JP5067364B2 - アシルアミノピペリジン化合物 - Google Patents
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Description
CCケモカインレセプター4(CCR4)は、Tリンパ細胞及び胸腺からクローニングされ(非特許文献2、非特許文献3)、当初Th2タイプといわれるT細胞に主に発現していると報告されていた(非特許文献4)。しかし、その後の詳細な解析によりCCR4はTh1及びTh2のエフェクタ・メモリT細胞に広く存在することが示された(非特許文献5、非特許文献6)。さらに最近の研究では、CCR4はほとんどすべての皮膚指向性のT細胞(非特許文献7)及び単球・マクロファージ、樹状細胞、NK細胞に存在することも明らかにされている(非特許文献8)。
CCケモカインであるThymus and activation-regulated chemokine(TARC)とMacrophage-derived chemokine(MDC)はCCR4の特異的なリガンドである(非特許文献9、非特許文献10)。TARCはT細胞遊走因子として(非特許文献11)、またMDCは単球・マクロファージ、NK細胞の遊走因子として発見され(非特許文献12)、どちらのケモカインも炎症性ケモカインと恒常性ケモカインの特徴を併せ持つことが知られている(非特許文献13)。
即ち、本発明によれば、下記式(I)で示される新規なアシルアミノピペリジン化合物又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
A:単結合、若しくはC1-C6アルキレン。
R1:置換されていてもよいフェニル、若しくは置換されていてもよいピリジル。
R2:-H、若しくはC1-C6アルキル。
R3:-H、C1-C6アルキル、若しくはC3-C8シクロアルキル。
R4:それぞれ置換されていてもよいアゼチジン-2-イル、ピロリジン-2-イル、若しくはピペリジン-2-イル。
D:以下の環からなる群より選択される環。なお、これらの環は、その環を構成する炭素原子及び窒素原子がそれぞれ置換されていてもよい。
また、これらの化合物のうち、好ましくは、R2が-Hであり、R4が置換されていてもよいピロリジン-2-イルである化合物である。
本明細書中、「アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素鎖の1価基を意味する。従って、「C1-C6アルキル」とは、具体的には例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル等が挙げられ、好ましくはC1-C3アルキルである、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
また、「アルキレン」とは、直鎖または分枝上の炭素鎖の2価基を意味する。従って、「C1-C6アルキレン」とは、具体的には例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、メチルエチレン、1,1-ジメチルメチレン、n-ブチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1-ジメチルエチレン、エチルエチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン等が挙げられ、好ましくはC1-C3アルキレンである、メチレン、エチレン、n-プロピレン、メチルエチレン、1,1-ジメチルメチレンである。
-R4の「それぞれ置換されていてもよいアゼチジン-2-イル、ピロリジン-2-イル、若しくはピペリジン-2-イル」において許容される置換基としては、-OH、-O-C1-C6アルキル、オキソ(=O)、-SO2-C1-C6アルキル、あるいは、-OH、-O-C1-C6アルキル及びオキソ(=O)からなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C6アルキルを挙げることができる。
Dの「これらの環は、その環を構成する炭素原子及び窒素原子がそれぞれ置換されていてもよい」において許容される置換基としては、ハロゲン、シアノ、-O-C1-C6アルキル、あるいは、-OH、-O-C1-C6アルキル及びハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよいC1-C6アルキルを挙げることができる。
さらに、本発明には、本発明化合物(I)の薬理学的に許容されるいわゆるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により、若しくは生理学的条件下で本発明のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換できる基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計 163-198ページに記載の基を挙げることができる。
さらに、本発明は、本発明化合物(I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明の有効成分である化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えばグリーン(T.W.Greene)及びウッツ(P.G.M.Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明化合物(I)のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入あるいは得られた化合物(I)を用い反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
本製法は、(1-a)で示されるジクロロピリミジンに対し、(1-b)で示されるアミン誘導体を作用させ(第一工程)、(1-c)で示されるアミノクロロピリミジンへと誘導し、さらに(1-d)で示されるピペリジン誘導体を作用させ(第二工程)、本発明化合物(I)を製造する方法である。
第一工程、第二工程とも、常圧又は加圧下に、溶媒の不存在下若しくは適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;エーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエトキシエタン等のエーテル類;メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、2-プロパノール(iPrOH)等のアルコール類;アセトニトリル;ジメチルホルムアミド(DMF)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒;水;あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルコキシド;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミン;1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ルチジン等の有機塩基等を挙げることができるが、(1b)の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常室温から溶媒の還流温度程度で行うことができる。
なお、製造原料である(1-b)及び/又は(1-d)は、その塩として反応に供することもできる。また、製造原料である(1-a)は、本明細書の参考例に記載の方法、又は例えば前述の特許文献4若しくは6に記載の方法、あるいはそれらに準じた方法により、容易に製造することができる。
なお、第一製法第二工程で用いられる(1-d)で示されるピペリジン誘導体は、以下に示す方法で製造することができる。
アミノ基の保護基としては、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、具体的には例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。
本製造法は、(2-a)で示される入手容易なピペリドン誘導体に対し、(2-b)で示されるアミン誘導体を作用させ(第一工程)、(2-c)で示されるアミノピペリジンへと誘導し、さらに(2-d)で示されるカルボン酸若しくはその反応性誘導体を作用させ(第二工程)、(2-e)で示されるアシルアミノピペリジン誘導体へと誘導し、さらにピペリジン1位の脱保護を行なうことにより(第三工程)、第一製法第二工程で用いられる(1-d)で示されるピペリジン誘導体を製造する方法である。
第一工程は、還元的アミノ化反応を用いることが好ましい。例えば、日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法、当業者に自明の方法、またはそれらの改良法を用いることができる。
第二工程は、(2-c)と(2-d)を等量、若しくは一方を過剰に用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1,1-カルボニルビス-1H-イミダゾール(CDI)等の縮合剤と、必要に応じてN-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤の存在下、冷却下、冷却下乃至室温下、室温下乃至加熱下、好ましくは室温下において行うことができる。溶媒の具体例としては、エーテル類;ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル;ジメチルホルムアミド(DMF)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒;あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に行うのが有利な場合もある。
第三工程は、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」のアミノ基の脱保護反応等に記載の方法を用いることができる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の、通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な性質の差を利用して、常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
(1)Human CCR4発現細胞株の取得
EF-1αプロモーター下流にヒトCCR4遺伝子を挿入したベクター(ネオマイシン耐性遺伝子含む)を作製し、マウスpre B細胞株B300-19細胞にエレクトロポレーション法によりトランスフェクションした。これらの細胞をG418添加培地で培養し、限界希釈法によりヒトCCR4を恒常的かつ安定に発現する単一の細胞株を取得した。
(2)Human CCR4発現細胞株膜画分の調整
ヒトCCR4発現細胞を回収しPBSで洗浄した後、Lysis Buffer(10 mM Hepes pH 7.5, 2 mM EDTA, protainase inhibitor)で懸濁した。懸濁液を氷上に15分間置いた後、ホモジェナイザーにより細胞を破砕し遠心した(20000 rpm, 10 min, 4℃)。さらに上清を超遠心(22K, 30 min, 4℃)した後、ペレットをPBSに懸濁したものを膜画分として以後の実験に用いた。
(3)GTPγS結合試験
試験化合物は、各濃度を20 mM Hepes pH 7.05、100 mM NaCl、5 mM MgCl2、GDP 2 μM、Human MDC、[35S]GTPγS 150 pM、Wheatgerm agglutinin SPA beads 1 mg及びHuman CCR4発現細胞株膜画分1 μgを含有する反応混合液中で1時間30分、室温で反応させ放射活性を測定した。
その結果、実施例1、実施例2、実施例5、実施例6、実施例7、実施例9、実施例10、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、実施例17、実施例19、実施例20、実施例21、実施例22、実施例24、実施例26、実施例27、実施例28、実施例29、実施例30、実施例31、実施例32、実施例33、実施例35、実施例36、実施例37、実施例38、実施例39、実施例40、実施例41、実施例42、実施例43、実施例44、実施例45、実施例46、実施例47、実施例48、実施例49、実施例50、実施例51、実施例53、実施例54、実施例55、実施例56、実施例57、実施例58、実施例59、実施例60、実施例61、実施例62、実施例63、実施例64、実施例65、実施例66、実施例67、実施例68、実施例69、実施例70、実施例72、実施例73、実施例74、実施例75、実施例76、実施例77、実施例78、実施例79、実施例80、実施例86、実施例87、実施例90、実施例91、実施例92、実施例95、実施例99、実施例100、実施例101、実施例102、実施例103、実施例104、実施例105、実施例106の化合物は、100 nM以下の阻害活性値(IC50)を示した。
Balb/cマウス(6〜10週齢、雌性、日本チャールス・リバー社)の腹部に3%オキサゾロン/エタノール溶液150 μl(シグマアルドリッチジャパン)を塗布により感作した。感作後6日目に1%オキサゾロン/エタノール溶液10 μlを右耳の両面に塗布した。試験薬物投与はオキサゾロン溶液の塗布12時間後に実施し(試験薬物投与群)、コントロール群には試験薬物を溶解するのに用いた溶媒のみを投与した。右耳介の厚みは塗布前と20時間後にシックネスゲージ(ミツトヨ)を用いて測定し、腫れ(厚み増加分=20時間後測定値−塗布前測定値)を算出した。抑制率は感作せずにオキサゾロン溶液を塗布した群をノーマル群として下式により計算した。なお、上記試験は、一群5匹で実施した。
抑制率=(コントロール群の腫れ−試験薬物投与群の腫れ)×100/(コントロール群の腫れ−ノーマル群の腫れ)
その結果、実施例1の化合物は、30 mg/kg経口投与で、良好な抑制活性を示した。
マウスコラーゲン誘発関節炎に対する作用はThe Japanese Journal of Pharmacology, 88, 332 (2002)に記載の方法を用いて評価することができる。
上記の各試験例以外にも、例えばImmunology, 98, 345 (1999)に記載のマウス喘息モデル、Journal of Investigative Dermatorogy, 111, 86 (1998)に記載のオキサゾロン誘発慢性接触性皮膚炎モデル(アトピー性皮膚炎モデル)等、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデルにより、本発明化合物の薬理作用を確認することができる。
以上の試験結果より、本発明化合物は、CCR4或いはTARC及び/又はMDCの機能調節作用を有することから、種々の炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患等の予防・治療薬として有用であることが確認された。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人1日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを1回で、あるいは2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈投与される場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
2-クロロ-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミンの1,4-ジオキサン溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン存在下、tert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバマートを反応させ、tert-ブチル (1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)メチルカルバマートとした。
次いで、これにトリフルオロ酢酸を加えてN-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]キナゾリン-4-アミンを得た。
ES:446.
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様。)。
Rf:参考例番号。
CS:化学構造式(化学構造式中、Meはメチルを、MeOはメトキシを、Etはエチルを示す。)。
Data:物理学的データ(F:FAB-MS(M+H)+、ES:ESI-MS(M+H)+、NMR:NMRデータ(テトラメチルシランを内部標準とし、DMSO-d6を測定溶媒とした1H-NMRにおける特徴的ピークのδ(ppm)。)。)
ベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートの1,2-ジクロロメタン溶液にシクロプロピルアミンとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、ベンジル 4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートとした。
次いで、これをビス tert-ブチルジカルボナートと反応させることで、ベンジル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
ES:375.
化学構造式中の記号は以下の意味を示す(以下同様。)。
Z:ベンジルオキシカルボニル、Boc:tert-ブチルオキシカルボニル。
ベンジル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートをEDCI塩酸塩、HOBt、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンと反応させることによりベンジル 4-[[1-(tert-ブトキシ)-L-プロリル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。
F:446.
ベンジル 4-[[1-(tert-ブトキシ)-L-プロリル](メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラート、10%パラジウム炭素及びエタノール混合物を水素雰囲気下攪拌して、tert-ブチル (2S)-2-{[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシラートを得た。
F: 312.
ベンジル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートをEDCI塩酸塩、HOBt、1-メチル-L-プロリンと反応させることによりtert-ブチル 4-[メチル(1-メチル-L-プロリル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシラートを得た。次いでこれにトリフルオロ酢酸を加えてN,1-ジメチル-N-ピペリジン-4-イル-L-プロリンアミドを得た。
ES:226.
2-クロロ-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシキナゾリン-4-アミン 塩酸塩(405 mg)、N,1-ジメチル-N-ピペリジン-4-イル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(447 mg)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(608 mg)を1,4-ジオキサン(20 mL)に加え、24時間加熱還流した。反応溶液を濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−MeOH)で精製し、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N,1-ジメチル-L-プロリンアミドを得た。これを酢酸エチル(10 mL)に溶かし、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をEtOH−ジエチルエーテルから再結晶することにより、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N,1-ジメチル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(155 mg)を淡黄色粉末として得た。
DMF(10 mL)にN-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]キナゾリン-4-アミン(445 mg)、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン(323 mg)、HOBt(135 mg)、EDCI塩酸塩(290 mg)を順次加え、室温にて24時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分液した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−MeOH)で精製し、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミドを得た。これを酢酸エチル(10 mL)に溶かし、4M HCl/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をEtOH−ジエチルエーテルから再結晶することにより、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(481 mg)を淡黄色粉末として得た。
N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(250 mg)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、トリエチルアミン(175 μL)及び塩化アセチル(32 μL)を氷冷下加え、氷冷下2時間、室温下20時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−MeOH)で精製し、1-アセチル-N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミドを得た。この化合物をMeOH(3 mL)に溶解し、4M HCl/酢酸エチル溶液(203 μL)を加え、溶媒を留去した。得られた粗結晶をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、1-アセチル-N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミド塩酸塩(167 mg)を淡黄色結晶として得た。
N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-N-メチル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(250 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(62 mg)及びヨウ化エチル(36 μL)を順次加え、室温下2時間、50℃にて19時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−MeOH)で精製し、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1-エチル-N-メチル-L-プロリンアミドを得た。この化合物をMeOH(3 mL)に溶解し、4M HCl/酢酸エチル溶液(198 μL)を加え、溶媒を留去した。得られた粗結晶をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N-(1-{4-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-6,7-ジメトキシキナゾリン-2-イル}ピペリジン-4-イル)-1-エチル-N-メチル-L-プロリンアミド 二塩酸塩(101 mg)を淡黄色結晶として得た。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様。)。
Ex:実施例番号。
RA、RB、RC、RD、RE:一般式中の置換基(cPr:シクロプロピル、cBu:シクロブチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Py:ピリジル、Ac:アセチル、Ms:メタンスルホニル、di:ジ、tri:トリ。また、置換基の前の数字はその置換位置を示す。従って例えば、2-F-4-Cl-Phは2-フルオロ-4-クロロフェニルを、3,5-diCl-2-Pyは3,5-ジクロロピリジン-2-イルを意味する。)。
Syn:その番号の実施例と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。
No:化合物番号。
Str:化学構造。
Claims (2)
- R2が-Hであり、R4が置換されていてもよいピロリジン-2-イルである、請求項1記載の化合物。
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