KR20160023684A - 신규한 바이사이클릭 브로모도메인 억제제 - Google Patents

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마이 샤오우 장
그레고리 스콧 마틴
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피터 로날드 영
브라이언 코델 더피
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Abstract

본 발명은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능의 억제에 유용한 치환된 바이사이클릭 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 요법에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 바이사이클릭 브로모도메인 억제제{NOVEL BICYCLIC BROMODOMAIN INHIBITORS}
본원은, 이의 전문이 참고로 본원에 편입된, 2013년 6월 21일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 61/837,841로부터의 우선권을 청구한다.
본 발명은 신규 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 브로모도메인 및 말단외 도메인 (BET) 단백질과 연관된 질환 및 병태의 예방 및 치료시 그것의 용도를 제공한다. 히스톤의 번역후 변형(PTM)은 진핵 세포에서 유전자 발현 및 염색질 구조화의 조절에 관여한다. 특정의 라이신 잔기에서 히스톤 아세틸화는 히스톤 아세틸화효소(HAT) 및 탈아세틸화효소(HDAC)에 의해 조절된 PTM이다. [참조: Peserico, A. 및 C. Simone, "Physical and functional HAT/HDAC interplay regulates protein acetylation balance", J Biomed Biotechnol, 2011:371832 (2011)]. HDAC 및 HAT의 소분자 억제제는 암 요법으로서 조사 중에 있다. [참조: Hoshino, I. 및 H. Matsubara, "Recent advances in histone deacetylase targeted cancer therapy" Surg Today 40(9):809-15 (20-10); Vernarecci, S., F. Tosi, and P. Filetici, "Tuning acetylated chromatin with HAT inhibitors: a novel tool for therapy" Epigenetics 5(2):105-11 (20-10); Bandyopadhyay, K., 등, "Spermidinyl-CoA-based HAT inhibitors block DNA repair and provide cancer-specific chemo- and radiosensitization", Cell Cycle 8(17):2779-88 (2009); Arif, M., 등, "Protein lysine acetylation in cellular function and its role in cancer manifestation", Biochim Biophys Acta 1799(10-12):702-16 (20-10)]. 히스톤 아세틸화는 브로모도메인을 통해 아세틸화된 라이신에 직접적으로 결합하는 단백질 복합체를 보충함으로써 유전자 발현을 조절한다. [참조: Sanchez, R. 및 M.M. Zhou, "The role of human bromodomains in chromatin biology and gene transcription", Curr Opin Drug Discov Devel 12(5):659-65 (2009)]. 하나의 이러한 패밀리인, 브로모도메인 및 말단외 도메인(BET) 단백질은, Brd2, Brd3, Brd4, 및 BrdT를 포함하며, 이들 각각은 아세틸화된 라이신에 독립적으로 결합할 수 있는 일련(in tandem) 의 2개의 브로모도메인을 함유한다[참조: Wu, S.Y. 및 C.M. Chiang, "The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation", J Biol Chem 282(18):13141-5 (2007)].
브로모도메인 억제를 통해 BET 단백질 상호작용을 사용한 간섭은 세포 주기 조절의 조절장애, 염증성 사이토카인 발현, 바이러스 전사, 조혈 분화, 인슐린 전사, 및 지방생성을 특징으로 하는 질환과 흔히 연관된 전사 프로그램의 조절을 수득한다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)]. BET 억제제는 전신 또는 조직 염증과 관련된 질환 또는 병태, 감염 또는 저산소증에 대한 염증성 반응, 세포성 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증, 및 바이러스성 감염의 예방 및 치료의 치료시 유용한 것으로 여겨지고 있다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)].
흔히 만성적이고 쇠약하게 하는 자가면역 질환은 조절장애가 있는 면역 반응의 결과이며, 이는, 신체가 이의 자신의 세포, 조직, 및 기관을 공격하도록 한다. 전-염증 사이토카인, 예를 들어, IL-1β, TNF-α, IL-6, MCP-1, 및 IL-17은 자가면역 질환에서 과발현된다. IL-17 발현은 Th17 세포로 공지된 T 세포 서브셋을 정의하며, 이는 부분적으로, IL-6에 의해 분화되며, 자가면역 질환의 많은 병원체 결과를 구동한다. 따라서, IL-6/Th17 축은 자가면역 질환 요법에서 중요하고 잠재적으로 약물처리가능한(druggable) 표적을 나타낸다. [참조: Kimura, A. 및 T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance", Eur J Immunol 40(7):1830-5 (20-10)]. BET 억제제는 항-염증성 및 면역조절 특성을 지닌 것으로 기대된다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)]. BET 억제제는 활성화된 면역 세포에서 전-염증 사이토카인, 예컨대 IL-1β, MCP-1, TNF-α 및 IL-6의 발현을 감소시키는 능력을 포함하는 시험관내에서 항-염증성 효과의 광범위 스펙트럼을 가진 것으로 밝혀졌다. [참조: Mirguet, O., 등, "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10); Seal, J., 등, "Identification of a novel series of BET family bromodomain inhibitors: binding mode and profile of I-BET151 (GSK1210151A)", Bioorg Med Chem Lett 22(8):2968-72 (2012)]. 이들 항-염증성 효과에 대한 기전은 NF-κB-조절된 전-염증 사이토카인의 Brd4 co-활성화의 BET 억제제 파손 및/또는 IL-6을 포함하는 사이토카인 프로모터로부터의 BET 단백질의 변위를 포함할 수 있다. [참조: Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10); Zhang, G., 등, "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012); Zhou, M., 등, "Bromodomain protein Brd4 regulates human immunodeficiency virus transcription through phosphorylation of CDK9 at threonine 29", J Virol 83(2):1036-44 (2009)]. 또한, Brd4는 T-세포 계통 분화에 관여하므로, BET 억제제는 T 세포 분화의 특이적인 프로그램에 의해 특징화되는 염증성 장애에 유용할 수 있다. [참조: Zhang, W.S., 등, "Bromodomain-Containing-Protein 4 (BRD4) Regulates RNA Polymerase II Serine 2 Phosphorylation in Human CD4+ T Cells", J Biol Chem (2012)].
BET 억제의 항-염증성 및 면역조절 효과는 또한 생체내에서 확인되어 왔다. BET 억제제는 마우스에서 내독소- 또는 박테리아 패혈증-유도된 사망 및 맹장 결찰 천자 -유도된 사망을 방지하였으며, 이는 패혈증 및 급성 염증성 장애에 있어서 BET 억제제에 대한 유용성을 제안한다. [참조: Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10)]. BET 억제제는 부분적으로 NF-κB와의 Brd4 상호작용의 억제를 통해 HIV-관련된 신장병을 위한 동물 모델인, HIV-1 형질전환 마우스에서 염증 및 신장 부상을 개선하는 것으로 밝혀져 왔다[참조: Zhang, G., 등, "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012)]. 자가면역 질환에서 BET 억제의 유용성은 다발성 경화증의 마우스 모델에서 실증되었으며, 여기서 BET 억제는 부분적으로, IL-6 및 IL-17의 억제를 통해 질환의 임상 징후의 폐기를 수득하였다. (참조: R. Jahagirdar, S.M. 등, "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis", World Congress of Inflammation, Paris, France (2011)). 이들 결과는 유사한 마우스 모델에서 지지되며 여기서, BET 억제제를 사용한 치료는 시험관내에서 전-자가면역 Th1 및 Th17 서브셋으로의 T 세포 분화를 억제하였으며, 또한 전-염증 Th1 세포에 의한 질환 유도를 폐지하였음이 밝혀졌다. [참조: Bandukwala, H.S., 등, "Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors", Proc Natl Acad Sci USA, 109(36):14532-7 (2012)].
BET 억제제는 다양한 만성적 자가면역 염증성 병태의 치료시 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 화합물, 조성물, 및 1개 이상의 본 발명의 화합물 또는 이들 화합물 1개 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 자가면역 및/또는 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역 및 염증성 질환, 장애, 및 증후군의 예는 비제한적으로, 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 햇볕 화상, 부비강염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신염[참조: Zhang, G., 등, "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012)], 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알러지, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염[참조: Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)], 소그렌 질환(Sjogren's disease), 조직 이식 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알러지성 비염, 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD), 자가면역 다선상 질환(자가면역 다선상 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모증, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증[참조: Bandukwala, H.S., 등, "Selective inhibition of CD4+ T-cell cytokine production and autoimmunity by BET protein and c-Myc inhibitors", Proc Natl Acad Sci USA, 109(36):14532-7 (2012)], 경피증, 혈관염, 자가면역 용혈성 상태 및 혈소판감소성 상태(thrombocytopenic state), 굿파스튜어 증후군(Goodpasture's syndrome), 죽상동맥경화증, 애디슨병(Addison's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 제I 형 당뇨병[참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)], 패혈성 쇼크[참조: Zhang, G., 등, "Down-regulation of NF-kappaB Transcriptional Activity in HIVassociated Kidney Disease by BRD4 Inhibition", J Biol Chem, 287(34):8840-51 (2012)], 전신 홍반성 낭창(SLE)[참조: Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)], 류마티스성 관절염[참조: Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55):489-99 (20-10)], 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성적 특발성 혈소판감소성 자반병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 아토피 피부염, 퇴행성 관절병, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 베체트 질환(Behcet's disease), 포도막염, 안구건조 질환, 경피증, 균상식육종, 및 그레이브스병(Graves' disease)을 포함한다.
BET 억제제는 다양한 급성 염증성 병태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 비제한적으로, 급성 통풍, 거대세포 동맥염, 낭창성 신염을 포함하는 신염, 기관 관여된 혈관염, 예컨대 사구체신염, 거대세포 동맥염, 베게너 육아종증, 다발동맥염 결절성, 베체트병(Behcet’s disease), 가와사키병(Kawasaki disease), 및 다카야수 동맥염(Takayasu’s arteritis)을 포함하는 혈관염을 포함하는 염증성 병태를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BET 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 및 그것의 독소에 의한 감염에 대한 염증성 반응을 포함하는 질환 또는 병태, 예컨대, 비제한적으로 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 [참조: Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10)], 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 다중-기관 기능이상 증후군, 독소 충격 증후군, 급성 폐 손상, 성인 호흡기 곤란 증후군(ARDS), 급성 신부전, 전격간염, 화상, 후-수술 증후군, 유육종증, 헤륵스하이머 반응, 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아, 및 바이러스성 감염과 연관된 SIRS, 예컨대 인플루엔자, 대상포진, 단순 포진, 및 코로나바이러스의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 본원에 기재된 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 및 그것의 독소에 의한 감염에 대한 이들 염증성 반응을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
암은 이상조절된 세포 증식에 의해 야기된 질환의 그룹이다. 치료적 접근법은 세포 복제를 억제하거나 암 세포 분화 또는 사망을 유도함으로써 암 세포의 수를 감소시키는 것을 목표로 하지만, 보다 유효한 치료제에 대해 여전히 유의미하게 충족되지 않는 의료적 필요성이 존재한다. 암 세포는 세포 성장 및 대사를 변경시키고, 세포 증식을 촉진하며 프로그래밍된 세포사, 또는 세포자멸사에 대한 내성을 증가시키는 유전적 및 후성유전적 변화를 축적한다. 이들 변화들 중 일부는 종양 억제제 유전자의 불활성화, 종양유전자의 활성화, 및 히스톤 PTM의 조절 상실을 포함하는, 염색질 구조의 조절의 변형을 포함한다. [참조: Watson, J.D., "Curing ‘incurable’ cancer", Cancer Discov 1(6):477-80 (2011); Morin, R.D., 등, "Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma" Nature 476(7360):298-303 (2011)].
본 발명의 일 측면은 BET 단백질의 비정상적인 전좌 또는 과발현으로부터 수득되는, 비제한적으로, 암을 포함하는, 인간 암을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다[예를 들면, NUT 정중선 암종 (NMC)(참조: French, C.A., "NUT midline carcinoma", Cancer Genet Cytogenet 203(1):16-20 (20-10) 및 B-세포 림프종(참조: Greenwald, R.J., 등, "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia", Blood 103(4):1475-84 (2004)]. NMC 종양 세포 성장은 누틀린(nutlin) 1 유전자로의 Brd4 또는 Brd3 유전자의 전좌에 의해 유도된다. [참조: Filippakopoulos, P., 등, "Selective inhibition of BET bromodomains", Nature 468(7327):1067-73 (20-10)]. BET 억제는 암의 드물지만 치명적인 형태인, NMC의 쥣과 이종이식 모델에서 강력한 항종양 활성을 실증하여 왔다. 본 개시내용은 또한 비제한적으로, c-myc, MYCN, 및 L-myc를 포함하는 종양단백질의 myc 패밀리의 한가지 구성원에 의존적인 암 인간 암을 치료하는 방법을 제공한다. (참조: Vita, M. 및 M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006)). 이들 암은 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 및 공격성 인간 수모세포종을 포함한다. (참조: Vita, M. 및 M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006)). c-myc가 과발현되는 암은 특히 BET 단백질 억제에 대해 감수성일 수 있으며; BET 억제제를 사용한 c-myc의 활성화를 갖는 종양의 치료는 c-myc 전사의 불활성화를 통해 종양 퇴행을 수득하는 것으로 밝혀졌다. [참조: Dawson, M.A., 등, Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia. Nature, 2011. 478(7370): p. 529-33; Delmore, J.E., 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6):904-17 (20-10); Mertz, J.A., 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011); Ott, C.J., 등, "BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in high risk acute lymphoblastic leukemia", Blood 120(14):2843-52 (2012); Zuber, J., 등, "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", Nature 478(7370):524-8 (2011)].
본 발명의 구현예는 종양유전자를 조절하기 위한 BET 단백질 및 pTEFb(Cdk9/사이클린T)에 의존하는 인간 암[참조: Wang, S. 및 P.M. Fischer, "Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology", Trends Pharmacol Sci 29(6):302-13 (2008)], 및 Bcl2, 사이클린-의존적 키나아제 6 (CDK6)[참조: Dawson, M.A., 등, "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370):529-33 (2011)], 또는 인간 텔로머라제 역전사효소(hTERT)를 억제함으로써 세포자멸사 또는 노화를 유도하여 치료할 수 있는 암을 치료하는 방법을 포함한다. [참조: Delmore, J.E., 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6):904-17 (20-10); Ruden, M. 및 N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase", Cancer Treat Rev (2012)].
BET 억제제는 비제한적으로, 부신 암, 애시닉 세포(acinic cell) 암종, 청각 신경종, 선단 흑자성 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수 백혈병(참조: Dawson, M.A., 등, "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370):529-33 (2011); Mertz, J.A., 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011); Zuber, J., 등, "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", Nature 478(7370):524-8 (2011)), 선암종, 아데노이드(adenoid) 낭포성 암종, 샘종, 샘모양 치원성 종양, 선편평세포 암종, 지방질 조직 신생물, 부신피질 암종, adult T-세포 백혈병/림프종, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련된 림프종, 폐포 횡문근육종, 폐포 soft part 육종, 법랑아세포성 섬유종, 역형성 large cell 림프종, 역형성 갑상선 암, 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 혈관근육지방종, 맥관육종, 별아교세포종, 이례적인 기형 횡문근양 종양, B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (참조: Ott, C.J., 등, "BET bromodomain inhibition targets both c-Myc and IL7R in highrisk acute lymphoblastic leukemia", Blood 120(14):2843-52 (2012)), B-세포 만성적 림프구 백혈병, B-세포 전림프구 백혈병, B-세포 림프종(참조: Greenwald, R.J., 등, "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia",. Blood 103(4):1475-84 (2004)), 기저 세포 암종, 담도성 관 암, 방광 암, 모세포종, 골 암, 브레너 종양, 브라운 종양, 버킷 림프종 (참조: Mertz, J.A., 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011)), 유방 암, 뇌 암, 암종, 암종 자 체내, 암육종, 연골 종양, 치조골막종, 골수 육종, 척삭종, 척색종, 융모막암종, 맥락막 총 유두종, 투명-세포 신장 의 육종, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 자궁경부 암, 결직장 암, 데고스(Degos) 질환, 결합조직형성 소 원형 세포 종양, 확산성 거대 B-세포 림프종, 배엽부전성 신경상피 종양, 난소고환종, 배아 암종, 내분비 선 신생물, 내배엽 부비강 종양, 장 병증-연관된 T-세포 림프종, 식도 암, 태아 속 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선 암, 신경절신경종, 위장 암, germ cell 종양, 임신성 융모막암종, 거대 세포 섬유모세포종, 거대 세포 골 의 종양, 아교 종양, 교모세포종 다형성, 신경아교종, 교세포종증 대뇌, 글루카곤종, 생식선아세포종, 과립막 세포 종양, 남녀모세포종, 담낭 암, 위 암, 모발 세포 백혈병, 혈관모세포종, 두부 및 경부 암, 혈관주위세포종, 혈액 악성종양, 간모세포종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 침습성 소엽 암종, 창자 암, 신장 암, 후두 암, 악성 검정사마귀, 치명적인 정중선 암종, 백혈병, 라이디히 세포 종양, 지방육종, 폐 암, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프종, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수성 백혈병(참조: Mertz, J.A., 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011)), 만성적 림프구 백혈병, 간 암, 소 세포 폐 암, 시-소 세포 폐 암, MALT 림프종, 악성 섬유질 조직구종, 악성 말초 신경 덮개 종양, 악성 트리톤 종양, 맨틀 세포 림프종, 내부변 연대 B-세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배아 세포 종양, 수질 유방 의 암종, 수질 갑상선 암, 수모세포종, 흑색종(참조: Miguel F. Segura,등, "BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma", Cancer Research. 72(8):Supplement 1 (2012)), 수막종, 머켈(Merkel) 세포 암, 중피종, 전이성 요상피 암종, 혼합된 뮬러 종양, 혼합된 계통 백혈병(참조: Dawson, M.A., 등, "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370):529-33 (2011)), 점액성 종양, 다중 골수종(참조: Delmore, J.E., 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6):904-17 (20-10)), 근육 조직 신생물, 균상 식육종, 점액성 지방육종, 점액종, 점액육종, 비인두 암종, 신경초종, 신경교세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, NUT-정중선 암종(참조: Filippakopoulos, P., 등, "Selective inhibition of BET bromodomains", Nature 468(7327):1067-73 (20-10)), 안구 암, 희소돌기별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 종양세포종, optic 신경 덮개 수막종, optic 신경 종양, 경구 암, 골육종, 난소 암, 판코스트(Pancoast) 종양, 유두상 갑상선 암, 부신경절종, 송과체아세포종, 송과체세포종, 과립세포종, 뇌하수체 샘종, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 일차 중심 신경 시스템 림프종, 일차 삼출 림프종, 일차 복막 암, 전립선 암, 췌장 암, 인두 암, 가점액종 복막, 신장 세포 암종, 신장 수질 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 라이쳐(Richter) 형질전환, 직장 암, 육종, 신경초종증, 정상피종, 세르톨리(Sertoli) 세포 종양, 성기삭-생식샘 기질 종양, 시그넷(signet) 고리 세포 암종, 피부 암, 소 블루 원형 세포 종양, 소 세포 암종, 연 조직 육종, 소마토스타티노마, 수트(soot) 사마귀, 척수 종양, 비장 내부변 연대 림프종, 편평상피 세포 암종, 활막 육종, 세자리(Sezary) 질환, 소 장 암, 편평상피 암종, 위 암, 고환 암, 혼수상태, 갑상선 암, 과도기적 세포 암종, 목 암, 요막관 암, 비뇨생식기 암, 요상피 암종, 포도막 흑색종, 자궁 암, 사마귀모양 암종, 시각적 경로 신경아교종, 외음부 암, 질 암, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 와틴 종양((Warthin's tumor), 및 윌름스 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 이러한 암을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BET 억제제는 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증을 포함하는, 양성 증식성 및 섬유증 장애의 치료에 유용할 수 있다. (참조: 예를 들면, Tang, X 등, "Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis",.Am J Pathology in press (2013)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 이러한 양성 증식성 및 섬유증 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
심혈관 질환(CVD)은 미국에서 사망률 및 이환율의 주된 원인이다. (참조: Roger, V.L., 등, "Heart disease and stroke statistics--2012 update: a report from the American Heart Association", Circulation 125(1):e2-e220 (2012)). CVD의 근본적인 원인인, 죽상동맥경화증은 이상지질혈증 및 염증에 의해 특징화된 다인성 질환이다. BET 억제제는 상기 언급된 항-염증성 효과뿐만 아니라 HDL의 주요 구성 요소인, ApoA-I의 전사를 증가시키는 능력으로 인하여, 죽상동맥경화증 및 연관된 상태에 유효한 것으로 기대된다. (참조: Mirguet, O., 등, "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., 등, "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11):3827-38 (2011)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 비제한적으로 죽상동맥경화증을 포함하는, 심혈관 질환을 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
ApoA-I의 상향조절은 죽상동맥경화증 및 CVD의 치료시 유효한 전략인 것으로 고려된다. (참조: Degoma, E.M. 및 D.J. Rader, "Novel HDL-디rected pharmacotherapeutic strategies", Nat Rev Cardiol 8(5):266-77 (2011)) BET 억제제는 ApoA-I 전사 및 단백질 발현을 증가시키는 것으로 밝혀져 왔다. (참조: Mirguet, O., 등, "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., 등, "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11):3827-38 (2011)). BET 억제제는 BET 단백질에 직접적으로 결합하여 ApoA-1 프로모터에서 아세틸화된 히스톤에 대한 그것의 결합을 억제하는 것으로 또한 밝혀졌으며, BET 억제제에 의해 기능적으로 파열될 수 있는, ApoA-1 프로모터 상에서의 BET 단백질 억압 복합체의 존재를 제안한다. 이는, BET 억제제가 ApoA-I 및 HDL의 조절을 통해 지질 대사의 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증(참조: Degoma, E.M. 및 D.J. Rader, "Novel HDL-디rected pharmacotherapeutic strategies", Nat Rev Cardiol 8(5):266-77 (2011)), 및 알츠하이머병 및 다른 신경적 장애 의 치료에 유용할 수 있음을 이끈다. (참조: Elliott, D.A., 등, "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4):555-573 (20-10)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 ApoA-1의 상향조절에 의한 상향조절에 의해 심혈관 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BET 억제제는 허혈-재관류 부상과 관련된 상태, 예컨대, 비제한적으로, 심근경색증, 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군(참조: Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)), 신장 재관류 부상, 장기 이식, 관상동맥 바이패스 이식술, 심장 -폐 바이패스 절차, 고혈압, 폐, 신장, 간, 위-창자, 또는 말초 팔다리 색전증 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 허혈-재관류 부상과 연관된 본원에 기재된 상태의 예방 및 치료를위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
비만-연관된 염증은 II형 당뇨병, 인슐린 내성, 및 다른 대사성 장애의 홀마크(hallmark)이다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55):489-99 (20-10)). 염증을 억제하기 위한 BET 억제제의 능력과 일치하여, 마우스에서 Brd2의 유전자 파괴는 염증을 제거하고 비만-유도된 인슐린 내성으로부터 동물을 보호한다. (참조: Wang, F., 등, "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", Biochem J 425(1):71-83 (20-10)). Brd2는 PPARγ와 상호작용하여 그것의 전사 기능을 방해하는 것으로 밝혀졌다. 시험관내에서 Brd2의 녹다운은 PPAR-조절된 네트워크, 예를 들면 지방생성을 조절하는 것들의 전사를 촉진한다. (참조: Denis, G.V., 등, "An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis", FEBS Lett 584(15):3260-8 (20-10)). 또한, Brd2는 췌장 β-세포 내에서 크게 발현되어 증식 및 인슐린 전사를 조절한다. (참조: Wang, F., 등, "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", Biochem J 425(1):71-83 (20-10)). 이와 함께, 염증 및 대사에 있어서 BET 억제제의 조합된 효과는 인슐린 내성을 감소시키고 전-당뇨병성 및 II형 당뇨병성 개인 뿐만 아니라 다른 대사성 합병증을 지닌 환자의 치료시 유용할 수 있다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 비제한적으로 비만-연관된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성을 포함하는, 대사성 장애의 치료 및 예방을 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
숙주-인코딩된 BET 단백질은 바이러스 프로모터의 전사 활성화 및 억압에 중요한 것으로 밝혀졌다. Brd4는 인간 유두종 바이러스(HPV)의 E2 단백질과 상호작용하여 E2-표적 유전자의 E2 매개된 전사를 가능하도록 한다. (참조: Gagnon, D., 등, "Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4", J Virol 83(9):4127-39 (2009)). 유사하게, Brd2, Brd3, 및 Brd4 모두는 카포시 육종-연관된 헤르페스 바이러스(KSHV)에 의해 인코딩된, 잠재성의 핵 항원 1(LANA1)에 결합하여, KSHV-감염된 세포의 LANA1-의존적 증식을 촉진한다. (참조: You, J., 등, "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes", J Virol 80(18):8909-19 (2006)). BET 억제제는 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV) 바이러스 C 프로모터에 대한 전사 연장 복합체 pTEFb의 Brd4-매개된 동원을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 EBV-연관된 악성종양에 대한 치료학적 가치를 제안한다. (참조: Palermo, R.D., 등, "RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus", PLoS Pathog 7(10):e1002334 (2011)). 또한, BET 억제제는 잠재성의 T 세포 감염 및 잠재성의 단핵구 감염의 모델에서 HIV를 재활성화시켜, 잠재적으로 상보적 항-레트로바이러스 요법에 의한 바이러스 박멸을 허용한다. (참조: Zhu, J., 등, "Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4", Cell Rep (2012); Banerjee, C., 등, "BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1", J Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., 등, "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012); Li, Z., 등, "The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation", Nucleic Acids Res (2012)).
BET 억제제는 비제한적으로, 인간 파필로마바이러스, 헤르페스 바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012)), 아데노바이러스, 폭스바이러스, B형 간염 바이러스, 및 C형 간염 바이러스를 포함하는, 에피솜-기반 DNA 바이러스의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 에피솜-기반 DNA 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
일부 중추신경계(CNS) 질환은 후성유전적 공정에서의 장애로 특징화된다. Brd2 하플로(haplo)-기능부전은 뉴런의 결손 및 간질과 연결되어 왔다. (참조: Velisek, L., 등, "GABAergic neuron deficit as an idiopathic generalized epilepsy mechanism: the role of BRD2 haploinsufficiency in juvenile myoclonic epilepsy", PLoS One 6(8): e23656 (2011) SNPs in various bromodomain-containing proteins have also been linked to mental disorders including schizophrenia and bipolar disorders. Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012)). 또한, ApoA-I 전사를 증가시키는 BET 억제제의 능력은, BET 억제제가 증가된 ApoA-I 및 알츠하이머병과 다른 신경적 장애 사이의 제안된 관계를 고려하는 알츠하이머병 요법에 유용하도록 할 수 있다. (참조: Elliott, D.A., 등, "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4):555-573 (20-10)). 따라서, 본 발명의 일 측면은 이러한 CNS 질환 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
BRDT는 정자발생 동안 염색질 리모델링에 필수적인 BET 단백질 패밀리의 고환-특이적인 멤버이다. (참조: Gaucher, J., 등, "Bromodomain-dependent stage-specific male genome programming by Brdt", EMBO J 31(19):3809-20 (2012); Shang, E., 등, "The first bromodomain of Brdt, a testis-specific member of the BET sub-family of double-bromodomain-containing proteins, is essential for male germ cell differentiation", Development 134(19):3507-15 (2007)). BRDT의 유전적 고갈 또는 BET 억제제에 의한 아세틸화된 히스톤과의 BRDT 상호작용의 억제는 마우스에서 피임제 효과를 수득하였으며, 이는, 소분자 BET 억제제가 사용된 경우 가역적이었다. (참조: Matzuk, M.M., 등, "Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception", Cell 150(4): 673-684 (2012); Berkovits, B.D., 등, "The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids", Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012)). 이들 데이타는 남성 피임에 대한 신규하고 유효한 접근법으로서 BET 억제제의 잠재적인 용도를 제안한다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 남성 피임을 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1, CCL2)은 심혈관 질환에서 중요한 역활을 한다. (참조: Niu, J. 및 P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci ( Lond ) 117(3):95-109 (2009)). MCP-1은, 그것의 화학주성 활성에 의해, 동맥 내강으로부터 내피하 공간으로의 단핵구의 동원을 조절하며, 여기서 이들은 대식세포 포말 세포로 발달하여, 죽상경화판으로 발달할 수 있는 지방 자국(fatty streak)의 형성을 개시한다. (참조: Dawson, J., 등, "Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signalling in disease", Expert Opin Ther Targets 7(1):35-48 (2003)). 죽상동맥경화증의 발달시 MCP-1(및 그것의 동족 수용체 CCR2)의 주요한 역활은 고지혈증 배경에서 다양한 형질전환 및 녹아웃 마우스 모델에서 실험되어 왔다. (참조: Boring, L., 등, "Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis", Nature 394(6696):894-7 (1998); Gosling, J., 등, "MCP-1 deficiency reduces susceptibility to atherosclerosis in mice that overexpress human apolipoprotein B", J Clin Invest 103(6):773-8 (1999); Gu, L., 등, "Absence of monocyte chemoattractant protein-1 reduces atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient mice", Mol Cell 2(2):275-81 (1998); Aiello, R.J., 등, "Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice", Arterioscler Thromb Vasc Biol 19(6):1518-25 (1999)). 이들 보고는, MCP-1 신호전달의 폐기가 동맥 벽에 대한 줄어든 대식세포 침윤 및 줄어든 죽상경화성 병변 발달을 수득함을 입증한다.
인간에서 MCP-1과 심혈관 질환 사이의 연관은 잘-확립되어 있다. (참조: Niu, J. 및 P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci ( Lond ) 117(3):95-109 (2009)). MCP-1 및 그것의 수용체는 내피 세포, 평활근 세포, 및 인간 죽상경화판내 침윤하는 단핵구/대식세포에 의해 과발현된다. (참조: Nelken, N.A., 등, "Monocyte chemoattractant protein-1 in human atheromatous plaques", J Clin Invest 88(4):1121-7 (1991)). 게다가, MCP-1의 상승된 순환 수준은 대부분의 심혈관 위험 인자, 관상동맥 죽상동맥경화증 부하의 척도, 및 관상동맥 심장병(CHD)의 발생 정도와 양성으로 상관된다. (참조: Deo, R., 등, "Association among plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1, traditional cardiovascular risk factors, and subclinical atherosclerosis", J Am Coll Cardiol 44(9):1812-8 (2004)). 최고 수준의 MCP-1을 지닌 CHD 환자는 급성 관상동맥 증후군(ACS)을 지닌 환자이다. (참조: de Lemos, J.A., 등, "Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes", Circulation 107(5):690-5 (2003)). CHD와 연관된 기저를 이루는 염증에서 역활을 하는 것 이외에, MCP-1는 죽상판 파열, 허혈성/재관류 부상, 재협착증, 및 심장 이식 거부에 관여하는 것으로 밝혀졌다. (참조: Niu, J. 및 P.E. Kolattukudy, "Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications", Clin Sci ( Lond ) 117(3):95-109 (2009)).
MCP-1은 또한 류마티스성 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS)을 포함하는 자가면역 질환과 연관된 조직 염증을 촉진한다. MCP-1은 RA에서 관절내로 대식세포 및 림프구의 침윤에 있어 역활을 담당하며 RA 환자의 활막 유체 속에서 과발현된다. (참조: Koch, A.E., 등, "Enhanced production of monocyte chemoattractant protein-1 in rheumatoid arthritis", J Clin Invest 90(3):772-9 (1992)). RA의 동물 모델에서 MCP-1 및 MCP-1 신호전달의 봉쇄는 또한 RA와 연관된 대식세포 축적 및 전염증 사이토카인 발현에 대한 MCP-1의 중요성을 입증하였다. (참조: Brodmerkel, C.M., 등, "Discovery and pharmacological characterization of a novel rodent-active CCR2 antagonist, INCB3344", J Immunol 175(8):5370-8 (2005); Bruhl, H., 등, "Dual role of CCR2 during initiation and progression of collagen-induced arthritis: evidence for regulatory activity of CCR2+ T cells", J Immunol 172(2):890-8 (2004); Gong, J.H., 등, "An antagonist of monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) inhibits arthritis in the MRL-lpr mouse model", J Exp Med 186(1):131-7 (1997); 65. Gong, J.H., 등, "Post-onset inhibition of murine arthritis using combined chemokine antagonist therapy", Rheumatology (Oxford 43(1): 39-42 (2004)).
뇌, 뇌척수액 (CSF), 및 혈액에서 MCP-1의 과발현은 또한 인간에서 만성적 및 급성 MS와 연관되어 왔다. (참조: Mahad, D.J. 및 R.M. Ransohoff, "The role of MCP-1 (CCL2) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)", Semin Immunol 15(1):23-32 (2003)). MCP-1은 질환 진행 동안 뇌 속에서 다양한 세포형에 의해 과발현되며 MS와 연관된 조직 손상을 매개하는 대식세포 및 림프구의 침윤에 기여한다. 인간 MS를 모사하는 모델인, 실험적인 자가면역 뇌척수염 (EAE) 마우스 모델에서 MCP-1 또는 CCR2의 유전적 고갈은, 주로 CNS에 대해 줄어든 대식세포 침윤으로 인하여, 질환에 대한 내성을 수득한다. (참조: Fife, B.T., 등, "CC chemokine receptor 2 is critical for induction of experimental autoimmune encephalomyelitis", J Exp Med 192(6):899-905 (2000); Huang, D.R., 등, "Absence of monocyte chemoattractant protein 1 in mice leads to decreased local macrophage recruitment and antigen-specific T helper cell type 1 immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis", J Exp Med 193(6):713-26 (2001)).
전임상 데이타는, MCP-1 및 CCR2의 소- 및 대-분자 억제제가 염증성 및 자가면역 징후의 치료제로서 효능을 가짐을 제안하였다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 MCP-1 및 CCR2와 연관된 심혈관, 염증성, 및 자가면역 상태를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능의 억제에 유용한 화합물, 약제학적 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물, 및 암, 자가면역, 및 심혈관 질환을 비제한적으로 포함하는 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 식 Ia 또는 식 IIa:
Figure pct00001
식 Ia 식 IIa
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물로 정의되고,
여기서:
A는 고리 B에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
단, A는 치환된 또는 비치환된
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
및
Figure pct00005
일 수는 없고;
B는 6-원 방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Y는 N, C, 및 CH로부터 선택되고;
W 1 은 N 및 CR1로부터 선택되고;
W 2 은 N 및 CR2로부터 선택되고;
W 3 은 N 및 CR3로부터 선택되고;
W 4 및 W 5 은 N, CH, 및 C로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 대안적으로, W 4 및 W 5 둘 모두는 C이고 (참고, 예를 들면, 아래의 식 Ib 및 식 IIb);
W 1 , W 2 , 및 W 3 은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
R 1 및 R 2 은 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 CN;
R 3 는 하기로부터 선택되고: 수소, -NH2, -CN, -N3, 할로겐, 및 중수소; 또는 대안적으로, R 3 은 하기로부터 선택되고: -NO2, -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2Me, 사이클로아미노, 사이클로아미도, -OH, -SO2Me, SO2Et, -CH2NH2, -C(O)NH2, 및 -C(O)OMe;
X는 하기로부터 선택되고: CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CF3, 케톤으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 S는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있고; 또는 대안적으로, X는 -NH-, -CH(OH)-, -CH(CH3)-, 및 하이드록실 메틸로부터 선택될 수 있고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CF3, 케톤으로 독립적으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 S는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있고;
R 4 은 4-7 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 그리고 여기서; 또는 대안적으로, R 4 는 3 원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
D 1 은 5-원 모노사이클릭 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고; 또는 대안적으로, D 1 는 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 D 1 는 이중 결합의 일부인 탄소 원자를 통해 B 고리에 부착되고;
단, R 3 가 수소이고 A는 5-원 고리이면, 이때 D 1 는
Figure pct00006
일 수는 없고;
그리고, 단, D 1 가
Figure pct00007
이고, R 2 및 R 3 는 수소이고 R 1 는 OMe이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00008
이 아니고;
그리고, 단, D 1 는
Figure pct00009
이고 각각의 R 1 , R 2 , R 3 는 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는,
Figure pct00010
이 아니고
B 고리가 치환되지 않으면;
그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00011
이 아니고;
그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00012
이 아니다.
어떤 구현예에서 A는 5 원 고리이다. 일부 구현예에서 Y는 N 또는 C이다. 일부 구현예에서, R 1 및 R 2 은 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 -CN. 일부 구현예에서, 식 Ia의 화합물은 식 Ib의 화합물이고, 즉, 여기서 식 I 의 W 4 및 W 5 둘 모두는 C이다.
Figure pct00013
식 Ia 식 Ib
일부 구현예에서, 식 IIa의 화합물은 식 IIb의 화합물이고, 즉, 여기서 식 I 의 W 4 및 W 5 둘 모두는 C이다.
Figure pct00014
식 IIa 식 IIb
본 발명의 또 하나의 측면에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및/또는 식 IIb의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 및 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 요법에서 사용하기 위한, 특히 브로모도메인 억제제가 명시된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및/또는 식 IIb의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 측면에서 브로모도메인 억제제가 명시된 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서의, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및/또는 식 IIb의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물이 제공된다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 단어, 어구 및 기호는, 사용된 맥락이 다른게 나타내는 정도를 제외하고, 아래에서 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 일반적으로 의도된다. 하기 약어 및 용어들은 전체를 통해 명시된 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "심혈관 질환"은 BET 억제에 의해 매개된 심장 및 순환계이 질환, 장애 및 병태를 의미한다. 콜레스테롤- 또는 지질-관련된 장애를 포함하는 예시적인 심혈관 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 경동맥 죽상동맥경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 경색, 울혈성 심장기능상실, 선천 심장병, 관상동맥 심장병, 관상동맥 질환, 관상동맥판 안정화, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 내피 기능이상, 가족성 고콜레스테롤혈증, 가족성 결합성 고지혈증, 저알파지질단백혈증, 초고트리글리세라이드혈증, 고베타지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지혈증, 간헐적 파행, 허혈, 허혈 재관류 부상, 허혈성 심장병, 심장 허혈, 대사성 증후군, 다-경색 치매, 심근경색증, 비만, 말초혈관 질환, 재관류 부상, 재협착증, 신장 동맥 죽상동맥경화증, 류마티스성 심장병, 뇌졸중, 혈전성 장애, 일시적 허혈 발작, 및 알츠하이머병, 비만, 진성 당뇨병, 증후군 X, 발기불능, 다발성 경화증, 파킨슨병, 및 염증성 질환과 연관된 지질단백질 비정상.
본원에서 사용된 바와 같이, "염증성 질환"은 BET 억제에 의해 매개된 질환, 장애, 및 병태를 의미한다. 예시적인 염증성 질환은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 관절염, 천식, 피부염, 건선, 낭포성 섬유증, 이식후 후기 및 만성 고형 장기 거부, 다발성 경화증, 전신 홍반성 낭창, 염증성 장 질환, 자가면역 당뇨병, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 맥관병증, 안구 염증, 포도막염, 비염, 허혈-재관류 부상, 후-혈관성형술 재협착증, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 사구체신염, 그레이브스 질환, 위장 알러지, 결막염, 죽상동맥경화증, 관상동맥 질환, 협심증, 및 소동맥 질환.
본원에서 사용된 바와 같이, "암"은 BET 억제에 의해 매개된 질환, 장애, 및 병태를 의미한다. 예시적인 암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 유방암, NMC (NUT-정중선 암종), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
"대상체"는, 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었거나 그것일 동물, 예컨대 포유동물을 의미한다. 본원에서 기재된 방법은 인간 요법 및 수의적 적용 둘 모두에 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 적어도 하나의 인식할 수 있는 그것의 증상의 개선을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 필연적으로 인식할 수 있는 것은 아닌 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터의 개선을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 진행, 물리적으로, 예를 들면, 인식할 수 있는 증상의 안정화, 생리적으로, 예를 들면, 물리적 파라미터, 또는 둘 모두의 안정화를 억제한다는 것을 의미한다. 또 하나의 구현예에서, "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애의 개시의 지연을 의미한다. 예를 들면, 콜레스테롤 장애를 치료하는 것은 혈액 콜레스테롤 수준을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애을 얻을 위험의 감소를 의미한다.
2 개의 문자 또는 기호 사이에 없는 대쉬 ("-")는 치환체에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"임의의" 또는 "임의로"란, 차후에 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 그렇지 않을 수 있고, 그리고 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아래에서 정의된 바와 같이 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 모두를 포함한다. 1 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹에 대해, 그와 같은 그룹이 입체적으로 비현실적인, 합성으로 비-실행가능한 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것으로 의도되지 않는 것으로 당해분야의 숙련가는 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은, 화학양론 또는 비-화학양론 양의 물이 결정 구조에 편입되는 결정 형태를 의미한다.
용어 "알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하고, 이것은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 (C2-C8)알케닐로 본원에서 칭해지는 2-8 개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹을 갖는다. 예시적인 알케닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필2-부테닐, 및 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐.
용어 "알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 산소에 부착된 알킬 그룹 (O-알킬)을 의미한다. "알콕시" 그룹은 또한, 산소 ("알케닐옥시")에 부착된 알케닐 그룹 또는 산소 ("알키닐옥시") 그룹에 부착된 알키닐 그룹을 포함한다. 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 그룹, 본원에서 일명 (C1-C8)알콕시. 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 18개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹, 본원에서 일명 (C1-C8)알킬을 의미한다. 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸.
용어 "알키닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하고, 이것은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 28 개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 그룹, 본원에서 일명 (C2-C8)알키닐을 갖는다. 예시적인 알키닐 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 및 4부틸2헥시닐.
용어 "아미드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 NRaC(O)(Rb) 또는 C(O)NRbRc를 의미하고, 여기서 Ra, Rb 및 Rc를 의미하고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 아미드는 탄소, 질소, Rb, 또는 Rc를 통해 또 하나의 그룹에 부착될 수 있다. 아미드는 또한 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rb 및 Rc는, 연결되어 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 용어 "아미드"는 그룹 예컨대 설폰아미드, 우레아, 우레이도, 카바메이트, 카밤산, 및 그것의 사이클릭 버전을 포함한다. 용어 "아미드"는 또한, 카복시 그룹에 부착된 아미드 그룹, 예를 들면, 아미드-COOH 또는 염 예컨대 아미드-COONa, 카복시 그룹에 부착된 아미노 그룹 (예를 들면, 아미노-COOH 또는 염 예컨대 아미노-COONa)을 포함한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 NRdRe 또는 N(Rd)Re을 의미하고, 여기서 Rd 및 Re 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 수소 로부터 독립적으로 선택된다. 아미노는 질소를 통해 모 분자 그룹에 부착될 수 있다. 아미노는 또한, 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 Rd 및 Re 중 임의의 2개는 함께 또는 N와 연결되어 3- 내지 12-원 고리 (예를 들면, 모폴리노 또는 피페리디닐)을 형성할 수 있다. 용어 아미노는 또한, 임의의 아미노 그룹의 상응하는 사급 암모늄 염을 포함한다. 예시적인 아미노 그룹은 알킬아미노 그룹을 포함하고, 여기서 Rd 또는 Re 중 적어도 하나는 알킬 그룹이다. 일부 구현예에서 Rd 및 Re 각각은 하이드록실, 할로겐, 알콕시, 에스테르, 또는 아미노로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 모노-, 바이-, 또는 다른 멀티카보사이클릭, 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 그룹은 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 1 이상의 고리에 임의로 융합될 수 있다. 본 개시내용의 아릴 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 및 티오케톤으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티 예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸. 예시적인 아릴 그룹은 또한, 고리가 6 개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 방향족 고리계, 본원에서 일명 "(C6)아릴"을 비제한적으로 포함한다.
용어 "아릴알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 아릴 치환체를 갖는 알킬 그룹 (예를 들면, 아릴-알킬)을 의미한다. 예시적인 아릴알킬 그룹은, 모노사이클릭 방향족 고리계를 갖는 아릴알킬을 비제한적으로 포함하고, 여기서 상기 고리는 "(C6)아릴알킬"로 불리는6 개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "카바메이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 형태 RgOC(O)N(Rh), RgOC(O)N(Rh)Ri, 또는 OC(O)NRhRi, 여기서 Rg, Rh 및 Ri를 의미하고, 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 수소로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 카바메이트는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아릴카바메이트 또는 헤테로아릴 카바메이트 (예를 들면, 여기서 Rg, Rh 및 Ri 중 적어도 하나는 아릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 및 피라진으로부터 독립적으로 선택된다).
용어 "카보사이클"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
용어 "카복시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, COOH 또는 그것의 상응하는 카복실레이트 염 (예를 들면, COONa)을 의미한다. 용어 카복시는 또한, "카복시카보닐", 예를 들면 카보닐 그룹에 부탁된 카복시 그룹, 예를 들면, C(O)-COOH 또는 염, 예컨대 C(O)-COONa을 포함한다.
용어 "시아노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, CN을 의미한다.
용어 "사이클로알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로산소에 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 사이클로알칸으로부터 유도된 "(C3-C8)사이클로알킬"로 불리는 3-12 개의 탄소, 또는 3-8개의 탄소의 포화된 또는 불포화된 사이클릭, 바이사이클릭, 또는 브릿징된 바이사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄, 및 사이클로펜텐. 사이클로알킬 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 다른 사이클로알킬 포화된 또는 불포화된, 아릴, 또는 헤테로사이클릴 그룹에 융합될 수 있다.
용어 "디카복실산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 2개의 카복실산 그룹 예컨대 포화된 및 불포화된 탄화수소 디카복실산 및 그것의 염을 포함하는 그룹을 의미한다. 예시적인 디카복실산은 알킬 디카복실산을 포함한다. 디카복실산 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 수소, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤으로 치환될 수 있다. 디카복실산은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 말레산, 프탈산, 아스파르트산, 글루탐산, 말론산, 푸마르산, (+)/(-)-말산, (+)/(-) 타르타르산, 이소프탈산, 및 테레프탈산. 디카복실산은 추가로 하기를 포함한다: 카복실산 그것의 유도체, 예컨대 무수물, 이미드, 하이드라자이드 (예를 들면, 석신산 무수물 및 석신이미드).
용어 "에스테르"은 구조 -C(O)O-, -C(O)ORj, RkC(O)O-Rj, 또는 RkC(O)O-를 의미하고, 여기서 O는 수소에 결합되지 않고, 그리고 Rj 및 Rk은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 에테르, 할로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택될 수 있다 Rk는 수소일 수 있지만, Rj는 수소일 수 없다. 에스테르는 사이클릭일 수 있고, 예를 들면 상기 탄소 원자 및 Rj, 산소 원자 및 Rk, 또는 Rj 및 Rk는 연결되어 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다. 예시적인 에스테르는, 비제한적으로, 알킬 에스테르를 포함하고 여기서 Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 알킬, 예컨대 O-C(O)알킬, C(O)-O-알킬, 및 알킬C(O)-O-알킬이다. 예시적인 에스테르는 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 에스테르를 포함하고, 예를 들면 여기서 Rj 또는 Rk 중 적어도 하나는 헤테로아릴 그룹 예컨대 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진, 예컨대 니코티네이트 에스테르이다. 예시적인 에스테르는 또한, 구조 RkC(O)O-를 갖는 역 에스테르를 포함하고, 여기서 상기 산소는 모 분자에 결합된다. 예시적인 역 에스테르는 석시네이트, D-아르기니네이트, L-아르기니네이트, L-라이시네이트 및 D-라이시네이트를 포함한다. 에스테르는 또한, 카복실산 무수물 및 산 할로겐화물을 포함한다.
용어들 "할로" 또는 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. "할로알킬"은 또한, 1 이상의 할로겐 원자로 치환된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1-3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노-, 바이-, 또는 다른 다환식, 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 비-방향족 고리에 또한 융합될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예증적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 페닐, 이속사졸릴, 및 옥사졸릴. 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 모노사이클릭 방향족 고리를 포함하고, 여기서 상기 고리는 25개의 탄소 원자 및 13개의 헤테로원자, 본원에서 일명 "(C2-C5)헤테로아릴"을 포함한다.
용어들 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 또는 불포화된 3, 4, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 헤테로사이클은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 니트로, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 및 테트라사이클릭 그룹을 포함하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리 중 임의의 것은 아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 고리에 융합된다. 예시적인 헤테로사이클은 하기를 포함한다: 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 바이오티닐, 신놀리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디티아졸릴, 퓨릴, 호모피페리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-오닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살로일, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오모폴리닐, 티오피라닐, 및 트리아졸릴.
용어들 "하이드록시" 및 "하이드록실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, OH를 의미한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 알킬 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
용어 "하이드록시아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 아릴 그룹에 부착된 하이드록시를 의미한다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 구조 C(O)-Rn (예컨대 아세틸, C(O)CH3) 또는 RnC(O)Ro를 의미한다. 케톤은 Rn 또는 Ro를 통해 또 하나의 그룹에 부착될 수 있다. Rn 또는 Ro은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴일 수 있거나, 또는 Rn 또는 Ro은 3- 내지 12원 고리를 형성할 수 있다.
용어 "모노에스테르"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 디카복실산의 유사체를 의미하고, 여기서 카복실산 중 하나는 에스테르로서 작용화되고 다른 카복실산은 유리 카복실산 또는 카복실산의 염이다. 모노에스테르의 예는 석신산, 글루타르산, 아디프산, 수베르산, 세박산, 아젤라산, 옥살산 및 말레산의 모노에스테르를 비제한적으로 포함한다.
용어 "페닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 6-원 카보사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 페닐 그룹은 사이클로헥산 또는 사이클로펜탄 고리에 또한 융합될 수 있다. 페닐은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드 및 티오케톤을 포함하는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "티오알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 황에 부착된 알킬 그룹 (S-알킬)을 의미한다.
"알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시", "아미노" 및 "아미드" 그룹은 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미드, 아미노, 아릴, 아릴알킬, 카바메이트, 카보닐, 카복시, 시아노, 사이클로알킬, 에스테르, 에테르, 포르밀, 할로겐, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록실, 케톤, 포스페이트, 설파이드, 설피닐, 설포닐, 설폰산, 설폰아미드, 티오케톤, 우레이도 및 N로부터 선택된 적어도 하나의 그룹에 의해 임의로 치환 또는 방해되거나 그것으로 분지될 수 있다. 치환체는 분지되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의로 치환된 치환체에 대한 적합한 치환은 본 개시내용의 화합물 또는 이 화합물을 제조하는데 유용한 중간체의 합성 또는 약제학적 유용성을 무효화하지 않는 그룹을 의미한다. 적합한 치환의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: C1-8 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C1-6 아릴, C2-5 헤테로아릴; C37 사이클로알킬; C1-8 알콕시; C6 아릴옥시; CN; OH; 옥소; 할로, 카복시; 아미노, 예컨대 -NH(C1-8 알킬), N(C1-8 알킬)2, -NH((C6)아릴), 또는 N((C6)아릴)2; 포르밀; 케톤, 예컨대 CO(C1-8 알킬), -CO((C6 아릴) 에스테르, 예컨대 CO2(C1-8 알킬) 및 CO2 (C6 아릴). 당해분야의 숙련가는 본 개시내용의 화합물의 안정성 및 약리적 및 합성 활성을 기반으로 적합한 치환을 쉽게 선택할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 투여와 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산매, 코팅물, 등장의 및 흡수 지연제, 등을 의미한다. 약제학적으로 활성 물질에 대한 그와 같은 매체 및 제제의 사용은 당해분야에 공지되어 있다. 조성물은 보충의, 추가의, 또는 증대된 치료적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 조성물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 1 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 본원에서 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 전구약물"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 건전한 의료 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 업이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합하며, 합리적인 이점 / 위험 비와 잘 맞고, 그리고 그것의 의도한 용도에 효과적인 본 개시내용의 화합물의 전구약물, 뿐만 아니라 가능하다면, 본 개시내용의 화합물의 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 논의는 하기에서 제공되고: Higuchi 등, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Vol. 14, and in Roche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 이 둘 모두는 본원에 참고로 편입되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 본 조성물에서 사용된 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 의미한다. 본성이 염기성인 본 조성물에서 포함된 화합물은 다양한 무기 및 유기산으로 다양한 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 즉, 하기를 비제한적으로 포함하는 약리적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다: 설페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모네이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 아미노 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함된 화합물은, 상기에서 언급된 산 외에, 다양한 아미노산으로 약제학적 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본성이 산성인 본 조성물에 포함된 화합물은 다양한 약리적으로 허용가능한 양이온으로 염기 염을 형성할 수 있다. 그와 같은 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다.
개시내용의 화합물은 1 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체, 예컨대 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재한다. 용어 "입체이성질체"는, 본원에서 사용될 때, 모든 기하 이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 구성된다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환체의 입체배치에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물 및 이들의 혼합물의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 숙련가는 키랄 중심을 전적으로 나타낼 수 있는 구조를 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 입체 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 개시 물질로부터, 또는 라세미 혼합물의 제조에 의해 그 다음 당해분야의 숙련가에게 잘 알려진 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 하기에 의해 예시된다: (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 수득한 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 해방, (2) 광학 활성 분할제를 이용하는 염 형성, 또는 (3) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상의 광학적 거울상이성질체의 혼합물의 직접적인 분리. 입체이성질체 혼합물은 공지된 방법, 예컨대 키랄상 기체 크로마토그래피, 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그것의 성분 입체이성질체로 또한 분해될 수 있다. 입체이성질체는 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 입체이성질체적으로-순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 또한 수득될 수 있다.
기하 이성질체는 본 개시내용의 화합물 내에 또한 존재할 수 있다. 본 개시내용은 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체의 배열 또는 카보사이클릭 고리 주위의 치환체의 배열로부터 수득한 다양한 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하다 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 "Z" 또는 "E" 입체배치에서와 같이 지정되고, 여기서 용어들 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다 달리 구체화되지 않으면, 이중 결합을 묘사하는 구조는 E 및 Z 이성질체 둘 모두를 포함한다.
탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환체는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 불릴 수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합의 같은 측 상의 치환체를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환체의 배열은 "시스" 또는 "트랜스"로서 지정된다. 용어 "시스"는 고리 면의 같은 측 상의 치환체를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리 면의 반대 측 상의 치환체를 나타낸다. 치환체가 고리 면의 같은 및 반대 측 상에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로서 지정된다
본원에서 개시된 화합물은 타우토머로서 존재할 수 있고 타우토머 형태 둘 모두는, 단 하나의 타우토머 구조가 묘사될지라도 본 개시내용의 범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 예시적인 구현예
본 발명은 화합물 및 약제학적 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 본 화합물의 구조는 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및/또는 식 IIb로 정의되거나:
Figure pct00015
식 Ia 식 Ib 식 IIa 식 IIb
그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물이다:
여기서:
A는 고리 B에 융합된 임의로 치환된 5- 또는 -6 원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고,
단, A는 치환된 또는 비치환된,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
및
Figure pct00019
일 수는 없고;
B는 6-원 방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
Y는 N 및 C로부터 선택되고;
W 1 은 N 및 CR1로부터 선택되고;
W 2 은 N 및 CR2로부터 선택되고;
W 3 은 N 및 CR3로부터 선택되고;
W 4 및 W 5 는, 존재한다면, N, CH, 및 C로부터 독립적으로 선택되고;
W 1 , W 2 , 및 W 3 은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
X은 하기로부터 선택되고: -NH-, CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, -CH(OH)-, 및 -CH(CH3)- 여기서 1 이상의 수소는 중수소, 하이드록시메틸, 할로겐, -CF3, 케톤으로 독립적으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 S는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있고;
R 4 은 3-7 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 D 1 는 탄소 원자를 통해 B 고리에 부착되고, 이 탄소 원자는 D 1 고리 내의 이중결합의 일부이다.
R 1 및 R 2 은 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 CN;
R 3 은 하기로부터 선택되고: 수소, -NH2, -CN, -N3, 할로겐, 중수소, -NO2, -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2Me, 사이클로아미노, 사이클로아미도, -OH, -SO2Me, SO2Et, -CH2NH2, -C(O)NH2, 및 -C(O)OMe;
단, R 3 가 수소이고 A는 5-원 고리이면, 이때 D 1 는
Figure pct00020
일 수는 없고;
그리고, 단, D 1 가 이고 R 2 및 R 3 는 수소이고 R 1 는 OMe이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00022
이 아니고;
그리고, 단, D 1 는
Figure pct00023
이고 각각의 R 1 , R 2 , R 3 는 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는,
Figure pct00024
이 아니고
B 고리가 치환되지 않으면;
그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00025
이 아니고;
그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00026
이 아니다.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A 고리는 Z로 임의로 치환되고, 여기서 Z은 하기로부터 선택된다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6). 일부 구현예에서, Z는 하기로부터 선택된다.
Figure pct00027
.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물은 하기로부터 선택되고
Figure pct00028
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), 카보사이클 (C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 여기서 X, R 4 , 및 D 1 는 본원에서 개시된 임의의 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물은 하기로부터 선택되고
Figure pct00029
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 여기서 X, R 4 , 및 D 1 는 본원에서 개시된 임의의 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물은 하기로부터 선택되고
Figure pct00030
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 여기서 X, R 4 , 및 D 1 는 본원에서 개시된 임의의 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물은 하기로부터 선택되고
Figure pct00031
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 여기서 상기 X, R 4 , 및 D 1 의 정의는 본원에서 개시된 임의의 구현예에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물은 하기로부터 선택되고
Figure pct00032
여기서 Z은 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 카복실로부터 선택되고;
D 1 는
Figure pct00033
이고;
X은 CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되고; 그리고
R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
어떤 구현예에서, R 4 는 페닐 고리는 하기 중 1 이상으로 임의로 치환된다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸로부터 선택된 알킬(C1-C4); 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시로부터 선택된 알콕시(C1-C4); F 및 Cl로부터 선택된 할로겐; 및 -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu로부터 선택된 티오알킬(C1-C4).
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는
Figure pct00034
로부터 선택되고,
여기서 Z는 하기로부터 선택된다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00035
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는 비제한적으로 하기로부터 선택되고
Figure pct00036
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 것, 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물의 일부 구현예에서, A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00037
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
Figure pct00038
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
Figure pct00039
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 설폰아미드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A-B 바이사이클릭 고리는,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 설폰아미드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 A 고리는 B 고리에 융합된 5-원 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 Y은 질소이다.
일부 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 예컨대, 비제한적으로 하기:
Figure pct00042
로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
일부 구현예에서, 식 Ia, Ib, IIa, 또는 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 는, 하기로 임의로 치환된 모노사이클릭 헤테로사이클이고: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은, 1 개의 산소 및 1 또는 2 개의 질소를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결되고, 이것은 하기로 임의로 치환된다: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), 이들 각각은 로 임의로 치환될 수 있다 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 는, 하기로 임의로 치환된 이속사졸이다: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), 이들 각각은 로 임의로 치환될 수 있다 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4), (예컨대 메틸, 에틸, 프로필)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은, 1 개의 산소 및 1 또는 2 개의 질소를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결되고, 이것은 하기로 임의로 치환된다: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4),(예컨대 메틸, 에틸, 프로필), 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은, 이속사졸 또는 피라졸이고, 이것은 하기로 임의로 치환된다: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4),(예컨대 메틸, 에틸, 프로필), 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은,
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 은 일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 D 1 는
Figure pct00043
이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 1 은 CR1이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 2 는 CR2이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 1 및 W 2 중 적어도 하나는 질소이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 1 는 CH이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 2 는, CR2이고, 여기서 R2은 수소, 중수소, -OH, -NH2, 메틸, 할로겐, 및 -CN로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 2 은 CH이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 4 및 W 5 는 탄소이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중W 4 및 W 5 중 적어도 하나는 질소이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 3 은 질소이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 W 3 는 CR3이고, 여기서 R3은 수소, -NH2, 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 3 은 수소 및 -NH2로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 3 는, NH2이다.
일부 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 X은 하기로부터 선택되고: CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, 여기서 1 이상의 수소는 중수소, 할로겐으로 독립적으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 S는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 X은 CH2- 및 C(O)-로부터 선택된다.
일부 구현예에서, X은 CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NH-, CH2CH2-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, X은 CH2-, -CH(CH3)-, 및 NH-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, X은 CH2-, - -CH(CH3)-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 X는, CH2-이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 1 은 하기로부터 선택된다: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 -CN.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 2 은 하기로부터 선택된다: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 -CN.
일부 구현예에서, 식 I, 식 Ia 중 임의의 하나의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 1 및 R 2 은 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 및 -CN.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 1 및 R 2 은 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬(C1-C6), -NH2, -티오알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 아미노, 및 아미드.
일부 구현예에서, R 1 및 R 2 는 수소이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서 R 1 , R 2 , 및 R 3 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 하기로부터 선택된다: 5-6 원 카보사이클 및 헤테로사이클.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 하기로부터 선택된다: 5-6 원 헤테로사이클.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 질소를 함유하는 5-6 원 헤테로사이클, 예컨대 비치환된 및 치환된 피리미딜 고리, 이 고리는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 하기로부터 선택되고: 적어도 하나의 질소를 함유하는 6-원 헤테로사이클, 예컨대 비치환된 및 치환된 피리딜 고리, 이 고리는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로부터 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서 R 4 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00044
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는, 하기로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸 또는 피라졸이고: 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu), 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 하기로부터 선택된다: 1 또는 2 개의 질소를 함유하는 5-원 헤테로사이클.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 5-6 원 카보사이클, 예컨대 페닐 고리로부터 선택되고, 이 고리는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는, 페닐 고리이고, 이 고리는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서, -X-R 4 은 CH2아릴로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 피리딜로부터 선택되고, 이 피리딜은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 5-6 원 카보사이클로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는 작은 사이클로알킬(C3-C6) 및 페닐 고리로부터 선택되고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4) (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 할로겐 (예컨대 F 및 Cl), -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4) (예컨대, 예를 들면, -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu) 로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는, 페닐 고리이고, 이 고리는 중수소, 알킬(C1-C4) (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 할로겐 (예컨대 F 및 Cl), -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4) (예컨대, 예를 들면, -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu) 로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물 중 R 4 는, 아릴이고, 이 아릴은 중수소, 알킬(C1-C4) (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 할로겐 (예컨대 F 및 Cl), -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4) (예컨대, 예를 들면, -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu) 로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서, A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
Figure pct00045
이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소;
D 1 는
Figure pct00046
이고;
X은 하기로부터 선택되고: CH2- 및 C(O)-;
R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서, A-B 바이사이클릭 고리는,
Figure pct00047
및
Figure pct00048
로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있다: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C7), -NH카보사이클(C4-C7)), 헤테로사이클(C4-C7), 카보사이클(C4-C7), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 설폰, 설폭사이드, 설폰아미드, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 케톤(C1-C6), 에스테르, 우레아, 카복실산, 카바메이트, 아미드(C1-C6), 옥소, 및 티오-옥소.
D 1 는
Figure pct00049
이고;
X는 하기로부터 선택되고: CH2-, -CH(CH3)-,CH(OH)-, 및 NH-;
R 4 는 페닐 고리이고, 이 고리는 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), 카복실 (예컨대 -COOH), 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서-X-R 4 는, CH2아릴이다.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서, A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
Figure pct00050
여기서 Z은 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6), 카복실로부터 선택되고;
D 1 는
Figure pct00051
이고; 그리고
X은 CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되고; 그리고
R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
일부 구현예에서, 식 Ia, 식 Ib, 식 IIa, 및 식 IIb 중 임의의 하나의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물에서, A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
Figure pct00052
여기서 Z은 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 카복실로부터 선택되고;
D 1 는
Figure pct00053
이고;
X은 CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되고; 그리고
R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4) (예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시), 할로겐 (예컨대 F 및 Cl), -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4) (예컨대, 예를 들면, -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu) 로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II의 화합물은 하기로부터 선택된다:
9-벤질-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민;
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민;
N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온; 및
1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온.
본 발명의 어떤 구현예에서, 식 I, 식 Ia, 또는 식 II의 화합물은 하기로부터 선택된다:
9-벤질-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민;
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민;
N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온;
1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
4-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
메틸 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트;
메틸 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트
4-(아미노메틸)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5(4H)-온
4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3,5-디메틸이속사졸
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N,N-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
3,5-디메틸-4-(1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 5-옥사이드
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
4-(1-벤질-3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데하이드
1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일 포르메이트
4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드
4-(1-벤질-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
3,5-디메틸-4-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
3,5-디메틸-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
4-(3-(4-클로로벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
3,5-디메틸-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
3,5-디메틸-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(5-(4-플루오로벤질)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민
4-(1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-인다졸-4-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5(4H)-온
3-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
4-(1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-벤질-2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에탄설폰아미드
4-(1-벤질-4-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
7-아미노-3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴
4-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민
3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
4-(1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
5-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)티오펜-2-카보니트릴
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 4-옥사이드
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일 아세테이트
1-벤질-6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸
1-벤질-6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
4-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페놀
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보니트릴
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보니트릴
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-모폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보니트릴
4-(1-벤질-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-아미노-1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(1-벤질-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
4-(1-(3,4-디클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
3,5-디메틸-4-(1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)이속사졸
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아세트아미드
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민
1-(3,4-디클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-인다졸-4-아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
4-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린
4-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린
4-(1-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로펜틸메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
4-(1-벤질-4-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
(S)-3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸
(R)-3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
4-(1-벤질-2-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-하이드록시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N-(2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
4-(1-벤질-4-니트로-2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
4-(1-벤질-2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-벤질-N6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4,6-디아민
(S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
N2,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
N-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-아민
4-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
4-(1-벤질-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민
1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민
4-아미노-1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
4-(1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
4-(1-벤질-2-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
(S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-올
(R)-4-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온
4-(1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린
1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-티온
(S)-4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(R)-4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-(1-벤질-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모폴린
1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-2-온
1-벤질-2-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
4-(4-브로모-2-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(4-브로모-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(7-브로모-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(4-브로모-2-메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(7-브로모-2-메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로펜틸메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
4-(1-벤질-2-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
2-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)에탄올
1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-올
1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-아미노-1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(4-브로모-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(페닐)메타논
1-벤질-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N-(1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)사이클로헥사놀
4-(1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린
4-(2-(아제티딘-1-일)-1-(사이클로펜틸메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
4-(1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린
4-(2-(아제티딘-1-일)-1-(사이클로부틸메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
N1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
4-(1-벤질-2-(피페라진-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸
1-벤질-N-사이클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
3-(((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
(S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
4-(1-벤질-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카복사마이드;
1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
N1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민;
1-벤질-N-(사이클로헥실메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-N-사이클로헥실-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
4-(1-벤질-2-(피리딘-3-일옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
1-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
(R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
4-(1-벤질-7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복시미드아미드;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사마이드;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
4-(1-벤질-2-(피리딘-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민; 및
3-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 염, 또는 수화물.
본 발명의 또 하나의 측면은 브로모도메인에 결합하여 BET 단백질 기능을 억제하는 방법, 및 포유동물 (예를 들면, 인간)에서 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 그것의 용도를 제공하고, 상기 방법은 치료적으로 효과적인 양의 식 I, 식 Ia, 및/또는 식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, IL-6 및 IL-17 전사에 대한 시험관내 BET 억제제의 강력한 효과 때문에, 식 I, 식 Ia, 및/또는 식 II의 BET 억제제 화합물은, IL-6 및/또는 IL-17이 질환에 연루되었던 염증성 장애의 치료제로서 사용될 수 있다. 하기 자가면역 질환은 IL-6 및/또는 IL-17의 두드러진 역할 때문에 식 I, 식 Ia, 및/또는 식 II의 화합물 또는 식 I, 식 Ia, 및/또는 식 II의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물의 투여에 의한 BET 억제의 치료 용도를 잘 받아들인다: 급성 파종성 뇌척수염 참조: Ishizu, T., 등, "CSF cytokine and chemokine profiles in acute disseminated encephalomyelitis", J Neuroimmunol 175(1-2): 52-8 (2006)), 무감마글로불린혈증(참조: Gonzalez-Serrano, M.E., 등", Increased Pro-inflammatory Cytokine Production After Lipopolysaccharide Stimulation in Patients with X-linked Agammaglobulinemia", J Clin Immunol 32(5):967-74 (2012)), 알러지성 질환(참조: McKinley, L., 등, "TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice", J Immunol 181(6):4089-97 (2008)), 강직 척추염(참조: Taylan, A., 등, "Evaluation of the T helper 17 axis in ankylosing spondylitis", Rheumatol Int 32(8):2511-5 (2012)), 항-GBM/항-TBM 신염(참조: Ito, Y., 등, "Pathogenic significance of interleukin-6 in a patient with antiglomerular basement membrane antibody-induced glomerulonephritis with multinucleated giant cells", Am J Kidney Dis 26(1):72-9 (1995)), 항-인지질 증후군(참조: Soltesz, P., 등, "Immunological features of primary anti-phospholipid syndrome in connection with endothelial dysfunction", Rheumatology (Oxford) 47(11):1628-34 (2008)), 자가면역 재생불량빈혈(참조: Gu, Y., 등, "Interleukin (IL)-17 promotes macrophages to produce IL-8, IL-6 and tumour necrosis factor-alpha in aplastic anaemia", Br J Haematol 142(1):109-14 (2008)), 자가면역 간염(참조: Zhao, L., 등, "Interleukin-17 contributes to the pathogenesis of autoimmune hepatitis through inducing hepatic interleukin-6 expression", PLoS One 6(4):e18909 (2011)), 자가면역 내이 질환(참조: Gloddek, B.,등, "Pharmacological influence on inner ear endothelial cells in relation to the pathogenesis of sensorineural hearing loss", Adv Otorhinolaryngol 59:75-83 (2002)), 자가면역 심근염(참조: Yamashita, T., 등, "IL-6-mediated Th17 differentiation through RORgammat is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis", Cardiovasc Res 91(4):640-8 (2011)), 자가면역 췌장염(참조: Ni, J., 등", Involvement of Interleukin-17A in Pancreatic Damage in Rat Experimental Acute Necrotizing Pancreatitis", Inflammation (2012)), 자가면역 망막증(참조: Hohki, S., 등, "Blockade of interleukin-6 signaling suppresses experimental autoimmune uveoretinitis by the inhibition of inflammatory Th17 responses", Exp Eye Res 91(2):162-70 (20-10)), 자가면역 혈소판감소성 자반병(참조: Ma, D., 등, "Profile of Th17 cytokines (IL-17, TGF-beta, IL-6) and Th1 cytokine (IFN-gamma) in patients with immune thrombocytopenic purpura", Ann Hematol 87(11):899-904 (2008)), 베체트병(참조: Yoshimura, T., 등, "Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis", Rheumatology (Oxford) 48(4):347-54 (2009)), 수포성 유천포창(참조: D'Auria, L., P. 등, "Cytokines and bullous pemphigoid", Eur Cytokine Netw 10(2):123-34 (1999)), 캐슬만병(참조: El-Osta, H.E. 및 R. 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IL-6, MCP-1, 및 IL-17을 포함하는, 전-염증 사이토카인의 증가된 발현에 의해 특징화된 급성 및 만성적(비-자가면역) 염증성 질환은 또한 치료적 BET 억제에 대해 조절가능할 수 있다. 이들은 비제한적으로, 부비강염(참조: Bradley, D.T. 및 S.E. Kountakis, "Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis", Laryngoscope 115(4):684-6 (2005)), 폐렴(참조: Besnard, A.G., 등, "Inflammasome -IL-1- Th17 response in allergic lung inflammation" J Mol Cell Biol 4(1):3-10 (2012)), 골수염(참조: Yoshii, T., 등, "Local levels of interleukin-1beta, -4, -6 and tumor necrosis factor alpha in an experimental model of murine osteomyelitis due to staphylococcus aureus", Cytokine 19(2):59-65 2002), 위염(참조: Bayraktaroglu, T., 등, "Serum levels of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and interleukin-8 are not increased in dyspeptic patients with Helicobacter pylori-associated gastritis", Mediators Inflamm 13(1):25-8 (2004)), 장염(참조: Mitsuyama, K., 등, "STAT3 activation via interleukin 6 trans-signalling contributes to ileitis in SAMP1/Yit mice", Gut 55(9):1263-9. (2006)), 치은염(참조: Johnson, R.B., 등, "Interleukin-11 and IL-17 and the pathogenesis of periodontal disease", J Periodontol 75(1):37-43 (2004)), 충수염(참조: Latifi, S.Q., 등, "Persistent elevation of serum interleukin-6 in intraabdominal sepsis identifies those with prolonged length of stay", J Pediatr Surg 39(10):1548-52 (2004)), 과민성 장 증후군(참조: Ortiz-Lucas, M., 등, "Irritable bowel syndrome immune hypothesis. Part two: the role of cytokines", Rev Esp Enferm Dig 102(12):711-7 (20-10)), 조직 이식 거부(참조: Kappel, L.W., 등, "IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease", Blood 113(4):945-52 (2009)), 만성적 폐쇄성 폐 질환(COPD)(참조: Traves, S.L. 및 L.E. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases", Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), 패혈성 쇼크 (독소 충격 증후군, SIRS, 박테리아 패혈증, 등)(참조: Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10)), 골관절염(참조: Chen, L., 등, "IL-17RA aptamer-mediated repression of IL-6 inhibits synovium inflammation in a murine model of osteoarthritis", Osteoarthritis Cartilage 19(6):711-8 (2011)), 급성 통풍(참조: Urano, W., 등, "The inflammatory process in the mechanism of decreased serum uric acid concentrations during acute gouty arthritis", J Rheumatol 29(9):1950-3 (2002)), 급성 폐 손상(참조: Traves, S.L. 및 L.E. Donnelly, "Th17 cells in airway diseases", Curr Mol Med 8(5):416-26 (2008)), 급성 신부전(참조: Simmons, E.M., 등, "Plasma cytokine levels predict mortality in patients with acute renal failure", Kidney Int 65(4):1357-65 (2004)), 화상(참조: Paquet, P. 및 G.E. Pierard, "Interleukin-6 and the skin", Int Arch Allergy Immunol 109(4):308-17 (1996)), 헤륵스하이머 반응(참조: Kaplanski, G., 등, "Jarisch-Herxheimer reaction complicating the treatment of chronic Q fever endocarditis: elevated TNFalpha and IL-6 serum levels", J Infect 37(1):83-4 (1998)), 및 바이러스성 감염과 연관된 SIRS(참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012))을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물; 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물; 및 이들 질환을 치료하기 위해 이들 화합물 또는 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 류마티스성 관절염(RA) 및 다발성 경화증(MS)을 치료하는데 사용될 수 있다. 강한 전매 데이타가 RA 및 MS의 전임상 모델에서 BET 억제제의 유용성에 대해 존재한다. (참조: R. Jahagirdar, S.M. 등, "An Orally Bioavailable Small Molecule RVX-297 Significantly Decreases Disease in a Mouse Model of Multiple Sclerosis", World Congress of Inflammation, Paris, France (2011)). RA 및 MS 둘 다는 IL-6 및 IL-17 염증성 경로의 조절장애를 특징으로 하므로(참조: Kimura, A. 및 T. Kishimoto, "IL-6: regulator of Treg/Th17 balance", Eur J Immunol 40(7):1830-5 (20-10)), BET 억제에 대해 특히 민감성일 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물은 패혈증 및 연관된 고통을 치료하기 위해 사용될 수 있다. BET 억제는 둘 다 공개된(참조: Nicodeme, E., 등, "Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic", Nature 468(7327):1119-23 (20-10)) 및 전매 데이타에서 전임상 모델에서 IL-6 발현을 억제함으로써 부분적으로, 패혈증의 발달을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열 c-myc 또는 다른 myc 패밀리 종양단백질(MYCN, L-myc)을 갖는 암은 특히 BET 억제에 대해 민감성이다. (참조: Delmore, J.E., 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6):904-17 (20-10); Mertz, J.A., 등, "Targeting MYC dependence in cancer by inhibiting BET bromodomains", Proc Natl Acad Sci USA 108(40):16669-74 (2011)). 이들 암은, 비제한적으로, B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 큰 세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종을 포함한다. (참조: Vita, M. 및 M. Henriksson, "The Myc oncoprotein as a therapeutic target for human cancer", Semin Cancer Biol 16(4):318-30 (2006)).
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 BET 단백질의 비정상적인 조절(과발현, 전좌, 등)로부터 수득된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, NUT 정중선 암종(누틀린 1 유전자에 대한 Brd3 또는 Brd4 전좌)(참조: French, C.A., "NUT midline carcinoma", Cancer Genet Cytogenet 203(1):16-20 (20-10)), B-세포 림프종 (Brd2 과발현)(참조: Greenwald, R.J., 등, "E mu-BRD2 transgenic mice develop B-cell lymphoma and leukemia",. Blood 103(4):1475-84 (2004)), 비-소세포 폐암 (BrdT 과발현)(참조: Grunwald, C., 등, "Expression of multiple epigenetically regulated cancer/germline genes in nonsmall cell lung cancer", Int J Cancer 118(10):2522-8 (2006)), 식도암 및 두경부 편평상피 세포 암종(BrdT 과발현)(참조: Scanlan, M.J., 등, "Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9", Cancer Lett 150(2):55-64 (2000)), 및 결장암(Brd4)(참조: Rodriguez, R.M., 등, "Aberrant epigenetic regulation of bromodomain BRD4 in human colon cancer", J Mol Med (Berl) 90(5):587-95 (2012))을 포함한다.
일 구현예에서, BET 억제제는 세포 증식에 관여된 유전자에 대한 pTEFb의 Brd-의존적 동원을 감소시키므로, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 종양유전자를 조절하기 위한 pTEFb(Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 암은, 비제한적으로, 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종(참조: Tong, W.G., 등, "Phase I and pharmacologic study of SNS-032, a potent and selective Cdk2, 7, and 9 inhibitor, in patients with advanced chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma", J Clin Oncol 28(18):3015-22 (20-10)), 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종(참조: Bellan, C., 등, "CDK9/CYCLIN T1 expression during normal lymphoid differentiation and malignant transformation", J Pathol 203(4):946-52 (2004)), 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양(참조: De Falco, G., 등, "Cdk9 regulates neural differentiation and its expression correlates with the differentiation grade of neuroblastoma and PNET tumors", Cancer Biol Ther 4(3):277-81 (2005)), 횡문근육종(참조: Simone, C. 및 A. Giordano, "Abrogation of signal-dependent activation of the cdk9/cyclin T2a complex in human RD rhabdomyosarcoma cells", Cell Death Differ 14(1):192-5 (2007)), 전립선암(참조: Lee, D.K., 등, "Androgen receptor interacts with the positive elongation factor P-TEFb and enhances the efficiency of transcriptional elongation", J Biol Chem 276(13):9978-84 (2001)), 및 유방암(참조: Bartholomeeusen, K., 등, "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012))을 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, BET-반응성 유전자, 예컨대 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT가 상향조절된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. (참조: Dawson, M.A., 등, "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370):529-33 (2011); Delmore, J.E., 등, "BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc", Cell 146(6):904-17 (20-10)). 이들 암은, 비제한적으로, 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종을 포함한다. (참조: Ruden, M. 및 N. Puri, "Novel anticancer therapeutics targeting telomerase", Cancer Treat Rev (2012); Kelly, P.N. 및 A. Strasser, "The role of Bcl-2 and its pro-survival relatives in tumourigenesis and cancer therapy" Cell Death Differ 18(9):1414-24 (2011); Uchida, T., 등, "Antitumor effect of bcl-2 antisense phosphorothioate oligodeoxynucleotides on human renal-cell carcinoma cells in vitro and in mice", Mol Urol 5(2):71-8 (2001)).
공개된 및 전매 데이타는 다양한 암에서 세포 증식에 있어 BET 억제의 직접적인 효과를 나타내어 왔다. 일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 암을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이에 대해서는 세포 증식에 있어서 BET 억제의 직접적인 효과를 나타내는 공개되고, 일부 경우에 전매된 생체내 및/또는 시험관내 데이타가 존재한다. 이들 암은 NMC(NUT-정중선 암종), 급성 골수 백혈병(AML), 급성 B 림프아구성 백혈병(B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 및 비-호지킨 림프종을 포함한다. (참조: Filippakopoulos, P., 등, "Selective inhibition of BET bromodomains", Nature 468(7327):1067-73 (20-10); Dawson, M.A., 등, "Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia", Nature 478(7370):529-33 (2011); Zuber, J., 등, "RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia", Nature 478(7370):524-8 (2011); Miguel F. Segura,등, "BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma", Cancer Research. 72(8):Supplement 1 (2012)). 본 발명의 화합물은 다음의 암에 대해 시험관내에서 세포 증식에 대한 실증된 BET 억제 효과를 갖는다: 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종(NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
일 구현예에서, BET 억제제와 다른 암 요법 사이의 잠재적인 시너지 효과 또는 부가적 효과로 인하여, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인간 암 및 다른 증식성 장애를 치료하기 위해 다른 요법, 화학치료제, 또는 항-증식성 제제와 조합될 수 있다. 암 치료시 BET 억제제와 조합될 수 있는 치료제의 목록은, 비제한적으로, ABT-737, 아자시티딘(비다자), AZD1152(바라세르닙), AZD2281(올라파립), AZD6244(셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉(벨케이드), 부설판(마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드(클라펜), CYT387, 사이타라빈(Ara-C), 다카르바진, DAPT(GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스(RAD001), 플라보피리돌(알보시딥), 가네테스핍(STA-9090), 게피티닙(이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드(미톡사나), IFNa2a(로페론 A), 멜팔란(알케란), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론(노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412(미도스타우린), PLX4032(베무라페닙), 포말리도마이드(CC-4047), 프레드니손(델타손), 라파마이신, 레블리미드(레날리도마이드), 룩솔리티닙(INCB018424), 소라페닙(넥사바르), SU11248(수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴(온코빈), 비노렐빈(나벨빈), 보리노스태트(SAHA), 및 WP1130(데그라신)을 포함한다.
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, 비제한적으로, 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증을 포함하는, 양성 증식성 및 섬유증 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. (참조: Tang, X 등, "Assessment of Brd4 Inhibition in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Lung Fibroblasts and in Vivo Models of Lung Fibrosis",.Am J Pathology in press (2013)).
일 구현예에서, ApoA-1 전사 및 단백질 발현을 상향-조절하는 이들의 능력으로 인하여(참조: Mirguet, O., 등, "From ApoA1 upregulation to BET family bromodomain inhibition: discovery of I-BET151", Bioorg Med Chem Lett 22(8):2963-7 (2012); Chung, C.W., 등, "Discovery and characterization of small molecule inhibitors of the BET family bromodomains", J Med Chem 54(11):3827-38 (2011)), 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 및 대사성 증후군을 포함하는 일반적으로 연관된 심혈관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다(참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55):489-99 (20-10)). 또 하나의 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물은 알츠하이머병을 포함하는, ApoA-1에서 결손에 의해 특징화되는 비-심혈관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. (참조: Elliott, D.A., 등, "Apolipoproteins in the brain: implications for neurological and psychiatric disorders", Clin Lipidol 51(4):555-573 (20-10)).
일 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 인슐린 내성 및 II형 당뇨병을 지닌 환자에서 사용될 수 있다. (참조: Belkina, A.C. 및 G.V. Denis, "BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer", Nat Rev Cancer 12(7):465-77 (2012); Denis, G.V., "Bromodomain coactivators in cancer, obesity, type 2 diabetes, and inflammation", Discov Med 10(55):489-99 (20-10); Wang, F., 등, "Brd2 disruption in mice causes severe obesity without Type 2 diabetes", Biochem J 425(1):71-83 (20-10); Denis, G.V., 등, "An emerging role for bromodomain-containing proteins in chromatin regulation and transcriptional control of adipogenesis", FEBS Lett 584(15):3260-8 (20-10)). BET 억제의 항-염증성 효과는 당뇨병 및 대사성 질환과 관련된 염증을 감소시키는데 있어서 추가의 가치를 가질 수 있다. (참조: Alexandraki, K., 등, "Inflammatory process in type 2 diabetes: The role of cytokines", Ann N Y Acad Sci 1084:89-117 (2006)).
일 구현예에서, 바이러스 프로모터를 하향-조절하는 이의 능력으로 인하여, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 엡슈타인-바르 바이러스(EBV), 간염 바이러스(HBV, HCV), 카포시 육종 연관된 바이러스(KSHV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스(CMV)를 포함하는 바이러스와 연관된 암에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. (참조: Gagnon, D., 등, "Proteasomal degradation of the papillomavirus E2 protein is inhibited by overexpression of bromodomain-containing protein 4", J Virol 83(9):4127-39 (2009); You, J., 등, "Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus latency-associated nuclear antigen interacts with bromodomain protein Brd4 on host mitotic chromosomes", J Virol 80(18):8909-19 (2006); Palermo, R.D., 등, "RNA polymerase II stalling promotes nucleosome occlusion and pTEFb recruitment to drive immortalization by Epstein-Barr virus", PLoS Pathog 7(10):e1002334 (2011); Poreba, E., 등, "Epigenetic mechanisms in virus-induced tumorigenesis", Clin Epigenetics 2(2):233-47. 2011). 또 하나의 구현예에서, 잠재성의 T 세포 감염 및 잠재성의 단핵구 감염의 모델에서 HIV-1을 재활성화시키는 이의 능력으로 인하여, BET 억제제는 HIV를 치료하기 위한 항-레트로바이러스 치료제와 함께 사용될 수 있다. (참조: Zhu, J., 등, "Reactivation of Latent HIV-1 by Inhibition of BRD4", Cell Rep (2012); Banerjee, C., 등, "BET bromodomain inhibition as a novel strategy for reactivation of HIV-1", J Leukoc Biol (2012); Bartholomeeusen, K., 등, "BET bromodomain inhibition activates transcription via a transient release of P-TEFb from 7SK snRNP", J Biol Chem (2012); Li, Z., 등, "The BET bromodomain inhibitor JQ1 activates HIV latency through antagonizing Brd4 inhibition of Tat-transactivation", Nucleic Acids Res (2012.)).
일 구현예에서, 신경적 장애에서 후성유전적 공정 및 브로모도메인-함유 단백질의 역활로 인하여, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, 비제한적으로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질을 포함하는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. (참조: Prinjha, R.K., J. Witherington, and K. Lee, "Place your BETs: the therapeutic potential of bromodomains", Trends Pharmacol Sci 33(3):146-53 (2012); Muller, S., 등, "Bromodomains as therapeutic targets", Expert Rev Mol Med 13:e29 (2011)).
일 구현예에서, 정자세포 발달에 있어서 BRDT 고갈 또는 억제의 효과로 인하여, 화학식 I, 화학식 Ia, 및/또는 화학식 II의 BET 억제제 화합물, 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 또는 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은 가역적인, 남성 피임제 제제로서 사용될 수 있다. (참조: Matzuk, M.M., 등, "Small-Molecule Inhibition of BRDT for Male Contraception", Cell 150(4): p. 673-684 (2012); Berkovits, B.D., 등, "The testis-specific double bromodomain-containing protein BRDT forms a complex with multiple spliceosome components and is required for mRNA splicing and 3'-UTR truncation in round spermatids", Nucleic Acids Res 40(15):7162-75 (2012)).
약제학적 조성물
본 개시내용의 약제학적 조성물은 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 화학식 I 내지 II의 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함한다. 이들 제형은 경구, 직장, 국소, 구강 및 비경구 (예를 들면, 피하, 근육내, 진피내, 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 임의의 주어진 경우에서 투여의 가장 적합한 형태는 치료하는 상태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정한 화합물의 특성에 의존할 것이다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 속의 용액 또는 서스펜션으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 본 개시내용의 화합물의 예정된 양을 함유하는 불연속 단위, 예컨대 캡슐, 카셰, 로젠지, 또는 정제로 존재할 수 있다. 명시된 바와 같이, 그와 같은 제형은 활성 화합물로서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물과 담체 또는 부형제(이는 1개 이상의 부속 성분을 구성할 수 있다)를 연합시키는 단계를 포함하는 조제실의 임의의 적합한 방법으로도 제조할 수 있다. 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능한 측면에서 허용가능하여야만 하며 수령체에 대해 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 다일 수 있으며 약 0.05% 내지 약 95중량%의 적어도 하나의 활성 화합물을 함유할 수 있는 단위 투여량 제형, 예를 들면, 정제 속에 활성 화합물로서 적어도 하나의 본원에서 기재된 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 다른 약리적으로 활성인 물질이 또한 다른 화합물을 포함하여 존재할 수 있다. 본 개시내용의 제형은 성분들을 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어진 조제실의 임의의 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.
고형 조성물의 경우, 종래의 비독성 고형 담체는, 예를 들면, 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카보네이트, 등을 포함한다. 액체 약리적으로 투여가능한 조성물은 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물 및 임의의 약제학적 아쥬반트를 부형제, 예컨대, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올, 등에 용해시키거나 분산시킴으로써, 용액 또는 서스펜션을 형성함에 의해 예를 들면, 제조할 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 본 개시내용의 적어도 하나의 활성 화합물을 액체 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 혼합한 다음, 필요하면, 생성물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 1개 이상의 부속 성분과 임의로 조합할 수 있는, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말 또는 과립을 압착시키거나 주조함으로써 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계 속에서, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성/분산제(들)과 임의 혼합될 수 있는 자유 흐름 형태, 예컨대 분말 또는 과립 속에 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 압축시켜 제조할 수 있다. 주형 정제는 적합한 기계 속에서 성형시켜 제조할 수 있으며, 여기서 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물의 분말화된 형태는 불활성 액체 희석제로 습윤화된다.
구강(하위-혀) 투여에 적합한 제형은 풍미의 기재, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰 속에 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 적어도 하나의 화합물을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 속에 포함하는 사탕형 알약을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 의도된 수령체의 혈액과 대략 등장성인, 화학식 I 및 II 적어도 하나의 화합물 또는 이의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수화물의 의 멸균된 수성 제제를 포함한다. 투여가 또한 피하, 근육내, 또는 진피내 주사에 의해 영향받을 수 있지만, 이들 제제는 정맥내로 투여된다. 이러한 제제는 적어도 하나의 본원에서 기재된 화합물과 물을 혼합하고 수득한 용액을 멸균하여 혈액과 등장성이 되도록 함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 본 개시내용에 따른 주사가능 조성물은 약 0.1 내지 약 5% w/w의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형은 단위 투여량 좌약으로서 존재한다. 이들은 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 1개 이상의 종래의 고형 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합한 다음, 수득한 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 적용하기에 적합한 제형은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취할 수 있다. 사용될 수 있는 담체 및 부형제는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이의 2개 이상의 조합을 포함한다. 활성 화합물(즉, 화학식 I 내지 IV의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 수화물)은 일반적으로 조성물의 약 0.1% 내지 약 15%w/w, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 2%로 존재한다.
투여된 활성 화합물의 양은 치료될 대상체, 대상체의 중량, 투여 방식 및 처방의의 판단에 의존할 수 있다. 예를 들면, 복용 계획은 약 1μg 내지 약 1000mg의 감지된 투여량에서 캡슐화된 화합물의 매일 또는 반-일 투여를 포함할 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 캡슐화된 화합물의 용량의 간헐적 투여, 예컨대, 매달 또는 매년 기준이 이용될 수 있다. 캡슐화는 작용 부위로의 접근을 촉진시키며 활성 성분의 동시 투여를 허용하여, 이론적으로 상승작용 효과를 생산한다. 표준 투여 용법에 따라서, 의사는 최적의 투여량을 쉽게 결정할 것이고 이러한 투여량을 달성하기 위해 투여를 쉽게 조정할 수 있을 것이다.
치료적으로 효과적인 양의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 화합물의 치료적 유효성에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요건, 치료하는 상태의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 일 구현예에서, 치료적으로 효과적인 양의 개시된 화합물은 최대 혈장 농도를 확립하기에 충분하다. 예를 들면, 동물 시험에 따라 결정된 예비 용량, 및 인간 투여를 위한 투여량의 규모는 당해 분야에 허용된 실시에 따라 수행된다.
독성 및 치료적 효능은, 예를 들면, LD50(집단의 50%까지 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해, 세포 배양 또는 실험적인 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이고 이는 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 거대 치료적 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다.
세포 배양 검정 또는 동물 연구로부터 수득된 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 하나의 동물 모델에서 달성된 치료적으로 효과적인 투여량은 당해 분야에 공지된 변환 인자를 사용하여, 인간을 포함하는 또 하나의 동물에서 사용하기 위해 변환될 수 있다(참고, 예를 들면, Freireich 등, Cancer Chemother . Reports 50(4):219244 (1966) 및 등가의 표면적 투여량 인자의 경우 표 I).
표 I: 등가의 표면적 투여량 인자:
Figure pct00054
이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 당해 범위 내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 치료적으로 효과적인 양은 대상체의 연령, 상태, 및 성별뿐만 아니라 상기 대상체에서 의학적 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 투여량은 의사에 이해 결정될 수 있으며, 필요에 따라, 치료의 관측된 효과에 적합하게 조절될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I 및 II의 화합물 또는 이의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 또 하나의 치료제와 함께 투여된다. 다른 치료제은 본 개시내용 단독의 화합물의 투여와 관련하여 부가 또는 상승 값을 제공할 수 있다. 치료제는, 예를 들면, 스타틴; PPAR 작용제, 예를 들면, 티아졸리딘디온 또는 피브레이트; 니아신, RVX, FXR 또는 LXR 작용제; 담즙산 재흡수 억제제; 콜레스테롤 흡수 억제제; 콜레스테롤 합성 억제제; 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질(CETP), 이온교환 수지; 항산화제; AcylCoA 콜레스테롤 아실전달효소의 억제제(ACAT 억제제); 티로포스틴; 설포닐우레아-기반 약물; 바이구아나이드; 알파-글루코시다제 억제제; 아포지질단백질 E 조절물질; HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 트리글리세라이드 전이 단백질; LDL-저하 약물; HDL-상승 약물; HDL 인핸서; 아포지질단백질 A-IV 및/또는 아포지질단백질 유전자의 조절물질; 또는 임의의 심혈관 약물일 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 타우토머, 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 1개 이상의 항-염증제와 함께 투여된다. 항-염증제는 면역억제제, TNF 억제제, 코르티코스테로이드, 비-스테로이드 항-염증성 약물(NSAID), 질환-개질 항-류마티스성 약물 (DMARDS), 등을 포함할 수 있다. 예시적인 항-염증제는, 예를 들면, 프레드니손; 메틸프로니솔론(Medrol®), 트리암시놀론, 메토트렉세이트(Rheumatrex®, Trexall®), 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®), 설파살라진(Azulfidine®), 레플루노마이드(Arava®), 에타네르셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 아달리무맙(Humira®), 리툭시맙(Rituxan®), 아바타셉트(Orencia®), 인터루킨-1, 아나킨라(Kineret™), 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 아스피린, 아세토미노펜, 인도메타신, 설린닥, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 케토록락, 에토돌락, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 디클로페낙, 옥사프로진, 아파존, 니메설라이드, 나부메톤, 테니답, 에타네르셉트, 톨메틴, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 또는 설파살라진을 포함한다.
실시예
일반적인 방법. 다르게 지적되지 않으면, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 제공된 바와 같이 사용되었다. 양성자 핵자기 공명 스펙트럼은 300MHz에서 Bruker AVANCE 300 분광기 또는 500MHz에서 Bruker AVANCE 500 분광기 또는 300MHz에서 Bruker AVANCE 300 분광기 상에서 수득되었다. 스펙트럼은 ppm(δ )으로 주어지고 결합 상수, J 값은 헤르츠(Hz)로 보고된다. 테트라메틸실란은 1H 핵자기 공명에 대한 내부 표준물로 사용되었다. 질량 스펙트럼 분석은, 적절하게는 ESI 또는 APCI 방식의 Waters Aquity UPLC 질량 분광분석기, 적절하게는 ESI, APCI, 또는 MultiMode 방식의 Agilent 6130A 질량 분광분석기 또는 적절하게는 ESI 또는 APCI 방식의 Applied Biosystems API-150EX 분광기 상에서 수행되었다. 실리카겔 크로마토그래피는 Teledyne Isco CombiFlash®Rf 200 시스템 또는 Teledyne Isco CombiFlash®동반 시스템상에서 일반적으로 수행되었다.
약어: CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸; DMAP: N,N-디메틸아미노프로필아민; EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; m-CPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산; NBS: N-브로모석신이미드.
일반적인 절차 A : 9- 벤질 -2-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-9 H -퓨린-6- 아민의 제조 ( 실시예 화합물 1)
Figure pct00055
단계 1: DMF (50 mL) 중 1 (1.50 g, 8.84 mmol)의 슬러리에 탄산칼륨 (3.64 g, 2-6.4 mmol) 및 염화벤질 (1.01 mL, 8.84 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (100 mL)에 부었고 5 분 동안 교반했다. 고형물을 수집하고 건조하여 2 (1.60 g, 70%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.34 (s, 2H); ESI m/z 260 [M + H]+.
단계 2: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 DMF (4 mL) 중 2 (260 mg, 1.0 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (335 mg, 1.5 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 1.0 mL, 2.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (116 mg, 0.1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메틸렌 클로라이드/메탄올)으로 정제, 그 다음 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 9-벤질-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민 ( 실시예 화합물 1) (110 mg, 34%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ESI m/z 321 [M + H]+.
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 2)
Figure pct00056
단계 1: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4 (500 mg, 2.66 mmol)의 용액에 CDI (517 mg, 3.19 mmol)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 고형물을 수집하고 건조하여 5 (340 mg, 60%을 밝은 자주색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.58 (br s, 1H), 11.02 (br s, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
단계 2: 1,4-디옥산 (12 mL) 및 DMF (6 mL) 중 5 (170 mg, 0.79 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (352 mg, 1.58 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 1.19 mL, 2.37 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (92 mg, 0.08 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제하여 6 (130 mg, 71%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.38 (br s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
단계 3: DMF (10 mL) 중 6 (100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (72 mg, 0.52 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (104 mg, 0.48 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 (72 mg, 0.52 mmol) 및 염화벤질 (0.14 mL, 0.48 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 6 (130 mg, 71%)을 무색 검으로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 9H).
단계 4: 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 및 TFA (2 mL) 중 7 (130 mg, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (50 mL × 2) 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (실시예 화합물 2) (81 mg, 81%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.31 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); ESI m/z 321 [M + H]+.
1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 3)
Figure pct00057
단계 1: 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중 4 (500 mg, 2.66 mmol) 및 벤즈알데하이드 (282 mg, 2.66 mmol)의 용액에 아세트산 (319 mg, 5.32 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 다음 NaBH(OAc)3 (1.69 g, 7.98 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)을 서서히 부가했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/EtOAc로 분쇄하여 8 (401 mg, 54%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.34-7.22 (m, 5H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H), 5.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 8 (400 mg, 1.44 mmol)의 용액에 CDI (514 mg, 3.17 mmol)을 부가했다. 반응을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 9 (310 mg, 71%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.96 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H).
단계 3: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 9 (310 mg, 1.02 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (341 mg, 1.53 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 1.02 mL, 2.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59 mg, 0.05 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-80% EtOAc/헥산)로 정제 그리고 EtOAc로 분쇄하여 1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (실시예 화합물 3) (202 mg, 62%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.76 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); ESI m/z 321 [M + H]+.
일반적인 절차 B 4-(3-벤질-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 4) 및 4-(1-벤질-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 의 제조(실시예 화합물 5).
Figure pct00058
단계 1: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 10 (400 mg, 2.0 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (669 mg, 1.5 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 2.0 mL, 4.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (116 mg, 0.1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-8% 메틸렌 클로라이드/메탄올)로 정제, 그 다음 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 11 (228 mg, 53%)을 밝은 황색 고형물로서 얻었다: ESI m/z 215 [M + H]+.
단계 2: CH3CN (10 mL) 중 11 (220 mg, 1.03 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (426 mg, 3.09 mmol) 및 염화벤질 (0.12 mL, 1.03 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 화합물 4) (34 mg, 11%) 을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+; 4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 화합물 5) (39 mg, 12%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+.
3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 6)
Figure pct00059
단계 1: 아세트산 (50 mL), 에탄올 (100 mL), 및 물 (5 mL) 중 13 (5.00 g, 22.9 mmol)의 용액에 철 분말 (6.42 g, 115 mmol)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 14 (3.27 g, 76%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.00-5.20 (br s, 3H).
단계 2: 1,4-디옥산 (100 mL) 중 14 (1.50 g, 7.98 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.55 g, 9.58 mmol)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 17 시간 동안 질소 하에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N 수성 HCl (40 mL)을 부가했다. 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 염수 (2 × 50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 15 (1.08 g, 63%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.81 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H).
단계 3: 아세토니트릴 (10 mL) 중 15 (150 mg, 0.701 mmol)의 용액에 브롬화벤질 (180 mg, 1.05 mmol) 및 탄산칼륨 (193 mg, 1.40 mmol)을 부가했다. 반응을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 16 (195 mg, 92%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H).
단계 4: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 16 (195 mg, 0.641 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (172 mg, 0.769 mmol), 탄산칼륨 (177 mg, 1.28 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37 mg, 0.032 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 100 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris 칼럼 상에서 역상 HPLC로 추가로 정제하여 3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (실시예 화합물 6) (115 mg, 56%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.47-7.42 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2 Hz, 7.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 321 [M + H]+.
일반적인 절차 C : 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 7), 1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-아민의 제조 (실시예 화합물 8) 및 N ,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 9)
Figure pct00060
CH3CN (15 mL) 중 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민 17 (290 mg, 1.27 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (350 mg, 2.54 mmol) 및 염화벤질 (200 mg, 1.59 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 셀라이트의 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민 (실시예 화합물 7) (109 mg, 27%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 319 [M + H]+; 1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민 (실시예 화합물 8) (19 mg, 4.7%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ESI MS m/z 319 [M + H]+; N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민 (실시예 화합물 9) (40 mg, 8%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.40-7.18 (m, 10H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); ESI MS m/z 409 [M + H]+ .
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 10)
Figure pct00061
실시예 10
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (실시예 화합물 10) 을 실시예 3의 제조 방법에 따라 제조하여 생성물 (158 mg, 47%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.81 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MM m/z 321 [M + H]+.
1- 벤질 -7-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)퀴녹살린-2(1 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 11)
Figure pct00062
단계 1: 18 (500 mg, 2.3 mmol), 벤질아민 (1.2 g, 11.4 mmmol) 및 피리딘 (5.0 mL)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 에틸 아세테이트/ 헥산)으로 정제하여 19 (630 mg, 91%)을 황색 고형물로서 제공했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계 2: 19 (100 mg, 0.33 mmol), 철 분말 (127 mg, 2.28 mmol), 염화암모늄 (27 mg, 0.5 mmol), 물 (0.5 mL) 및 에탄올 (3 mL)의 혼합물을 환류에서 0.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과했다. 용매를 제거하여 20 (90 mg, 100%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (s, 1H); ESI m/z 278 [M + H]+.
단계 3: 20 (100 mg, 0.36 mmol), 트리에틸아민 (48 mg, 0.47 mmol), CH2Cl2 (0.5 mL) 및 THF (1.0 mL)의 혼합물에 THF (1.0 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (78 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 그 다음 1 시간 동안 75 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 생성물 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/ 헥산)으로 정제하여 21 (44 mg, 39%)을 황갈색 고형물로서 제공했다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 4H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.05 (s, 2H); ESI m/z 318 [M + H]+.
단계 4: 21 (44 mg, 0.14 mmol), 3 (47 mg, 0.21 mmol), K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 0.01 mmol), 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 농축하고 생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/ 헥산)으로 정제하여 1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온 (실시예 화합물 11) (16 mg, 34%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI m/z 332 [M + H]+.
1- 벤질 -7-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴나졸린 -2(1 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 12)
Figure pct00063
단계 1: CH2Cl2 (50 mL) 및 CH3CN (50 mL) 중 22 (1.19 g, 5.53 mmol) 및 벤즈알데하이드 (594 mg, 5.60 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. NaBH(OAc)3 (3.52 g, 1-6.59 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하고 농축하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)에서 현탁시키고, 염수 (100 mL)로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 23 (201 mg, 12%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (br.s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 6H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 2: THF (20 mL) 중 23 (518 mg, 1.70 mmol)의 용액에 BH3
Figure pct00064
THF (THF 중 1.0 M, 8.50 mL, 8.50 mmol)을 부가했다. 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류했다. MeOH (40 mL)을 서서히 부가하고 그 다음 2 N HCl (40 mL)을 부가했다. 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류했다. NH4OH (60 mL)을 부가하고, 혼합물을 EtOAc (200 mL × 3)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% MeOH/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 24 (372 mg, 75%)을 무색 검으로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.32-7.21 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.92 (br.s, 2H).
단계 3: 화합물 24 (362 mg, 1.24 mmol)로 개시하는 실시예 화합물 3 단계 2에 대해 사용된 절차를 사용하여 25 (325 mg, 85%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.31 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 3H), 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, J = 1.5 Hz, 2H).
단계 4: 화합물 25 (317 mg, 1.00 mmol)로 개시하는 실시예 화합물 3 단계 3에 대해 사용된 절차를 사용하여 실시예 화합물 12 (199 mg, 60%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.34-7.21 (m, 7H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); MM m/z 334 [M + H]+.
일반적인 절차 D : 4-(1-벤질-2-메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 13)
Figure pct00065
단계 1: 1,4-디옥산 (35 mL) 및 물 (7.5 mL) 중 26 (1.00 g, 5.32 mmol) 및 3 (1.78 g, 7.98 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.47 g, 10.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (307 mg, 0.27 mmol)을 부가했다. 반응을 교반하고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (15 g)을 부가했다. 슬러리를 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 27 (939 mg, 70%)을 황녹색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
단계 2: 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 27 (300 mg, 1.47 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드 (156 mg, 1.47 mmol) 및 빙초산 (200 μL를 실온에서 부가했다. 17 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 (20 mL, 그 다음 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL, 서서히)을 부가했다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 서스펜션을 여과하고 농축했다. 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고형물을 얻었고, 이것을 메탄올 (10 mL)에서 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 (52 mg, 1.35 mmol)을 실온에서 부가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (156 mg, 3.40 mmol)을 부가하고 반응 1 시간 동안 교반했다. 2N 수성 HCl 용액을 pH 4까지 혼합물에 부가하고 (2 mL), 그 다음 포화된 NaHCO3 용액을 부가하여 pH 8로 염기성화했다 (2 mL). 물 (10 mL)을 부가하고 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 28 (401 mg, 93%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 6.58 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
단계 3: 28 (350 mg, 1.19 mmol)에 트리에틸오르토아세테이트 (3.0 mL, 16.4 mmol) 및 설팜산 (1 mg)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (10 g) 상에 흡착시켰다. 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트 그 다음 CH2Cl2 중 0-5% 메탄올)로 정제하여 4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 화합물 13, 169 mg, 45%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 319 [M + H]+.
일반적인 절차 E : 1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1 H -벤조[d]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 91) 및 4-아미노-1-(4- 클로로벤질 )-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 90)
Figure pct00066
단계 1: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 29 (1.00 g, 4.61 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.23 g, 5.53 mmol), 탄산칼륨 (1.27 g, 9.22 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (266 mg, 0.231 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 고형물을 얻었고, 이것을 아세트산 (15 mL) 에서 용해시키고, N-브로모석신이미드 (753 mg, 4.23 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 밤새 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 뜨거운 MeOH에서 현탁시키고, 실온으로 냉각하고 10% 수성 NaHCO3으로 염기성화했다. 혼합물을 물로 희석하고 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고 진공에서 건조하여 30 (1.10 g, 87%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.69 (bs, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI m/z 312 [M + H]+.
단계 2: 톨루엔 (50 mL) 중 30 (500 mg, 1.60 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 4-클로로벤질아민 (1.36 g, 9.62 mmol), 탄산세슘 (1.04 g, 3.02 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (114 mg, 0.240 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (146 mg, 0.160 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 31 (290 mg, 49%)을 적색 고형물로서 얻었다: ESI m/z 373 [M + H]+.
단계 3: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 31 (290 mg, 0.779 mmol)의 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸 (630 mg, 3.89 mmol) 및 DMAP (결정)을 부가했다. 반응을 밀봉된 튜브에서 130 ℃에서 4 일 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 91 (144 mg, 46%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 399 [M + H]+.
단계 4: 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 실시예 화합물 91 (70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (183 mg, 1.05 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물에 2N HCl을 부가하고 가열 환류하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 농축 NH4OH로 염기성화하고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 90 (34 mg, 51%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.28 (m, 4H), 6.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ESI m/z 369 [M + H]+.
일반적인 절차 F : 4-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-4-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 14) 및 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민 (실시예 화합물 75)의 제조
Figure pct00067
단계 1: 무수 에탄올 (28 mL) 및 5 N 수성 HCl (7.8 mL) 중 32 (488 mg, 2.10 mmol) 및 2,4-펜탄디온 (421 mg, 4.21 mmol)의 용액을 3시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 농축 건조하고 에틸 아세테이트 (200 mL)를 부가했다. 용액을 포화된 수성 NaHCO3 (250 mL) 및 포화된 수성 NaCl 용액 (250 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-40% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 33 (495 mg, 92%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.38 (br s, 1 H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H).
단계 2: 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 33 (200 mg, 0.78 mmol) 및 3 (262 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (216 mg, 1.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (45 mg, 0.04 mmol)을 부가했다. 반응을 교반하고 90 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (15 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-90% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 34 (187 mg, 88%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 3: 34 (217 mg, 0.797 mmol), 탄산칼륨 (220 mg, 1.59 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 DMF (1 mL)의 용액에 브로모메틸사이클로프로판 (129 mg, 0.956 mmol)을 부가하고 반응을 60 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 물질을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaCl 용액 (30 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 mL)을 부가하고 층들을 분리했다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 수성 NaCl 용액 (2 × 20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-90% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 14 (178 mg, 68%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.38-1.28 (m, 1H), 0.65-0.60 (m, 2H), 0.51-0.46 (m, 2H). ESI m/z 327 [M + H]+
단계 4: THF (10 mL) 중 실시예 화합물 14 (160 mg, 0.51 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (446 mg, 2.56 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조했다. 2N 수성 HCl (10 mL)의 용액을 잔류물에 부가하고 5 분 동안 가열 환류했다. 농축 건조 후, 메탄올 (20 mL)을 부가하고 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)을 사용하여 pH 8로 조정했다. 실리카겔(10 g)을 부가하고 서스펜션을 농축 건조했다. 수득한 분말을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 정제하여 실시예 화합물 75 (131 mg, 99%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.70 (s, 1H), 6.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.30-1.19 (m, 1H), 0.62-0.53 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H). ESI m/z 297 [M + H]+.
일반적인 절차 G : 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 15) 및 4-아미노-1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 16)
Figure pct00068
단계 1: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 32 (232 mg, 1.0 mmol)의 용액에 CDI (194 mg, 1.2 mmol)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 고형물을 수집하고 건조하여 35 (202 mg, 78%)을 갈황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.83 (br s, 1H), 11.53 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
단계 2: DMF (7 mL) 중 35 (200 mg, 0.78 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol) 및 염화벤질 (98 mg, 0.78 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 36 (101 mg, 37%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 2H).
단계 3: 1,4-디옥산 (7 mL) 중 36 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (128 mg, 0.57 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 0.43 mL, 0.86 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34 mg, 0.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 10-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트로 분쇄하여 실시예 화합물 15 (70 mg, 66%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.11 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 365 [M + H]+.
단계 4: THF (5 mL) 및 물 (4 mL) 중 실시예 화합물 15 (52 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (149 mg, 0.86 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 2N HCl (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류하고, 그 다음 rt로 냉각했다. Na2CO3을 서서히 부가하여 pH 9로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 70-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 16 (30 mg, 63%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 10.44 (s, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+.
일반적인 절차 H : 4-(1-벤질-4-브로모-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 121)
Figure pct00069
실시예 121
단계 1: 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 30 (1.09 g, 3.49 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (4.86 g, 28.0 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 MeOH/물 (1:1, 150 mL)에서 용해시키고 고형물을 일부 MeOH를 진공 하에서 제거하여 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세정하고 진공하에서 건조하여 37 (440 mg, 34%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.00-3.60 (bs, 2H), 3.60-3.30 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI m/z 282 [M + H]+.
단계 2: 메탄올 (87 mL) 중 37 (4.01 g, 14.2 mmol)의 용액에 트리에틸 오르토아세테이트 (3.45 g, 21.3 mmol) 및 설팜산 (69 mg, 0.71 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, NaHCO3로 염기성화하고 여과했다. 고형물을 건조하여 38 (4.2 g, 96%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.82 (br.s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 3: 아세토니트릴 (50 mL) 중 38 (300 mg, 0.980 mmol), 브롬화벤질 (503 mg, 2.94 mmol), 및 탄산칼륨 (676 mg, 4.90 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 121 (276 mg, 71%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 396 [M + H]+.
4-(1-벤질-4-메톡시-2-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 66)
Figure pct00070
실시예 121 실시예 66
MeOH (1 mL) 및 DMF (3 mL) 중 실시예 121 (80 mg, 0.20 mmol), NaOCH3 (108 mg, 2.0 mmol) 및 CuI (57 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고 100 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 40-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 66 (386 mg, 55%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ESI m/z 348 [M + H]+.
일반적인 절차 I : 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)- N -에틸-4-니트로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-아민의 제조 (실시예 화합물 18) 및 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)- N 2 -에틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2,4-디아민의 제조 (실시예 화합물 19)
Figure pct00071
단계 1: POCl3 (3 mL) 중 실시예 화합물 15 (73 mg, 0.668 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 THF (2.0 M, 10 mL) 중 에틸아민의 용액에서 용해시키고, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 20-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 18 (113 mg, 43%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI m/z 392 [M + H]+.
단계 2: THF (5 mL) 및 물 (4 mL) 중 실시예 화합물 18 (90 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (240 mg, 1.38 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 2N HCl (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류하고, 그 다음 rt로 냉각했다. Na2CO3을 서서히 부가하여 pH 9로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 19 (60 mg, 72%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.473.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 362 [M + H]+.
일반적인 절차 J : 메틸 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복실레이트의 제조 (실시예 화합물 20), 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복사마이드의 제조 (실시예 화합물 21) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 22)
Figure pct00072
단계 1: 1,4-디옥산 (80 mL) 및 물 (8 mL) 중 39 (2.00 g, 8.70 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (2.13 g, 9.57 mmol), 탄산칼륨 (2.40 g, 17.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (502 mg, 0.435 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 40 (1.43 g, 63%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI m/z 247 [M + H]+.
단계 2: 아세트산 (40 mL) 중 40 (1.34 g, 5.45 mmol) 중 혼합물에 N-브로모석신이미드 (1.07 g, 5.99 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 10% 중탄산나트륨으로 pH 7로 중화했다. 혼합물을 물로 희석하고, 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공하에서 건조하여 41 (1.65 g, 93%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.43 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 3: 톨루엔 (40 mL) 중 41 (500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 벤질아민 (823 mg, 7.69 mmol), 탄산세슘 (1.00 g, 2.08 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (110 mg, 0.231 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (141 mg, 0.154 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 42 (310 mg, 57%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 6H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); ESI m/z 352 [M + H]+.
단계 4: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 42 (310 mg, 0.883 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (244 mg, 2.12 mmol) 및 DMAP (하나의 결정)을 부가했다. 반응을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 5 일 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 20 (160 mg, 48%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); HPLC >99%, t R = 15.0 min; ESI m/z 378 [M + H]+.
단계 5: 포름아미드 (4 mL) 중 실시예 화합물 20 (50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드 (30 mg, 0.26 mmol)를 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 실시예 화합물 21 (13 mg, 26%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); HPLC 98.3%, t R = 12.3 min; ESI m/z 363 [M + H]+.
단계 6: THF (10 mL) 중 실시예 화합물 21 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 나트륨 보로하이드라이드 (38 mg, 0.99 mmol)을 부가했다. 혼합물을 65 ℃로 가열하고 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 65 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 하이드로클로라이드산 (2N, 5 mL)을 부가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NaOH (2N, 5 mL)로 염기성화하고, 농축하고, 크로마토그래피로 정제했다 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중 0-100% CMA) (CMA = 클로로포름:메탄올:농축된 수산화암모늄 = 80:18:2). H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 22 (16 mg, 42%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.23 (m, 5H), 6.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); ESI m/z 340 [M + H]+.
일반적인 절차 K : 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 55)
Figure pct00073
1,4-디옥산 (13 mL) 중 실시예 121 (250 mg, 0.63 mmol), BocNH2 (221 mg, 1.89 mmol), 크산트포스 (73 mg, 0.126 mmol), Pd2(dba)3 (58 mg, 0.063 mmol) 및 Cs2CO3 (720 mg, 2.21 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고 100 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 갈색 폼을 얻었고, 이것을 CH2Cl2 (4 mL)에서 용해시키고, TFA (2 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 용해시키고 포화된 NaHCO3 (50 mL × 2)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 화합물 55 (146 mg, 88%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 3H), 7.09-7.08 (m, 2H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.42 (br.s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 333 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3- 카보니트릴의 제조 ( 실시예 화합물 88) 및 4-(1- 벤질 -3- 클로로 -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -6-일)-3,5-디메틸이속사졸 (실시예 화합물 89)의 제조
Figure pct00074
단계 1: CH3CN (6 mL) 중 43 (200 mg, 1.0 mmol)의 서스펜션에 ClSO2NCO (360 mg, 2.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각한 후, DMF (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 CHCl3 중 30% i-PrOH (50 mL)로 희석하고 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 물질을 CH3CN (4 mL)에서 용해시키고, 탄산칼륨 (280 mg, 2.0 mmol) 및 염화벤질 (128 mg, 1.0 mmol)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 44 (16 mg, 5%)을 황색 오일로서 그리고 45 (12 mg, 4%)을 황백색 고형물로서 얻었다; 44: ESI MS m/z 312 [M + H]+; 45: ESI MS m/z 321 [M + H]+.
단계 2: 화합물 44 (16 mg, 0.051 mmol)에 대한 일반적인 절차 C 단계 1에 대해 사용된 유사한 절차를 사용하여 실시예 화합물 88 (6 mg, 36%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.40 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 329 [M + H]+.
화합물 45 (12 mg, 0.037 mmol)에 대한 일반적인 절차 C 단계 1에 대해 사용된 유사한 절차를 사용하여 실시예 화합물 89 (8 mg, 64%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 338 [M + H]+.
일반적인 절차 M : 5-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -페닐-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3-아민의 제조 ( 실시예 화합물 23)
Figure pct00075
단계 1: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 46 (500 mg, 2.54 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (792 mg, 3.56 mmol), 탄산나트륨 (2 mL H2O 중 538 mg, 5.08 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (294 mg, 0.25 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 47 (700 mg, >100%)을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.4 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
단계 2: DMF (8 mL) 중 47 (700 mg, 2.54 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NBS (497 mg, 2.79 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 48 (660 mg, 89%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.8 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); ESI m/z 292 [M + H]+.
단계 3: CH2Cl2 (5 mL) 중 48 (250 mg, 0.86 mmol)의 용액에 NEt3 (130 mg, 1.28 mmol), DMAP (12 mg, 0.1 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (224 mg, 1.03 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 49 (210 mg, 70%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.69 (s, 9H).
단계 4: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 49 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 아닐린 (71 mg, 0.76 mmol), 탄산세슘 (250 mg, 0.76 mmol), X-phos (24 mg, 0.05 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (23 mg, 0.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석하고 셀라이트의 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 적색 오일을 얻었고, 이것을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에서 용해시키고, TFA (2 mL)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (50 mL × 2) 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 23 (47 mg, 64%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.1 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ESI MS m/z 305 [M + H]+.
일반적인 절차 N : 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-4-옥사이드의 제조 (실시예 화합물 24) 및 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5(4 H )-온의 제조 (실시예 화합물 25)
Figure pct00076
단계 1: CH2Cl2 (3 mL) 중 실시예 화합물 53 (85 mg, 0.25 mmol)의 용액에 m-CPBA (160 mg, 0.5 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고 10% Na2S2O3 용액 (10 mL), 2N NaOH 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 24 (60 mg, 67%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ESI MS m/z 353 [M + H]+.
단계 2: Ac2O (3 mL) 중 실시예 화합물 24 (32 mg, 0.091 mmol)의 용액을 130 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축했다. 잔류물을 1:1 CH3OH/H2O (10 mL)로 희석하고 80 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 25 (20 mg, 63%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.0 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.14 (s, 3H); ESI MS m/z 353 [M + H]+.
4-(3-벤질-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-5-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 26)
Figure pct00077
단계 1: CH3CN (15 mL) 중 50 (560 mg, 2.57 mmol)의 용액에 K2CO3 (887 mg, 6.43 mmol) 및 염화벤질 (484 mg, 2.83 mmol)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 여과하고 농축하여 51 (790 mg, 100%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (25 mL) 중 51 (790 mg, 2.56 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.14 g, 5.12 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 2.0 M, 3.84 mL, 7.68 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (300 mg, 0.26 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 8 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 52 (500 mg, 60%)을 황색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI m/z 325 [M + H]+.
단계 3: THF (15 mL) 및 물 (12 mL) 중 52 (500 mg, 1.54 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (1.61 g, 9.24 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고; 2 N HCl (10 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류하고, 그 다음 rt로 냉각했다. Na2CO3을 서서히 부가하여 pH 9로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 여과하고 농축하여 53 (460 mg, 100%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 295 [M + H]+.
단계 4: MeOH (5 mL) 중 53 (150 mg, 0.51 mmol), 트리메틸오르토포르메이트 (81 mg, 0.765 mmol) 및 설팜산 (3 mg)의 용액을 4 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 30-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 26 (100 mg, 65%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 5.52 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+.
6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 플루오로벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4- 아민의 제조 ( 실시예 화합물 27), 6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 플루오로벤질 )- N -메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 28) 및 6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)- N , N -디메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 29)
Figure pct00078
실시예 화합물 27 을 실시예 7 에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조했다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.40 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 337 [M + H]+.
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 실시예 화합물 27 (35 mg, 0.10 mmol)의 용액에, 물 (8.5 μL) 및 아세트산 (1 방울) 중 포름알데하이드의 37% 용액을 부가했다. 용액을 45 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (66 mg, 0.31 mmol)을 부가하고 혼합물 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 (5 mL)로 중화했다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-75% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 28을 백색 고형물 (8 mg, 22%)로서 그리고 실시예 화합물 29을 맑은 고형물 (7 mg, 18%)로서 얻었다. 실시예 화합물 28: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.22 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.83 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 351 [M + H]+; 실시예 29: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.28 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 365 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 30)
Figure pct00079
단계 1: 건조 아세토니트릴 (50 mL) 중 3-아미노-5-브로모-2-니트로피리딘 (54, 780 mg, 3.58 mmol) 및 탄산칼륨 (2.28 g, 1-6.5 mmol)의 서스펜션에 1-(브로모에틸)벤젠 (1.22 g, 6.60 mmol)을 부가했다. 혼합물을 48 시간 동안 80 ℃로 가열하고, 그 다음 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 부가했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 55 (219 mg, 19%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 4.64 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: 1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 55 (261 mg, 0.81 mmol) 및 3 (217 mg, 0.97 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (224 mg, 1.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.04 mmol)을 부가했다. 반응을 교반하고 90 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (15 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 56 (226 mg, 82%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66 (quint, J = 5.0 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: THF (20 mL) 중 56 (226 mg, 0.67 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (698 mg, 4.01 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조했다. 2N 수성 HCl의 용액을 잔류물에 부가하고 5 분 동안 가열 환류했다. 농축 건조 후, 메탄올 (10 mL)을 부가하고 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)을 사용하여 pH 8로 조정했다. 실리카겔(10 g)을 부가하고 서스펜션을 농축 건조했다. 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 57 (96 mg, 47%)을 베이지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.44 (quint, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.70 (br s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 4: 57 (47 mg, 0.15 mmol), 트리메틸오르토포르메이트 (2 mL, 18.3 mmol) 및 설팜산 (1 mg)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 30 분 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고 실리카겔 상에 로딩하고 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용출했다. 수득한 물질을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하여 (실시예 화합물 30) (19 mg, 39%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI m/z 319 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -1 H - 이미다조[4,5- c ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 31), 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘 5- 옥사이드 ( 실시예 32) 및 1- 벤질 -6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1 H -이미다조[4,5- c ]피리딘-4-아민의 제조 (실시예 화합물 33)
Figure pct00080
단계 1: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 58 (1.00 g, 5.76 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.93 g, 8.64 mmol), 탄산칼륨 (1.59 g, 11.5 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (333 mg, 0.288 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 59 (1.42 g, >99%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.90-6.00 (bs, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); ESI m/z 235 [M + H]+.
단계 2: 아세토니트릴 (30 mL) 중 59 (710 mg, 3.03 mmol), 브롬화벤질 (778 mg, 4.55 mmol), 및 탄산칼륨 (836 mg, 6.06 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 60 (303 mg, 30%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.50-7.10 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.65 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ESI m/z 325 [M + H]+.
단계 3: 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 60 (300 mg, 0.926 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (967 mg, 5.56 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 현탁시키고 고형물을 여과하고, MeOH로 세정하고, 여과물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물에 2N HCl을 부가하고 가열하여 바로 비등시키고, 실온으로 냉각하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 10% NaHCO3로 염기성화하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 61 (150 mg, 55%)을 회색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ESI m/z 295 [M + H]+.
단계 4: 에탄올 (5 mL) 중 61 (150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (81 mg, 0.77 mmol) 및 설팜산 (1 mg, 0.01 mmol)을 부가했다. 반응을 밀봉된 튜브에서 90 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 31 (143 mg, 92%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+.
단계 5: 디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 화합물 31 (100 mg, 0.329 mmol)의 혼합물에 3-클로로퍼옥시벤조산 (264 mg, 물에 의한 77%, 1.18 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 실시예 화합물 32 (127 mg, >99%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.25 (m, 5H), 6.57 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI m/z 321 [M + H]+.
단계 6: DMF (2 mL) 중 인 옥시브로마이드 (268 mg, 0.938 mmol)의 혼합물에 DMF (6 mL) 실시예 32 (100 mg, 0.313 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 100 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물 및 MeOH를 부가했다. 혼합물을 10% 중탄산나트륨의 부가로 pH 7로 중화시키고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 62 (30 mg, 25%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI m/z 383 [M + H]+.
단계 7: 톨루엔 (10 mL) 중 62 (30 mg, 0.078 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 tert-부틸 카바메이트 (27 mg, 0.23 mmol), 탄산세슘 (51 mg, 0.16 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (6 mg, 0.01 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (7 mg, 0.008 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 33 (10 mg, 40%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.42-7.25 (m, 5H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); HPLC 96.9%, t R = 10.1 min; ESI m/z 320 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -3- 브로모 -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조. ( 실시예 화합물 화합물 34)
Figure pct00081
단계 1: 1,4-디옥산 (50 mL) 중 46 (1.0 g, 5.08 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (1.47 g, 6.6 mmol), 탄산나트륨 (8 mL H2O 중 1.10 g, 10.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (587 mg, 0.51 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 63 (850 mg, 79%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.4 (s, 1H), 8.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계 2/3: DMF (10 mL) 중 63 (500 mg, 2.35 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NBS (500 mg, 2.82 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 64는 이월되었다. DMF (1 mL) 및 CH3CN (10 mL) 중 64 (300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (283 mg, 2.06 mmol) 및 염화벤질 (130 mg, 1.03 mmol)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 34 (200 mg, 51%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI MS m/z 382 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3- 카브알데하이드의 제조 ( 실시예 화합물 35)
Figure pct00082
단계 1: 46 (300 mg, 1.5 mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 (0.32 g, 2.25 mmol)의 혼합물에 AcOH (2 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 H2O (5 mL)로 켄칭했다. 침전물을 여과로 수집하여 65 (190 mg, 56%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.4 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
단계 2:1,4-디옥산 (5 mL) 중 65 (190 mg, 0.84 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (245 mg, 1.09 mmol), 탄산나트륨 (1 mL H2O 중 178 mg, 1.68 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (97 mg, 0.08 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 66 (135 mg, 67%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 242 [M + H]+.
단계 3: DMF (0.5 mL) 및 CH3CN (5 mL) 중 66 (92 mg, 0.38 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol) 및 염화벤질 (58 mg, 0.46 mmol)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 35 (72 mg, 57%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 10.2 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 5.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ESI MS m/z 332 [M + H]+.
1-(1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3-일)- N , N -디메틸메탄아민의 제조 ( 실시예 화합물 72)
Figure pct00083
CH2Cl2 (3 mL) 중 실시예 화합물 35 (54 mg, 0.16 mmol), 디메틸아민 (0.25 mL, THF 중 2M, 0.49 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (104 mg, 0.49 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 72 (42 mg, 71%)을 황백색 고형물로서 제공했다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 361 [M + H]+.
1-(1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3-일) 에타논의 제조 ( 실시예 화합물 36)
Figure pct00084
단계 1: CH2Cl2 (20 mL) 중 AlCl3 (313 mg, 2.35 mmol)의 서스펜션에 63 (100 mg, 0.47 mmol) 및 AcCl (184 mg, 2.35 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응을 메탄올 (10 mL)로 주의 깊게 켄칭하고 pH를 고형 Na2CO3로 중성으로 조정했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 67 (82 mg, 68%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.8 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 256 [M + H]+.
단계 2: DMF (0.5 mL) 및 CH3CN (5 mL) 중 67 (62 mg, 0.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (67 mg, 0.48 mmol) 및 염화벤질 (37 mg, 0.29 mmol)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 36 (30 mg, 36%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI MS m/z 346 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -5-일 포르메이트의 제조 ( 실시예 화합물 37)
Figure pct00085
실시예 56 실시예 37
단계 1: DMF (2 mL) 중 실시예 화합물 56 (165 mg, 0.52 mmol)의 용액에 POCl3 (159 mg, 1.03 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (2 × 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 37 (81 mg, 45%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); ESI MS m/z 348 [M + H]+.
4-((6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -1-일) 메틸 )벤즈아미드의 제조 ( 실시예 화합물 38)
Figure pct00086
실시예 70 실시예 38
에탄올 (3 mL) 중 실시예 화합물 70 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 물 (1.46 mL, 2.9 mmol) 중 2N 수산화나트륨을 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 85 ℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각하고, 2 mL의 아세트산으로 중화했다. 혼합물을 고형 탄산나트륨으로 염기성화하고 (pH 8), 메틸렌 클로라이드 (100 mL)에서 희석하고, 염수 (20 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 38을 백색 고형물로서 얻었다 (71 mg, 68%): 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ESI m/z 362 [M + H]+.
4-(1-벤질-3-니트로-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 39)
Figure pct00087
실시예 39
단계 1: H2SO4 (0.5 mL) 중 63 (100 mg, 0.47 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HNO3 (35 mg, 0.47 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 pH를 6N NaOH 용액으로 중성으로 조정했다. 용액을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출했다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 68 (82 mg, 68%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.9 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); ESI MS m/z 259 [M + H]+.
단계 2: DMF (0.5 mL) 및 CH3CN (5 mL) 중 68 (82 mg, 0.32 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (88 mg, 0.64 mmol) 및 염화벤질 (44 mg, 0.35 mmol)을 부가했다. 반응을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 39 (68 mg, 61%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.27-7.26 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESI MS m/z 349 [M + H]+.
1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-아민의 제조 (실시예 화합물 17)
Figure pct00088
단계 1: 테트라에톡시메탄 (340 mg, 1.77 mmol) 중 37 (200 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 69 (177 mg, 74%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.30-7.15 (m, 2H), 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI m/z 336 [M + H]+.
단계 2: CH3CN (8 mL) 및 DMF (2 mL) 중 69 (250 mg, 0.74 mmol)의 용액에 K2CO3 (155 mg, 0.82 mmol) 및 염화벤질 (104 mg, 0.82 mmol)을 부가했다. 반응을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 70 (200 mg, 63%)을 황백색 고형물로서 얻었다 및 71 (87 mg, 27%)을 무색 오일로서 얻었다: 70: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 3H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 71: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 3: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 70 (100 mg, 0.235 mmol), BocNH2 (82 mg, 0.705 mmol), 크산트포스 (28 mg, 0.048 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol) 및 Cs2CO3 (268 mg, 0.823 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고 100 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 72 (90 mg, 83%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 4: TFA (1 mL) 및 CH2Cl2 (2 mL) 중 72 (90 mg, 0.195 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에서 용해시키고 포화된 NaHCO3 (50 mL × 2)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 40-100% EtOAc/헥산)으로 정제하여 실시예 화합물 17 (51 mg, 72%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.20 (m, 5H), 6.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.68 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 363 [M + H]+.
4-(1-벤질-2-에톡시-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 59)
Figure pct00089
28 (50 mg, 0.17 mmol) 및 테트라에틸 오르토카보네이트 (131 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 설팜산 (3 mg, 0.034 mmol)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 100 ℃로 8 시간 동안 가열하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 염수 (15 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 59 (24 mg, 41%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 349 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4- 카보니트릴의 제조 ( 실시예 화합물 85)
Figure pct00090
화합물 73을, 2-아미노-5-브로모벤조니트릴로 개시하여 일반적인 절차 J 단계 1 내지 3 에 대한 방법에 따라 제조했다. 화합물 73 (30 mg, 0.09 mmol)에 대한 일반적인 절차 D 단계 3에 대해 사용된 절차를 사용하여 실시예 화합물 85 (10 mg, 31%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 343 [M + H]+.
일반적인 절차 O : N -(1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4-일)아세트아미드의 제조 (실시예 화합물 111)
Figure pct00091
실시예 16 실시예 111
THF (3 mL) 중 실시예 화합물 16 (34 mg, 0.10 mmol), 아세트산 무수물 (12 mg, 0.12 mmol) 및 i-Pr2NEt (26 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/EtOAc)로 정제하여 실시예 화합물 111 (28 mg, 74%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.60-7.46 (m, 5H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ESI m/z 377 [M + H]+.
일반적인 절차 P : 6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-4-니트로-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 110) 및 4-아미노-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 115)
Figure pct00092
단계 1: 톨루엔 (70 mL) 중 30 (1.00 g, 3.21 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 벤질 아민 (1.94 g, 1-6.0 mmol), 칼륨 tert-부톡사이드 (539 mg, 4.82 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (229 mg, 0.482 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (293 mg, 0.321 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 74 (700 mg, 62%)을 적갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70-7.22 (m, 5H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.48 (q, J = 3.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ESI m/z 353 [M + H]+.
단계 2: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 74 (600 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 1,1'-카보닐디이미다졸 (2.76 mg, 1-7.0 mmol) 및 DMAP (결정)을 부가했다. 반응을 밀봉된 튜브에서 120 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 110 (420 mg, 65%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.88 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 377 [M-H]+.
단계 3: 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 실시예 화합물 110 (100 mg, 0.265 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (276 mg, 1.59 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 2N HCl을 부가하고 가열하여 바로 비등시키고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 농축 NH4OH로 염기성화하고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN로 용출된 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 115 (49 mg, 53%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.32 (m, 4H), 7.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.78 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 349 [M + H]+.
일반적인 절차 Q : 4-(1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 모폴린의 제조 (실시예 화합물 114)
Figure pct00093
실시예 화합물 10 (90 mg, 0.28 mmol) 및 인 (V) 옥시클로라이드 (1 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 110 ℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 (75 mL)로 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5.6 mL, 11.2 mmol) 중 모폴린의 2.0 M 용액에서 용해시키고 혼합물을 3 시간 동안 75 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 114 (62 mg, 57%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.83 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI m/z 390 [M + H]+.
일반적인 절차 R : 1-(3,4- 디클로로벤질 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 101)
Figure pct00094
화합물 75을 일반적인 절차 D, 단계 1-2 에 따라 제조했다.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 75 (218 mg, 0.60 mmol)의 용액에 1,1’-카보닐디이미다졸 (117 mg, 0.72 mmol)을 부가하고, 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 101 (155 mg, 66%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.83 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); ESI m/z 389 [M + H]+.
일반적인 절차 S : ( S )-3,5-디메틸-4-(2- 메틸 -4-니트로-1-(1- 페닐에틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 125) 및 ( S )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -1-(1- 페닐에틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -4-아민의 제조 (실시예 화합물 143)
Figure pct00095
화합물 76 을, (S)-1-페닐에탄아민로 개시하여 일반적인 절차 P 단계 1 의 방법에 따라 제조했다.
단계 1: 화합물 76 (140 mg, 0.40 mmol)로 개시하여 일반적인 절차 F 단계 1에서 사용된 절차를 사용하여 실시예 화합물 125 (108 mg, 72%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 6H), 6.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 377 [M + H]+.
단계 2: 화합물 실시예 화합물 125 (80 mg, 0.21 mmol)로 개시하여 일반적인 절차 P 단계 3에서 사용된 절차를 사용하여 실시예 화합물 143 (53 mg, 72%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 6.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS m/z 347 [M + H]+.
일반적인 절차 T : 4-(1- 벤질 -2-(피리딘-3- 일옥시 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 236)
Figure pct00096
실시예 화합물 10 (100 mg, 0.31 mmol) 및 인 (V) 옥시클로라이드 (1 mL)의 화합물 5 시간 동안 110 ℃로 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 (75 mL)로 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 에서 용해시키고, 3-하이드록시피리딘 (109 mg, 1.15 mmol) 및 탄산칼륨 (175 mg, 1.27 mmol)을 부가했다. 혼합물을 16 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 다음 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (2 × 25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 236 (58 mg, 47%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.5, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ESI m/z 398 [M + H]+.
6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -에틸-4-니트로-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 제조 ( 실시예 화합물 127) 및 6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N 2 -에틸-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2,4- 디아민의 제조 (실시예 화합물 134)
Figure pct00097
실시예 110 실시예 127 실시예 134
단계 1: 실시예 화합물 110 (200 mg, 0.529 mmol)에 인(V) 옥시클로라이드 (2 mL, 21.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울)을 부가했다. 반응을 90 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에서 용해시키고, 에틸아민 (10 mL, 테트라하이드로푸란 중 1M)을 부가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 127 (40 mg, 19%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 406 [M-H]+.
단계 2: 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 실시예 화합물 127 (35 mg, 0.086 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (90 mg, 0.52 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 2N HCl을 부가하고 가열하여 바로 비등시키고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH에서 용해시키고 농축 NH4OH로 염기성화하고, 농축하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN 으로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 134 (15 mg, 47%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 6.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 376 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3- 메틸 -4-니트로-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 150) 및 4-아미노-1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3- 메틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 162)
Figure pct00098
실시예 15 실시예 150 실시예 162
단계 1: DMF (3 mL) 중 실시예 화합물 15 (73 mg, 0.20 mmol), CH3I (85 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (3 × 50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 150 (65 mg, 86%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 5H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); ESI m/z 379 [M + H]+.
단계 2: THF (5 mL) 및 물 (4 mL) 중 실시예 화합물 150 (57 mg, 0.15 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (153 mg, 0.90 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 2N HCl (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류했다. Rt로 냉각한 후, Na2CO3을 서서히 부가하여 pH 9로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 162 (60 mg, 72%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.36-7.24 (m, 5H), 6.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ESI m/z 349 [M + H]+. HPLC >99%
4-(1- 벤질 -2- 메틸 -4-( 메틸설포닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 168)
Figure pct00099
DMSO (3 mL) 중 실시예 화합물 121 (100 mg, 0.25 mmol), 나트륨 메탄설피네이트 (39 mg, 0.38 mmol), CuI (5 mg, 0.025 mmol), L-프롤린 (6 mg, 0.05 mmol) 및 NaOH (2 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 50-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 168 (13 mg, 13%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESI m/z 396 [M + H]+. HPLC 92.3%.
4-(1-벤질-2,7-디메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 181)
Figure pct00100
단계 1: 1,4-디옥산 (100 mL) 중 77 (4.4 g, 1-6.5 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (4.4 g, 19.8 mmol), Na2CO3 (H2O 중 2.0 M, 25 mL, 50.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (959 mg, 0.83 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축하고 그 다음 크로마토그래피 (실리카겔, 0-60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 78 (2.64 g, 57%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.71 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
단계 2: 톨루엔 (50 mL) 중 78 (1.3 g, 4.61 mmol), 벤질아민 (2.51 mL, 23.05 mmol), X-phos (658 mg, 1.38 mmol), Pd2(dba)3 (632 mg, 0.69 mmol) 및 t-BuOK (774 mg, 6.92 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지하고 그 다음 90 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석하고 여과했다. 여과물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 79 (125 mg, 9%)을 갈색 검으로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.38 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
단계 3: 트리에틸오르토아세테이트 (2 mL) 중 79 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 AcOH (0.2 mL)을 부가했다. 혼합물을 2 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에서 용해시키고 포화된 NaHCO3 (50 mL × 2)로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 181 (39 mg, 45%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); ESI m/z 333 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-7- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 180)
Figure pct00101
디옥산 (3 mL) 중 79 (31 mg, 0.10 mmol) 및 CDI (33 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 50-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 180 (10 mg, 30%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (s, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+.
3,5-디메틸-4-(2- 메틸 -1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일) 이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 108)
Figure pct00102
단계 1: 아세토니트릴 (33 mL) 중 27 (660 mg, 3.23 mmol)의 서스펜션에 부가된 (1-브로모에틸)벤젠 (658 mg, 3.55 mmol) 및 탄산칼륨 (893 mg, 6.46 mmol)을 부가했다. 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 다음 냉각하고, 메틸렌 클로라이드 (120 mL)로 희석하고 염수 (40 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 57 (256 mg, 26%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2: 트리에틸오르토아세테이트 (0.24 mL, 1.33 mmol) 중 57 (41 mg, 0.13 mmol)의 용액에 아세트산 (20 μL, 0.36 mmol)을 부가했다. 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃로 가열하고, 그 다음 1 방울의 농축된 HCl을 부가했다. 혼합물을 10 분 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드 (45 mL)로 희석하고 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-3% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 108 (11 mg, 28%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI m/z 333 [M + H]+.
6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3H)-온의 제조 ( 실시예 화합물 112) 및 6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -에틸-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2- 아민의 제조 (실시예 화합물 113)
Figure pct00103
단계 1: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 57 (250 mg, 0.81 mmol)의 서스펜션에, 1,1'-카보닐디이미다졸 (158 mg, 0.97 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지하고, 그 다음 16 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 정제하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 112 (258 mg, 95%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+.
단계 2: 실시예 화합물 112 (100 mg, 0.30 mmol) 및 인 (V) 옥시클로라이드 (1 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 110 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 농축하고, 메틸렌 클로라이드 (75 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (20 mL)으로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (6.0 mL, 12.0 mmol) 중 에틸아민의 2.0 M 용액에서 용해시키고 혼합물을 7 시간 동안 75 °C고 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 113 (52 mg, 49%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.84 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI m/z 362 [M + H]+.
6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 이미다조[4,5-b]피리딘 -2(3 H )-온 ( 거울상이성질체 A)의 제조 ( 실시예 화합물 218) 및 6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(1- 페닐에틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온 (거울상이성질체 B)의 제조 (실시예 화합물 219)
Figure pct00104
실시예 화합물 112 (87 mg)을 SFC 키랄 HPLC (Chiralpak AS-H, 30 mm × 250 mm, CO2 (0.2% Et2NH) 중 이동상 30% EtOH, 120 bar, 유속 80 mL/min)로 분리하여 실시예 화합물 218 ( 거울상이성질체 A) (41 mg, 46%) 및 실시예 화합물 219 (거울상이성질체 B) (41 mg, 46%)을 황백색 고형물로서 얻었다.
실시예 화합물 218 ( 거울상이성질체 A): 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+; HPLC (Chiralcel OD, 4.6 mm × 250 mm, 헵탄 중 10% EtOH, 1 mL/min) >99%, t R = 9.4 min.
실시예 화합물 219 ( 거울상이성질체 B): 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.72 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.5 Hz, 3H); ESI m/z 335 [M + H]+; HPLC (Chiralcel OD, 4.6 mm × 250 mm, 헵탄 중 10% EtOH, 1 mL/min) >99%, t R = 10.9 min.
3- 벤질 -5-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-에틸-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 122)
Figure pct00105
단계 1: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 20 (214 mg, 0.77 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (150 mg, 0.93 mmol)을 부가하고 혼합물을 15 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 80 (142 mg, 61%)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.13 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 80 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (110 mg, 0.49 mmol), 탄산칼륨 (91 mg, 0.66 mmol), 및 물 (1 mL)을 부가했다. 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼지하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.016 mmol)을 부가하고, 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 염수 (30 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 81 (55 mg, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 11.07 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); ESI m/z 320 [M + H]+.
단계 3: 아세토니트릴 (3 mL) 중 81 (36 mg, 0.11 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (109 mg, 0.79 mmol) 및 아이오도에탄 (80 mg, 0.56 mmol)을 부가하고, 그 다음 혼합물을 가48 시간 동안 40 ℃로 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (75 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 122 (14 mg, 37%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESI m/z 348 [M + H]+.
1- 벤질 - N 6 -(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4,6- 디아민의 제조 ( 실시예 화합물 142)
Figure pct00106
단계 1: 아세토니트릴 (15 mL) 중 33 (790 mg, 3.09 mmol)의 서스펜션에 염화벤질 (703 mg, 5.55 mmol) 및 탄산칼륨 (1.07 g, 7.71 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃로 가열하고, 그 다음 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 82 (813 mg, 76%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.60 (s, 3H).
단계 2: 톨루엔 (5 mL) 중 82 (150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 83 (73 mg, 0.65 mmol), 탄산세슘 (282 mg, 0.87 mmol) 및 XPhos (41 mg, 0.087 mmol)을 부가했다. 용액을 질소로 5 분 동안 퍼지하고, 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (40 mg, 0.043 mmol)을 부가하고 16 시간 동안 110 ℃로 가열했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-7% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 84 (80 mg, 49%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.59 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
단계 3: 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 84 (78 mg, 0.21 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (215 mg, 1.24 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2N HCl (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류했다. 혼합물을 탄산나트륨으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 142 (38 mg, 53%)을 적갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); ESI m/z 348 [M + H]+.
일반적인 절차 U : 1- 벤질 -2- 메틸 -6-(5- 메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4- 아민의 제조 ( 실시예 화합물 201)
Figure pct00107
1,4-디옥산 (5 mL) 중 82 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 5-메틸이속사졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (91 mg, 0.43 mmol), 탄산나트륨 (80 mg, 0.58 mmol), 물 (1 mL), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.01 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70 mL)로 희석하고, 염수 (25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 황색 고형물을 얻었고, 이것을 THF (4 mL)에서 용해시키고, 물 (2 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (159 mg, 0.91 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 2 N HCl (1 mL)을 혼합물에 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류했다. 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드 (40 mL × 2)로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-8% 메탄올/메틸렌 클로라이드)으로 졍제하고 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 201 (12 mg, 25%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.69 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ESI m/z 319 [M + H]+.
N -(1- 벤질 -2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸 -4- 아민의 제조 ( 실시예 화합물 155)
Figure pct00108
단계 1: 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 26 (1.5 g, 7.98 mmol)의 서스펜션에 벤즈알데하이드 (931 mg, 8.78 mmol) 및 아세트산 (40 액적)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 포화된 중탄산나트륨 용액 (40 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에서 용해시키고 나트륨 보로하이드라이드 (815 mg, 21.5 mmol)을 서서히 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 (40 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 85 (1.12 g, 51%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.35-7.34 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계 2: 트리에틸오르토아세테이트 (5.66 g, 3-7.9 mmol) 중 85 (970 mg, 3.49 mmol)의 서스펜션에 아세트산 (539 μl, 9.42 mmol)을 부가했다. 혼합물을 100 ℃로 40 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨으로 염기성화하고 (8 mL), 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 (30 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-8% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 86 (305 mg, 30%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
단계 3: 톨루엔 (5 mL) 중 86 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에, 83 (44 mg, 0.40 mmol), 탄산세슘 (173 mg, 0.53 mmol), 및 XPhos (25 mg, 0.053 mmol)을 부가했다. 용액을 질소로 5 분 동안 퍼지하고, 그 다음 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (24 mg, 0.026 mmol)을 부가했다. 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 정제하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 155 (40 mg, 45%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); ESI m/z 334 [M + H]+.
1- 벤질 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1 H -1,2,3- 트리아졸 -5-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조 ( 실시예 화합물 206)
Figure pct00109
1,4-디옥산 (5 mL) 중 86 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸 (138 mg, 0.66 mmol), K2CO3 (137 mg, 0.99 mmol), 물 (1 mL), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL)로 희석하고, 염수 (25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-8% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 실시예 화합물 206 (14 mg, 14%)을 백색 고형물로서 얻었다; 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ESI m/z 305 [M + H]+.
1- 벤질 -2- 메틸 -6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘의 제조 (실시예 화합물 154)
Figure pct00110
1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 ( 실시예 화합물 154) 을 실시예 화합물 206의 유사한 제조 방법에 따라 제조하여 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); ESI m/z 304 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -2- 사이클로프로필 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 138)
Figure pct00111
1,4-디옥산 (2 mL) 중 디아민 28 (100 mg, 0.340 mmol)의 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드 (29 mg, 0.408 mmol) 및 아세트산 (0.67 mL)을 부가했다. 혼합물을 110 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화된 중탄산나트륨으로 세정했다. 그 다음 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 실시예 화합물 138 (68 mg, 58%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.13-1.11 (m, 4H); ESI m/z 345 [M + H]+. HPLC >99%.
1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-4-니트로-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 145), 1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -에틸-4-니트로-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2-아민의 제조 ( 실시예 화합물 159), 4-아미노-1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 161) 및 1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)- N 2 -에틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2,4-디아민의 제조 (실시예 화합물 160)
Figure pct00112
단계 1: 1,4-디옥산 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 32 (1.50 g, 6.46 mmol) 및 3 (2.16 g, 9.70 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.79 g, 12.9 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (373 mg, 0.32 mmol)을 부가했다. 반응을 교반하고 90 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (20 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 87 (585 mg, 36%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 2: 압력관 중 87 (250 mg, 1.01 mmol), 촉매량의 DMAP 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (327 mg, 2.01 mmol)을 부가했다. 튜브를 밀봉하고 17 시간 동안 80 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (10 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 88 (167 mg, 60%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
단계 3: 압력관 중 88 (309 mg, 1.13 mmol), 탄산칼륨 (312 mg, 2.25 mmol), 아세토니트릴 (5 mL) 및 DMF (2 mL)의 용액에 (브로모메틸)사이클로프로판 (183 mg, 1.35 mmol)을 부가하고 반응을 밀봉하고 80 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 물질을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 NaCl 용액 (30 mL)에 부었다. 에틸 아세테이트 (100 mL)을 부가하고 층들을 분리했다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 수성 NaCl 용액 (2 × 100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축했다. CH2Cl2 (10 mL) 중 수득한 오일을 실리카겔 (80 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-40% 에틸 아세테이트로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 145 (88 mg, 35%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 2H). ESI m/z 329 [M + H]+. HPLC >99%.
단계 4: 인(V) 옥시클로라이드 (4 mL) 중 실시예 화합물 145 (171 mg, 0.521 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 두었고 110 ℃에서 8 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 포화된 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)을 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축했다. 그 다음 THF (5 mL) 및 THF 중 2.0M 에틸아민 용액을 부가하고 반응을 70 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응을 농축 건조하고 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석했다. 수득한 용액을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 159 (105 mg, 57%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.47-0.41 (m, 2H). ESI m/z 356 [M + H]+. HPLC >99%.
단계 5: THF (10 mL) 중 실시예 화합물 145 (59 mg, 0.215 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (225 mg, 1.29 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조했다. 2N 수성 HCl (10 mL)의 용액을 잔류물에 부가하고 5 분 동안 가열 환류했다. 농축 건조 후, 메탄올 (10 mL)을 부가하고 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (15 mL) 을 사용하여 pH 8로 조정했다. 실리카겔(10 g)을 부가하고 서스펜션을 농축 건조했다. 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 0-4% 메탄올로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 161 (32 mg, 50%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.56-0.48 (m, 2H), 0.44-0.39 (m, 2H). ESI m/z 299 [M + H]+. HPLC 97.4%.
단계 6: THF (10 mL) 중 실시예 화합물 159 (90 mg, 0.253 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 나트륨 디티오나이트 (265 mg, 1.52 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가했다. 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거했다. 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축 건조했다. 2N 수성 HCl (10 mL)의 용액을 잔류물에 부가하고 5 분 동안 가열 환류했다. 농축 건조 후, 메탄올 (10 mL)을 부가하고 용액을 포화된 수성 NaHCO3 용액 (15 mL) 을 사용하여 pH 8로 조정했다. 실리카겔(10 g)을 부가하고 서스펜션을 농축 건조했다. 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 0-4% 메탄올로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 160 (61 mg, 74%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.40-0.35 (m, 2H). ESI m/z 326 [M + H]+. HPLC >99%.
4-아미노-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1-(4- 하이드록시벤질 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 129).
Figure pct00113
디클로로메탄 (5 mL) 중 실시예 화합물 104 (54 mg, 0.15 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 붕소 트리브로마이드 (0.45 mL, 디클로로메탄 중 1M, 0.45 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 메탄올로 처리하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 메탄올에서 용해시키고, 수산화암모늄으로 염기성화하고, 진공에서 농축하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 129 (31 mg, 59%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); HPLC >99%, t R = 11.0 min; ESI m/z 351 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-2- 메틸 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -4-올의 제조 ( 실시예 화합물 173)
Figure pct00114
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 89 (5.00 g, 32.5 mmol) 및 트리에틸아민 (9.04 mL, 65.0 mmol)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (5.86 g, 39.0 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 물, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과했다. 여과물을 농축하여 90 (8.59 g, 98%)을 갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 1.3, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.45-6.15 (bs, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
단계 2: 아세트산 (120 mL) 중 90 (8.59 g, 32.1 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (6.28 g, 35.3 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 메탄올에서 용해시키고 5% 수성 중탄산나트륨으로 염기성화했다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조하여 91 (8.56 g, 76%)을 오렌지색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.50-6.12 (bs, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.30 (s, 6H).
단계 3: 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 91 (5.00 g, 14.4 mmol)의 용액에 탄소상 백금 (1.00 g, 탄소상 5% Pt)을 부가했다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 세정하고, 여과물을 농축하여 92 (5.65 g, >99%)을 암갈색 오일로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.50-2.50 (bs, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); ESI m/z 317 [M + H]+.
단계 4: 에탄올 (50 mL) 중 92 (2.00 g, 6.31 mmol)의 용액에 트리에틸오르토아세테이트 (3.07 g, 18.9 mmol) 및 설팜산 (1 mg, 0.01 mmol)을 부가했다. 반응을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 93 (2.07 g, 96%)을 밝은 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.28 (s, 6H); ESI m/z 341 [M + H]+.
단계 5: 아세토니트릴 (20 mL) 중 93 (200 mg, 0.587 mmol), 브롬화벤질 (150 mg, 0.880 mmol), 및 중탄산칼륨 (113 mg, 0.822 mmol)의 혼합물을 45 ℃에서 2 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 94 (303 mg, 30%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.30 (s, 6H); ESI m/z 431 [M + H]+.
단계 6: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 94 (75 mg, 0.17 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (58 mg, 0.26 mmol), 중탄산칼륨 (70 mg, 0.70 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mg, 0.0087 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 95 (53 mg, 70%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.30 (s, 6H); HPLC >99%, t R = 16.4 min; ESI m/z 448 [M + H]+.
단계 7: 아세토니트릴 (10 mL) 중 95 (48 mg, 0.11 mmol) 및 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0-20% 메탄올)로 정제했다. H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 추가로 정제하여 실시예 화합물 173 (32 mg, 87%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 9.84 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 334 [M + H]+.
4-아미노-1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )- 티온의 제조 ( 실시예 화합물 177).
Figure pct00115
실시예 화합물 16 (34 mg, 0.10 mmol) 및 라엔손 시약 (202 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 180 ℃로 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-40% EtOAc/헥산) 그 다음 크로마토그래피 (C18, 10-70% CH3CN/물)로 정제하여 실시예 화합물 177 (13 mg, 37%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 12.56 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI m/z 351 [M + H]+. HPLC 98.6%
1- 벤질 -3- 메틸 -6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-4-니트로-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 198) 및 4-아미노-1- 벤질 -3- 메틸 -6-(1- 메틸 -1 H -피 라졸 -5-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 199).
Figure pct00116
화합물 96을, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 화합물 15의 유사한 제조 방법에 따라 제조했다.
단계 1: DMF (3 mL) 중 96 (70 mg, 0.20 mmol), CH3I (85 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (3 × 50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 20-70% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 실시예 화합물 198 (50 mg, 68%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); ESI m/z 364 [M + H]+.
단계 2: THF (5 mL) 및 물 (4 mL) 중 실시예 화합물 198 (45 mg, 0.12 mmol)의 용액에 Na2S2O4 (129 mg, 0.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 2N HCl (1 mL)을 부가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열 환류하고, 그 다음 rt로 냉각했다. Na2CO3을 서서히 부가하여 pH 9로 조정했다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 199 (37 mg, 90%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 6.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 3H); ESI m/z 334 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -2-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 220)
Figure pct00117
CH2Cl2 중 28 (100 mg, 0.34 mmol) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (65 mg, 0.51 mmol)의 용액에 EDC (131 mg, 0.68 mmol), i-Pr2NEt (132 mg, 1.02 mmol) 및 DMAP (10 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL) 및 포화된 NaHCO3 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 AcOH (2 mL)에서 용해시키고 5 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (2 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 실시예 화합물 220 (47 mg, 36%)을 밝은 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.83-1.78 (m, 2H); ESI m/z 389 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N - 메틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2- 카복사마이드의 제조 ( 실시예 화합물 221)
Figure pct00118
28 (300 mg, 1.02 mmol) 및 메틸 2,2,2-트리메톡시아세테이트 (1.5 mL)의혼합물을 16 시간 동안 120 ℃로 가열했다. 혼합물을 크로마토그래피 (실리카겔, 20-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 CH3NH2/THF (2 M) (3 mL) 에서 용해시키고 80 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (C18, 10-70% CH3CN/물)로 정제하여 실시예 화합물 221 (45 mg, 12%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.31 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); ESI m/z 362 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 171)
Figure pct00119
단계 1: 1,4-디옥산 (41 mL) 중 85 (1.14 g, 4.09 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (796 mg, 4.91 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 97 (1.03 g, 83%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.89 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.02 (s, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (11 mL) 중 97 (334 mg, 1.09 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스테르 (457 mg, 2.20 mmol), 탄산나트륨 (H2O 중 1.0 M, 3.29 mL, 3.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (127 mg, 0.1 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 32 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (80 mL)로 희석하고, 염수 (40 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 그 다음 EtOAc로 분쇄하여 실시예 화합물 171 (173 mg, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 11.87 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); ESI m/z 306 [M + H]+.
N -(1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3-일)아세트아미드의 제조 ( 실시예 화합물 99)
Figure pct00120
EtOH (3 mL) 및 AcOH (1 mL) 중 실시예 화합물 39 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액을 철 분말 (162 mg, 2.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그것을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 99 (28 mg, 27%)을 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 10.2 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); ESI MS m/z 361 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3- 아민의 제조 (실시예 화합물 100)
Figure pct00121
EtOH (3 mL) 및 H2SO4 (0.5 mL) 중 실시예 화합물 39 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 철 분말 (162 mg, 2.9 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 그것을 EtOH (20 mL)로 희석하고, 6 N 수성 NaOH로 pH 7로 조정했다. 혼합물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 크로마토그래피 (실리카겔, 0-5% 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 실시예 화합물 100 (12 mg, 13%)을 적색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); ESI MS m/z 319 [M + H]+.
4- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3,4- 디하이드로퀴녹살린 -2(1 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 156)
Figure pct00122
단계 1: 에탄올 (15 mL) 및 물 (11 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (1.00 g, 4.54 mmol), 에틸 2-(벤질아미노)아세테이트 (0.87 g, 4.5 mmol), 및 탄산칼륨 (0.78 g, 5.7 mmol)을 85 ℃에서 10 시간 동안 가열하고, 그 다음 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, 그 다음 메틸렌 클로라이드로 세정했다. 그 결과로 생긴 수성 층을 여과하여 99 을 오렌지색 고형물로서 얻었다 (1.28 g, 72%): 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6): δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.40 (s, 2H).
단계 2: 아세트산 (14 mL) 중 99 (1.28 g, 3.51 mmol)의 용액에 실온에서 철 (470 mg, 8.4 mmol)을 부가하고 그 결과로 생긴 슬러리를 2.25 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 혼합물을 rt로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 린스했다. 여과물을 진공에서 농축하고 그 결과로 생긴 오일을 메틸렌 클로라이드 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할했다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 조합된 유기 층들을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 100을 백색 고형물로서 얻었다 (430 mg, 39% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (br s, 1H), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).
단계 3: 화합물 100에 대한실시예 화합물 7 단계 1을 위해 사용된 유사한 절차를 사용하여 실시예 화합물 156 을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); ESI m/z 334 [M + H]+.
4- 벤질 -6-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -5-일)-3,4- 디하이드로퀴녹살린 -2(1 H )-온의 제조 (실시예 화합물 166)
Figure pct00123
화합물 100에 대한 실시예 화합물 7 단계 1을 위해 사용된 유사한 절차를 사용하여 실시예 화합물 166 을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 10.62 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.58 (s, 3H); ESI m/z 319 [M + H]+.
( R )-4- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-3- 메틸 -3,4- 디하이드로퀴녹살린 -2(1 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 174)
Figure pct00124
단계 1: 에탄올 (8 mL) 및 물 (6 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (0.50 g, 2.3 mmol), (R)-메틸 2-(벤질아미노)프로파노에이트 (0.55 g, 2.3 mmol), 및 탄산칼륨 (0.47 g, 3.4 mmol)을 85 ℃에서 10 시간 동안 가열하고 그 다음 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과했다. 여과물의 pH를 6N 수성 HCl로 ~4로 조정하고 그 결과로 생긴 슬러리를 재여과하여 101을 점착성 오렌지색 고형물로서 얻었다 (칭량되지 않음; 직접적으로 다음 단계에서 사용됨).
단계 2: 화합물 101에 대한실시예 화합물 156 단계 2 을 위해 사용된 유사한 절차를 사용하여 화합물 102 을 백색 고형물로서 얻었다 (430 mg, 39% 수율): 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 10.57 (br s, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 6.87-6.66 (m, 3H), 4.60 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 3: 화합물 102 에 대한 실시예 화합물 156 단계 3 을 위해 사용된 유사한 절차를 사용하여 실시예 화합물 174 을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H); ESI m/z 348 [M + H]+.
1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 118) 및 1-( 사이클로프로필메틸 )-6-(3,5-디 메틸이속사졸 -4-일)- N -에틸-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-아민의 제조 (실시예 화합물 131)
Figure pct00125
단계 1: 건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 26 (2.00 g, 10.6 mmol)의 교반된 용액에 빙초산 (0.61 mL, 10.8 mmol) 및 사이클로프로판카복스알데하이드 (0.81 mL, 12.3 mmol)을 부가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 0 ℃로 냉각했다. 나트륨 보로하이드라이드 (1.21 g, 31.8 mmol)을 주의 깊게 부가하고 반응을 실온으로 따뜻하게 했다. 주위 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)을 부가하여 염기성으로 만들고 그 다음 혼합물을 CH2Cl2 (2 × 100 mL)로 추출했다. 조합된 메틸렌 클로라이드 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축하여 갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 용액을 실리카겔 (120 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-70% 에틸 아세테이트로 용출하여 103 (330 mg, 13%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.39 (br s, 1H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 103 (300 mg, 1.24 mmol) 및 3 (415 mg, 1.86 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (343 mg, 2.48 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (76 mg, 0.062 mmol)을 부가했다. 반응을 교반하고 90 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (10 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 (80 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 104 (312 mg, 97%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.39 (br s, 1H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.18-1.09 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H).
단계 3: 압력관 중 104 (310 mg, 1.20 mmol), 촉매량의 DMAP 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (390 mg, 2.40 mmol)을 부가했다. 튜브를 밀봉하고 80 ℃로 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔 (10 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 수득한 분말을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출했다. 맑은 생성물을 농축하여 1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (275 mg, 81%)을 황색 고형물로서 얻었다. 그 다음 50 mg 샘플을 H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 118 (37 mg)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H); ESI m/z 285 [M + H]+.
단계 4: 인(V) 옥시클로라이드 (3 mL) 중 실시예 화합물 118 (220 mg, 0.774 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에 두었고 110 ℃에서 6 시간 동안 가열했다. 용매를 진공에서 제거하고 포화된 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)을 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하고 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축했다. 그 다음 THF (6 mL, 12.0 mmol) 중 THF (5 mL) 및 2.0 M 에틸아민 용액을 부가하고 반응을 70 ℃에서 17 시간 동안 가열했다. 반응을 농축 건조하고 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석했다. 수득한 용액을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-80% 에틸 아세테이트로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 131 (91 mg, 38%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29-1.19 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H); ESI m/z 312 [M + H]+.
4-(1-( 사이클로헥실메틸 )-2- 메틸 -1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 191), 4-(1-( 사이클로펜틸메틸 )-2- 메틸 -1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 192) 및 4-(1-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 193)
Figure pct00126
단계 1: 건조 CH2Cl2 (250 mL) 중 2,3-디아미노-5-브로모피리딘 (10.0 g, 0.053 mol), 사이클로헥산카복스알데하이드 (6.08 g, 0.054 mol) 및 빙초산 (3.05 mL)의 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 나트륨 보로하이드라이드 (6.06 g, 0.159 mol)을 나누어서 20 분에 걸쳐 부가하고 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반했다. 포화된 수성 NaHCO3 을, 혼합물이 도달된 pH 8 (70 mL)에 도달할 때까지 부가하고 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출했다. 조합된 CH2Cl2 층들을 조합하고, 물 (500 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 갈색 고형물을 메탄올 (100 mL)에서 취하고 실리카겔 (40 g)을 부가했다. 서스펜션을 농축 건조하고 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-50% EtOAc/헥산 그 다음 0-10% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 105a (1.30 g, 9%)을 갈색-회색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.88-1.64 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 1H), 1.38-1.15 (m, 4H), 1.10-0.96 (m, 2H).
105b을 사이클로펜탄카브알데하이드로 개시하여 제조했다 (14% 수율; 갈색-회색 고형물): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 2H).
105c을, 사이클로부탄카브알데하이드로 개시하여 제조했다 (15% 수율; 갈색-회색 고형물): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.14 (br s, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H).
단계 2: 105a (500 mg, 1.76 mmol), 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (589 mg, 2.64 mmol), 탄산칼륨 (487 mg, 3.52 mmol), 물 (4 mL) 및 1,4-디옥산 (16 mL)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 부가하고 혼합물을 17 시간 동안 90 ℃로 가열했다. 2상 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고 실리카겔을 부가했다. 농축 건조한 후 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-80% EtOAc/헥산)로 정제하여 106a (551 mg, 99%)을 갈색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 4H), 1.10-0.96 (m, 2H).
106b을 105b로 개시하여 제조했다 (96% 수율; 갈색-회색 고형물): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.38-1.22 (m, 2H).
106c을, 105c로 개시하여 제조했다 (95% 수율; 갈색-회색 고형물): 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.18 (br s, 1H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H).
단계 3: 106a (100 mg, 0.33 mmol), 트리에틸오르토아세테이트 (5 mL) 및 빙초산 (0.10 mL)의 용액을 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 혼합물을 증발 건조시키고 메탄올 (10 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 실리카겔 (10 g)을 부가했다. 농축 건조한 후 수득한 분말을 실리카겔 상에 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 0-5% 메탄올로 용출했다. 그 다음 맑은 생성물을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 191 (56 mg, 52%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 5H), 1.29-1.07 (m, 5H); ESI m/z 325 [M + H]+.
106b로 개시하여, 실시예 화합물 192 (31 mg, 29%)을 백색 고형물로서 제조했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.40-1.27 (m, 2H); ESI m/z 311 [M + H]+.
106c로 개시하여, 실시예 화합물 193 (33 mg, 30%)을 백색 고형물로서 제조했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 4H); ESI m/z 297 [M + H]+.
1-( 사이클로펜틸메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 ( 실시예 화합물 202) 및 1-( 사이클로부틸메틸 )-6-(3,5-디메틸 이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2(3 H )-온의 제조 (실시예 화합물 203)
Figure pct00127
1,4-디옥산 (16 mL) 중 106b (1.30 g, 4.54 mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸 (1.47 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (5 mg)의 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각했다. 혼합물에 실리카겔 (10 g) 및 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 농축하여 건조 분말을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔 (80 g) 상에 로딩하고 헥산 중 0-90% 에틸 아세테이트로 용출하여 1.08 g (76%)의 실시예 화합물 202을 황색 고형물로서 얻었다. 그 다음 생성물의 100 mg 샘플을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 202을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H); ESI m/z 313 [M + H]+.
106c로 개시하여, 실시예 화합물 203 (76% 수율, 백색 고형물)을 실시예 화합물 202와 유사한 절차로 합성했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H); ESI m/z 299 [M + H]+.
4-(1-( 사이클로펜틸메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 모폴린의 제조 (실시예 화합물 208) 및 4-(2-( 아제티딘 -1-일)-1-( 사이클로펜틸메틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5-디메틸이속사졸의 제조 (실시예 화합물 209)
Figure pct00128
실시예 화합물 202 (175 mg, 0.56 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드 (4 mL)의 용액을 17 시간 동안 110 ℃로 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 부가했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축하여 농황색 고형물을 얻었다. 고형물을 THF (5 mL) 에서 용해시키고 모폴린 (732 mg, 8.40 mmol)을 부가했다. 교반된 용액을 17 시간 동안 70 ℃로 가열했다. 냉각된 혼합물에 실리카겔 (5 g) 및 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 농축하여 건조 분말을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 0-3% 메탄올로 용출하여 143 mg (67%)의 생성물을 황백색 고형물로서 얻었다. 그 다음 생성물 샘플을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 화합물 208을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.30-1.19 (m, 2H). ESI m/z 382 [M + H]+.
실시예 화합물 209을, 실시예 화합물 208 에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했고; 실시예 화합물 209 을 백색 고형물 (166 mg, 84%)로서 수집했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 4H), 4.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76-1.51 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 2H). ESI m/z 352 [M + H]+.
4-(1-( 사이클로부틸메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -2-일) 모폴린의 제조 (실시예 210) 및 4-(2-( 아제티딘 -1-일)-1-( 사이클로부틸메틸 )-1 H - 이미다조[4,5- b ]피리딘 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 (실시예 211)
Figure pct00129
실시예 210 및 실시예 211을, 실시예 208에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다.
실시예 210을 백색 고형물 (176 mg, 82% 수율)로서 수집했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 4H). ESI m/z 368 [M + H]+.
실시예 211을 백색 고형물 (180 mg, 91% 수율)로서 수집했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (m, 4H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 4H). ESI m/z 338 [M + H]+.
1-( 사이클로펜틸메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조 ( 실시예 222)
Figure pct00130
실시예 202 (175 mg, 0.56 mmol) 및 인 (V) 옥시클로라이드 (4 mL)의 용액을 17 시간 동안 110 ℃로 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 부가했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축하여 농황색 고형물을 얻었다. 고형물을 프로피오니트릴 (5 mL) 에서 용해시키고 4-아미노테트라하이드로피란 (283 mg, 28.0 mmol)을 부가했다. 교반된 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 6 시간 동안 180 ℃로 가열했다. 냉각된 혼합물에 실리카겔 (10 g) 및 메탄올 (20 mL)을 부가하고 서스펜션을 농축하여 건조 분말을 얻었다. 이러한 물질을 실리카겔 (40 g) 상에 로딩하고 메틸렌 클로라이드 중 0-3% 메탄올로 용출하여 황색 고형물을 얻었다. 그 다음 물질을 H2O 중 10-90% CH3CN으로 용출하는 Polaris 칼럼상 역상 HPLC로 정제하고 맑은 분획을 냉동시키고 동결건조하여 실시예 222 (70 mg, 31%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.57 (t, J = 11.75 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 6H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H). ESI m/z 396 [M + H]+.
1-( 사이클로부틸메틸 )-6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-아민의 제조 ( 실시예 화합물 223)
Figure pct00131
실시예 화합물 223을, 실시예 화합물 222 에 대해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다. 실시예 화합물 223을 백색 고형물 (45 mg, 20% 수율)로서 수집했다: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 4.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.56 (t, J = 11.75 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 8H), 1.75-1.64 (m, 2H). ESI m/z 382 [M + H]+.
4-(1- 벤질 -7- 메톡시 -2-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -6-일)-3,5- 디메틸이속사졸의 제조 ( 실시예 화합물 241)
Figure pct00132
단계 1: THF (6 mL) 중 107 (136 mg, 0.627 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (137 mg, 0.627 mmol)을 부가하고 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황백색 고형물을 얻었고, 이것을 CH2Cl2 (3 mL) 에서 용해시키고, CH2Cl2 (2 mL) 중 벤즈알데하이드를 부가하고 그 다음 AcOH (2 액적)을 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (283 mg, 1.34 mmol)을 부가했다. 그 다음 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3로 켄칭하고 CH2Cl2 (2 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 108 (97 mg, 38%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSOd 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 4H), 7.23-7.00 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.87 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
단계 2: CH2Cl2 (5 mL) 중 108 (135 mg, 0.332 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA (0.51 mL, 6.63 mmol)을 부가하고 반응을 실온으로 따뜻하게 하고 16 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응을 농축하여 109 (114 mg, 90%)을 얻었다: ESI m/z 385 [M + H]+.
단계 3: 화합물 109 (114 mg, 0.296 mmol)로 개시하는 일반적인 절차 B 단계 1 에서 사용될 절차를 사용하여 실시예 화합물 241 (45 mg, 38%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSOd 6) δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); ESI m/z 402 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 카복시미드아미드의 제조 ( 실시예 화합물 243) 및 1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1 H -벤 조[ d ]이미다졸 -2- 카복사마이드의 제조 ( 실시예 화합물 244)
Figure pct00133
단계 1: 1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (6 mL) 중 20 (3.00 g, 10.8 mmol)의 용액에 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (2.90 g, 13.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (624 mg, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (2.98 g, 21.6 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 90 ℃에서 18 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 110 (3.18 g, 99%)을 황색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); ESI m/z 294 [M + H]+.
단계 1: 아세트산 (2 mL) 중 110 (100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (66 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 물을 부가했다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공하에서 40 ℃에서 건조하여 111 (110 mg, 77%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.19-7.11 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); ESI m/z 422 [M + H]+.
단계 2: 에탄올 (1 mL) 중 111 (100 mg, 0.238 mmol)의 용액에 농축된 수산화암모늄 (1 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트 그 다음 에틸 아세테이트 중 20% 메탄올), 그 다음 H2O 중 10-90% CH3CN로 용출하는 Polaris C18 칼럼상 역상 HPLC로 정제하여 실시예 화합물 243 (21 mg, 25%) 및 실시예 화합물 244 (29 mg, 35%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 실시예 화합물 243: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.58 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESI m/z 346 [M + H]+; 실시예 화합물 244: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ESI m/z 347 [M + H]+.
1- 벤질 -6-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)- N -(피리딘-3-일)-1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -2- 아민의 제조 ( 실시예 화합물 248)
Figure pct00134
단계 1: 81 (500 mg, 1.57 mmol) 및 인(V) 옥시클로라이드 (2 mL)의 용액을 17 시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응을 진공에서 농축하고 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 부가했다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 112 (415 mg, 78%)을 밝은 갈색 오일로서 얻었다: ESI m/z 338 [M + H]+.
단계 2: NMP 중 112 (20 mg, 0.06 mmol), 피리딘-3-아민 (28 mg, 0.30 mmol) 및 p-TsOH
Figure pct00135
H2O (22 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 190 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 실시예 화합물 248을 밝은 갈색 오일로서 얻었다: ESI m/z 396 [M + H]+.
3-(1- 벤질 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4- 트리아졸 -5(4 H )-온의 제조 (실시예 화합물 249)
Figure pct00136
단계 1: EtOH (20 mL) 중 113 (1.20 g, 4.51 mmol) 및 하이드라진 1수화물 (3.27 mL, 67.65 mmol)의 용액을 16 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 rt로 냉각하고, 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 건조하여 114 (1.02 g, 85%)을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
단계 2: THF 중 114 (500 mg, 1.88 mmol) 및 에틸이소시아네이트 (160 mg, 2.26 mmol)의 서스펜션을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조하여 115 (610 mg, 96%)을 백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 6.47 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 3 N NaOH (5 mL) 중 115 (337 mg, 1.0 mmol)의 서스펜션을 16 시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 8로 조정하고, 그 다음 CH2Cl2 (3 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2로 분쇄하여 실시예 화합물 249을 황백색 고형물로서 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 3.63 (q, J = 7.2, Hz 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI m/z 320 [M + H]+.
표 2: 실시예 화합물
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실시예 1: 테트라 - 아세틸화된 히스톤 H4 결합하는 개별적인 BET 브로모도메인의 억제
단백질을 N-말단 6xHis 태그로 클로닝하고 과발현시킨 후, 니켈 친화성에 이어 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 간단히, 이. 콜라이(E.coli) BL21(DE3) 세포를 Brd2, Brd3, Brd4로부터 N-말단적으로 니켈 친화성 태그된 브로모도메인을 인코딩하는 재조합 발현 벡터로 형질전환시켰다. 세포 배양을 37 ℃에서 적절한 밀도까지 진탕시키면서 인큐베이션시키고 IPTG로 밤새 유도시켰다. 용해된 세포의 상청액을 정제를 위해 Ni-IDA 칼럼 상에 로딩하였다. 용출된 단백질을 풀링(pooling)시키고, 농축하고 크기 배제 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 모노머 단백질을 나타내는 분획을 풀링시키고, 농축하고, 분주하며, 및 차후의 실험에서 사용하기 위해 -80 ℃에서 동결시켰다.
테트라-아세틸화된 히스톤 H4 및 BET 브로모도메인의 결합은 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 방법으로 확인하였다. N-말단적으로 His-태그된 브로모도메인(200 nM) 및 바이오티닐화된 테트라-아세틸화된 히스톤 H4 펩타이드(25-50 nM, 밀리포어)를 유로퓸 크립테이트-표지된 스트렙타비딘(Cisbio 제품 번호 #610SAKLB) 및 XL665-표지된 단클론성 항-His 항체 (Cisbio 제품 번호 #61HISXLB)의 존재하에서 백색 96 웰 미세역가 플레이트(제조원: Greiner) 속에서 인큐베이션하였다. 억제 검정을 위해, 연속으로 희석된 시험 화합물을 이들 반응물에 DMSO의 0.2%의 최종 농도로 가하였다. 최종 완충제 농도는 30 mM HEPES pH 7.4, 30 mM NaCl, 0.3 mM CHAPS, 20 mM 포스페이트 pH 7.0, 320 mM KF, 0.0-8% BSA)이었다. 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, FRET에 의한 형광을 665 및 620nm에서 SynergyH4 플레이트 리더(제조원: Biotek)로 측정하였다. Brd4의 제1 브로모도메인을 사용한 예증적인 결과는 하기 나타낸다. 결합 억제성 활성은 620nm에 대해 665nm 형광에 있어서의 감소로 나타내었다. IC50 값은 용량 반응 곡선으로부터 결정하였다.
0.3μM 이하의 IC50 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 3: FRET에 의해 측정된 것으로서 Brd4 브로모도메인 1( BRD4(1)에 대한 테트라 -아세틸화된 히스톤 H4 결합의 억제
Figure pct00207
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실시예 2: 암 세포주에서 c- myc 발현의 억제
MV4-11 세포(CRL-9591)를 96웰(well) U-하부 플레이트 속에서 웰당 2.5x104 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 IMDM 배지 속에서 증가하는 농도의 시험 화합물 또는 DMSO(0.1%)로 처리하고, 및 3 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 트리플리케이트 웰들을 각각의 농도에 대해 사용하였다. 세포를 원심분리로 펠렛화하고 제조자의 설명서에 따라 mRNA Catcher PLUS 키트를 사용하여 수확하였다. 단리된 용출된 mRNA를 이후에, RNA UltraSense™ 1-단계 키트(제조원: Life Technologies)의 성분을 cMYC 및 사이클로필린을 위한 Applied Biosystems TaqMan®프라이머-프로브와 함께 사용하는 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 사용하였다. 실시간 PCR 플레이트를 VIa™7 실시간 PCR 기계(제조원: Applied Biosystems) 상에서 수행하고, 데이타를 분석하여, 대조군에 대해 각각의 샘플의 배 발현을 결정하기 전에, 내부 대조군에 대해 cMYC을 위한 Ct 값을 표준화하였다.
0.3μM 이하의 IC50 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 4: 인간 AML MV4-11 세포에서 c- myc 활성의 억제
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 3: 암 세포주에서 세포 증식의 억제
MV4-11 세포: 96-웰 플레이트에 5x104개의 세포/웰의 기하급수적으로 성장하는 인간 AML MV-4-11 (CRL-9591) 세포를 씨딩(seeding)하고, 30 μM 내지 0.2 μM 범위의 시험 화합물의 2-배 희석물로 즉시 처리하였다. 트리플리케이트 웰들을 각각의 농도뿐만 아니라 배지만 및 3 DMSO 대조군 웰들로서 사용하였다. 세포 및 화합물을 37 ℃, 5% CO2에서 72 시간 동안 인큐베이션한 후 20μL의 CellTiter 수성 1 용액(제조원: Promega)을 각 웰에 가하고 37 ℃, 5% CO2에서 추가로 3 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다. 흡광도를 분광측정기 속에서 490nm에서 취하고 DMSO-처리된 세포에 대한 증식 백분율을 블랭크 웰로부터 수정 후 계산하였다. IC50을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
0.3μM 이하의 IC50 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 5: 인간 AML MV-4-11 세포에서 세포 증식의 억제
Figure pct00215
Figure pct00216
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Figure pct00218
실시예 4: hIL -6 mRNA 전사의 억제
본 실시예에서, 조직 배양 세포 속의 hIL-6 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리하는 경우 hIL-6의 전사 억제를 측정하였다.
본 실시예에서, 조직 배양 세포 속의 hIL-6 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리하는 경우 hIL-6의 전사 억제를 측정하였다.
인간 백혈성 단핵구 림프종 U937 세포(CRL-1593.2)를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 100μL의 RPMI1640 중 96-웰 플레이트 속에서 3.2×104 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 및 화합물의 부가 전에 5% CO2 중 37 ℃에서 60ng/mL의 PMA(포르볼-13-미리스테이트-12-아세테이트) 속에서 3일 동안 대식세포로 분화시켰다. 세포를 에스케리치아 콜리(Escherichia coli)로부터의 1ug/mL의 지질 다당류로 자극하기 전에 0.1% DMSO 중 증가하는 농도의 시험 화합물로 1 시간 동안 예비처리하였다. 트리플리케이트 웰들을 각각의 농도에 대해 사용하였다. 세포를 37°C, 5% CO2에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확하였다. 수확 시기에, 배지를 제거하고 세포를 200μL의 PBS로 세정하였다. 세포를 제조자의 설명서에 따라 mRNA Catcher PLUS 키트를 사용하여 수확하였다. 이후 용출된 mRNA를 RNA UltraSense™ 1-단계 키트(제조원: Life Technologies)의 성분과 함께 hIL-6 및 사이클로필린에 대한 Applied Biosystems TaqMan®프라이머-프로브를 사용하는 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 사용하였다. 실시간 PCR 플레이트를 VIa™7 실시간 PCR 기계(제조원: Applied Biosystems) 상에서 수행하고, 데이타를 분석하여, hIL-6에 대한 Ct 값을 내부 대조군에 대해 표중화한 후, 대조군에 대해, 각각의 샘플의 배 발현을 결정하였다.
0.3μM 이하의 IC50 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 6: hIL -6 mRNA 전사의 억제
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
실시예 5: IL-17 mRNA 전사의 억제
본 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 속의 hIL-17 mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리한 경우 hIL-17의 전사 억제를 측정하였다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 20 ng/ml의 IL-2 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 45μL의 OpTimizer T 세포 팽창 배지 중 96-웰 플레이트 속에서 플레이팅 (2.0×105 세포/웰)하였다. 세포를 시험 화합물(2x 농도에서 45μL로 처리한 후, 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후 10x 스톡 OKT3 항체를 배지중 10μL에서 부가하였다. 세포를 37 ℃에서 6 시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확하였다. 수확시에, 세포를 원심분리(800 rpm, 5분)하였다. 소비된 배지를 제거하고 세포 용해 용액(70μL)를 각각의 웰 속의 세포에 부가하고 실온에서 5 내지 10분 동안 인큐베이션하여 완벽한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후에 mRNA를 "mRNA Catcher PLUS 플레이트"(제조원: Invitrogen)을 사용하여, 공급된 프로토콜에 따라 제조하였다. 마지막 세척 후, 가능한 많은 세척 완충제를 웰들이 가능한 한 건조되지 않도록 하면서 흡인시켰다. 용출 완충제(E3, 70 μL)를 각 웰에 부가하였다. 이후에 mRNA는 용출 완충제가 들어있는 mRNA Catcher PLUS 플레이트를 5분 동안 68 ℃에서 인큐베이팅한 후 플레이트를 빙상에 두어 용출시켰다.
이후에 용출된 단리된 mRNA를 울트라 센스 키트(Ultra Sense Kit)의 성분과 함께 Applied Biosystems 프라이머-프로브 혼합물을 사용하는 1-단계 정량적 RT-PCR 반응에서 사용하였다. 실시간 PCR 데이타를 분석하여, hIL-17에 대한 Ct 값을 내부 대조군에 대해 표준화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지된 샘플의 배 유도를 측정하였다.
0.3μM 이하의 IC50 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μM의 IC50 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 7: hIL -17 mRNA 전사의 억제
Figure pct00222
실시예 6: hVCAM mRNA 전사의 억제
본 실시예에서, 조직 배양 세포 중 hVCAMmRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리한경우의 hVCAM의 전사 억제를 측정한다.
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)를 96-웰 플레이트(4.0×103 세포/웰) 속에서 100 μL EGM 배지 중에 플레이팅하고 24 시간 동안 인큐베이팅한 후 목적한 화합물을 부가하였다. 세포를 종양 괴사 인자-α로 자극하기 전에 시험 화합물로 1시간 동안 예비처리하였다. 세포를 추가의 24시간 동안 인큐베이팅한 후 세포를 수확하였다. 수확 시기에, 소비된 배지를 HUVEC로부터 제거하고 200μL의 PBS 속에서 세정하였다. 이후에, 세포 용해 용액(70 μL)를 각각의 웰 속의 세포에 부가하고 ~5 내지 10분 동안 실온에서 인큐베이션하여, 완벽한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후에, mRNA를 "mRNA Catcher PLUS 플레이트"(제조원: Invitrogen)을 사용하여, 공급된 프로토콜에 따라 제조하였다. 마지막 세척 후, 가능한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되지 않도록 하면서 흡인한다. 용출 완충제(E3, 70 μL를 이후에 각 웰에 부가한다. 이후에 mRNA는 mRNA Catcher PLUS 플레이트를 용출 완충제와 함께 5분 동안 68 ℃에서 인큐베이팅한 직후 플레이트를 빙상에 두어 용출시킨다.
이렇게 단리된 용출된 mRNA를 Ultra Sense Kit의 성분을 Applied Biosystems 프라이머-프로브 혼합물과 함께 사용하는, 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 사용한다. 실시간 PCR 데이타를 분석하고, hVCAM에 대한 Ct 값을 내부 대조군에 대해 표준화한 후, 대조군에 대해 각각의 미공지된 샘플의 배 유도를 측정한다.
실시예 7: hMCP -1 mRNA 전사의 억제
본 실시예에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 속의 hMCP-1 mRNA를 정량화하여 본 개시내용의 화합물로 처리한 경우 hMCP-1의 전사 억제를 측정한다.
인간 말초 혈액 단핵 세포를 10% FBS 및 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 45μL의 RPMI1640 중 96-웰 플레이트 속에서 플레이팅 (1.0×105 세포/웰)한다. 세포를 시험 화합물(2x 농도에서 45μL로 처리한 후, 세포를 37 ℃에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 수확한다. 수확시, 세포를 V-하부 플레이트로 이전시키고 원심분리(800rpm, 5분)한다. 소비된 배지를 제거하고 세포 용해 용액(70μL)를 각각의 웰 속의 세포에 부가하고 5 내지 10분 동안 실온에서 인큐베이팅하여 완벽한 세포 용해 및 탈착을 허용한다. 이후에, mRNA를 "mRNA Catcher PLUS 플레이트"(제조원: Invitrogen)을 사용하여, 공급된 프로토콜에 따라 제조한다. 마지막 세척 후, 가능한 많은 세척 완충제를, 웰들이 건조되지 않도록 하면서 흡인한다. 이후에, 용출 완충제(E3, 70μL)를 각 웰에 부가한다. 이후에, mRNA는 용출 완충제가 들어있는 mRNA Catcher PLUS 플레이트를 5분 동안 68 ℃에서 인큐베이팅한 후 플레이트를 빙상에 두어 용출시킨다.
단리된 용출된 mRNA를 Ultra Sense Kit의 성분과 함께 Applied Biosystems 프라이머-프로브 혼합물을 사용하는, 1-단계 정량적 실시간 PCR 반응에서 사용한다. 실시간 PCR 데이타를 분석하고, hMCP-1에 대한 Ct 값을 내부 대조군에 대해 표준화한 후, 대조군에 대해, 각각의 미공지된 샘플의 배 유도를 측정한다.
실시예 8: hApoA -1 mRNA 전사의 상향 조절.
본 실시예에서, 조직 배양 세포 속의 ApoA-I mRNA를 정량화하여 본 발명의 화합물로 처리된 경우 ApoA-I의 전사 상향조절을 측정하였다.
Huh7 세포(웰당 2.5×105)를 웰 당 100μL의 DMEM를 사용하여 96-웰 플레이트 속에서(페니실린/스트렙토마이신 및 10% FBS이 보충된 Gibco DMEM), 24시간 동안 플레이팅한 후, 목적한 화합물을 부가하였다. 48시간 처리 후, 소비된 배지를 Huh-7 세포로부터 제거하고 빙상(즉각적인 사용의 경우) 또는 -80°C(미래의 사용의 경우)에 Abcam으로부터의 "LDH 세포독성 검정 키트 II"와 함께 두었다. 플레이트에 남아있는 세포를 100μL의 PBS로 세정하였다.
이후에, 85μL의 세포 용해 용액을 각 웰에 부가하고 5 내지 10분 동안 실온에서 인큐베이팅하여, 완벽한 세포 용해 및 탈착을 허용하였다. 이후에, mRNA를 Life Technologies로부터의 "mRNA Catcher PLUS 플레이트"를 사용하여 공급된 프로토콜에 따라 제조하였다. 마지막 세척 후, 가능한 많은 세척 완충제를 웰들이 가능한 한 건조되지 않도록 하면서 흡인시켰다. 이후에, 용출 완충제(E3, 80 μL)를 각 웰에 부가하였다. 이후에, mRNA는, 용출 완충제가 들어있는 mRNA Catcher PLUS 플레이트를 5분 동안 68 ℃에서 및 이후 1분 동안 4 ℃에서 인큐베이팅하였다. 용출된 mRNA가 들어있는 Catcher 플레이트를 사용하기 위해 빙상에 유지시키거나 -80 ℃에서 보관하였다.
이후에, 단리된 용출된 mRNA를 Ultra Sense Kit의 성분과 함께 Life Technologies 프라이머-프로브 혼합물을 사용하는 1-단계 실시간 PCR 반응에서 사용하였다. 실시간 PCR 데이타를 Ct 값을 사용하여 분석하여 대조군에 대해(즉, 각각의 독립적인 DMSO 농도에 대한 대조군에 대해), 각각의 미공지된 샘플의 배 유도를 측정하였다.
0.3μL 이하의 EC170 값을 지닌 화합물을 고활성(+++)인 것으로 간주하고; 0.3 내지 3 μL의 EC170 값을 지닌 화합물을 매우 활성(++)인 것으로 간주하며; 3 내지 30μL의 EC170 값을 지닌 화합물을 활성(+)인 것으로 간주하였다.
표 8: hApoA -1 mRNA 전사의 상향 조절.
Figure pct00223
실시예 9: MV4-11 세포를 사용한 급성 골수 백혈병 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스 균주에서 생체내 효능:
MV4-11 세포(ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에서 성장시키고 6 내지 7주령의 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 혈통 균주에게 100μL의 PBS + 100μL의 매트리겔 중 5×106 세포/동물을 좌하측 복부 옆구리에 주사하였다. MV4-11 세포 주사 후 대략 18일까지, 마우스를 평균 ~120 mm3의 종양 부피(L x W x H)/2)를 기준으로 무작위처리한다. 마우스에게 화합물을 10 mL/kg의 체중 용량 용적에서 EA006 제형중 75 mg/kg로 1일 2회 및 120 mg/kg으로 1일 2회 경구 투여한다. 종양 측정 을 전자 마이크로 캘리퍼스로 취하고 체중을 투여 기간으로부터 시작하여 격일로 측정한다. 평균 종양 부피, 퍼센트 종양 성장 억제(TGI) 및 체중에 있어서의 변화%를 비히클 대조군 동물에 대해 비교한다. 평균, 통계적 분석 및 그룹 사이의 비교를 스튜던트 t-시험을 사용하여 엑셀로 계산한다.
표 9: 급성 골수 백혈병 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스에서 생체내 효능
Figure pct00224
실시예 10: OCI-3 AML 세포를 사용한 급성 골수 백혈병 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스에서 생체내 효능
OCI-3 AML 세포(DMSZ)를 표준 세포 배양 조건 하에서 성장시키고 6 내지 7주령의 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 계통 균주에게 100μL의 PBS + 100μL의 매트리겔 중 10×106 세포/동물을 좌하측 복부 옆구리에 주사하였다. OCI-3 AML 세포 주사 후 대략 18 내지 21일까지, 마우스를 평균 약 100 내지 300 mm3의 종양 부피(L x W x H)/2)를 기준으로 무작위처리하였다. 마우스에게 화합물을 EA006 제형 중 연속적 복용 계획에 있어서 30mg/kg에서 1일 2회로 및 오프 복용 계획 상의 5일째 및 2일째에 2.5 내지 45 mg/kg에서 매일(q.d.) 10 mL/kg의 체중 용량 용적으로 경구 투여하였다. 종양 측정을 전자 마이크로 캘리퍼스로 취하고 체중을 투여 기간으로부터 시작하여 격일로 측정하였다. 평균 종양 부피, 퍼센트 종양 성장 억제(TGI) 및 체중에 있어서 변화%를 비히클 대조군 동물에 대해 비교하였다. 평균, 통계적 분석 및 그룹 사이의 비교를 스튜던트 t-시험을 사용하여 엑셀로 계산하였다.
실시예 11: 표적 확장의 평가
MV4-11 세포(ATCC)를 표준 세포 배양 조건 하에서 성장시키고 6 내지 7주령의 암컷 마우스의 (NCr) nu/nu 혈통 균주에게 100μL의 PBS + 100μL의 매트리겔 중 5×106 세포/동물을 좌하측 복부 옆구리에 주사하였다. MV4-11 세포 주사후 대략 28일까지, 마우스를 평균 ~500 mm3의 종양 부피(L x W x H)/2)를 기준으로 무작위처리한다. 마우스에게 EA006 제형중 화합물을 10 mL/kg의 체중 용량 용적으로 경구 투여하고 종양을 PD 바이오마커로서 Bcl2 및 c-myc 유전자 발현 분석에 대한 투여 후 6시간째에 수확하였다.
실시예 12: 마우스 내독소혈증 모델 검정내에서 생체내 효능.
소 치명적인 용량의 내독소(E. 콜라이 박테리아 지질 다당류)를 동물에게 투여하여 분비된 사이토카인에서의 증가에 의해 모니터링된 일반화된 염증성 반응을 생산한다. 화합물을 C57/Bl6 마우스에게 T= 4 시간째에 경구로 75 mg/kg의 용량에서 투여하여 T=0 시간째에 0.5 mg/kg 용량에서 지질 다당류(LPS)로 3시간 복강내 챌린지한 후 IL-6 및 IL-17 및 MCP-1 사이토카인에 있어서의 억제를 평가한다.
실시예 13: 랫트 콜라겐-유도된 관절염에서 생체내 효능
랫트 콜라겐-유도된 관절염은 수많은 항-관절염 제제의 전임상 시험에 널리 사용된 다발성관절염의 실험적인 모델이다. 콜라겐의 투여 후, 당해 모델은 측정가능한 다발관절 염증, 판누스 형성과 관련된 현저한 연골 파괴 및 경도 내지 중간 정도의 골 흡수 및 골막 골 증식을 확립한다. 당해 모델에서, 콜라겐을 연구 1 및 7일 째에 랫트의 암컷 루이스 균주에게 투여하고 11일 내지17일로부터 화합물을 투여한다. 시험 화합물을 평가하여 질환이 확립된 후 치료가 투여된 모델을 사용하여, 관절염 랫트에서 염증(뒷발 팽윤 포함), 연골 파괴 및 골 흡수를 억제하는 잠재능을 평가한다.
실시예 14: MS의 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델에서 생체내 효능
실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE)은 인간 다발성 경화증(MS)을 지닌 많은 임상 및 조직병리적 특징을 공유하는 CNS의 T-세포-매개된 자가면역 질환이다. EAE는 MS의 가장 통상적으로 사용된 동물 모델이다. Th1 및 Th17 계통 둘 다의 T 세포는 EAE를 유도하는 것으로 밝혀졌다. Th1 및 Th17 분화에 대해 중요하거나 이들 T 세포에 의해 생산된, 사이토카인 IL-23, IL-6 및 IL-17은 EAE 발달에서 중요하고 풍부하지 않은 역활을 담당한다. 따라서, 이들 사이토카인의 약물 표적화 생산은 MS의 치료시 치료 잠재성을 갖는 경향이 있다.
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물을 EAE 마우스에 대한 면역화 시간으로부터 50 내지 125 mg/kg으로 1일 2회 투여하여 항-염증성 활성을 평가하였다. 당해 모델에서, EAE를 암컷 C57Bl/6 마우스에서 MOG35 -55/CFA 면역화 및 백일해 독소 주사로 유도한다.
표 10: MS의 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델에서 생체내 효능
Figure pct00225
실시예 15: 외부 MOG 자극으로 자극된 비장세포 및 림프구 배양물로부터 T 세포 기능에 있어서 생체외 효과
마우스를 MOG/CFA로 면역화시키고 화합물로 11일 동안 1일 2회 용법으로 동시 처리하였다. 서혜 림프절 및 비장을 수확하고, 배양물을 림프구 및 비장세포에 대해 설정하고 외부 항원 (MOG)으로 72 시간 동안 자극하였다. 이들 배양물로부터의 상청액을 TH1, Th2 및 Th17 사이토카인에 대해 혈구계산 비드 배열 검정을 사용하여 분석하였다.
실시예 16: MM1.s 세포를 사용한 다발성 골수종 이종이식 모델의 무흉선 누드 마우스에서 생체내 효능
MM1.s 세포(ATCC)를 표준 세포 배양 조건하에서 성장시키고 6 내지 7주령의 암컷 마우스의(NCr) nu/nu 혈통 균주에게 100μL의 PBS + 100 μL 매트리겔 중 10×106 세포/동물을 좌하측 복부 옆구리에 주사한다. MM1.s 세포 주사 후 대략 21일까지, 마우스를 평균 ~120 mm3의 종양 부피(L x W x H)/2)를 기반으로 무작위처리한다. 마우스에게 화합물을 10 mL/kg의 체중 용량 용적에서 EA006 제형중 75 mg/kg에서 1일에 2회 경구 투여한다. 종양 측정을 전자 마이크로 캘리퍼스로 취하고 체중을 투여 기간으로부터 시작하여 격일로 측정한다. 평균 종양 부피, 퍼센트 종양 성장 억제(TGI) 및 체중에 있어서의 변화%를 비히클 대조군 동물에 대해 비교한다. 평균, 통계적 분석 및 그룹 사이의 비교를 스튜던트 t-시험을 사용하여 엑셀로 계산한다.
본 개시내용의 다른 구현예는 본원에 개시된 본 개시내용의 명세서 및 실시의 고려로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 하기 특허청구범위에 명시된 본 개시내용의 실제 범위 및 취지와 함께, 단지예시적인 것으로 고려되는 것으로 의도된다.

Claims (104)

  1. 식 Ib 또는 식 IIb에 따른 화합물:
    Figure pct00226

    식 Ia 식 IIa
    또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물,
    여기서:
    A는 고리 B에 융합된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고;
    단, A는 치환된 또는 비치환된
    Figure pct00227
    Figure pct00228
    Figure pct00229
    및
    Figure pct00230
    일 수는 없고;
    B는 6-원 방향족 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    Y는 N, C, 및 CH로부터 선택되고;
    W 1 은 N 및 CR1로부터 선택되고;
    W 2 는 N 및 CR2로부터 선택되고;
    W 3 은 N 및 CR3으로부터 선택되고;
    W 1 , W 2 , 및 W 3 은 서로 동일 또는 상이할 수 있고;
    X는 하기로부터 선택되고: , -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2CH2S-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2C(O)-, -CH2CH2C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)NHCH2-, -C(O)OCH2-, -C(O)SCH2-, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소, 하이드록시, 메틸, 할로겐, -CF3, 케톤으로 독립적으로 치환될 수 있고, 그리고 여기서 S는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있고;
    R 4 은 4-7 원 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고;
    D 1 은 5-원 모노사이클릭 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서 D 1 은 D 1 내에 이중 결합의 일부인 탄소 원자를 통해 B 고리에 부착되고;
    R 1 및 R 2 는 하기로부터 독립적으로 선택되고: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 CN;
    R 3 은 하기로부터 선택되고: 수소, -NH2, -CN, -N3, 할로겐, -NO2, -OMe, -OEt, -NHC(O)Me, NHSO2Me, 사이클로아미노, 사이클로아미도, -OH, -SO2Me, SO2Et, -CH2NH2, -C(O)NH2, -C(O)OMe 및 중수소;
    단, R 3 가 수소이고 A는 5-원 고리이면, 이때 D 1 은
    Figure pct00231
    일 수는 없고;
    그리고, 단, D 1 가
    Figure pct00232
    이고, R 2 및 R 3 은 수소이고 R 1 이 OMe이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
    Figure pct00233
    이 아니고;
    그리고, 단, D 1 은
    Figure pct00234
    이고 각각의 R 1 , R 2 , R 3 은 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는,
    Figure pct00235
    이 아니고
    그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
    Figure pct00236
    이 아니고;
    그리고, 단, 각각의 R 1 , R 2 , R 3 가 수소이면, 이때 A-B 바이사이클릭 고리는
    Figure pct00237
    이 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00238
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00239
  4. 청구항 1에 있어서, 하기:
    Figure pct00240

    로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화합물: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
  5. 청구항 1에 있어서, 하기:
    Figure pct00241

    로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화합물: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
  6. 청구항 1에 있어서, 하기:
    Figure pct00242

    로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화합물: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
  7. 청구항 1에 있어서, 하기:
    Figure pct00243

    로부터 선택되고, 이것은 하기로부터 독립적으로 선택되는 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 화합물: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 헤테로사이클(C4-C6), 카보사이클(C4-C6), 할로겐, -CN, -OH, -CF3, 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
  8. 청구항 1에 있어서, 하기:
    Figure pct00244

    로부터 선택되고 여기서 Z는 하기로부터 선택되는 화합물: 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6).
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 3-7 원 카보사이클인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 예컨대, 비제한적으로 하기:
    Figure pct00245

    로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클, 예컨대, 비제한적으로 하기:
    Figure pct00246

    로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4)(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), 알콕시(C1-C4) (예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시), 아미노 (예컨대 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHiPr, -NHBu -NMe2, NMeEt, -NEt2, -NEtBu, -NHC(O)NH알킬), 할로겐 (예컨대 F, Cl), 아미드 (예컨대 -NHC(O)Me, -NHC(O)Et, -C(O)NHMe, -C(O)NEt2, -C(O)NiPr), -CF3, CN, -N3, 케톤 (C1-C4) (예컨대 아세틸, -C(O)Et, -C(O)Pr), -S(O)알킬(C1-C4) (예컨대 -S(O)Me, -S(O)Et), -SO2알킬(C1-C4) (예컨대 -SO2Me, -SO2Et, -SO2Pr), -티오알킬(C1-C4) (예컨대 -SMe, -SEt, -SPr, -SBu), -COOH, 및/또는 에스테르 (예컨대 -C(O)OMe, -C(O)OEt, -C(O)OBu) 로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, F, Cl, Br, -OH, -NH2, -NHMe, -OMe, -SMe, 옥소, 및/또는 티오-옥소로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, D 1 은 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4), (예컨대 메틸, 에틸, 프로필)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, D 1 은 1 개의 산소 및 1 또는 2 개의 질소를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클은 탄소-탄소 결합을 통해 상기 분자의 나머지에 연결되고, 수소, 중수소, 알킬(C1-C4),(예컨대 메틸, 에틸, 프로필)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  14. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, D 1 는 이속사졸 또는 피라졸이고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4),(예컨대 메틸, 에틸, 프로필)로 임의로 치환되고, 이들 각각은 수소, -OH, -F, 및 -NH2로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, D 1 은
    Figure pct00247
    및
    Figure pct00248
    로부터 선택되는 화합물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, W 1 은 CR1이고, 여기서 R1은 수소, 중수소, -OH, -NH2, 메틸, 할로겐, 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, W 1 은 CH인 화합물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, W 2 는 CR2이고, 여기서 R 2 는 수소, 중수소, -OH, -NH2, 메틸, 할로겐, 및 -CN로부터 선택되는 화합물.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, W 2 는 CH인 화합물.
  20. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, W 1 및 W 2 중 적어도 하나는 질소인 화합물.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, W 3 은 질소인 화합물.
  22. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, W 3 은 CR3이고, 여기서 R 3 은 수소, -NH2, 및 할로겐으로부터 선택되는 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서, R 3 은 수소 및 -NH2로부터 선택되는 화합물.
  24. 청구항 23에 있어서, R 3 은 NH2인 화합물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NH-, CH2CH2-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, X는 -CH2-, -CH(CH3)-, 및 -NH-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 화합물.
  27. 청구항 26에 있어서, X는 -CH2-, -CH(CH3)-로부터 선택되고, 여기서 1 이상의 수소는 독립적으로 중수소 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 화합물.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, R 1 은 하기로부터 선택되는 화합물: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 -CN.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 하기로부터 선택되는 화합물: 수소, 중수소, 알킬, -OH, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 케톤, 에스테르, 카복실산, 우레아, 카바메이트, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 설폰, 설폭사이드, 설파이드, 설폰아미드, 및 -CN.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, R 1 및 R 2 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 화합물: 수소, 중수소, 알킬, -NH2, -티오알킬, 알콕시, 아미노, 아미드, 할로겐, 카보사이클, 헤테로사이클, 및 -CN.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, R 1 및 R 2 는 하기로부터 독립적으로 선택되는 화합물: 수소, 중수소, 알킬(C1-C6), -NH2, -티오알킬(C1-C6), 알콕시(C1-C6), 아미노, 및 아미드.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R 1 및 R 2 는 수소인 화합물.
  33. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, R 1 , R 2 , 및 R 3 중 적어도 하나는 수소와는 상이한 화합물.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, R 4 은 5-6 원 카보사이클로부터 선택되는 화합물.
  35. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, R 4 은 작은 사이클로알킬(C3-C6) 및 페닐 고리로부터 선택되고, 이것은 수소, 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, - 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  37. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, R 4 은 아릴로부터 선택되고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4) 로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  38. 청구항 35 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알킬(C1-C4)은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸로부터 선택되고; 상기 알콕시(C1-C4)은 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시로부터 선택되고; 상기 할로겐은 F 및 Cl로부터 선택되고; 그리고 상기 티오알킬(C1-C4)은 -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu로부터 선택되는 화합물.
  39. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, -X-R 4 은 -CH2아릴로부터 선택되는 화합물.
  40. 청구항 1에 있어서, 상기 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
    Figure pct00249

    여기서 Z는 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6), 카복실로부터 선택되고;
    D 1 은
    Figure pct00250
    이고; 그리고
    X는 CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되고; 그리고
    R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  41. 청구항 1에 있어서, 상기 A-B 바이사이클릭 고리는 하기로부터 선택되고
    Figure pct00251

    여기서 Z는 수소, 중수소, -NH2, 아미노 (예컨대 -NH(C1-C5), -N(C1-C5)2, -NHPh, -NHBn, -NH피리딜, -NH헤테로사이클(C4-C6), -NH카보사이클(C4-C6)), 알킬(C1-C6), 티오알킬(C1-C6), 알케닐(C1-C6), 및 알콕시(C1-C6); 카복실로부터 선택되고;
    D 1 는
    Figure pct00252
    이고;
    X는 -CH2- 및 -CH(CH3)-로부터 선택되고; 그리고
    R 4 는 페닐 고리이고, 이것은 중수소, 알킬(C1-C4), 알콕시(C1-C4), 할로겐, -CF3, CN, 및 -티오알킬(C1-C4)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 알콕시, 및 티오알킬은 F, Cl, 또는 Br로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  42. 청구항 40 또는 41에 있어서, 상기 R 4 페닐 고리는 하기 중 1 이상으로 임의로 치환되는 화합물: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸로부터 선택된 알킬(C1-C4); 메톡시, 에톡시, 및 이소프로폭시로부터 선택된 알콕시(C1-C4); F 및 Cl로부터 선택된 할로겐; 및 -SMe, -SEt, -SPr, 및 -Sbu로부터 선택된 티오알킬(C1-C4).
  43. 청구항 40 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 수소 및 아미노로부터 선택되는 화합물.
  44. 청구항 40 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하기로부터 선택되는 화합물: Me,-CF3,-Et,CH3CH2-,CF3CH2-,-SMe,-SOMe,-SO2Me,-CN,
    Figure pct00253
    .
  45. 청구항 44에 있어서, Z는 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00254
  46. 하기로부터 선택되는 화합물:
    9-벤질-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-9H-퓨린-6-아민;
    3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-아민;
    N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)퀴녹살린-2(1H)-온;
    1-벤질-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    메틸 1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복사마이드;
    4-(아미노메틸)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-페닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 4-옥사이드;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5(4H)-온;
    4-(3-벤질-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N,N-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    3,5-디메틸-4-(1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    4-(1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 5-옥사이드;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민;
    4-(1-벤질-3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카브알데하이드;
    1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)에타논;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일 포르메이트;
    4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    4-(1-벤질-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    3,5-디메틸-4-(3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    3,5-디메틸-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    4-(3-(4-클로로벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-클로로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(3-(4-플루오로벤질)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    3,5-디메틸-4-(3-(피리딘-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    3,5-디메틸-4-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(5-(4-플루오로벤질)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-인다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5(4H)-온;
    3-((5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴;
    4-(1-(4-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-벤질-2-에톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(2,4-디클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)에탄설폰아미드;
    4-(1-벤질-4-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    7-아미노-3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)벤조니트릴;
    4-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민;
    3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    4-(1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    5-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)티오펜-2-카보니트릴;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 4-옥사이드;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일 아세테이트;
    1-벤질-6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸;
    1-벤질-6-(1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    4-(1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-((6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)페놀;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보니트릴;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보니트릴;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-모폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카보니트릴;
    4-(1-벤질-3-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-아미노-1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-(1-벤질-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(4-클로로벤질)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    4-(1-(3,4-디클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    3,5-디메틸-4-(1-(티오펜-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)아세트아미드;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민;
    1-(3,4-디클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-인다졸-4-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(티오펜-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    3,5-디메틸-4-(2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린;
    4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-(1-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로펜틸메틸)-2-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(에틸아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-에톡시-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    4-(1-벤질-4-브로모-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    3-벤질-5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-(2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    (S)-3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸;
    (R)-3,5-디메틸-4-(2-메틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이속사졸;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    4-(1-벤질-2-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-하이드록시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    N-(2-(아제티딘-1-일)-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    4-(1-벤질-4-니트로-2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    4-(1-벤질-2-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-N6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4,6-디아민;
    (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    (R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    N2,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    N,1-디벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    N-(1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-아민;
    4-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    4-(1-벤질-4-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-에틸-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민;
    1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N2-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-2,4-디아민;
    4-아미노-1-(사이클로프로필메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    N-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    4-(1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-메톡시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-(1-벤질-2-메틸-4-(메틸설포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-올;
    (R)-4-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온;
    4-(1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린;
    1-벤질-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-아미노-1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-티온;
    (S)-4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (R)-4-아미노-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-7-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    4-(1-벤질-2,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)모폴린;
    1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-2-온;
    1-벤질-2-메틸-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-(4-브로모-2-메틸-1-펜에틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(4-브로모-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(7-브로모-2-메틸-1-(3-페닐프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(4-브로모-2-메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(7-브로모-2-메틸-1-(2-페녹시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로펜틸메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-(1-벤질-2-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    2-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)에탄올;
    1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아제티딘-3-올;
    1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-아미노-1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    (4-브로모-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(페닐)메타논;
    1-벤질-2-메틸-6-(5-메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-아민;
    1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    N-(1-벤질-3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아세트아미드;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-2-메틸-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘;
    4-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)사이클로헥사놀;
    4-(1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린;
    4-(2-(아제티딘-1-일)-1-(사이클로펜틸메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    4-(1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)모폴린;
    4-(2-(아제티딘-1-일)-1-(사이클로부틸메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    N1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민;
    4-(1-벤질-2-(피페라진-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-N-사이클로펜틸-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-모폴리노에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    3-(((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)메틸)벤조니트릴;
    (R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    (S)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(1-페닐에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    4-(1-벤질-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카복사마이드;
    1-(사이클로펜틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-(사이클로부틸메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
    N1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)사이클로헥산-1,4-디아민;
    1-벤질-N-(사이클로헥실메틸)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-(4-클로로벤질)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-N-사이클로헥실-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    4-(1-벤질-2-(피리딘-3-일옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-((1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    (R)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-4-니트로-1-(1-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    4-(1-벤질-7-메톡시-2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복시미드아미드;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사마이드;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민;
    1-(1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아제티딘-3-올;
    4-(1-벤질-2-(피리딘-4-일옥시)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-3,5-디메틸이속사졸;
    1-벤질-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민; 및
    3-(1-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 염, 또는 수화물.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 입체이성질체, 타우토머, 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 수화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. BET 단백질 기능의 억제 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  49. BET 단백질과 연관된 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 방법: 급성 파종성 뇌척수염, 무감마글로불린혈증, 알러지성 질환, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항-인지질 증후군, 자가면역 재생불량빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만병, 소아지방변증, 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 코간 증후군, 안구 건조 증후군, 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증, 피부근염, 데빅병, 뇌염, 호산성 식도염, 호산구 근막염, 결절 홍반, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 다발성맥관염을 갖는 육아종증 (베게너), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헨노흐-숀라인 자반병, 특발성 폐 섬유증, IgA 신병증, 봉입체 근염, I형 당뇨병, 간질성 방광염, 가와사키병, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 낭창 (SLE), 현미경적 다발성혈관염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시각 신경염, 천포창, POEMS 증후군, 다발동맥염 결절성, 원발성 담도성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 재발성 다연골염, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다카야수 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 및 백반증.
  51. IL-6 및/또는 IL-17의 이상조절을 특징으로 하는 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  52. 청구항 51에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 방법: 부비강염, 폐렴, 골수염, 위염, 장염, 치은염, 충수염, 과민성 장 증후군, 조직 이식 거부, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 골관절염, 급성 통풍, 급성 폐 손상, 급성 신부전, 화상, 헤륵스하이머 반응, 및 바이러스성 감염과 연관된 SIRS.
  53. 청구항 51에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 방법: 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS).
  54. BET 억제에 대해 민감한 myc 패밀리 종양단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 연관된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 방법: B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 큰 세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종.
  56. BET 단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 연관된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 방법: NUT 정중선 암종, B-세포 림프종, 비-소세포 폐암, 식도암, 두경부 편평상피 세포 암종, 및 결장암.
  58. 종양유전자를 조절하기 위해 pTEFb (Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  59. 청구항 58에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 방법: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 및 유방암.
  60. BET 반응성 유전자 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT의 상향조절과 연관된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  61. 청구항 58에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 방법: 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종.
  62. BET 억제의 효과에 대해 민감한 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 방법: NUT-정중선 암종 (NMV), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
  64. 청구항 48 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물은 다른 요법, 화학치료제 또는 항증식성 제제와 조합되는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 치료제는 하기로부터 선택되는 방법: ABT-737, 아자시티딘 (비다자), AZD1152 (바라세르닙), AZD2281 (올라파립), AZD6244 (셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉 (벨케이드), 부설판 (마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 (클라펜), CYT387, 사이타라빈 (Ara-C), 다카르바진, DAPT (GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스 (RAD001), 플라보피리돌 (알보시딥), 가네테스핍 (STA-9090), 게피티닙 (이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드 (미톡사나), IFNa2a (로페론 A), 멜팔란 (알케란), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론 (노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412 (미도스타우린), PLX4032 (베무라페닙), 포말리도마이드 (CC-4047), 프레드니손 (델타손), 라파마이신, 레블리미드 (레날리도마이드), 룩솔리티닙 (INCB018424), 소라페닙 (넥사바르), SU11248 (수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (온코빈), 비노렐빈 (나벨빈), 보리노스태트 (SAHA), 및 WP1130 (데그라신).
  66. 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양성 증식성 또는 섬유증 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  67. 상향조절 또는 ApoAi 전사 및 단백질 발현으로부터 유익한 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 대사성 증후군, 및 알츠하이머병인 방법.
  69. 대사성 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 대사성 장애는 하기로부터 선택되는 방법: 비만-연관된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성.
  71. 바이러스와 연관된 암을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 바이러스는 하기로부터 선택되는 방법: 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 카포시 육종 연관된 바이러스 (KSHV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV).
  73. HIV 감염을 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 단독으로 또는 항-레트로바이러스 치료제와 병용하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
  74. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  75. 남성 피임의 방법으로서, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  76. 청구항 48 내지 75 중 어느 한 항에 따라 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  77. BET 단백질 기능을 억제하여 BET와 연관된 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  78. BET 단백질과 연관된 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 방법에서의, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 자가면역 또는 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 용도: 급성 파종성 뇌척수염, 무감마글로불린혈증, 알러지성 질환, 강직 척추염, 항-GBM/항-TBM 신염, 항-인지질 증후군, 자가면역 재생불량빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 심근염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 혈소판감소성 자반병, 베체트병, 수포성 유천포창, 캐슬만병, 소아지방변증, 처그-스트라우스 증후군, 크론병, 코간 증후군, 안구 건조 증후군, 필수적인 혼합된 한성글로불린혈증, 피부근염, 데빅병, 뇌염, 호산성 식도염, 호산구 근막염, 결절 홍반, 거대세포 동맥염, 사구체신염, 굿파스튜어 증후군, 다발성맥관염을 갖는 육아종증 (베게너), 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헨노흐-숀라인 자반병, 특발성 폐 섬유증, IgA 신병증, 봉입체 근염, I형 당뇨병, 간질성 방광염, 가와사키병, 백혈구파괴성 혈관염, 편평 태선, 낭창 (SLE), 현미경적 다발성혈관염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 시각 신경염, 천포창, POEMS 증후군, 다발동맥염 결절성, 원발성 담도성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 괴저성 농피증, 재발성 다연골염, 류마티스성 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다카야수 동맥염, 횡단성 척수염, 궤양성 대장염, 포도막염, 및 백반증.
  80. IL-6 및/또는 IL-17의 이상조절을 특징으로 하는 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애를 치료학 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  81. 청구항 80에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 용도: 부비강염, 폐렴, 골수염, 위염, 장염, 치은염, 충수염, 과민성 장 증후군, 조직 이식 거부, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 패혈성 쇼크, 골관절염, 급성 통풍, 급성 폐 손상, 급성 신부전, 화상, 헤륵스하이머 반응, 및 바이러스성 감염과 연관된 SIRS.
  82. 청구항 80에 있어서, 상기 급성 또는 만성적 비-자가면역 염증성 장애는 하기로부터 선택되는 용도: 류마티스성 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS).
  83. BET 억제에 대해 민감한 myc 패밀리 종양단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 연관된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  84. 청구항 83에서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 용도: B-급성 림프구 백혈병, 버킷 림프종, 미만성 큰 세포 림프종, 다발성 골수종, 일차 형질 세포 백혈병, 이례적인 카르시노이드 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 위암, 교모세포종, 간세포 암종, 대세포 신경내분비 암종, 수모세포종, 흑색종, 결절성, 흑색종, 표재 확장성, 신경교세포종, 식도 편평상피 세포 암종, 골육종, 난소암, 전립선암, 신장 투명 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 및 소세포 폐 암종.
  85. BET 단백질의 과발현, 전좌, 증폭, 또는 재배열과 연관된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 용도: NUT 정중선 암종, B-세포 림프종, 비-소세포 폐암, 식도암, 두경부 편평상피 세포 암종, 및 결장암.
  87. 종양유전자를 조절하기 위해 pTEFb (Cdk9/사이클린 T) 및 BET 단백질에 의존하는 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 용도: 만성적 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종, 여포성 림프종, 종자 중심 표현형을 갖는 미만성 큰 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종, 여포성 림프종 및 활성화된, 역형성 대세포 림프종, 신경교세포종 및 일차 신경외배엽성 종양, 횡문근육종, 전립선암, 및 유방암.
  89. BET 반응성 유전자 CDK6, Bcl2, TYRO3, MYB, 및 hTERT의 상향조절과 연관된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  90. 청구항 89에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 용도: 췌장암, 유방암, 결장암, 교모세포종, 선양 낭성 암종, T-세포 전림프구 백혈병, 악성 신경아교종, 방광암, 수모세포종, 갑상선암, 흑색종, 다발성 골수종, 바렛 선암종, 간종양, 전립선암, 전-골수구 백혈병, 만성적 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 소세포 폐암, 및 신장 암종.
  91. BET 억제의 효과에 대해 민감한 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  92. 청구항 91에 있어서, 상기 암은 하기로부터 선택되는 용도: NUT-정중선 암종 (NMV), 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 B 림프아구성 백혈병 (B-ALL), 버킷 림프종, B-세포 림프종, 흑색종, 혼합된 계통 백혈병, 다발성 골수종, 전-골수구 백혈병 (PML), 비-호지킨 림프종, 신경교세포종, 수모세포종, 폐 암종 (NSCLC, SCLC), 및 결장 암종.
  93. 청구항 77 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물은 다른 요법, 화학치료제 또는 항증식성 제제와 조합되는 용도.
  94. 청구항 93에 있어서, 상기 치료제는 하기로부터 선택되는 용도: ABT-737, 아자시티딘 (비다자), AZD1152 (바라세르닙), AZD2281 (올라파립), AZD6244 (셀루메티닙), BEZ235, 블레오마이신 설페이트, 보르테조밉 (벨케이드), 부설판 (마이엘란), 캄프토테신, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드 (클라펜), CYT387, 사이타라빈 (Ara-C), 다카르바진, DAPT (GSI-IX), 데시타빈, 덱사메타존, 독소루비신 (아드리아마이신), 에토포사이드, 에버롤리무스 (RAD001), 플라보피리돌 (알보시딥), 가네테스핍 (STA-9090), 게피티닙 (이레싸), 아이다루비신, 이포스파마이드 (미톡사나), IFNa2a (로페론 A), 멜팔란 (알케란), 메타졸라스톤 (테모졸로마이드), 메트포르민, 미톡산트론 (노반트론), 파클리탁셀, 펜포르민, PKC412 (미도스타우린), PLX4032 (베무라페닙), 포말리도마이드 (CC-4047), 프레드니손 (델타손), 라파마이신, 레블리미드 (레날리도마이드), 룩솔리티닙 (INCB018424), 소라페닙 (넥사바르), SU11248 (수니티닙), SU11274, 빈블라스틴, 빈크리스틴 (온코빈), 비노렐빈 (나벨빈), 보리노스태트 (SAHA), 및 WP1130 (데그라신).
  95. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 양성 증식성 또는 섬유증 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도: 양성 연조직 종양, 골 종양, 뇌 및 척추 종양, 눈꺼풀 및 궤도 종양, 육아종, 지방종, 수막종, 다중 내분비 신조직형성, 코 용종, 뇌하수체 종양, 프롤락틴샘종, 가성뇌종양, 지루성 각화증, 위 용종, 갑상선 결절, 췌장의 낭포성 신생물, 혈관종, 성대 결절, 용종, 및 낭포, 캐슬만 질환, 만성적 모소 질환, 피부섬유종, 모낭포, 화농성 육아종, 유년성 용종증 증후군, 특발성 폐 섬유증, 신장 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 형성, 경피증, 및 심장 섬유증.
  96. 상향조절 또는 ApoA1 전사 및 단백질 발현으로부터 유익한 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  97. 청구항 96에 있어서, 상기 질환은 심혈관 질환, 이상지질혈증, 죽상경화증, 고콜레스테롤혈증, 대사성 증후군, 및 알츠하이머병인 용도.
  98. 대사성 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  99. 청구항 98에 있어서, 상기 대사성 장애는 하기로부터 선택되는 용도: 비만-연관된 염증, II형 당뇨병, 및 인슐린 내성.
  100. 바이러스와 연관된 암을 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  101. 청구항 100에 있어서, 상기 바이러스는 하기로부터 선택되는 용도: 엡슈타인-바르 바이러스 (EBV), B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 카포시 육종 연관된 바이러스 (KSHV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 머켈 세포 폴리오마바이러스, 및 인간 사이토메갈로바이러스 (CMV).
  102. 단독으로 또는 HIV 감염을 치료하기 위한 항-레트로바이러스 치료제와 병용한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  103. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 질환, 양극성 장애, 정신분열증, 루빈스타인-테이비 증후군, 및 간질로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
  104. 남성 피임을 위한, 치료적으로 효과적인 양의 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 47의 약제학적 조성물의 용도.
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