CN107814792B - 一类喹唑啉衍生物、其组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I所示的喹唑啉衍生物、其组合物及它们作为PGK1抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途和在治疗恶性肿瘤中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类喹唑啉衍生物、其组合物及用途，具体而言，本发明涉及一类喹唑啉衍生物、其组合物以及它们作为PGK1抑制剂在制备抗肿瘤药物的用途和在治疗恶性肿瘤中的用途。
背景技术
肿瘤细胞相对于正常细胞而言，一个突出的特点是肿瘤细胞代谢能量代谢异常。快速生长的肿瘤细胞较正常细胞，展现出更高的糖酵解速率。异常的有氧糖酵解不仅为肿瘤细胞的生长提供大量的能量，而且也产生肿瘤细胞生长必需的核苷酸、脂肪酸和氨基酸(Moreno-Sánchez R.,Rodríguez-Enríquez S.,Marín-Hernández A.,Saavedra E.Energymetabolism in tumor cells.FEBS J.2007,274,1393-1418)。越来越多的证据(KoppenolW.H.,Bounds P.L.,Dang C.V.Otto Warburg's contributions to current concepts ofcancer metabolism.Nat.Rev.Cancer,2011,11,325-337)表明，如果关闭肿瘤细胞的能量工厂，就可以有效抑制肿瘤的生长。
磷酸甘油酸激酶(PGK)是糖酵解中的关键酶。在糖酵解第二阶段的第二步，它能催化1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸，在这过程中消耗一分子的ADP，产生一分子的ATP。在哺乳动物中，PGK有两种同工酶：其一是PGK1，它在所有的体细胞中都有表达，并表现为与多种癌症的多药耐药现象相关(Duan Z.,Lamendola D.E.,Yusuf R.Z.,Penson R.T.,Preffer F.I.,Seiden M.V.Overexpression of human phosphoglycerate kinase 1(PGK1)induces a multidrug resistance phenotype.Anticancer Res.2002,22,1933-1941)；其二是PGK2，它唯一的功能是补偿由于X染色体在精母细胞中的失活所导致PGK1表达的抑制(Yoshioka H.,Geyer C.B.,Hornecker J.L.,Patel K.T.,McCarrey J.R.Invivo analysis of developmentally and evolutionarily dynamic protein-DNAinteractions regulating transcription of the Pgk2gene during mammalian spermatogenesis.Mol.Cell.Biol.2007,27,7871-7885)。
肿瘤细胞的多药耐药(MDR)现象显著阻碍着抗肿瘤药物的发展。例如，对细胞凋亡刺激如放射或化疗产生耐受现象的肿瘤细胞常常显示出活跃的癌症基因和/或抑癌基因缺失。然而，大多数肿瘤细胞在低糖条件下会出现细胞凋亡现象(Scatena R.,Bottoni P.,Pontoglio A.,Mastrototaro L.,Giardina B.Glycolytic enzyme inhibitors incancer treatment.Expert Opin.Investig.Drug,2008,17,1533-1545)。通过MDR1独立调控机制，人骨肉瘤细胞U-2OS中过表达的PGK1可诱导产生肿瘤多药耐药表型(Duan Z.,Lamendola D.E.,Yusuf R.Z.,Penson R.T.,Preffer F.I.,Seiden M.V.Overexpressionof human phosphoglycerate kinase 1(PGK1)induces a multidrug resistancephenotype.Anticancer Res.2002,22,1933-1941)。因此，抑制PGK1可以选择性地影响产生多药耐药现象的肿瘤细胞的生长。基础研究也同样表明了这一观点。例如，PGK1支持肿瘤细胞与微环境之间的相互作用(Wang J.,Ying G.,Wang J.,Jung Y.,Lu J.,Zhu J.,PientaK.J.,Taichman R.S.Characterization of phosphoglycerate kinase-1 expression ofstromal cells derived from tumor microenvironment in prostate cancerprogression.Cancer Res.2010,70,471-480)，PGK1的过表达可诱导骨髓瘤细胞的多药耐药(Duan Z.,Lamendola D.E.,Yusuf R.Z.,Penson R.T.,Preffer F.I.,SeidenM.V.Overexpression of human phosphoglycerate kinase 1(PGK1)induces amultidrug resistance phenotype.Anticancer Res.2002,22,1933-1941)，Lewis肺癌细胞与PGK1过表达有关(Tang S.J.,Ho M.Y.,Cho H.C.,Lin Y.C.,Sun G.H.,Chi K.H.,WangY.S.,Jhou R.S.,Yang W.,Sun K.H.Phosphoglycerate kinase 1-overexpressing lungcancer cells reduce cyclooxygenase 2expression and promote anti-tumorimmunity in vivo.Int.J.Cancer,2008,123,2840-2848)，胰腺—胰腺导管腺癌与PGK1的过表达有关(Hwang T.L.,Liang Y.,Chien K.Y.,Yu J.S.Overexpression and elevatedserum levels of phosphoglycerate kinase 1in pancreatic ductaladenocarcinoma.Proteomics,2006,6,2259-2272)，前列腺癌的发病与PGK1有关(Wang J.,Wang J.,Dai J.,Jung Y.,Wei C.L.,Wang Y.,Havens A.M.,Hogg P.J.,Keller E.T.,Pienta K.J.,Nor J.E.,Wang C.Y.,Taichman R.S.A glycolytic mechanism regulatingan angiogenic switch in prostate cancer.Cancer Res.2007,67,149-159)，乳腺癌的发病与PGK1有关(Zhang D.,Tai L.K.,Wong L.L.,Chiu L.L.,Sethi S.K.,KoayE.S.Proteomic study reveals that proteins involved in metabolic anddetoxification pathways are highly expressed in HER-2/neu-positive breastcancer.Mol.Cell Proteomic,2005,4,1686-1696)，胃癌的发病机制与PGK1有关(ZiekerD.,
I.,Traub F.,Nieselt K.,Knapp B.,Schillinger C.,Stirnkorb C.,Fend F.,Northoff H.,Kupka S.,Brücher B.L.,
A.PGK1 a potentialmarker for peritoneal dissemination in gastric cancer.CellPhysiol.Biochem.2008,21,429-436)。PGK1作为一类与肿瘤细胞生长具有密切关系的靶点，然而对于其抑制剂的研究少有报道。2012年，雅培公司报道了一类喹喔啉类衍生物具有PGK1抑制活性，但是只在酶水平进行活性测试，对于其进一步的细胞水平及体内研究却未见报道(WO 2012045196A1)。2015年，刘磊等报道特拉唑嗪在高浓度(2.5μM-25μM)能抑制PGK1(Chen X.,Zhao C.,Li X.,Wang T.,Li Y.,Cao C.,Ding Y.,Dong M.,Finci L.,WangJH.,Li X.,Liu L.Terazosin activates Pgk1and Hsp90to promote stressresistance.Nat.Chem.Biol.2015,11,19-25)。
迄今为止，临床上仍然缺少有效抑制PGK1的药物。因此，开发结构新颖、作用明显的PGK1抑制剂以用于治疗肿瘤及其并发症十分重要。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类通式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。所述通式I化合物可以有效地抑制PGK1，并且有效治疗恶性肿瘤及其并发症。
本发明的再一目的为提供包含治疗有效量的选自根据本发明的通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的再一目的为提供上述通式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物的药物组合物在制备作为PGK1抑制剂的药物中的用途。
本发明的再一目的为提供上述通式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物的药物组合物在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。
本发明的再一目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的再一目的为提供一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给需要该治疗的患者给药治疗有效量的选自根据本发明的通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自根据本发明的通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一类具有下面通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立地选自氢，C1-C6烷氧基，卤素，氨基，被卤素、氨基或C1-C6烷氧基取代的或未取代的C1-C6烷基，被卤素、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代或未取代的C2-C8烯基或C2-C8炔基，或者R1和R2与它们连接的环原子一起形成5元或6元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被1-3个C1-C6烷氧基取代的C6-C10芳基，未取代的或被选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的1-3个取代基取代的C6-C10芳基C1-C6烷基，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代的或未取代的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O、N、S中的杂原子，所述5元环或6元杂环基的取代基为1-3个羟基；
l和m各自独立地为1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
R5为氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，卤素取代的C1-C6烷基或C1-C3烷氧基C1-C6烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环基；
R6为取代或未取代的5-10元杂环基，取代或未取代的饱和或不饱和的5-10元碳环，所述5-10元杂环基包含选自O、N、S中的1-3个杂原子，所述5-10元碳环或5-10元杂环基的取代基选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；
优选地，在通式I化合物中，
R1和R2各自独立地选自C1-C4烷氧基，卤素，被卤素、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代或未取代的C2-C8炔基，或者R1和R2与它们连接的环原子一起形成5元或6元杂环基；
R3和R4各自独立地选自氢，C1-C4烷基，C4-C6环烷基，被1-3个C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基，未取代的或被卤素取代的C6-C10芳基C1-C4烷基，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O、N中的杂原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；
l和m各自独立地为1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
R5为氢，C1-C4烷基，C3-C4环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环；
R6为取代或未取代的5-9元杂环基，所述5-9元杂环基包含选自O、N、S中的1-3个杂原子，所述5-9元杂环基的取代基为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基；
进一步优选地，在通式I化合物中，
R1和R2各自独立地选自C1-C4烷氧基或卤素；
R3和R4各自独立地选自氢，C1-C4直链烷基，被1-3个C1-C3烷氧基取代的C6-C10芳基，C5-C6环烷基，未取代的或被卤素取代的苄基，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1个O原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；
l和m各自独立地为1，2或3；
n为0，1，2或3；
R5为氢，C1-C3直链烷基，C3-C4环烷基或者C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环；
R6为取代或未取代的5元或9元杂环基，所述5元或9元杂环基包含选自O、N、S中的1-2个杂原子，所述5元或9元杂环基的取代基为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
进一步优选地，在通式I化合物中，
R1和R2各自独立地选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，氯或者溴；
R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，环己基，三甲氧基苯基，苄基，卤素取代的苄基，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成未取代的或羟基取代的以下基团：吡咯基，吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
l和m各自独立地为1或2；
n为0，1或2；
R5选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元杂环基；
R6选自用卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基取代或未取代的呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，四氢噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或苯并呋喃基；
最优选地，在通式I化合物中，
R1和R2各自独立地选自甲氧基，乙氧基，丙氧基和氯；
R3和R4各自独立地选自氢，甲基，乙基，1-丙基，1-丁基，环己基，3,4,5-三甲氧基苯基，苄基，4-氟-苄基，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成未取代的或羟基取代的以下基团：吡咯-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基；
l和m各自独立地为1或2；
n为0或1；
R5选自氢，甲基，乙基，环丙基，环丁基，甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元杂环基；
R6选自用甲基、乙基、丙基、氯、溴、甲氧基甲基、甲氧基乙基取代或未取代的呋喃-2-基，呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，四氢噻吩-2-基，噻唑-2-基，咪唑-2-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡咯烷-2-基，哌啶-2-基，吗啉-4-基和苯并呋喃-2-基。
在本发明中，术语“5-10元”是指所定义的闭合环系基团(如杂环基、芳基、杂芳基等)中围成该闭合环骨架本身的原子数目为5、6、7、8、9或10，可根据闭合环系基团的环数、饱和度以及构成该环的原子性质等而取不同的数目。由此可推知其他以类似方式描述的术语的含义，如“5元或6元”等。
在本发明中，卤素包括氟、氯、溴、碘。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明中，术语“C3-C6环烷基”是指在环上具有3至6个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
在本发明中，术语“C6-C10芳基”是指碳原子数为6～10个的不含杂原子的芳香族环基，例如苯基、萘基。
在本发明中，术语“杂环基”是指完全饱和或部分不饱和的或完全不饱和的环状基团，包括在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的芳族(“杂芳基”)或非芳族环状基团，例如3至13个环元的单环系统、7至17个环元的二环系统或10至20个环元的三环系统，诸如在某些实施方案中，总共含有3至10个环原子的单环或二环。杂环基团的含有杂原子的各个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子。除非另有说明，否则杂环基可例如带有一或多个取代基。所述的取代基可以为甲基、乙基、丙基、氯、溴、甲氧基甲基、甲氧基乙基。
例示性单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四氢吡喃基、四唑基、三唑基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二氧化硫吗啉基、硫吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷基及四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
例示性二环杂环基团包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、氮杂二环烷基(诸如6-氮杂二环[3.2.1]辛烷)、氮杂螺烷基(诸如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)、咪唑并吡啶基(诸如咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、三唑并吡啶基(诸如1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)及六氢咪唑并吡啶基(诸如1，5，6，7，8，8a-六氢咪唑并[1，5-a]吡啶-3-基)等。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
本发明的典型化合物包括，但不限于以下化合物：
本发明的第二方面涉及通式I所示的喹唑啉衍生物在制备作为PGK1抑制剂的药物中的用途。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的选自上述通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，该组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂等。
本发明中的上述通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他治疗和/或预防肿瘤疾病的药物组合。所述药学上可接受的治疗剂包括但不限于，同通式I所示的喹唑啉衍生物联合用药的其他可接受的治疗剂，例如，作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。该组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明的化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
因此，在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自本发明中的上述通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他治疗和/或预防肿瘤疾病药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂等。
本发明的包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述通式I所示的喹唑啉衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，具有抗肿瘤的活性，可用于制备治疗和/或预防肿瘤疾病的药物。
所述的“治疗有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。治疗有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
所述的“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖(如葡萄糖、蔗糖、乳糖等)，淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油(如豆油，芝麻油，花生油，橄榄油等)，多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)，乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明的第五方面涉及通式I化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和其它实体瘤。
在本发明的第六方面，提供了包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述通式I化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物用于制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明的第七方面涉及通式I化合物预防和/或治疗肿瘤的用途。所述的肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和其它实体瘤。
附图说明
图1、化合物S1-S17在50μM浓度下对人PGK1体外抑制实验的结果；
图2、化合物S11以及S18-S33在50μM浓度下对人PGK1体外抑制实验的结果；
图3、化合物S1、S11、S12以及S14对人肝癌HepG2细胞株的抑制浓度实验的结果；
图4、化合物S11、S22、S24-S26、S28以及S31-S33对人肝癌HepG2细胞株的抑制浓度实验的结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
对于以下实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得的，比如Aldrich Chemicals Co.和AcrosOrganics。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，无水溶剂均通过标准方法处理，其他试剂为市售分析纯。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)来确定的。核磁共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-300MHz型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
层析柱一般使用200～300目硅胶为载体。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
rt为室温；
DIPEA为N，N-二异丙基乙胺；
THF为四氢呋喃；
DCM为二氯甲烷；
HOAT为1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑；
Boc为叔丁氧羰基；
HATU为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
一、化合物制备例部分
以下制备例示例性的制备了本发明的部分式I化合物，各化合物分别以S1至S32表示。
1化合物S1的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入吗啉(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体1b。
步骤2：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物1d(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体1e。
步骤3：向溶有中间体1e(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体1f。
步骤4：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.08–4.91(m,1H),4.77–4.57(m,1H),3.98(s,1H),3.90(s,3H),3.57(s,2H),2.91(s,1H),2.80(s,1H),2.19(s,1H),2.03(d,J＝21.3Hz,1H),1.77(d,J＝35.1Hz,4H)。
2化合物S2的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入哌啶(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体1b。
步骤2：向溶有中间体2b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S2。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.64(s,2H),3.91(d,J＝16.4Hz,8H),3.70(s,4H),3.04(t,J＝11.9Hz,2H),2.92(s,2H),2.78(s,1H),2.26–2.16(m,1H),2.03–1.91(m,3H),1.87–1.67(m,10H)。
3化合物S3的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入环己基胺(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体3b。
步骤2：向溶有中间体3b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S3。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.05(s,1H),4.72(s,3H),4.64(s,1H),4.19(s,2H),3.93(d,J＝7.7Hz,6H),3.85(s,1H),3.16(s,2H),2.94(s,2H),2.79(s,1H),2.27–2.17(m,1H),2.07(s,2H),1.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.87(s,4H),1.80–1.71(m,2H),1.53–1.37(m,4H),1.28(s,3H)。
4化合物S4的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入二正丙胺(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体1b。
步骤2：向溶有中间体4b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S4。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),7.09(s,1H),4.71(d,J＝13.0Hz,3H),4.61(s,1H),4.22(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.85(d,J＝5.2Hz,1H),3.73–3.64(m,4H),3.13(s,2H),2.93(s,2H),2.78(s,1H),2.31–1.63(m,15H),1.02(t,J＝7.3Hz,7H)。
5化合物S5的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体5b。
步骤2：向溶有中间体5b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S5。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.70(s,1H),7.10(d,J＝3.8Hz,3H),4.83–4.68(m,3H),4.58(s,1H),4.16(d,J＝20.7Hz,1H),3.97–3.82(m,13H),3.78(s,3H),3.18–3.03(m,2H),2.91(s,2H),2.77(s,1H),2.24–2.12(m,1H),2.01–1.69(m,7H)。
6化合物S6的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入苄胺(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体6b。
步骤2：向溶有中间体6b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S6。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.41–7.28(m,5H),7.07(s,1H),4.79(d,J＝7.1Hz,3H),4.67(d,J＝12.2Hz,3H),3.93(d,J＝6.6Hz,6H),3.89(s,2H),3.84(d,J＝8.4Hz,2H),3.11(d,J＝8.4Hz,2H),2.87(s,2H),2.71(s,1H),2.28–2.05(m,2H),1.95(s,3H),1.79–1.64(m,4H)。
7化合物S7的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入对氟苄胺(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体7b。
步骤2：向溶有中间体7b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S7。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),7.43–7.36(m,2H),7.04(t,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,1H),4.76(s,3H),4.62(s,1H),4.14(s,1H),3.99–3.88(m,7H),3.85(d,J＝3.2Hz,2H),3.00(s,2H),2.86(s,2H),2.72(s,1H),2.15(m,2H),1.96(m,2H),1.78–1.56(m,4H)。
8化合物S8的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入四氢吡咯(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体8b。
步骤2：向溶有中间体8b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S8。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.12(s,1H),4.77–4.59(m,3H),4.23(s,1H),3.91(m,12H),3.25–3.08(m,2H),2.94(s,2H),2.79(s,1H),2.27–1.73(m,11H)。
9化合物S9的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入3-羟基四氢吡咯(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体9b。
步骤2：向溶有中间体9b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S9。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),7.14(s,1H),4.72(dd,J＝7.9,4.4Hz,3H),4.57(s,1H),4.28–4.03(m,4H),3.97–3.84(m,9H),3.16(t,J＝12.6Hz,2H),2.94(s,2H),2.79(s,1H),2.22–2.11(m,3H),2.01–1.73(m,7H)。
10化合物S10的合成
步骤1：向溶有化合物1a(1当量)的四氢呋喃溶液中加入3-羟基哌啶(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体10b。
步骤2：向溶有中间体10b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S10。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),6.97(s,1H),4.84(s,1H),4.72(s,1H),4.61(s,1H),4.17(s,1H),3.89(t,J＝12.3Hz,10H),3.74(d,J＝11.4Hz,1H),3.58–3.48(m,1H),3.42(d,J＝3.2Hz,1H),3.02(s,2H),2.91(s,2H),2.77(s,1H),2.28–2.18(m,1H),1.97(d,J＝9.7Hz,5H),1.84–1.61(m,6H)。
11化合物S11的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体11b。
步骤2：向溶有中间体11b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体11c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体11c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S11。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.48(s,1H),7.22(s,1H),7.12(s,2H),4.64(s,5H),4.16–3.73(m,12H),3.09(s,5H),1.96(s,4H)。
12化合物S12的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物12a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体12b。
步骤2：向溶有中间体12b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体12c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体12c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.00(s,1H),6.97(s,2H),6.50(s,1H),5.34(s,1H),5.02(d,J＝13.6Hz,2H),4.09–3.84(m,10H),3.58(s,4H),3.04(s,5H),2.00(s,1H),1.85(s,3H)。
13化合物S13的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物13a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体13b。
步骤2：向溶有中间体13b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体13c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体13c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.55(s,1H),6.97(s,2H),5.03(s,2H),4.84(s,1H),4.10–3.76(m,10H),3.59(s,4H),3.40(s,2H),3.01(s,3H),1.89(d,J＝22.0Hz,4H)。
14化合物S14的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物14a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体14b。
步骤2：向溶有中间体14b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体14c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体14c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S14。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),6.97(s,2H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),5.03(d,J＝13.0Hz,2H),4.82(s,1H),4.08–3.84(m,10H),3.59(s,4H),3.11(s,3H),2.98(s,2H),1.82(s,4H)。
15化合物S15的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11b(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体15b。
步骤2：向溶有中间体15b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体15c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体15c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S15。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.45(s,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,2H),6.62(s,1H),5.01(d,J＝13.5Hz,2H),4.80(s,1H),4.04–3.80(m,10H),3.58(s,4H),2.97(s,5H),1.80(s,4H)。
16化合物S16的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物16a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体16b。
步骤2：向溶有中间体16b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体16c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体16c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S16。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.36(s,1H),7.22(d,J＝4.7Hz,1H),6.96(s,2H),5.03(s,2H),4.02–3.87(m,13H),3.59(s,4H),2.90(d,J＝11.8Hz,5H),1.83(s,4H)。
17化合物S17的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物17a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体17b。
步骤2：向溶有中间体17b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体17c。
18化合物S18的合成
步骤1：向溶有化合物18a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体18b。
步骤2：向溶有中间体18b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体18c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体18c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S18。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.12(d,J＝3.3Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,2H),6.50(s,1H),6.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(d,J＝13.4Hz,2H),4.22(s,1H),3.98(s,3H),3.94–3.85(m,7H),3.58(s,4H),3.13(t,J＝12.0Hz,2H),2.11(d,J＝11.5Hz,2H),1.66–1.43(m,4H)。
19化合物S19的合成
步骤1：向溶有化合物19a(1当量)的甲醇溶液中，加入乙胺(1.2当量)，室温搅拌1小时。然后分批加入硼氢化钠(1.5当量)，室温搅拌2小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，旋干有机层溶剂，得粗产物19b，直接用于下一步反应。
步骤2：向溶有化合物19b(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体19c。
步骤3：向溶有中间体19c(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体19d。
步骤4：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体19d(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.03(s,1H),6.97(s,2H),6.50(s,1H),5.02(d,J＝13.1Hz,2H),4.59(s,1H),3.98(s,3H),3.90(d,J＝8.8Hz,7H),3.59(s,4H),3.51(s,2H),2.92(t,J＝11.1Hz,2H),1.93–1.82(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
20化合物S20的合成
步骤1：向溶有化合物19a(1当量)的甲醇溶液中，加入环丙基胺(1.2当量)，室温搅拌1小时。然后分批加入硼氢化钠(1.5当量)，室温搅拌2小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，旋干有机层溶剂，得粗产物20a，直接用于下一步反应。
步骤2：向溶有化合物20a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体20b。
步骤3：向溶有中间体20b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体20c。
步骤4：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体20c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),6.98(t,J＝6.1Hz,3H),6.51–6.44(m,1H),5.01(d,J＝12.7Hz,2H),4.33(s,1H),3.98(d,J＝1.3Hz,3H),3.91(d,J＝1.4Hz,7H),3.60(s,4H),2.94(t,J＝12.2Hz,2H),2.78(s,1H),2.04(d,J＝9.1Hz,4H),0.76(d,J＝6.4Hz,2H),0.62(s,2H)。
21化合物S21的合成
步骤1：向溶有化合物19a(1当量)的甲醇溶液中，加入环丙基胺(1.2当量)，室温搅拌1小时。然后分批加入硼氢化钠(1.5当量)，室温搅拌2小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，旋干有机层溶剂，得粗产物21a，直接用于下一步反应。
步骤2：向溶有化合物21a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体21b。
步骤3：向溶有中间体21b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体21c。
步骤4：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体21c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S21。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.07(s,1H),6.97(s,2H),6.53–6.48(m,1H),5.02(d,J＝12.7Hz,2H),4.54(s,1H),3.98(s,3H),3.91(d,J＝4.4Hz,7H),3.57(d,J＝12.3Hz,8H),3.32(s,3H),2.92(s,2H),1.87(s,4H)。
22化合物S22的合成
步骤1：向溶有化合物22a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体22b。
步骤2：向溶有中间体12b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体22c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体22c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S22。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.11(s,1H),7.04(s,1H),6.98(s,1H),6.51(s,1H),5.36(s,1H),4.51(t,J＝8.7Hz,2H),4.30(s,2H),3.99(s,3H),3.92(s,3H),3.87(d,J＝4.5Hz,4H),3.66(s,4H),3.34(s,3H)。
23化合物S23的合成
步骤1：向溶有化合物23a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体23b。
步骤2：向溶有中间体23b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体23c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体23c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S23。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.10–7.01(m,2H),6.98(s,1H),6.53–6.48(m,1H),5.27(s,1H),4.04–3.95(m,5H),3.90(dd,J＝8.4,4.0Hz,7H),3.73–3.59(m,6H),3.15(s,3H),2.33–2.20(m,2H)。
24化合物S24的合成
步骤1：向溶有化合物24a(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物11a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体24b。
步骤2：向溶有中间体24b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体24c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体24c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),7.08(d,J＝3.1Hz,1H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),6.50(s,1H),4.29(s,2H),3.93(m,16H),3.58(s,4H),1.88(s,4H)。
25化合物S25的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物25a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体25b。
步骤2：向溶有中间体25b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体25c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体25c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S25。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(s,1H),7.10–7.01(m,2H),6.98(s,1H),6.53–6.48(m,1H),5.27(s,1H),4.04–3.95(m,5H),3.90(dd,J＝8.4,4.0Hz,7H),3.73–3.59(m,6H),3.15(s,3H),2.33–2.20(m,2H)。
26化合物S26的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物26a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体26b。
步骤2：向溶有中间体26b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体26c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体26c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S26。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06–6.92(m,3H),6.44(d,J＝3.4Hz,1H),5.04(d,J＝13.3Hz,2H),3.99(s,3H),3.94–3.87(m,7H),3.61(s,4H),3.00(d,J＝18.1Hz,6H),1.84(s,4H)。
27化合物S27的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物27a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体27b。
步骤2：向溶有中间体27b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体27c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体27c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S27。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(s,2H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),6.10(s,1H),5.02(d,J＝13.2Hz,2H),3.99(s,3H),3.95–3.86(m,7H),3.60(s,4H),3.16–2.80(m,6H),2.36(s,3H),1.85(m,4H)。
28化合物S28的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物28a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体28b。
步骤2：向溶有中间体28b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体28c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体28c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S28。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.6Hz,2H),6.98(s,2H),5.05(d,J＝13.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.91(d,J＝8.2Hz,7H),3.60(s,4H),3.25–2.79(m,6H),1.91(s,4H)。
29化合物S29的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物29a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体29b。
步骤2：向溶有中间体29b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体29c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体29c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S29。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝3.4Hz,3H),6.43(d,J＝3.2Hz,1H),5.03(d,J＝13.4Hz,2H),4.44(s,2H),3.98(s,3H),3.96–3.86(m,7H),3.60(d,J＝4.0Hz,4H),3.39(s,3H),3.00(d,J＝26.1Hz,6H),1.84(d,J＝8.1Hz,4H)。
30化合物S30的合成
步骤1：向溶有化合物1c(1当量)的二氯甲烷溶液中，依次加入化合物30a(1.5当量)，HOAT(1.5当量)，HATU(2当量)，DIPEA(6当量)，室温下搅拌12小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体30b。
步骤2：向溶有中间体30b(1当量)的二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸(20当量)，室温搅拌5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体30c。
步骤3：向溶有中间体1b(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体30c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S30。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),6.97(s,2H),6.33(s,1H),5.02(d,J＝13.1Hz,2H),3.99(s,3H),3.94–3.87(m,7H),3.61(s,4H),2.93(s,6H),2.27(d,J＝8.8Hz,3H),1.83(m,4H)。
31化合物S31的合成
步骤1：在溶有化合物31a(1当量)的乙腈溶液中，加入N-氯代邻苯二甲酰亚胺(1.1当量)，在75℃下回流1小时，TLC检测反应结束。直接旋干溶剂，得粗品31c，直接用于下一步反应。
步骤2：将中间体31c(1当量)用乙酸/水(2:1)的混合溶液溶解，加入氰酸钾(3当量)，室温下搅拌过夜。然后旋干溶剂，用甲醇溶解粗产物，加10％的氢氧化钠溶液至弱碱性，回流5小时。然后用浓盐酸中和，析出灰色固体。过滤的粗品31d，直接用于下一步反应。
步骤3：在三氯氧膦(20当量)中，加入中间体31d(1当量)和N,N-二乙基苯胺(1当量)，回流7小时。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，旋干有机层溶剂，柱层析分离得到中间体31f。
步骤4：向溶有化合物31f(1当量)的四氢呋喃溶液中加入吗啉(1.2当量)，反应在室温下进行24小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到中间体31d。
步骤5：向溶有中间体31d(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体18c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S31。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.47(d,J＝4.7Hz,1H),7.36(d,J＝3.0Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),6.94(s,1H),5.04(d,J＝13.5Hz,2H),4.68–4.52(m,1H),3.98(s,3H),3.93–3.84(m,4H),3.62(s,4H),3.03(s,3H),2.94(s,2H),1.85(s,4H)。
32化合物S32的合成
步骤1：向溶有中间体31d(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体12c(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S32。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.51(s,1H),7.01(d,J＝3.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.50(s,1H),5.05(d,J＝12.9Hz,2H),4.69(s,1H),3.98(s,3H),3.92–3.86(m,4H),3.62(s,4H),3.11–2.89(m,5H),1.84(d,J＝7.5Hz,4H)。
33化合物S33的合成
步骤1：向溶有中间体31d(1当量)的1-戊醇溶液中，加入中间体1f(1.1当量)，反应回流5小时。然后旋干溶剂，直接柱层析分离得到化合物S33。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),6.94(s,1H),5.01(d,J＝12.6Hz,2H),4.65(dd,J＝16.2,9.7Hz,2H),3.98(s,4H),3.89(s,5H),3.61(s,4H),2.93(d,J＝13.5Hz,4H),2.80(s,1H),2.45–1.79(m,8H)。
二、生物学实验例部分
1、PGK1活性检测
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)荧光法被用来评估抑制纯化PGK1的活动。在辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)存在下，在纯化的PGK1中加入甘油醛磷酸脱氢酶，可以通过在340纳米/460纳米(激发波长/发射波长)下NADH荧光信号的减少来测定PGK1的活性。
在100μL pH为7.5的反应液中含有50mM三乙醇胺，1mM ATP，50mM硫酸镁，50mM氯化钾，20μg/mL的甘油醛-3-磷酸脱氢酶，0.2mM的NADH，5mM的二硫苏糖醇(DTT)，40mM的硫酸铵，2mM的3-磷酸甘油酸和5nM的PGK1纯化蛋白。然后在缺乏3-磷酸甘油酸的反应液中，取75uL的PGK1反应混合物与20μL溶解在DMSO中的测试化合物混合，测试荧光吸收波长。然后加入5微升的3-磷酸甘油酸，并在室温下保存30分钟，最终的荧光读数表示NADH的水平。除PGK1和测试化合物外的含所有组分的反应液当作空白组。除测试化合物外的含所有组分的反应液用来评估反应最大信号即对照组。以DMSO作为测试化合物的含所有组分的反应液作为DMSO组。以NADH滴定曲线来校准荧光信号。化合物的溶液配制：首先称取一定重量的本发明实施例中制备的测试化合物，然后用DMSO配制成一定体积10mM的DMSO溶液；活性测试时，量取一定体积的10mM的溶液，然后再用DMSO稀释至所需摩尔浓度。
如图1和图2所示，化合物S1到S33中多个化合物如S11，S12，S13,S14，S16，S17，S22，S24，S25，S26，S28，S31，S32，S33等在50μM摩尔浓度时对PGK1酶活具有明显的抑制作用。
2、人HepG2肿瘤实验
采用磺酰罗丹明B蛋白染色法(SRB法)对人肝癌细胞株HepG2进行了抗肿瘤生物活性筛选。
磺酰罗丹明B蛋白染色法(SRB法)对人肝癌细胞株HepG2进行了抗肿瘤生物活性筛选的具体方法:
1)细胞固定：药物作用时间终点时，每孔加入50μL 4℃预冷的TCA溶液(30％，w/v)固定细胞，TCA溶液的终浓度为10％。静置5min移入4℃冰箱中固定1h，取出用去离子水冲洗5遍，室温晾干。
2)染色：待96孔板室温下晾干后，每孔加入0.4％(w/v)的SRB染液(1％的乙酸配制)70μL，染色30min后倒掉染液，用1％(v/v)乙酸冲洗4次，去除未结合的染料，室温晾干。
3)检测：用100μL非缓冲Tris-base碱液(10mM，pH＝10.5)溶解与细胞蛋白结合的染料，水平摇床上振荡20min，采用酶标仪540nm处测定光吸收值。操作中，应注意洗除染料时操作需迅速，避免用移液器吸取液体，防止动作过慢造成与细胞蛋白结合的染料解吸附。
测试结果表明：化合物S1到S33中有多个化合物对人HepG2肿瘤细胞具有明显的抑制作用，其中S32对人肝癌细胞HepG2的抑制作用最好，其IC50达1.345μM，如图3和图4所示。
3、结论
PGK1是一类在肿瘤细胞代谢过程中有着非常重要作用的靶点。但是目前，对于PGK1抗肿瘤抑制剂的研究并未深入，更没有以PGK1为靶点的上市药物。本发明提供了一类具有抑制PGK1活性的喹唑啉类衍生物，并发现其对肿瘤细胞如人肝癌细胞HepG2具有较好的抑制作用，有利于进一步研究PGK1小分子抑制剂在抗肿瘤领域的作用。
Claims (16)
1.一种如下式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自独立地选自C1-C6烷氧基或卤素；
R3选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被1-3个C1-C6烷氧基取代的C6-C10芳基，未取代的C6-C10芳基C1-C6烷基；
R4选自氢或C1-C6烷基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代的或未取代的5元或6元杂环基，其中，所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O、N、S中的杂原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-3个羟基；其中，所述杂环基为完全饱和的非芳族环状基团；
l和m各自独立地为1或2；
n为0，1或2；
R5为氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基或C1-C3烷氧基C1-C6烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环基；
R6为取代或未取代的5-10元杂环基，所述5-10元杂环基包含选自O、N、S中的1-3个杂原子，所述5-10元杂环基的取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地选自C1-C4烷氧基或卤素；
R3选自C1-C4烷基，C4-C6环烷基，被1-3个C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基或未取代的C6-C10芳基C1-C4烷基；
R4选自氢或C1-C4烷基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O和N的杂原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；其中，所述杂环基为完全饱和的非芳族环状基团；
R5为氢，C1-C4烷基，C3-C4环烷基，C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环基；
R6为取代或未取代的5-9元杂环基，所述5-9元杂环基包含选自O、N、S中的1-3个杂原子，所述5-9元杂环基的取代基选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C4烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
3.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地选自C1-C4烷氧基或卤素；
R3选自C1-C4直链烷基，被1-3个C1-C3烷氧基取代的C6-C10芳基，C5-C6环烷基，未取代的苄基；
R4选自氢或C1-C4直链烷基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1个O原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；其中，所述杂环基为完全饱和的非芳族环状基团；
R5为氢，C1-C3直链烷基，C3-C4环烷基或者C1-C3烷氧基C1-C3烷基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元或5元杂环基；
R6为取代或未取代的5元或9元杂环基，所述5元或9元杂环基包含选自O、N、S中的1-2个杂原子，所述5元或9元杂环基的取代基选自卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
4.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地选自甲氧基，乙氧基，丙氧基，氟，氯或者溴；
R3选自甲基，乙基，丙基，丁基，环己基，三甲氧基苯基，苄基；
R4选自氢，甲基，乙基，丙基或丁基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成未取代的或1-3个羟基取代的以下基团：吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
R5选自氢，甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元杂环基；
R6选自用卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基取代或未取代的呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，四氢噻吩基，噻唑基，咪唑基，吡咯基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或苯并呋喃基。
5.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地选自甲氧基，乙氧基，丙氧基和氯；
R3选自甲基，乙基，1-丙基，1-丁基，环己基，3,4,5-三甲氧基苯基，苄基；
R4选自氢，甲基，乙基，1-丙基或1-丁基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成未取代的或1-3个羟基取代的以下基团：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基；
n为0或1；
R5选自氢，甲基，乙基，环丙基，环丁基，甲氧基甲基或甲氧基乙基，或者R5及与其连接的N原子和与(CH2)n连接的C相连形成4元杂环基；
R6选自用甲基、乙基、丙基、氯、溴、甲氧基甲基、甲氧基乙基取代或未取代的呋喃-2-基，呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，四氢噻吩-2-基，噻唑-2-基，咪唑-2-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡咯烷-2-基，哌啶-2-基，吗啉-4-基和苯并呋喃-2-基。
6.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地选自C1-C4烷氧基和卤素；
R3选自C1-C4烷基、被1-3个C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基和未取代的C6-C10芳基C1-C4烷基；
R4选自氢或C1-C4烷基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O和N的杂原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；其中，所述杂环基为完全饱和的非芳族环状基团；
R5为氢或C1-C4烷基；
R6为取代或未取代的5-10元杂环基，所述5-10元杂环基包含选自O、N和S的1-3个杂原子，所述5-10元杂环基的取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
7.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中，
R1和R2各自独立地为C1-C4烷氧基；
R3选自C1-C4烷基，被1-3个C1-C4烷氧基取代的C6-C10芳基和未取代的C6-C10芳基C1-C4烷基；
R4选自氢或C1-C4烷基；
或者R3和R4与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的5元或6元杂环基，其中所述5元或6元杂环基可进一步含有1-2个选自O和N的杂原子，所述5元或6元杂环基的取代基为1-2个羟基；其中，所述杂环基为完全饱和的非芳族环状基团；
R5为氢或C1-C4烷基；
R6为取代或未取代的5-10元杂环基，所述5-10元杂环基包含选自O、N和S的1-3个杂原子，所述5-10元杂环基的取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
8.如权利要求6或7所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3和R4与它们连接的氮原子一起形成的取代或未取代的5元或6元杂环基为吗啉基。
9.如下式I所示的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R2各自为C1-C6烷氧基；
R3为未取代的C6-C10芳基C1-C6烷基或被1-3个卤素取代的C6-C10芳基C1-C6烷基；
R4为氢；
l和m各自独立地为1或2；
n为0，1或2；
R5为氢或C1-C6烷基；
R6为取代或未取代的5-10元杂环基，所述5-10元杂环基包含选自O、N和S的1-3个杂原子，所述5-10元杂环基的取代基选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；其中，所述杂环基为杂芳基或完全饱和的非芳族环状基团。
10.如权利要求9所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为四氢呋喃基，和/或R3为未取代的C6-C10芳基C1-C4烷基或被1-3个卤素取代的C6-C10芳基C1-C4烷基。
11.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种选自如权利要求1-11中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其还包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
14.如权利要求1-11中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌和胃癌。
16.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，所述的肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌。
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