BR112014013138B1 - Compostos de anilinas substituídas como antagonistas de ccr(4) e composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
ANILINAS SUBSTITUÍDAS COMO ANTAGONISTAS DE CCR(4). A presente invenção refere-se aos compostos de anilina que são fornecidos os quais se ligam a CCR(4) e são úteis para o tratamento de doenças, tais como, doenças alérgicas, doenças autoimunes, rejeição de enxerto e câncer.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade ao Pedido Provisional dos Estados Unidos N°. de Série 61/565.968, depositado em 01 de dezembro de 2011, o teor o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[0002] NÃO APLICÁVEL
[0003] NÃO APLICÁVEL
[0004] As quimiocinas são citocinas quimiotáticas as quais são liberadas por meio de uma ampla variedade de células para atrair os macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos aos locais de inflamação (revistas em Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, e outros, Curr. Opin. Immunol. 6:865-873 (1994) e Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Além de estimular a quimiotaxia, outras mudanças podem ser seletivamente induzidas por meio das quimiocinas nas células sensíveis, incluindo as mudanças na forma da célula, aumentos transitórios na concentração de íons de cálcio intracelulares livres ([Ca2+]), exocitose de grânulos, super-regulação de integrina, formação de lipídeos bioativos (por exemplo, leucotrienos) e explosão respiratória, associada com a ativação de leucócito. Deste modo, as quimiocinas são as causas iniciais da resposta inflamatória, causando liberação mediadora inflamatória, quimiotaxia e extravasamento para os locais de infecção ou de inflamação.
[0005] Existem duas classes principais de quimiocinas, CXC (alfa) e CC (beta), dependendo de se as duas primeiras cisteínas são separadas por um aminoácido único (C-X-C) ou são adjacentes (C-C). As alfa-quimiocinas, tais como, interleucina-8 (IL-8), proteína ativadora de neutrófilos -2 (NAP-2) e proteína de atividade estimulante de crescimento de melanoma (MGSA) são quimiotáticas principalmente para os neutrófilos, visto que as beta-quimiocinas, tais como, RANTES, MIP-la, MIP-lb, proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP- l), MCP-2, MCP-3 e eotaxina são quimiotáticos para os macrófagos, células T, eosinófilos e basófilos (Deng, e outros, Nature, 381:661-666 (1996)). As quimiocinas ligam os receptores específicos da superfície celular pertencentes à família das proteínas de domínio de sete transmembranas acopladas à proteína G (revistas em Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)) as quais são denominados "receptores de quimiocina."
[0006] Na ligação de seus ligandos cognatos, os receptores de quimiocina transduzem um sinal intracelular embora a proteína trimérica associada, resultando em um aumento rápido na concentração de cálcio intracellular. Existem pelo menos onze receptores de quimiocina humana que se ligam ou respondem as beta- quimiocinas e pelo menos sete receptores de quimiocina humana que se ligam às alfa quimiocinas. Adicionalmente o CX3CR1 (receptor de fractalquina) pode ser ligar à quimiocina fractalquina, a qual é distinto por meio de uma série de três aminoácidos entre as primeiras duas cisteínas. Os receptores de quimiocina têm diso envolvidos como sendo importantes mediadores das doenças e dos distúrbios imunorreguladores e inflamatórios, incluindo asma e doenças alérgicas, assim como patologias autoimunes, tais como, artrite reumatóide e aterosclerose.
[0007] O Receptor de quimiocina CC 4, CCR(4), primeiro identificado por Power e outros, (Power e outros, (1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500), é um receptor acoplado à proteína G que se liga às quimiocinas incluindo CCL22, também conhecidas como Quimiocina Derivada do Macrófagos (MDC; uma quimiocina CC relatada ser um quimioatraente para o subconjunto Th2 das células T do sangue periférico, células dendríticas, e células exterminadoras naturais (NK)), e CCL17, também conhecidas como TARC (quimiocina regulada pela ativação e timo), que é também produzida por meio dos monócitos e células dendríticas.
[0008] A proteína CCR(4) humana de tamanho natural (GenBank No. de Acesso X85740; SWISS-PROT No. de Acesso P51679) foi descrita, ver, por exemplo, Imai e outros, (1998) J. Biol. Chem. 273:1764-1768, e tem a sequência mostrada na SEQ ID N°: 1.
[0009] Ao mesmo tempo que a distribuição global de CCR(4) é desconhecida, o receptor é expresso principalmente nos linfócitos T do sangue periférico, e é encontrado em aproximadamente 20 % das células T CD4+ adultas de memória/ efetora do sangue periférico. O CCR(4) é envolvido no linfócito T retornando à pele e aos pulmões (ver, por exemplo, Campbell e outros, (1999) Nature 400:776-780, Gonzalo e outros, (1999) J. Immunol. 163:403- 5 411, Lloyd e outros, (2000) J. Exp. Med. 191:265-273, Kawasaki e outros, (2001) J. Immunol. 166:2055-2062) e é encontrado em quase todas células T que tenham um fenótipo retornando a pele, as células T CTLA+. Deste modo o CCR(4) pode ser um importante participante nas patologias da pele em que os participam os leucócitos. Também parece provável que o CCR(4) é expresso em alguns outros tipos de células, provavelmente os monócitos/ macrófagos e as células dendríticas, entre outros. Em vista da importância clínica do CCR(4), a identificação dos compostos que modulam a função do CCR(4) representa uma possibilidade atractiva no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Tais compostos e métodos para seu uso são fornecidos aqui.
[00011] em que os grupos/letras R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, Rb,B, Q, W, X, Y, Z tendo os significados fornecidos na Descrição Detalhada.
[00012] As composições contendo os compostos da fórmula (I) são fornecidas assim como os métodos para o tratamento das doenças e condições modulados pela atividade do CCR(4). Entretanto ainda, os compostos fornecidos aqui são úteis nos métodos de análise dos compostos adicionais modulador de CCR(4).
[00013] A Figura 1 fornece três esquemas de reação (equação 1, equação 2 e equação 3) úteis na estrutura das partes dos compostos fornecidos aqui.
[00014] A Figura 2 fornece sete esquemas de reação (equação 4, equação 5, equação 6, equação 7, equação 8, equação 9, e equação 10) úteis na estrutura das partes dos compostos fornecidos aqui.
[00015] A Figura 3 fornece quatro esquemas de reação (equação 11, equação 12, equação 13, e equação 14) úteis na estrutura das partes dos compostos fornecidos aqui.
[00016] A Figura 4 fornece quatro esquemas de reação (equação 15, equação 16, equação 17, e equação 18) úteis na estrutura das partes dos compostos fornecidos aqui.
[00017] A Figura 5 fornece um esquema de reação para a preparação de 2-cloro-N-((1R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (ver Exemplo 2).
[00018] A Figura 6 fornece um esquema de reação para a preparação de 2-cloro-N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)-5-(1-((S)-3-piperidil)-3,6-diidro-2H-piridin-4-il)anilina (ver Exemplo 3).
[00019] A Figura 7 fornece um esquema de reação para a preparação de ácido 2-((S)-3-(4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1- il)acético (ver Exemplo 4).
[00020] A Figura 8 fornece um esquema de reação para a preparação de ácido 3-((S)-3-(4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)-5,6-diidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1- il)propanoico (ver Exemplo 5).
[00021] A Figura 9 fornece um esquema de reação para a preparação de 5-((S)-1,3'-bipiperidin-4-il)-2-cloro-N-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etil)anilina (ver Exemplo 6).
[00022] A Figura 10 fornece um esquema de reação para a preparação de ácido 2-((S)-4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)-1,3'-bipiperidin-1'-il)acético (ver Exemplo 7).
[00023] A Figura 11 fornece um esquema de reação para a preparação de ácido 3-((S)-4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)-1,3'-bipiperidin-1'-il)propanóico (ver Exemplo 8).
[00024] A Figura 12 fornece um esquema de reação para a preparação de (1R,3R)-3-(4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)piperidin-1-il)cicloexanocarboxamida (ver Exemplo 9).
[00025] A Figura 13 fornece um esquema de reação para a preparação de (R)-(1-(4-cloro-3-(1-(2,4- diclorofenil)etilamino)fenil)piperidin-4-il)(morfolino)metanona (ver Exemplo 10).
[00026] A Figura 14 fornece um esquema de reação para a preparação de (1-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4- diclorofenil)etilamino)fenil)piperidin-4-il)((S)-3-metoxipirrolidin-1- il)metanona (ver Exemplo 11).
[00027] A Figura 15 fornece um esquema de reação para a preparação de 1-(1-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4- diclorofenil)etilamino)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-3-carbonitrilo (ver Exemplo 12).
[00028] A Figura 16 fornece um esquema de reação para a preparação de (4-(3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)-4-fluorofenil)piperazin-1-il)((R)-piperidin-2-il)metanona (ver Exemplo 13).
[00029] A Figura 17 fornece um esquema de reação para a preparação de (4-(3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)-4-fluorofenil)piperazin-1-il)((R)-pirrolidin-2-il)metanona (ver Exemplo 14).
[00030] A Figura 18 fornece um esquema de reação para a preparação de 3-(4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4- diclorofenil)etilamino)fenil)piperazin-1-il)cicloexanocarboxamida (ver Exemplo 15).
[00031] A Figura 19 fornece um esquema de reação para a preparação de (3-(4-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)piperazin-1-il)cicloexil)metanol (ver Exemplo 16).
[00032] A Figura 20 fornece um esquema de reação para a preparação de 2-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)-4-(4-((R)-piperidina- 2-carbonil)piperazin-1-il)benzonitrilo (ver Exemplo 17).
[00033] A Figura 21 fornece um esquema de reação para a preparação de 1-(1-(1-(4-cloro-3-((R)-1-(2,4-diclorofenil)etilamino)fenil)piperidin-4-il)pirrolidin-3-il)uréia (ver Exemplo 18).
[00034] A Figura 22 fornece a estrutura e a atividade para os compostos representativos fornecidos aqui (ver também Exemplo Biológico 1).
[00035] O termo "alquila", por si só ou como parte de outros substituintes, significa, a menos que estabelecido de outra forma, um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de carbono indicado (isto é, C1-8 significa de um a oito carbonos). Os Exemplos de grupos de alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n- hexila, n-heptila, n-octila, e assim por diante. O termo "alquenila" se refere a um grupo de alquila não saturado tendo uma ou mais ligações duplas. Semelhantemente, o termo "alquinila" se refere a um grupo de alquila não saturado tendo uma ou mais ligações triplas. Os Exemplos de tais grupos de alquila não saturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(1,4- pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros superiores. O termo "cicloalquila" se refere aos anéis de hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos de anel (por exemplo, cicloalquil C3-6) e sendo completamente saturados ou não tendo mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. A "cicloalquila" também é pretendida como se referindo aos anéis de hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos, tais como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc. O termo "heterocicloalquila" se refere a um grupo de cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que os átomos de enxofre e nitrogênio são opcionalmente oxidados, e o átomo (s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. A heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, um bicíclico ou um policíclico. Os exemplos não limitantes de grupos de heterocicloalquilas incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactam, valerolactam, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina- S-óxido, tiomorfolina-S,S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3- pirrolina, tiopirano, pirona, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, quinuclidina, e assim por diante. Um grupo de heterocicloalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um carbono de anel ou um heteroátomo.
[00036] O termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo de alquila (ou de alquileno) teve ter de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou poucos átomos de carbono semdo preferidos na presente invenção. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo de alquila ou de alquileno de cadeia mais curta, de modo geral tendo quatro ou poucos átomos de carbono. Semelhantemente, "alquenileno" e "alquinileno" se refere as formas não saturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.
[00037] Como empregado aqui, uma linha ondulada, "—", a qual cruza uma ligação única, dupla ou tripla em qualquer estrutura química representada aqui, representa o ponto de ligação da ligação única, dupla ou tripla ao restante da molécula. Uma ligação representada por é pretendido representar uma ligação dupla opcional. Como tal, o símbolo se refere ou a uma ligação única ou a uma ligação dupla.
[00038] Os termos "alcóxi," "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são empregados em seu sentido convencional, e se referem àqueles grupos de alquilas ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo de amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. Adicionalmente, para os grupos de dialquilamino, as porções de alquila podem ser as mesmas ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3 a 7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Desse modo, um group representado como dialquilamino ou -NRaRb é pretendido incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e assim por diante.
[00039] O termo "di-(alquila C1-4)amino-alquila C1-4" se refere a um grupo de amino transportando dois grupos de alquila C1-4 que podem ser os mesmos ou diferentes (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila e terc-butila) e que é ligado ao restante da molécula através de um grupo de alquila C1-4 (de um a quatro grupos de ligação de carbono alquileno). Os Exemplos de grupos de di-(alquila C1-4)amino-alquila C1-4 incluem dimetilaminometila, 2-(etila(metil)amino)etila, 3-(dimetilamino)butila, e assim por diante.
[00040] Os termos "halo" ou "halogênio," por si mesmos ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que estabelecido de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. Adicionalmente, os termos, tais como, "haloalquila," são destinados a incluir monoaloalquila e polialoalquila. Por exemplo, o termo "haloalquila C1-4" é significado incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila, e assim por diante.
[00041] O termo "e isósteres de ácido" significa, a menos que estabelecido de outra forma, um grupo que pode substituir um ácido carboxílico, tendo uma funcionalidade acídica e características estéricas e eletrônicas as quais fornecem um nível de atividade (ou outra característica do composto, tal como, solubilidade) similar a um ácido carboxílico. Os isósteres de ácido representativos incluem, ácidos hidroxâmicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos, sulfonamidas, acil-sulfonamidas, ácidos fosfônicos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfóricos, tetrazol, e oxo-oxadiazóis.
[00042] O termo "arila" significa, a menos que estabelecido de outra forma, um grupo de hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático, o qual pode ser um anel único ou múltiplos anéis (até três anéis) os quais são fundidos juntos ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" se refere aos grupos de arila (ou anéis) os quais contém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, em que os átomos de enxofre e nitrogênio são opcionalmente oxidados, e os átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo de heteroarila pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Os exemplos não limitantes dos grupos de arila incluem fenila, naftila e bifenila, ao mesmo tempo que os exemplos não limitantes dos grupos de heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila,benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila,isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteridinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e assim por diante. Os substituintes para cada um dos sistemas de anéis de arila e heteroarila mencionado acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo.
[00043] O termo "arilalquila" é pretendido incluir aqueles radicais em que um grupo de arila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo, benzila, fenetila, e assim por diante). Semelhantemente, o termo "heteroarila-alquila" é pretendido incluir aqueles radicais em que um grupo de heteroarila é ligado a um grupo de alquila (por exemplo, piridilmetila, tiazoliletila, e assim por diante).
[00044] Os termos acima (por exemplo, "alquila," "arila" e "heteroarila"), em algumas modalidades, recitarão ambas as formas substituídas e não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[00045] Os substituintes para os radicais de alquila (incluindo aqueles grupos muitas vezes referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados a partir de: -halogênio, -OR’, -NR’R", -SR’, -SiR’R"R"’, - OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R", -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, - NR’-C(O)NR"R"’, -NR"C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -CN e - NO2 em um número variando de zero a (2 m’+1), em que m’ é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, R" e R"’ cada um independentemente se refere a hidrogênio, não substituído alquila C1-8, arila não substituída, arila substituída por 1-3 halogênios, alquila C1-8 não substituída, grupos de alcóxi C1-8 ou tioalcóxi C1-8, ou grupos de arila-alquila C1-4 não substituídas. Quando R’ e R" são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros. Por exemplo, -NR’R" é pretendido incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.
[00046] Semelhantemente, os substituintes para os grupos de arila e de heteroarila são variados e são, de modo geral, selecionados a partir de: -halogênio, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R", -SR’, -R’, -CN, -NO2, - CO2R’, -CONR’R", -C(O)R’, -OC(O)NR’R", -NR"C(O)R’, -NR"C(O)2R’, ,-NR’-C(O)NR"R"’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R", -NR’S(O)2R", -N3, perfluoro(C1-C4)alcóxi, e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e em que R’, R" e R"’ são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-8, haloalquila C1-8, cicloalquila C3-6, alquenila C2-8 e alquinila C2-8. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima ligados a um átomo de anel por meio de uma corrente de alquileno a partir de 1 a 4 átomos de carbono.
[00047] Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel de arila ou de heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação única, e q é um número inteiro a partir de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel de arila ou de heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula - A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’- ou uma ligação única, e r é um número inteiro a partir de 1 a 3. Uma das ligações únicas do novo anel, assim formado, pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel de arila ou de heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, em que s e t são independentemente números inteiros a partir de 0 a 3, e X é -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR’-. O substituinte R’ em -NR’- e - S(O)2NR’- é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6 não substituída.
[00048] Como empregado aqui, o termo "heteroátomo" é pretendido incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).
[00049] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" é pretendido incluir os sais dos compostos ativos os quais são preparados com bases ou ácidos relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes específicos encontrados nos compostos descritos aqui. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente acídicas, os sais de adição de base podem ser obtidos por meio do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, quer pura ou em um solvente inerte adequado. Os Exemplos de sais derivados das bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganico, manganoso, potássio, sódio, zinco e assim por diante. Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias, incluindo aminas substituídas, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e assim por diante, tais como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanalamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e assim por diante. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos por meio do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, quer pura ou em um solvente inerte adequado. Os Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tipo ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, nítricos, carbônicos, monoidrogênio carbônicos, fosfóricos, monoidrogênio fosfóricos, diidrogenfosfóricos, sulfúricos, monoidrogênio sulfúricos, hidriódicos, ou fosforosos e assim por diante, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos tipo acéticos, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, sucínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e assim por diante. Também incluídos estão os sais de aminoácidos, tais como, arginato e assim por diante, e sais de ácidos orgânicos tipo ácidos glicurônico ou galacturônico e assim por diante (ver, por exemplo, Berge, S.M., e outros, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente invenção contêm igualmente as funcionalidades básicas e acídicas que permitem os compostos serem convertidos em qualquer base ou sais de adição de ácido.
[00050] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por meio do contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto fonte do modo convencional. A forma fonte do composto se difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tal como, a solubilidade nos solventes polares, mas de outra forma os sais são equivalentes à forma fonte do composto para os propósitos da presente invenção.
[00051] Além das formas de sal, a presente invenção fornece os compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos descritos aqui são aqueles compostos que facilmente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da presente invenção por meios dos métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, os pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico.
[00052] Certos compostos da presente invenção podem existir nas formas não solvatadas, assim como, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são pretendidas serem incluído dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir nas múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e são pretendidas estarem dentro do escopo da presente invenção.
[00053] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos pretendidos serem incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção também podem contér as proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem se definidas como variando entre a quantidade encontrada na natureza a uma quantidade consistindo em 100 % do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar os
[00054] isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trício (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C), ou isótopos não radioativos, tais como, deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Tais variações isotópicas podem fornecer as utilidades adicionais àquelas descritas em outras partes com esta aplicação. Por exemplo, as variantes isotópicas dos compostos da invenção podem encontrar a utilidade adicional, incluindo, mas não limitas a, como reagentes diagnósticos e/ ou de imageamento, ou como agentes terapêuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, as variantes isotópicas dos compostos da invenção podem ter características farmacodinâmicas e farmacocinéticas alteradas as quais podem contribuir para a segurança, tolerabilidade ou eficácia realçada durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, ou radioativas ou não, são pretendidas serem incluídas dentro do escopo da presente invenção.
[00055] O "indivíduo" é definido aqui para incluir os animais, tais como, os mamíferos, incluindo, mas não limitados a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, carneiro, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e assim por diante. Nas modalidades preferidas, o indivíduo é um humano.
[00056] Como empregado aqui, a frase "doença ou condição mediada por CCR(4)" e termos de frases relacionados se referem a uma condição ou doença caracterizada pelo inadequado, por exemplo, menor do que ou maior do que a atividade funcional do CCR(4), normal. A atividade inadequada funcional do CCR(4) pode surgir como o resultado da expressão do CCR(4) nas células que normalmente não expressam o CCR(4), expressão aumentada do CCR(4) (levando a, por exemplo, doenças e distúrbios imunorreguladores e inflamatórios) ou expressão diminuída do CCR(4). A atividade inadequada funcional do CCR(4) também pode surgir como o resultado da secreção da TARC e/ ou MDC por meio das células as quais normalmente do não ocultam a TARC e/ ou MDC, expressão aumentada da TARC e/ ou MDC (levando a, por exemplo, doenças e distúrbios imunorreguladores e inflamatórios) ou expressão diminuída da TARC e/ ou MDC. Uma doença ou condição mediada pelo CCR(4) pode ser completamente ou parcialmente mediada pelo atividade inadequada funcional do CCR(4). De qualquer modo, uma doença ou condição mediada pelo CCR(4) é uma em que a modulação do CCR(4) resulta em algum efeito na doença ou condição básica (por exemplo, uma antagonista de CCR(4) resulta em alguma melhora no bem estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
[00057] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto objeto que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
[00058] Os compostos da presente invenção podem modular a função do CCR(4) e são úteis no tratamento de várias doenças e distúrbios imunorreguladores e inflamatórios.
[00060] e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis seu, em que
[00061] R1 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-8, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8, cicloalquila C3-8, halogênio, -CN, - SO2Me e -C(O)NH2;
[00062] cada R2 é selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio, -CN e alcóxi C1-8; ou dois grupos R2 ligados aos átomos de carbono adjacentes são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros (alifático ou aromático, heterociclo ou não) o qual é opcionalmente substituído pelos grupos R2 adicionais;
[00063] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e haloalquila C1-4;
[00064] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila C1-8, haloalquila C1-8 e hidroxialquila C1-8;
[00065] cada um dos subscritos n é independentemente um número inteiro de 0 a 3;
[00066] B é uma ligação ou C(O);
[00067] Q é um selecionado a partir de C, CH, N, O, S, S(O), e SO2;
[00068] W, X, Y, e Z são independentemente selecionados a partir de C, CH e N, mas Q e W não são ambos N;
[00069] R5 e R6 estão ausentes ou são independentemente selecionados a partir de H, -OH, alquila C1-8, hidroxialquila C1-8, alcóxi C1-4- alquila C1-4, -C(O)NRaRb, alquileno C1-8-C(O)NRaRb, alquileno - NH-C1-4-C(O)NRaRb, alquileno-C(O)-C1-4-NRaRb, -CO2H e isósteres de ácido, alquileno C1-8 -CO2H e isósteres de ácido, -N(Ra)C(O)NRaRb, alquileno C1-8-N(Ra)C(O)NRaRb, -NRaRb, alquileno C1-8 -NRaRb, alcóxi C1-8, -C(O)ORa, alquileno C1-8-C(O)ORa, -CN, -C(O)Ra, -SO2Ra e - N(Ra)C(O)Rb;
[00070] em que
[00071] cada Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-8, hidroxialquila C1-8, haloalquila C1-8, e alcóxi C1-8; e
[00072] R7 está ausente ou é selecionado a partir de H, alquila C1-8 e haloalquila C1-8.
[00073] Em um grupo de modalidades, os compostos fornecidos aqui são aqueles em que X e Y não são ambos N. Em outro grupo de modalidades, R3 é H, e cada R2 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN.
[00075] em que cada um de R1, R2, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, W, Q, B e os subscritos de n, são como descritos para a fórmula I. Nas modalidades selecionadas, X é C ou CH.
[00077] em que cada R2 é selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN, e cada um de R1, R4, R5, R6, R7, X,Z, W, Q, B e os subscritos de n, são como descritos para a fórmula I.
[00079] em que cada R2 é selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN; o subscrito n é 0 ou 1; e cada um de R1, R4, R6, R7, X, Y, Z, e Q, são como descritos para a fórmula I. Nas modalidades selecionadas, n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
[00081] em que cada R2 é um membro selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN; o subscrito n é 0 ou 1, e cada um de R1, R4, R6, R7, X, Z, e Q, são como descritos para a fórmula I. Nas modalidades selecionadas, n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
[00083] em que cada R2 é selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN; o subscrito n é 0 ou 1; e cada um de R1, R4, R6, R7, Y, Z, e Q, são como descritos para a fórmula I. Nas modalidades selecionadas, n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
[00085] em que cada R2 é selecionado a partir de alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN; e cada um de R1, R4, R6, R7, e Q, são como descritos para a fórmula I. Nas modalidades selecionadas, R4 é hidrogênio ou metila.
[00086] Ainda em outras modalidades, os compostos são fornecidos tendo as fómulas (I), (Ia), e (Ib), incluindo as modalidades específicas fornecidas acima, em que B é C(O).Entretanto ainda, os compostos são fornecidos em que o anel tendo Z quando um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidina e piperidina. Nas modalidades selecionadas, os compostos são fornecidos em que o anel tendo Z quando um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidin-2-il e piperidin-2-il, e pelo menos um de R5, R6 e R7 é diferente de hidrogênio
[00087] Ainda em outras modalidades, os compostos são fornecidos tendo as fómulas (I), (Ia), e (Ib), incluindo as modalidades específicas fornecidas acima, em que B é uma ligação. Nas modalidades relacionadas, B é uma ligação e o anel tendo Z quando um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidina, piperidina e ciclo-hexano. Nas modalidades específicas, B é uma ligação e o anel tendo Z quando um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidin-1-il, pirrolidin- 2-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il e ciclo-hexano. Ainda em outras modalidades, B é uma ligação e o anel tendo Z quando um vértice do anel é selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il e ciclo-hexano; e pelo menos um de R5, R6 e R7 é diferente de hidrogênio.
[00088] Em um grupo de modalidades, Z é CH ou N.
Claims (20)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ic): ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-8, haloalquila C1-8, hidroxialquila C1-8, cicloalquila C3-8, halogênio, -CN, -SO2Me e -C(O)NH2; cada R2 é um membro selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio, -CN e alcóxi C18; ou dois grupos R2 ligados aos átomos de carbono adjacentes são opcionalmente ligados para formar um anel de 5- ou 6- membros o qual é opcionalmente substituído pelos grupos R2 adicionais; R4 é um membro selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-8, haloalquila C1-8 e hidroxialquila C1-8; o subscrito n é um número inteiro de 0 a 3; Q é um membro selecionado a partir do grupo consistindo em C e N; X, Y, e Z são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C, CH e N; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -OH, alquila C1-8, hidroxialquila C1-8, alcóxi C1-4-alquila C1-4, -C(O)NRaRb, alquileno C1-8 -C(O)NRaRb, -NH-alquileno C1-4-C(O)NRaRb, -C(O)- alquileno C1-4-NRaRb, -CO2H, alquileno C1-8-CO2H, -N(Ra)C(O)NRaRb, alquileno C1-8 N(Ra)C(O)NRaRb, -NRaRb, alquileno C1-8-NRaRb, alcóxi C1-8, -C(O)ORa, alquileno C1-8-C(O)ORa, -CN, -C(O)Ra, -SO2Ra e - N(Ra)C(O)Rb; em que cada Ra e Rb são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-8, hidroxialquila C1-8, haloalquila C1-8, e alcóxi C1-8; e R7 está ausente ou é selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-8 e haloalquila C1-8.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X e Y não são ambos N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é H, e cada R2 é um membro independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em alquila C1-8, haloalquila C1-8, halogênio e -CN.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o subscrito n é 0 ou 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que n é 1, e R4 é hidrogênio ou metila.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou condição mediada por sinalização de CCR(4).
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo consistindo em (1) doenças alérgicas, (2) doenças inflamatórias do intestino, (3) vaginite, (4) psoríase e dermatoses inflamatórias, (5) vasculite, (6) espondiloartropatias, (7) escleroderma, (8) asma e doenças alérgicas respiratórias, (9) doenças autoimunes, (10) rejeição de enxerto, (11) outras doenças em que as respostas inflamatórias indesejadas são para serem inibidas, e câncer.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo consistindo em doenças alérgicas, psoríase, dermatite atópica e asma.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o referido composto é um composto, como definido na reivindicação 11.
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