(4-(三異丙基矽基氧基)哌啶-1-基)嘧啶（240 mg）的THF（6 mL）中，並且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並從己烷/AcOEt結晶以獲得目標化合物（110 mg）。
實例229 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)𠰌啉-3-酮的合成 將含有5-碘-2-苯氧基嘧啶（500 mg）、3-酮基𠰌啉（254 mg）、碘化銅(I)（31.9 mg）、K3 PO4 （712 mg）、(1R,2R)-N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺（0.053 mL）、和1,4-二㗁𠮿（6 mL）的混合物在90°C攪拌4小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（368 mg）。
實例239 4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯胺的合成 將含有5-(4-硝基苯基)-2-苯氧基嘧啶（3.8 g）、10% Pd/C（0.4 g）、和EtOH（80 mL）的混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌1小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得所希望的白色固體產物（2.5 g）。
實例240 6-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成 將含有溴（0.140 mL）的乙酸（2 mL）溶液添加至含有4-(2-苯氧基嘧啶-5-基)苯胺（600 mg）和硫氰酸銨（382 mg）的乙酸（6 mL）溶液中，同時冰冷卻並攪拌。1小時後，將反應溶液倒入冰水中，添加28%氨水溶液直到反應系統變為鹼性，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（542 mg）。
實例257 5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑草酸酯的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（400 mg）、5-溴-1H-苯并[d]咪唑（291 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（110 mg）、K3 PO4 （570 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在95°C攪拌3小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法法（己烷/AcOEt）純化。將獲得的油狀材料溶解於乙醇，並向其中添加含有草酸（80 mg）的乙醇溶液（1 mL）。藉由過濾收集沈澱物並乾燥以獲得目標化合物（250 mg）。
實例262 5-(2-苯氧基嘧啶-5-基)-1H-吲哚的合成 將含有2-苯氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶（400 mg）、5-溴-1-(三異丙基矽基)-1H-吲哚（520 mg）、PdCl2 (dppf)DCM（110 mg）、K3 PO4 （570 mg）、1,4-二㗁𠮿（4 mL）、和水（2 mL）的混合物在氮氣氣氛下在80°C攪拌3小時。將AcOEt和水添加至反應溶液中，並且然後將混合物通過矽藻土過濾。分離濾液，並將有機層用水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物溶解於THF（10 mL），向其中添加TBAF（1.342 mL），並將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液濃縮並且然後藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（319 mg）。
實例302 1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-(3-氟苯氧基)苯胺（5.00 g）、丙烯酸（2.53 mL）、和甲苯（40 mL）的混合物在80°C攪拌過夜。將反應溶液濃縮，並向其中添加尿素（4.43 g）和AcOH（20 mL），並將混合物加熱至回流持續3小時。向其中添加水，並藉由過濾收集沈澱物。將沈澱物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化以獲得目標化合物（2.33 g）。
實例305 1-(4-(3-氟苄基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有間氟苄基氯化物（0.11 mL）、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（0.25 g）、K3 PO4 （0.252 g）、PdCl2 (dppf)DCM（6.46 mg）、DME（6.6 mL）、和水（3.3 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續2小時。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（30 mg）。
實例308 1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-3-甲基二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將60% NaH（32.0 mg）添加至含有1-(4-(3-氟苯氧基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（200 mg）的DMF（5 mL）溶液中，同時在0°C攪拌並且攪拌30分鐘。向其中添加碘甲烷（0.046 mL）同時在0°C攪拌，並且然後在室溫攪拌過夜。將反應溶液倒入冰水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由鹼性矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化以獲得目標化合物（50 mg）。
實例314 1-{4-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]苯基}二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有1-[4-(3-羥基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（337 mg）、二氟氯乙酸鈉（344 mg）、K2 CO3 （234 mg）和DMF（1.7 mL）的混合物在90°C攪拌4小時。向其中添加二氟氯乙酸鈉（344 mg），且將混合物再攪拌2小時。將濃鹽酸添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。用水、NaOH水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後進行濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並藉由添加EtOH而結晶，並用EtOH洗滌以獲得目標化合物（79 mg）。
實例321 1-[4-(6-氟吡啶-2-基氧基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有1-(4-羥基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（412 mg）、2,6-二氟吡啶（0.218 mL）、K2 CO3 （553 mg）、和DMSO（2 mL）的混合物在100°C攪拌2小時。將水（10 mL）添加至反應溶液中，並藉由過濾收集沈澱的固體。將固體藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（244 mg）。
實例322 1-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-苯氧基苯基硼酸（1.27 g）、尿嘧啶（0.798 g）、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺（0.896 mL）、醋酸銅(II)（0.539 g）、MeOH（40 mL）、和水（10 mL）的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應溶液倒入水中，並將產物用AcOEt萃取。將有機層用水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/AcOEt）純化以獲得目標化合物（160 mg）。
實例327 1-((1,1’-聯苯)-4-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有一溴代苯（0.158 mL）、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（316 mg）、Pd(Ph3P)4（57.8 mg）、Na2 CO3 （212 mg）、DME（5 mL）、和水（1 mL）的混合物在氮氣氣氛下加熱至回流持續12小時。將AcOEt和無水硫酸鎂添加至反應溶液中，然後將混合物通過矽藻土過濾。將濾液濃縮，將殘餘物藉由矽膠層析法（DCM/MeOH）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（35 mg）。
實例328 6-甲基-1-(4-苯氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-苯氧基苯胺（0.50 g）、甲苯（5 mL）和巴豆酸（0.34 mL）的混合物加熱至回流持續13小時。向其中添加巴豆酸（0.34 mL），並且再將混合物加熱至回流持續6小時。將反應溶液濃縮，向其中添加乙酸（5 mL）和尿素（0.324 g），並且將混合物加熱至回流持續17小時。將濃鹽酸（0.23 mL）添加至反應溶液中並且加熱至回流持續30分鐘。將水添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。用水、飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，並且用無水硫酸鎂乾燥，然後進行濃縮。將殘餘物藉由添加EtOH（3 mL）和IPE （3 mL）而結晶。藉由過濾收集固體，並用IPE洗滌以獲得目標化合物（272 mg）。
實例337 6,6-二甲基-1-(4-苯氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-苯氧基苯胺（1.0 g）和3,3-二甲基丙烯酸（2.70 g）的混合物在70°C到80°C攪拌75小時。將尿素（0.648 g）和AcOH（6 mL）添加至反應溶液中並加熱至回流持續5小時。將水（20 mL）添加至反應溶液中，並且向其中添加飽和NaHCO3 水溶液用於中和。在AcOEt中萃取，然後將萃取液用飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（己烷/AcOEt）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（103 mg）。
實例343 6-乙基-1-(4-苯氧基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有4-苯氧基苯胺（0.50 g）和反式-2-戊烯酸（1.37 mL）的混合物在120°C攪拌5小時。將AcOH（5 mL）和尿素（0.324 g）添加到反應溶液中並加熱至回流持續3小時。將水和AcOEt添加到反應溶液中並分離。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（DCM/MeOH）純化並藉由添加EtOH（2 mL）而結晶。藉由過濾收集固體並用EtOH和IPE洗滌以獲得目標化合物（204 mg）。
實例344 1-[4-(3,5-二氟甲氧基)苯基]二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有1-(4-羥基苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（330 mg）、1,3,5-三氟苯（0.199 mL）、K2 CO3 （442 mg）和DMSO（2 mL）的混合物在100°C攪拌3.5小時。向其中添加1,3,5-三氟苯（0.199 mL），並且再將混合物攪拌1.5小時。將水（15 mL）添加至反應溶液中，並且藉由過濾收集沈澱的固體並用水和EtOH洗滌以獲得目標化合物（35 mg）。
實例346 1-(6-苯氧基嗒𠯤-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將含有苯酚（1.017 mL）、1-(6-氯嗒𠯤-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（2.00 g）、Cs2 CO3 （4.35 g）和DMSO（20 mL）的混合物在130°C攪拌過夜。將檸檬酸水溶液添加至反應溶液中，並且然後將產物用AcOEt萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且濃縮。將殘餘物用EtOH洗滌以獲得目標化合物（588 mg）。
實例347 1-(6-苯氧基嗒𠯤-3-基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成 將1-(6-苯氧基嗒𠯤-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（577 mg）溶解於DMF（10 mL），並且添加50%的含水10%的Pd/C（500 mg），並且將混合物在氫氣氣氛下在50°C攪拌6小時。將反應溶液通過矽藻土過濾，並且濃縮濾液。將殘餘物藉由中等壓力柱層析法（DCM/AcOEt）純化，並將所得固體用EtOH洗滌以獲得目標化合物（122 mg）。
將實例2、3、5、8至10、12至23、25至29、31至35、37、39至59、61、62、64至68、70、71、73至83、85至87、89、90、93、95至105、107至113、115至117、120至122、124至136、138、140至162、164至171、174至197、199至219、222、224、225、227、228、230至238、241至256、258至261、263至301、303、304、306、307、309至313、315至320、323至326、329至336、338至342、345、以及348至350的化合物以與實例1、4、6、7、11、24、30、36、38、60、63、69、72、84、88、91、92、94、106、114、118、119、123、137、139、163、172、173、198、220、221、223、226、229、239、240、257、262、302、305、308、314、321、322、327、328、337、343、344、346和347相同的方式製造。實例1至350的化合物的結構式和物理化學數據顯示在表2-1至2-37中。
[表2-1]
Figure 02_image062
[表2-2]
Figure 02_image064
[表2-3]
Figure 02_image066
[表2-4]
Figure 02_image068
[表2-5]
Figure 02_image070
[表2-6]
Figure 02_image072
[表2-7]
Figure 02_image074
[表2-8]
Figure 02_image076
[表2-9]
Figure 02_image078
[表2-10]
Figure 02_image080
[表2-11]
Figure 02_image082
[表2-12]
Figure 02_image084
[表2-13]
Figure 02_image086
[表2-14]
Figure 02_image088
[表2-15]
Figure 02_image090
[表2-16]
Figure 02_image092
[表2-17]
Figure 02_image094
[表2-18]
Figure 02_image096
[表2-19]
Figure 02_image098
[表2-20]
Figure 02_image100
[表2-21]
Figure 02_image102
[表2-22]
Figure 02_image104
[表2-23]
Figure 02_image106
[表2-24]
Figure 02_image108
[表2-25]
Figure 02_image110
[表2-26]
Figure 02_image112
[表2-27]
Figure 02_image114
[表2-28]
Figure 02_image116
[表2-29]
Figure 02_image118
[表2-30]
Figure 02_image120
[表2-31]
Figure 02_image122
[表2-32]
Figure 02_image124
[表2-33]
Figure 02_image126
[表2-34]
Figure 02_image128
[表2-35]
Figure 02_image130
[表2-36]
Figure 02_image132
[表2-37]
Figure 02_image134
[試驗實例] 以下給出本發明的典型化合物的藥理學試驗結果，並解釋該等化合物的藥理作用，但本發明不受該等試驗實例的限制。
[試驗實例1]聽原性癲癇發作模型 本試驗中使用的動物模型係部分發作（包括繼發性全身性發作）和全身性強直間代性發作的表型模型，並具有很高的臨床可預測性。此試驗根據De Sarro等人的報導進行（Br J Pharmacol. [英國藥理學雜誌] 1988年2月; 93(2): 247-56, Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice[一些鈣內流阻滯劑在DBA/2小鼠中的抗驚厥作用], De Sarro GB, Meldrum BS, Nisticó G.）。 在此試驗實例中，使用以下表3-1至3-3顯示的實例化合物作為試驗化合物。 將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水（w/v）中，並以30 mg/kg的劑量藉由強制口服施用給雄性和雌性DBA/2小鼠（日本SLC公司（Japan SLC, Inc.），3周齡，每組8隻）。在口服施用試驗化合物一小時之後，將每隻小鼠放置在30 cm高、直徑23 cm的透明丙烯酸圓柱體中，並允許30秒進行適應。然後，將它們暴露於聽覺刺激（12.6 kHz，100-110 dB）持續1分鐘或直到發生強直發作。 使用以下量表評估發作反應，0：無發作，1：狂奔，2：間代性發作，3：強直發作以及4：呼吸停止。最大反應記錄為發作嚴重度評分。 根據下式計算每個化合物施用組的發作抑制率。 [數學運算1]
Figure 02_image136
結果顯示在表3-1至3-3中。 在此，90%或更高的發作抑制率表示為「A」，70%或更高並且低於90%的發作抑制率表示為「B」，50%或更高並且低於70%的發作抑制率表示為「C」。 [表3-1]
Figure 02_image138
[表3-2]
Figure 02_image140
[表3-3]
Figure 02_image142
[試驗實例2]轉棒試驗 進行此試驗以評估化合物對運動協調的影響。 在此試驗實例中，使用以下表4顯示的實例化合物作為試驗化合物。 訓練雄性ICR小鼠（日本SLC公司，5-6周齡，每組8隻）保持在轉棒裝置的固定速度（15 rpm）旋轉棒（室町機械株式會社（Muromachi Kikai Co., Ltd.））上持續2分鐘。將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水（w/v）中，並以30 mg/kg的劑量藉由強制口服施用。在口服施用1小時之後，再次將小鼠置於棒上，經5分鐘從4 rpm加速至40 rpm，並記錄從棒上摔落之前的時長持續200秒。將化合物施用組的摔落前時長計算為相對於溶劑施用組中的摔落前時長的平均值的相對值。 結果示於表4-1和4-2中。 在此，25%或更低的協調障礙表示為「A」，高於25%並且不超過50%的協調障礙表示為「B」。 [表4-1]
Figure 02_image144
[表4-2]
Figure 02_image146
[試驗實例3]最大電休克發作（MES）模型 進行該試驗以評估化合物的抗驚厥活性。此試驗中使用的小鼠模型係全身性強直間代性發作和繼發性全身性部分性發作的表型模型。此試驗根據AJ Hill等人的報導進行（Br J Pharmacol. [英國藥理學雜誌] 2012年12月; 167(8): 1629-42, Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat[次大麻二酚在小鼠和大鼠中係抗驚厥藥], Hill AJ等人）。 將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水（w/v）中，並以30 mg/kg的劑量藉由強制口服施用給雄性ICR小鼠（日本SLC公司，5至6周齡，每組8隻）。在口服施用試驗化合物一小時之後，藉由使用電驚厥裝置（UGO BASILE SRL公司），藉由耳廓電極應用電流（30 mA，100 Hz，0.2秒）來刺激小鼠。然後，記錄強直性後肢伸展發作的發生率。 在上述試驗中，已證實，在溶劑施用組，在所有實例中均誘導強直性後肢伸展發作，但是在試驗化合物施用組，發作表現受抑制。
[試驗實例4]皮下戊烯四唑（scPTZ）模型 如在試驗實例3中進行該試驗以評估化合物的抗驚厥活性。與試驗實例3的表型不同，用於此試驗的動物模型係全身性失神發作和肌陣攣發作的表型模型。 將試驗化合物懸浮於5%阿拉伯樹膠/蒸餾水（w/v）中，並以30 mg/kg的劑量藉由強制口服施用給雄性ICR小鼠（日本SLC公司，5至6周齡，每組10隻）。在1小時後，皮下施用溶解於鹽水中的的85 mg/kg的戊烯四唑，並且評估陣攣性驚厥的發生持續30分鐘。 在上述試驗中，已證實，在溶劑施用組，在所有實例中均誘導陣攣性驚厥，但是在試驗化合物施用組，發作表現受抑制。
因此，由於本發明化合物在用於評估抗癲癇藥物的多種動物模型的所有情況下均顯示出抗驚厥作用，因此它可用作具有廣泛的治療譜的抗癲癇藥物（化合物，用於預防和/或治療涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作）。此外，本發明的化合物用作針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的診斷性化合物。
無
無
無
Figure 108143548-A0101-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種由式I表示的化合物：
    Figure 03_image001
    [式I] 其中 D係
    Figure 03_image003
    或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； 環A係苯、吡啶、吲哚或吲唑； 環B係嘧啶、嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯或萘， 其中， (i) 當環B係嘧啶時，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： (a) 不飽和的3員至8員單環雜環，其僅含有1至4個氮原子作為構成環的雜原子， (b) 不飽和的7員至15員二環或三環雜環，其僅含有1至5個氮原子作為構成環的雜原子， (c) 不飽和的7員至12員二環雜環，其僅含有1至3個氧原子作為構成環的雜原子， (d) 不飽和的3員至8員單環雜環，其含有1至2個氧原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子， (e) 不飽和的7員至12員二環雜環，其含有1或2個硫原子和1至3個氮原子作為構成環的雜原子，以及 (f) 不飽和的3員至8員單環烴環； (ii) 當環B係嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯或萘時，環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ； R2 係鹵素、C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基； R3係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6烷基、或-O-C1-6烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2或-NH2； L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，在式I中，D係
    Figure 03_image003
    ； 環A係苯或吡啶； 環B係嘧啶； 環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物和二氧化物（條件係排除嘧啶-2,4-二酮和二氫嘧啶-2,4-二酮），以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 嘧啶、 吲哚、 吡咯并吡啶、 吲唑、 苯并咪唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 三唑并吡啶、 吡唑并嘧啶、 咪唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹唑啉、 喹㗁啉、 苯并間二氧雜環戊烯、 㗁𠯤、 氧氮呯、 苯并噻唑、和 苯； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基或-CN； R2 係-O-C1-6 烷基； R3 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-C1-6 烷基-OH、-OH、-CN、-CONH2 或-NH2 ； L係-O-；並且 k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0或1； n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中，在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡咯并吡啶、 吲唑、 吡唑并吡啶、 咪唑并吡啶、 咪唑并吡𠯤、 咪唑并嗒𠯤、 吡唑并嘧啶、 三唑并嘧啶、 喹啉、 異喹啉、 口奈啶、 喹㗁啉、和 苯； R1 係鹵素或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； R3 係視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-OH、-CONH2 或-NH2 ； L係-O-； k和n係0或1；並且 m係0； 或其鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中，在式I中，環C選自由以下各項組成之群組：以下不飽和環和它們的氧化物，以及其中該等環中的部分或全部不飽和鍵被氫還原的那些： 吡啶、 嗒𠯤、 吡唑并吡啶、和 咪唑并吡啶； R3 係-OH或-NH2 ； L係-O-； k和m係0；並且 n係0或1； 或其鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，在式I中，D係
    Figure 03_image003
    或視需要被鹵素取代的C1-6 烷基； 環A係苯或吡啶； 環B係嗒𠯤、吡啶、吡唑、苯、或萘； 環C係嘧啶-2,4-二酮或二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素、視需要被鹵素取代的C1-6 烷基、視需要被鹵素取代的-O-C1-6 烷基、-CN或-SF5 ； R2 係鹵素、C1-6 烷基、或-O-C1-6 烷基； R3 係C1-6 烷基； L係鍵、C1-6 伸烷基、-O-或-S-； k係0、1或2，並且當k係2時，每個R1 獨立地代表相同的或不同的取代基； m係0、1或2，並且當m係2時，每個R2 獨立地代表相同的或不同的取代基；並且 n係0、1或2，並且當n係2時，每個R3 獨立地代表相同的或不同的取代基； 或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之化合物或其鹽， 其中，在式I中，環A係苯； 環B係苯、吡啶、或嗒𠯤； 環C係二氫嘧啶-2,4-二酮； R1 係鹵素； L係-O-； k係0或1；並且 m和n係0； 或其鹽。
  7. 一種選自以下群組的化合物，該群組由以下化合物組成：
    Figure 03_image007
    Figure 03_image009
    Figure 03_image011
    Figure 03_image013
    ； 或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其選自以下群組，該群組由以下化合物組成：
    Figure 03_image015
    或其鹽。
  9. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  10. 預防性和/或診斷性藥劑，該藥劑針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥劑包含如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之治療性、預防性和/或診斷性藥劑，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之治療性、預防性和/或診斷性藥劑，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）等。
  13. 預防性和/或診斷性藥物組成物，該藥物組成物針對涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽作為活性成分。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之組成物，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之組成物，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）等。
  16. 一種用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作之方法，其中該方法包括向有需要的人類施用有效量的如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。
  18. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）等。
  19. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽，該化合物或其鹽用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之化合物或其鹽，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作、肌陣攣失張性發作、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括典型失神發作、非典型失神發作、肌陣攣失神發作和眼瞼肌陣攣發作）的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之化合物或其鹽，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）等。
  22. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其鹽在製造用於治療、預防和/或診斷涉及癲癇發作或抽搐發作（包括多重抗藥性發作、難治性發作、急性症狀發作、熱性癲癇和癲癇持續狀態）的疾病的發作的藥物中的用途。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中癲癇發作選自具有運動發病（包括自動症、失張性發作、間代性發作、癲癇痙攣、運動過度發作、肌陣攣發作和強直發作）和非運動發病（包括自主神經症狀癲癇、行為抑制發作、認知障礙性發作、情緒性發作和感覺性發作）的局灶性發病發作（也稱為部分發作）、以及局灶性至雙邊性強直間代性發作（部分發作的繼發性擴散）；包括運動發作（motor seizure）（包括強直間代性發作、間代性發作、強直發作、肌陣攣發作、肌陣攣強直間代性發作（myoclonic-tonic-clonic seizure）、肌陣攣失張性發作（myoclonic-atonic seizure）、失張性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（non-motor seizure）（包括典型失神發作（typical absence seizure）、非典型失神發作（atypical absence seizure）、肌陣攣失神發作（myoclonic absence seizure）和眼瞼肌陣攣發作（eyelid myoclonic seizure））的全身性發病發作；以及包括運動發作（包括強直間代性發作和癲癇痙攣）和非運動發作（包括行為抑制發作）的未知的發病的發作。
  24. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中涉及癲癇發作或抽搐發作的疾病選自德韋特綜合症、蘭諾克斯綜合症、韋斯特綜合症（點頭狀癲癇）、大田原綜合症、多澤綜合症、獲得性癲癇性失語、臘斯默森綜合症、艾卡爾迪綜合症、帕納約托普洛斯綜合症、庫葉維尼科夫綜合症、塔西納裡綜合症、格施溫德綜合症、偏側抽動偏癱癲癇綜合症、內側顳葉癲癇、具有結構/代謝原因的癲癇（中風後癲癇、外傷性癲癇、傳染性癲癇、與腦血管障礙有關的癲癇、與腦瘤相關的癲癇、與神經退行性疾病有關的癲癇、與自身免疫性障礙有關的癲癇等）、和先天性畸形、先天性代謝異常（例如，苯酮尿症、線粒體病、溶酶體疾病、斯特格-韋伯綜合症等）以及先天性遺傳異常（雷特氏症候群、天使人綜合症、5p綜合症、4p綜合症、唐氏症候群等）等。
TW108143548A 2018-11-30 2019-11-29 雜環化合物 TWI853857B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018224724 2018-11-30
JP2018-224724 2018-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202039446A true TW202039446A (zh) 2020-11-01
TWI853857B TWI853857B (zh) 2024-09-01

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IL311021A (en) 2024-04-01
SG11202104374WA (en) 2021-05-28
PH12021551233A1 (en) 2021-12-06
CN113166076A (zh) 2021-07-23
TW202426426A (zh) 2024-07-01
MX2021006364A (es) 2021-08-11
CA3118071A1 (en) 2020-06-04
BR112021006222A2 (pt) 2021-07-06
EP3887358A1 (en) 2021-10-06
MX2024001270A (es) 2024-02-15
ZA202103106B (en) 2022-10-26
EA202191473A1 (ru) 2021-08-27
JP2022509848A (ja) 2022-01-24
WO2020111263A1 (en) 2020-06-04
JP7539377B2 (ja) 2024-08-23
US20210403456A1 (en) 2021-12-30
IL282700A (en) 2021-06-30
AU2019390907A1 (en) 2021-05-27
KR20210097148A (ko) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10941160B2 (en) Bromodomain inhibitors
KR102001745B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 인돌 카르복스아미드 화합물
JP5997335B2 (ja) Ｎ含有複素環式化合物
RU2617842C2 (ru) Гетероароматические соединения и их применение в качестве допаминовых D1 лигандов
US8653091B2 (en) Pyrid-2yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
KR20160023684A (ko) 신규한 바이사이클릭 브로모도메인 억제제
EP2920177A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
WO2012167600A1 (zh) 一种杂环并吡啶酮类化合物，其中间体、制备方法和用途
BG106853A (bg) Антагонисти на кортикотропин освобождаващ фактор
TW201247665A (en) Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent
WO2008115890A2 (en) Mapk/erk kinase inhibitors
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
JP2023501984A (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
WO2015166370A1 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
CN110603248B (zh) 嘧啶化合物
JP7539377B2 (ja) てんかん治療用複素環化合物
TWI853857B (zh) 雜環化合物
JP2021187859A (ja) 複素環化合物の医薬用途
OA18535A (en) Heteroramatic Compounds and their use as Dopamine D1 Ligands.