JP4366079B2 - ビピペリジニル誘導体およびケモカインレセプターインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

ビピペリジニル誘導体およびケモカインレセプターインヒビターとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、ピペリジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明は、遊離の形態または塩の形態の、式Ｉ
Figure 0004366079
 〔式中、
Ｘは、直接結合；−ＣＨ２−；−ＣＨ２−ＣＨ２−；−ＣＨＲ９−；−Ｃ(Ｏ)−；−Ｏ−；−ＮＨ−またはＮＲ９であり；
Ｒ１は、所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいフェニル；所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいヘテロアリール；所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいヘテロアリール Ｎ−オキシド；あるいは所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいナフチルであり；
Ｒ２は、Ｒ１に関して与えられた意義の１つを有するか；あるいは所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいフルオレニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいアダマンチル；または所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニルであり；
Ｒ３は、Ｒ１に関して与えられた意義の１つを有するか；あるいは所望によりＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいフルオレニル；Ｒ１０で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいアダマンチル；または所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニルであるか；
あるいは
Figure 0004366079
 (式中、Ａは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２−または−Ｏ−であり、ｎは０、１または２であり、そして芳香環は、それぞれ独立して所望によりＲ１０で置換されていてもよい。)
であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｒ５の意義の１つを有するか；またはＣＮ；ＯＨ；ＯＲ９；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；もしくはＩであり；
各Ｒ５は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；フェニル；ベンジル；またはヘテロアリールであり；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ４に関して与えられた意義の１つを有し；
各Ｒ７は、独立して、Ｒ５に関して与えられた意義の１つを有し；
Ｒ８はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ベンジル；ＣＮ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＮＨＲ９；ＣＨ２ＮＲ９Ｒ９；ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＣＨ２ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＣＨ２ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＣＨ２ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＣＨ２ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ９；ＣＨ２Ｎ(ＳＯ２Ｒ９)２；またはＣＨ２ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９であり；
各Ｒ９は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ベンジル；ヘテロアリール；またはＣＦ３であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール Ｎ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ９；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ(ＳＯ２Ｒ９)２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ(Ｏ)Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；Ｓｉ(ＣＨ３)３ およびＢ(ＯＣ(ＣＨ３)２)２から独立して選択される１〜４個の置換基を表し；
Ｒ１１は、所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される２つまでのヘテロ原子を含んでいてもよい、環付加された(annulated)４〜７員の非芳香族性の環を形成する２つの隣接した置換基を表し；そして
Ｙは、直接結合；−Ｃ(Ｏ)−；−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−；−Ｓ(Ｏ)−；−Ｓ(Ｏ２)−；−Ｃ(Ｓ)−；−ＣＨ２−；−Ｃ(−ＣＨ２−ＣＨ２−)−；−ＣＨ(Ｒ４)−または−Ｃ(Ｒ５)２−である。〕
で示される化合物を提供する。
任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。ハロゲノは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される４までのヘテロ原子を含む単環、二環または三環系を含む芳香環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルを意味する。
Ｒ１１により表される、環付加された４〜７員の好適な非芳香族性環は、２つの隣接する炭素原子に結合した、所望により１または２個の酸素を含んでもよい５または６員の非芳香族性環であり、例えば−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、および／またはＲ３が、付加塩を形成することができる所望により置換されていてもよいアミノ基または複素環残基を含む場合、式Ｉの化合物は、遊離の形態または塩、例えば有機酸または無機酸、例えば塩酸、酢酸が付加した塩の形態で存在し得る。式Ｉの化合物がその分子内に１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、例えばピペリジン環が置換されている場合、本発明は、種々の光学異性体、ならびにラセミ体、立体異性体、およびそれらの混合物を包含するものとして理解されるべきである。
式Ｉの化合物において、下記の意義が、個別的にまたは任意のサブコンビネーションで、好ましい：
１. Ｒ１は、所望によりＲ１０で置換されていてもよいフェニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリール；または所望によりＲ１１で置換されていてもよいフェニルであり、
２. Ｒ２は、所望によりＲ１０で置換されていてもよいフェニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリール；所望によりＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリール Ｎ−オキシド；または所望によりＲ１０で置換されていてもよいナフチルである。
３. Ｒ３は、所望によりＲ１０で置換されていてもよいフェニル；所望によりＲ１０で置換されていてもよいヘテロアリール；または所望によりＲ１０で置換されていてもよいナフチルである。
４. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはベンジルである。
５. Ｒ８は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
６. Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ベンジル；ヘテロアリール；またはＣＦ３である。
７. Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール Ｎ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ９；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ(ＳＯ２Ｒ９)２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ(Ｏ)Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９およびＳｉ(ＣＨ３)３から独立して選択される１〜３個の置換基を表す。
８. Ｒ１１は、２つの隣接した炭素原子に結合した−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表す。
９. Ｘは、直接結合または−ＣＨ２−である。
１０. Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
好適な式Ｉの化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール Ｎ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ９；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９およびＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９から選択される１〜３個の置換基を表し得る。
Ｒ９は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；フェニル；ベンジル；またはヘテロアリールであり；さらに好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
本発明は、また、
a)Ｘが直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨＲ９−であり、そしてＹは−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＩ
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は上で示した通りであり、そしてＸ'は直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨＲ９−である。〕
の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は上で定義した通りであり、Ｙ'は−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−であり、そしてＡ'は脱離基、例えばＣｌまたはＢｒである。〕
の化合物でアミド化(amidating)すること、
b)Ｘが直接結合であり、そしてＹが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物の製造のために、Ｘ'が直接結合である上で定義された式ＩＩの化合物を還元的アミノ化すること；あるいは
c)ＸがＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨＲ９−であり、そしてＹが−ＣＯ−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ２)−である式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＶ
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２〜Ｒ８およびＹ'は上で定義した通りである。〕
の化合物を、式Ｖ
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ１は上で定義した通りであり、そしてＸ''はＣＨ２−または−ＣＨＲ９−である。〕
の化合物と反応させること；
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に変換すること、またはその逆に変換すること、
を含んでなる方法も含む。
反応工程 a)、b) または c)は、当分野において既知の方法にしたがって、または下記の実施例において開示されたように、実施され得る。Ｒ８が、反応に関与すべきでない基を有する場合、その基は当分野において既知の方法にしたがって保護され得る。
出発物質としての使用される式ＩＩの化合物は、以下のように製造され得る：
Figure 0004366079
 式中、Ｘ'およびＲ１〜Ｒ８は、上で定義したものであり、そしてＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである。上記の式において、Ｂｏｃは、tert.−ブチルオキシカルボニルを意味する保護基である。この保護基は、上記の反応スキームにおいて、任意のアミノ保護基、例えば T. W. Greene著“Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley & Sons NY, 第二版, 第７章, 1991 においておよびその中の引用文献において開示されたもの、例えばベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシ カルボニルに置き換えられ得る。
出発物質として使用される式ＩＶの化合物は、以下のように製造され得る：
Figure 0004366079
 式中、Ｒ２〜Ｒ８およびＹは上で定義したものであり、そしてＢｎはベンジルである。
上記の反応は、当分野において既知の方法にしたがって、または後記のように、実施され得る。
出発物質の製造を特記しない限り、該化合物は既知であるか、または当分野において既知の方法と同様にもしくは後記のように製造され得る。
下記の実施例は、制限することなく、本発明を例示する。次の略号が使用される：
Figure 0004366079
実施例１：(２,６−ジメチル−フェニル)−(４−ジフェニルアミノ−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 (４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミン(０.２５ｇ、０.７１ｍｍｏｌ)、２,６−ジメチル安息香酸(０.３２ｇ、２.１３ｍｍｏｌ)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(０.５７ｇ、１.５ｍｍｏｌ)、ＥｔＮ(ｉ−Ｐｒ)２(０.６ｍｌ)およびＤＭＦ(５ｍｌ)の混合物を２０℃で１６時間攪拌する。混合物をｔ−ブチルメチルエーテル(２５ｍｌ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ(２５ｍｌ)および食塩水(２５ｍｌ)で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：４→１：０)により精製する。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４８２ (Ｍ＋Ｈ)＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ＝ 0.89 (3 H, s), 1.14-1.25 (3 H, m), 1.39 (1 H, m), 1.59 (1 H, m), 1.75 (1 H, m), 1.83-1.95 (2 H, m), 2.01 (3 H, s), 2.13 (3 H, s), 2.11-2.24 (2 H, m), 2.85 (2 H, m), 2.95 (1 H, m), 3.01 (1 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.70-3.83 (2 H, m), 6.77 (4 H, m), 6.92-7.05 (4 H, m), 7.12 (1 H, m), 7.26 (4 H, m)。
出発物質として使用された(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミンは次のように製造され得る：
a)トルエン(２０ｍｌ)中の、フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン(４.１４ｇ；１５.０ｍｍｏｌ)、ヨードベンゼン(３.０６ｇ；１５.０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.１４ｇ；０.６３ｍｍｏｌ)；ＢＩＮＡＰ(０.４３ｇ；０.６９ｍｍｏｌ)、ｔ−ＢｕＯＫ(１７.５ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)の混合物を、１１０℃で５時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：９→１：１)にかける。４−ジフェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ３５３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
b)ＴＦＡ(５ｍｌ)、塩化メチレン(５ｍｌ)、水(０.２５ｍｌ)および４−ジフェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ；４.２ｍｍｏｌ)の混合物を、２０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム(４Ｎ)を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去する。ジフェニル−ピペリジン−４−イル−アミンを無色の油状物質として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ２５３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
c)１,２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)中の、ジフェニル−ピペリジン−４−イル−アミン(１.２６ｇ、５.００ｍｍｏｌ)、１−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−４−ピペリドン(１.００ｇ、５.００ｍｍｏｌ)、およびチタン(ＩＶ)イソプロポキシド(１.４２ｇ、５.００ｍｍｏｌ)の懸濁液を、８０℃で１時間および２０℃で１６時間攪拌する。ジエチルアルミニウムシアニド(１０ｍｌ、トルエン中１Ｍ溶液)を加え、そして混合物をさらに２４時間攪拌する。溶媒を除去し、そして粗生成物をテトラヒドロフラン(２５ｍｌ)中に溶解させる。メチルマグネシウムブロミド(８.７ｍｌ、エーテル中３Ｍ溶液)を滴下し、そして混合物を２０℃で３時間攪拌する。塩化アンモニア(１０％溶液、５０ｍｌ)および酢酸エチル(５０ｍｌ)を加え、有機相を塩化アンモニア(１０％溶液、５０ｍｌ)および炭酸水素ナトリウム(１０％溶液、５０ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／シクロヘキサン １：９→１：１)にかける。４−ジフェニルアミノ−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 tert.−ブチルエステルを、無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４５０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
d)トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)および水(０.１ｍｌ)の混合物を、塩化メチレン(５ｍｌ)中の上記 a)の化合物(０.８１ｇ、１.８０ｍｍｏｌ)の溶液に滴下し、そして混合物を２０℃で３時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム(１０％溶液、１０ｍｌ)および酢酸エチル(２０ｍｌ)を加え、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＲＰ−１８、メタノール／Ｈ２Ｏ １：３→０：１)にかける。標題の化合物を無色の油状物質として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ３５０ (Ｍ＋Ｈ)＋；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ＝ 0.88 (3 H, s), 1.35 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.93 (2 H, m), 2.15 (2 H, m), 2.58 (2 H, m), 2.87 (2 H, m), 2.96 (2 H, m), 3.76 (1 H, m), 6.78 (4 H, m), 6.94 (2 H, m), 7.22 (4 H, m)。
実施例１の手順にしたがい、そして出発物質として(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミンを用いることにより、式Ｘ１
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は表１において与えた意義を有する。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
Figure 0004366079
Figure 0004366079
Figure 0004366079
実施例４１(本例は参考例である)：[４'−メチル−１'−(２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル)−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−ジフェニル−アミン
Figure 0004366079
 塩化メチレン(３ｍｌ)中の、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミン(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニルクロライド(６５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５０ｍｌ)の混合物を、室温で４時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム(１０％溶液)で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：９→１：０)にかける。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ５３２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４２(本例は参考例である)：[１'−(２,６−ジメチル−ベンジル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル]−ジフェニル−アミン
Figure 0004366079
 １,２−ジクロロエタン(１０ｍｌ)中の、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−ジフェニル−アミン(７０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)および２,６−ジメチル−ベンズアルデヒド(３４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)およびＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(５３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１６時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム(１０％溶液)で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そしてクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール １：０→１０：１)にかける。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４３：(２,６−ジメチル−フェニル)−(４−ジフェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 [１,４']ビピペリジニル−４−イル−ジフェニル−アミン(７７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)のＴＦＡ塩、２,６−ジメチル安息香酸(１００ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(２５４ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)、ＥｔＮ(ｉ−Ｐｒ)２ (２ｍｌ)およびＤＭＦ(３ｍｌ)の混合物を室温で５時間攪拌する。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：１→酢酸エチル→酢酸エチル／Ｈ２Ｏ ９８：２)により精製する。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
出発物質として使用される[１,４']ビピペリジニル−４−イル−ジフェニルアミンは次のように製造され得る：
a)１,２−ジクロロエタン(１５ｍｌ)中の、ジフェニル−ピペリジン−４−イル−アミン(１.０６ｇ；４.２ｍｍｏｌ)、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ；５.０ｍｍｏｌ)、ＡｃＯＨ(０.６２ｇ；１０.３ｍｍｏｌ)およびＮａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(１.０ｇ；４.７ｍｍｏｌ)の混合物を６５℃で４時間攪拌する。混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：９→１：０)にかける。４−ジフェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４３６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
b)４−ジフェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０６ｇ；２.４ｍｍｏｌ)、ＴＦＡ(２.５ｍｌ)、Ｈ２Ｏ(０.２５ｍｌ)および塩化メチレン(５ｍｌ)の混合物を、室温で４時間攪拌する。混合物をエーテルに滴下し、そして形成された沈澱を濾取する。[１,４']ビピペリジニル−４−イル−ジフェニル−アミンのＴＦＡ塩を、無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ３３６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
上記の実施例２の手順にしたがうことおよび出発物質として[１,４']ビピペリジニル−４−イル−ジフェニル−アミンを用いることにより、式Ｘ２
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は表２において与えられた意義を有する。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
実施例５１：{４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 トルエン(３ｍｌ)中の、[４−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン(９７ｍｇ；０.２０ｍｍｏｌ)、ヨードベンゼン(４１ｍｇ；０.２０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１.９ｍｇ；０.００８ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(５.７ｍｇ；０.００９ｍｍｏｌ)およびｔ−ＢｕＯＫ(０.２３ｍｌ、ＴＨＦの１Ｍ溶液)の混合物を、１１０℃で１６時間加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過する。得られた溶液を２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(最初ＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン １：４→１：０、続いてＲＰ−１８、メタノール／Ｈ２Ｏ ７：３)にかける。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ５６０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
出発物質として使用される[４−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−４'−メチル−[１,４]ビピペリジニル−１'イル]−２,６−ジメチルフェニル)−メタノンは次のように製造され得る：
a)８−(１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカンを、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカンおよび１−ベンジル−ピペリジン−４−オンから、実施例１c)に記載した手順にしたがって製造する。ＭＳ／ＥＳＩ ３３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
b)メタノール(３０ｍｌ)中の、８−(１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン(２.０ｇ、６.１ｍｍｏｌ)および活性炭担持Ｐｄ(ＯＨ)２(２０％)(１ｇ)を、室温で１６時間水素化する。触媒を濾取し、そして溶媒を除去する。８−(４−メチル−ピペリジン−４−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカンの粗生成物を、黄色の油状物質として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ２４１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
c)(２,６−ジメチル−フェニル)−[４−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−４−メチル−ピペリジン−１−イル]−メタノンを、８−(４−メチル−ピペリジン−４−イル)−１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカンの粗生成物および２,６−ジメチル−安息香酸から、実施例１に記載された手順にしたがうことにより得る。ＭＳ／ＥＳＩ ３７３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
d)ジオキサン(３０ｍｌ)およびＨＣｌ(６Ｎ；３０ｍｌ)中の、(２,６−ジメチル−フェニル)−[４−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−４−メチル−ピペリジン−１−イル]−メタノン(９１５ｍｇ；２.４６ｍｍｏｌ)の溶液を、５０℃で４時間攪拌する。混合物を酢酸エチル(５０ｍｌ)で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンを得、無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ３２９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
e)(ＣＨ２Ｃｌ)２(４ｍｌ)中の、１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オン(４９.３ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ)、４−ブロモ−フェニルアミン(２９ｍｇ、０.１６５ｍｍｏｌ)、酢酸(１８ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３５ｍｇ；０.１６５ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１６時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(ＲＰ−１８、メタノール／Ｈ２Ｏ ８：２→１：０)にかける。[４−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−４'−メチル−[１,４] ビピペリジニル−１'イル]−２,６−ジメチルフェニル)−メタノンを無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ４８４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５２：{４−[ベンジル−(４−ブロモ−フェニル)−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 ＤＭＦ(３ｍｌ)中の、{４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン(９７ｍｇ；０.２０ｍｍｏｌ)、ブロモメチル−ベンゼン(３７６ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１３８ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１６時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(最初にＳｉＯ２、ｔ−ブチルメチルエーテル、続いてＲＰ−１８、メタノール／Ｈ２Ｏ ８：２)にかける。標題の化合物を無色の固体として単離する。ＭＳ／ＥＳＩ ５７４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５３：[４−(ベンジル−フェニル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 (２,６−ジメチル−フェニル)−(４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル)−メタノンおよび臭化ベンジルから、実施例５２に記載されたのと同様の手順にしたがって、製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ４９６ (Ｍ＋Ｈ)＋。出発物質は、１'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンから、実施例５１e)に記載されたのと同様の手順にしたがうことにより製造され得る。ＭＳ／ＥＳＩ ４０６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
上記の実施例５３の手順にしたがうことおよび適当な出発物質を使用することにより、式Ｘ３
Figure 0004366079
 〔式中、−Ｘ−Ｒ１は表３に示した意義を有する。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
実施例５６：(２,４−ジメチル−ピリジン−３−イル)−{４'−メチル−４−[フェニル−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−メタノン
Figure 0004366079
 ４−(４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１に記載された手順を使用することにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５５１ (Ｍ＋Ｈ)＋。出発物質は、４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５１e)に記載された手順にしたがって、製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ３４５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５７：[４−(ビフェニル−４−イル−フェニル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 ４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−ブロモ−ビフェニルから、実施例１に記載された手順を使用することにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５５８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例５８：{４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(４,６−ジメチル−ピリミジン−５−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 [１,４']ビピペリジニル−４−イル−(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミンおよび４,６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸から、実施例１に記載された手順にしたがうことにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５４８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
出発物質として使用される[１,４']ビピペリジニル−４−イル−(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミンは次のように製造され得る：
a)４−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−ブロモ−フェニルアミンおよび４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５１e)に記載されたように製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ３５５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
b)４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−(４−ブロモ−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヨード−ベンゼンから、実施例５１に記載されたように製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ４３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
c)(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンは、４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１b)に記載されたように製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ３３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
d)４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンおよび４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例４３a)に記載されたように製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５１４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
e)[１,４']ビピペリジニル−４−イル−(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミンは、４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１b)に記載されたように製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ４１４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
上で開示された手順および対応する出発物質を用いることにより、式Ｘ４
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は表４において定義したとおりである。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
実施例６７：(２,６−ジメチル−フェニル)−[４−(フェニル−ピリジン−３−イル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
Figure 0004366079
 ４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモ−ピリジンから、実施例５８および５８b)〜e)において記載された手順を用いることにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
上で開示されて手順にしたがうことにより、式Ｘ５
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は下記の表５において示した通りである。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
実施例７３：(４,６−ジメチル−ピリミジン−５−イル)−[４'−メチル−４−(フェニル−ピリジン−３−イル−アミノ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−メタノン
Figure 0004366079
 フェニル−ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イル−アミンおよび４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１、１c)および１d)において記載された手順を用いて製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ４８５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例７３において開示された手順にしたがうことにより、式Ｘ６
Figure 0004366079
 〔式中、Ｒ２は表６において示された意義を有する。〕
の化合物が製造され得る。
Figure 0004366079
実施例７７：{４−[(４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(４,６−ジメチル−ピリミジン−５−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 ４−ブロモ−フェニル)−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンおよび４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１、１c)および１d)において記載された手順を用いて製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５６２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例７８：{４−[４−ブロモ−フェニル)−フェニル−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 (４−ブロモ−フェニル)−フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンおよび４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 tert.−ブチルエステルから、実施例１、１c)および１d)において記載されて手順を用いて製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５７７ (Ｍ＋Ｈ)＋ 。
実施例７９(本例は参考例である)：[４−(ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンジル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 １'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンおよびベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミンから、実施例５１および５２において記載された手順にしたがうことにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５４０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８０(本例は参考例である)：{４−[１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−アミノ]−４'−メチル−１,４'−ビピペリジニル−１'−イル}−(２,６−ジメチル−フェニル)−メタノン
Figure 0004366079
 １'−(２,６−ジメチル−ベンゾイル)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−オンおよびベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルアミンから、実施例５１および５２に記載された手順にしたがうことにより製造される。ＭＳ(ＥＳＩ) ５６１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８１：{４−[(４−ブロモ−フェニル)−ピリジン−３−イル−アミノ]−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 ４−(ピリジン−３−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１,４−ジブロモ−ベンゼンから、実施例１に記載された手順にしたがうことにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５７８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８２：[４−(ベンジル−フェニル−アミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル]−(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−メタノン
Figure 0004366079
 フェニル−ピペリジン−４−イル−アミンから、実施例５２および１において記載された手順にしたがうことにより製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５１３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例８３：(２,４−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル)−{４'−メチル−４−[(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミノ]−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル}−メタノン
Figure 0004366079
 (４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミンから、実施例１において記載された手順を用いて製造される。ＭＳ／ＥＳＩ ５３４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
出発物質として使用される(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミンは、次のように得られる：メタノール(２５ｍｌ)中の、４−(ベンジル−フェニルアミノ)−４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 tert.−ブチルエステル(１.０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)、ギ酸アンモニウム(０.５ｇ、７.９２ｍｍｏｌ)および活性炭担持Ｐｄ(ＯＨ)２(２０％)(０.２５ｇ)の混合物を、３時間加熱還流する。触媒を濾取し、そしてメタノールで洗浄する。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル中に溶解させる。有機性溶液を１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると、４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 tert.−ブチルエステルの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程において使用する。ＭＳ／ＥＳＩ ３７４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
４'−メチル−４−フェニルアミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 tert.−ブチルエステルを、実施例５２および１d)において記載された手順を用いて、(４'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イル)−２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−フェニル−アミンに変換する。
遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、有用な薬理学的特性、例えばin vitro試験において示されしたがって治療に適用されるような、例えばＣＣＲ５アンタゴニストとしての特性を示す。
a)ＣＣＲ５膜結合アッセイ
ヒトＣＣＲ５を使用して、ＣＨＯ Ｋ１細胞において安定なトランスフェクタントを作成する。これらのＣＣＲ５トランスフェクタントから調製される膜は、リガンドとして１２５−Ｉ ＭＩＰ−１αを用いるラジオリガンド結合アッセイにおいて使用され、そして式Ｉの化合物は、阻害活性に関して試験される。データをＩＣ５０、すなわち[Ｉ−１２５]ＭＩＰ−１α結合の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度として表す。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を有する。実施例１６、５３および８３の化合物は、それぞれ、２〜３ｎＭのＩＣ５０を有する。
b)ＣＣＲ５機能アッセイ−Ｃａ２＋流動
ヒトＣＣＲ５を使用して、ＣＨＯ Ｋ１細胞において安定なトランスフェクタントを作成する。これらのＣＣＲ５トランスフェクタントは、ＣＣＲ５リガンドＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＨＣＣ−１(９−７４)またはＲＡＮＴＥＳによる刺激に応答したＣａ２＋流動を評価するために使用される。アッセイのために、該細胞をＣａ２＋−感受性フルオロクロム(Ｆｌｕｏ３またはＦｌｕｏ４)とともに充填する。０.０１〜１００ｎＭの間のリガンド濃度を使用して、適当なセッティングを有するフルオロメーターによってモニターされるＣａ２＋流動(Ca2+ mobilization)を誘導する。
試験化合物の活性を評価するために、ベースラインの蛍光度を測定した後に、所望の濃度の化合物を細胞に添加し、そして化合物がアゴニスト効果を示すかどうかを評価するために、一定の時間さらに蛍光を記録する。次に、アゴニストを混合物に加え、そして蛍光をモニターする。試験化合物の存在下でのＣａ２＋流入(Ca2+ flux)の阻害は、アゴニストにより誘導される最大蛍光の阻害から計算される。ＩＣ５０値は、該化合物から得られる用量作用曲線から計算される。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を有する。例えば、実施例１、１８および５２の化合物は、それぞれ、１０、９および４ｎＭのＩＣ５０を有する。
c)ＣＣＲ５機能アッセイ−ケモタキシス
ＣＣＲ５トランスフェクタントを、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞またはマウスプレＢ細胞株Ｌ１.２において作成する。ＣＣＲ５トランスフェクタントの移動を、１〜１００ｎＭの濃度でのＣＣＲ５アゴニストＭＩＰ−１αを有するトランスウェル組織チャンバー挿入システム(transwell tissue chamber inserts system)において試験する。バッファー対照と比較して、アゴニストに応答して移動した細胞を、フローサイトメーターで定量する。試験化合物を細胞およびアゴニストの区画に加える。ＩＣ５０値は、ＭＩＰ−１αの存在下の化合物で得られた濃度作用曲線から計算される。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は１μＭ以下のＩＣ５０を有する。
d)ネズミ動物モデルにおいて行われた実験により、(例えば同種移植により誘導される)実験的損傷後の血管壁リモデリングは、機能性ＣＣＲ５の不存在下で有意に阻害されることが示される。
式Ｉの化合物は、したがって、ケモカインレセプター、例えばＣＣＲ５、とそれらのリガンドとの間の相互作用により介在される疾患または障害、例えば移植、例えば器官、組織または細胞同種もしくは異種移植片の急性または慢性の拒絶、あるいは移植片の機能発現の遅延(delayed graft function)、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病、ならびにそれらに関連する障害、血管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、円形脱毛症その他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、場合によって基礎異常応答(underlying aberrant reaction)を有していてもよい炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、消化管虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショックその他、癌、例えば固形腫瘍またはリンパ癌、例えばＴ細胞性リンパ腫またはＴ細胞性白血病、転移または血管形成、感染性疾患、例えば毒素性ショック(例えばスーパー抗原)、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳの予防および／または処置において有用である。移植は、例えば細胞、組織または固形器官、例えば膵島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、心肺同時、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道の同種または異種移植片を意味する。慢性の拒絶は、また、移植片管疾患(graft vessel disease)とも呼ばれる。
上記の使用のために、必要とされる投与量は、もちろん、投与様式、処置されるべき特定の病状および所望の効果に依存して変動する。一般に、満足な結果が、約０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ(体重)の１日投与量で全身的に得られることが示される。比較的大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて適用される１日投与量は、約０.５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、通常、例えば１日４回までの分割投与または遅延剤の形態で投与される。経口投与に適した単位投与形態は、約１〜５００ｍｇの活性成分を含む。
式Ｉの化合物は、任意の通常の経路、特に経腸的、例えば経口的、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻剤または坐剤の形態で投与され得る。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することにより通常の方法で製造され得る。
式Ｉの化合物は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態、例えば上に示したものとして、投与され得る。このような塩は、通常の方法で製造され、そして遊離の化合物と同じオーダーの活性を示し得る。
前記にしたがって、本発明はさらに：
１.１ ケモカインレセプターとそれらのリガンド、例えば上に示したもの、との間の相互作用により介在される障害または疾患の予防または処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含んでなる方法；
１.２ 急性または慢性移植拒絶または炎症または自己免疫疾患、例えば上に示したもの、の予防または処置方法であって、そのような処置を必要とする対象において、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含んでなる方法；
２. 医薬として使用するための、例えば上記１.１または１.２で示した任意の方法における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
３. 薬学的に許容される希釈剤またはその担体と組み合せた式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、例えば上記１.１または１.２の任意の方法において使用するための、医薬組成物。
４. 上記１.１または１.２の任意の方法において使用するための医薬組成物の製造における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、例えばアジュバントとして、例えば免疫抑制または免疫調節療法における他の薬剤、または例えば同種もしくは異種移植片急性もしくは慢性拒絶もしくは炎症性もしくは自己免疫疾患の処置もしくは予防のための他の抗炎症剤、化学療法剤または抗感染症剤、例えば抗ウイルス剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質と組み合わせて投与され得る。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリンインヒビター、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ ５０６；免疫抑制特性を有する大環状ラクトン、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９またはＡＢＴ５７８；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド類；シクロホスファミド；アザチオプリン；メソトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルガリン(15-deoxyspergualine)またはそれらの免疫抑制ホモログ、アナログもしくは誘導体；リンパ球ホーミング促進剤(accelerating lymphocyte homing agent)、例えばＦＴＹ７２０；白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１a／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０. ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０ (ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢに対するモノクローナル抗体またはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４、またはそれらのアンタゴニスト；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部分を有する組換え結合分子もしくはその変異体、例えば非−ＣＴＬＡ４タンパク質配列、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ ６８６２９)もしくはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙと結合したＣＴＬＡ４もしくはその変異体の少なくとも細胞外の部分；接着分子インヒビター、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１もしくは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストもしくはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または抗ケモカイン抗体もしくは抗ケモカインレセプター抗体もしくは低分子量ケモカインレセプターアンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用され得る。
式Ｉの化合物が他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤と組み合せて投与される場合、共投与される免疫抑制化合物、免疫調節化合物、抗炎症化合物または化学療法化合物の投与量は、もちろん、使用される併用剤の種類、例えばそれがステロイド剤であるかそれともカルシニューリンインヒビターであるかに、使用される特定の薬剤に、処置される病状などに依存して変動する。前記にしたがって、本発明は、いっそうさらなる観点において：
５. 上で定義された方法であって、治療上有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも第２の医薬物質、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗感染症剤または化学療法剤、例えば上に示したものの、例えば同時的または逐次的共投与を含んでなる方法。
６. a)ＣＣＲ５アンタゴニストである第１の剤、例えば遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の本明細書に記載の式Ｉの化合物、およびb)少なくとも１つのコエージェント、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗感染症剤または化学療法剤を含んでなる、組合せ医薬、例えばキット。該キットは、その投与のための指導書を含み得る。
本明細書で使用される「共投与(co-administration)」または「組合せ投与(combined administration)」などの用語は、単一の患者に対して選択された治療剤の投与を包含することを意味し、そして該治療剤が、必ずしも、同一の投与経路によりまたは同時に投与されるわけではない治療法を含むことを意図する。
本明細書において使用される「組合せ医薬(pharmaceutical combination)」なる用語は、１より大の活性成分の混合または組合せから得られる生成物を意味し、そしてその活性成分の固定および非固定組合せ剤の両方を含む。「固定組合せ剤」なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物およびコエージェントが、ともに、単一の物体または投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ剤」なる用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物およびコエージェントが、ともに、別々の物体として同時に(simultaneously)、同時的に(concurrently)または特に時間制限なしに連続的に、患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内において２つの化合物の治療上有効なレベルを提供する。後者は、また、カクテル療法、例えば３またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。

Claims (9)

  1. 遊離の形態または塩の形態の、式Ｉ
    Figure 0004366079
    〔式中、
    Ｘは、直接結合；または−ＣＨ２−であり；
    Ｒ１は、Ｒ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいフェニル；またはＲ１０および／またはＲ１１で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、Ｒ１０で置換されていてもよいフェニル；Ｒ１０で置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１０で置換されていてもよいヘテロアリール Ｎ−オキシド；あるいはＲ１０で置換されていてもよいナフチルであり；
    Ｒ３は、Ｒ１０で置換されていてもよいフェニル；またはＲ１０で置換されていてもよいピリジルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立してＨ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール Ｎ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ９；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ(ＳＯ２Ｒ９)２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ(Ｏ)Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９；Ｓｉ(ＣＨ３)３およびＢ(ＯＣ(ＣＨ３)２)２から独立して選択される１〜４個の置換基を表し；ここで、各Ｒ ９ は、独立して、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル；Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル；Ｃ ２ −Ｃ ６ アルケニル；Ｃ ２ −Ｃ ６ アルキニル；フェニル；ベンジル；ヘテロアリール；またはＣＦ ３ であり；
    Ｒ１１は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される２つまでのヘテロ原子を含んでいてもよい、環付加した(annulated)４〜７員の非芳香族性の環を形成する２つの隣接した置換基を表し；そして
    Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。〕
    で示される化合物。
  2. Ｒ１が、それぞれ、Ｒ１０により置換されてもよい、フェニルまたはヘテロアリールであるか；あるいはＲ１１により置換されていてもよいフェニルであり；上記Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；フェニル；ヘテロアリール；ヘテロアリール Ｎ−オキシド；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＯＲ９；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＯＮＲ９Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)Ｒ９；ＯＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＯＣ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＯＳＯ２Ｒ９；ＣＯＯＨ；ＣＯＯＲ９；ＣＦ３；ＣＨＦ２；ＣＨ２Ｆ；ＣＮ；ＮＯ２；ＮＨ２；ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＮＲ９Ｒ９；ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＲ９Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；ＮＨＳＯ２Ｒ９；Ｎ(ＳＯ２Ｒ９)２；ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９；ＳＲ９；Ｓ(Ｏ)Ｒ９；ＳＯ２Ｒ９およびＳｉ(ＣＨ３)３から独立して選択される１〜３個の置換基を表し、そして、Ｒ１１は、所望により１または２個の酸素原子を含んでもよくそして２つの隣接する炭素原子に結合した、環付加した５または６員の非芳香族性の環である、請求項１に記載の化合物。
  3. 医薬として使用するための請求項１または２に記載の化合物。
  4. 移植に伴う疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、虚血／再灌流損傷、癌、感染性疾患およびウイルス感染症のいずれかを予防または処置するために使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 急性または慢性移植片拒絶反応もしくは炎症性または自己免疫疾患を予防または処置するために使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物。
  7. a)請求項１〜５のいずれかに記載の化合物である第１の剤、および
    b)少なくとも１つのコエージェント（co-agent）
    を含んでなる、組合せ医薬。
  8. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    Ｘが直接結合または−ＣＨ２−であり、そしてＹが−ＣＯ−である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＩ
    Figure 0004366079
    〔式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は請求項１で示した通りであり、そしてＸ'は直接結合または−ＣＨ２−である。〕
    の化合物を、式ＩＩＩ
    Figure 0004366079
    〔式中、Ｒ２は請求項１で定義した通りであり、Ｙ'は−ＣＯ−であり、そしてＡ'はＣｌ、ＢｒまたはＯＨから選択される脱離基である。〕
    の化合物でアミド化することを特徴とする方法。
  9. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてＹが−ＣＯ−である式Ｉの化合物の製造のために、式ＩＶ
    Figure 0004366079
    〔式中、Ｒ２〜Ｒ８およびＹ'は請求項１で定義した通りである。〕
    の化合物を、式Ｖ
    Figure 0004366079
    〔式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、そしてＸ''は−ＣＨ２−である。〕
    の化合物と反応させることを特徴とする方法。
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