CN100469767C - 联哌啶衍生物及其作为趋化因子受体抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的哌啶衍生物，其具有有价值的药理学性质，例如作为CCR5抑制剂。

Description

联哌啶衍生物及其作为趋化因子受体抑制剂的用途
本发明涉及哌啶衍生物，其生产方法和其用途，以及包含该衍生物的药物组合物。
更具体地说，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure C02807950D00051
其中
X为单键；-CH2-；-CH2-CH2-；-CHR9-；-C(O)-；-O-；-NH-或NR9；
R1为任选地被R10和/或R11取代的苯基；任选地被R10和/或R11取代的杂芳基；任选地被R10和/或R11取代的杂芳基N-氧化物；或任选地被R10和/或R11取代的萘基；
R2具有对R1所给出的定义之一；或者为任选地被R10和/或R11取代的芴基；任选地被R10取代的C1-C6烷基；任选地被R10取代的C2-C6链烯基；任选地被R10取代的C3-C6环烷基；任选地被R10取代的金刚烷基；或任选地被R10取代的C4-C8环烯基；
R3具有对R1所给出的定义之一；或者为任选地被R10和/或R11取代的芴基；R10取代的C1-C6烷基；任选地被R10取代的C2-C6链烯基；任选地被R10取代的C3-C6环烷基；任选地被R10取代的金刚烷基；或任选地被R10取代的C4-C8环烯基；
或者
其中，A为-CH2-、-NH-、-NR9-、-S-、-SO-、SO2-或-O-，n为0、1或2，且芳环彼此独立地任选地被R10取代；
每一个R4独立地具有R5的含义之一；或者为CN；OH；OR9；F；Cl；Br或I；
每一个R5独立地为H；C1-C6烷基；C1-C6羟基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6卤代烷基；苯基；苄基或杂芳基；
每一个R6独立地具有对R4所给出的含义之一；
每一个R7独立地具有对R5所给出的含义之一；
R8为H；C1-C6烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；苯基；苄基；CN；CH2NH2；CH2NHR9；CH2NR9R9；CH2NHC(O)R9；CH2NR9C(O)R9；CH2NHC(O)NHR9；CH2NR9C(O)NHR9；CH2NR9C(O)NR9R9；CH2NHC(O)OR9；CH2NR9C(O)OR9；CH2NHSO2R9；CH2N(SO2R9)2或CH2NR9SO2R9；
每一个R9独立地为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；苯基；苄基；杂芳基或CF3；
R10代表1-4个取代基，其独立地选自：C1-C6烷基；C1-C6羟基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6卤代烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；C3-C6环烯基；C2-C6链炔基；苯基；杂芳基；杂芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9；Si(CH3)3和B(OC(CH3)2)2；
R11代表两个相邻的取代基，它们形成环状的4-7元非芳族环，环中任选地包含至多两个独立地选自N、O和S的杂原子；且
Y为单键；-C(O)-；-C(O)CH2-；-S(O)-；-S(O2)-；-C(S)-；-CH2-；-C(-CH2CH2-)-；-CH(R4)-或-C(R5)2-。
烷基、链烯基或链炔基可为直链或支链的基团。卤素为F、Cl、Br或I。
杂芳基是指包含单、双或三环体系的芳族环系，其包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基。
由R11表示的优选的环状4-7元非芳族环为环状的5或6元非芳族环，其任选地包含1或2个氧，例如包括连接至2个相邻碳原子上的-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-。
式I的化合物可以游离形式或盐形式存在，例如，当R1、R2和/或R3包含可形成加成盐的取代或未取代的氨基或杂环残基时，与有机酸或无机酸如盐酸、乙酸形成的加成盐。当式I的化合物在分子中具有一个或多个不对称中心时，例如，当哌啶环被取代时，本发明可理解为包括各种旋光异构体，以及外消旋体，非对映异构体和其混合物。
在式I的化合物中，优选单独或亚组合的下述含义：
1.R1为任选地被R10取代的苯基；任选地被R10取代的杂芳基或任选地被R11取代的苯基。
2.R2为任选地被R10取代的苯基；任选地被R10取代的杂芳基；任选地被R10取代的杂芳基N-氧化物或任选地被R10取代的萘基。
3.R3为任选地被R10取代的苯基；任选地被R10取代的杂芳基或任选地被R10取代的萘基。
4.每一个R4、R5、R6或R7独立地为H；C1-C6烷基或苄基。
5.R8为H；C1-C6烷基或C2-C6链烯基。
6.R9为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；C2-C6链炔基；苯基；苄基；杂芳基或CF3。
7.R10代表1-3个取代基，其独立地选自：C1-C6烷基；C1-C6羟基烷基；C2-C6烷氧基烷基；C1-C6卤代烷基；C3-C6环烷基；C2-C6链烯基；C3-C6环烯基；C2-C6链炔基；苯基；杂芳基；杂芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；OC(O)R9；OC(O)OR9；OC(O)NHR9；OC(O)NR9R9；OSO2R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；CN；NO2；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9；NR9C(O)OR9；NHSO2R9；N(SO2R9)2；NR9SO2R9；SR9；S(O)R9；SO2R9和Si(CH3)3。
8.R11代表连接至2个相邻碳原子上的-O-CH2-O-.
9.X为单键或-CH2-。
10.Y为-C(O)-。
在优选的式I化合物中，R10可代表1-3个取代基，其选自：C1-6烷基；苯基；杂芳基；杂芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9和NR9C(O)OR9。
R9优选C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯基；苄基或杂芳基；更优选C1-C6烷基。
本发明还包括式I化合物的制备方法，该方法包括：
a)为制备其中X为单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，
将式II的化合物
Figure C02807950D00081
其中R1和R3-R8如上所定义，X′为单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-，用式III的化合物酰胺化
R2-Y′-A′　　　　III
其中R2如上所定义，Y′为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-且A′为离去基团，如Cl或Br，
b)为了制备其中X为单键且Y为-CH2-的式I化合物，使如上定义的式II化合物(其中X′为单键)进行还原胺化；或者
c)为制备其中X为CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且Y为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，
使式IV的化合物
Figure C02807950D00091
其中R2-R8和Y′如上所定义，
与式V的化合物反应
R1—X＂—Hal         V
其中R1如上所定义且X″为-CH2-或-CHR9-；
并且在需要时，将以游离形式获得的式I化合物转化成所需的盐形式，反之亦然。
反应步骤a)、b)或c)可按照现有技术中公知的方法进行，或者按以下实施例中公开的方法进行。当R8包含不应参与反应的基团时，该基团可按照现有技术公知的方法保护起来。
用作原料的式II化合物可按照下述过程制备：
其中，X′和R1-R8如前所定义且Hal为Cl、Br或I。在上式中，Boc为保护基，指叔丁氧羰基。在上述反应路线中，该保护基可由任何氨基保护基例如文献“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，J.Wiley &Sons NY，第2版，第7章，1991及其中的参考文献中所述的保护基，如苄氧羰基或9-芴基甲氧基羰基代替。
作为原料的式IV的化合物可以按照下述过程制备：
Figure C02807950D00102
其中R2-R8和Y如前所定义且Bn为苄基。
上述反应可按照现有技术中公知的方法进行。
虽然原料的生产方法并未具体描述过，但化合物是公知的，或者可以按照与现有技术公知方法类似的过程制备，或者按照如下描述制备。
下述实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限制。
采用以下的缩写：
Bn        ＝苄基
Boc       ＝叔丁氧羰基
DMF       ＝二甲基甲酰胺
DMSO      ＝二甲亚砜
BINAP     ＝2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
THF       ＝四氢呋喃
TFA       ＝三氟乙酸
RT        ＝室温
实施例1：(2，6-二甲基-苯基)-(4-二苯基氨基-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮
Figure C02807950D00111
在20℃下，将(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-二苯基-胺(0.25g，0.71mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(0.32g，2.13mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(0.57g，1.5mmol)、EtN(i-Pr)2(0.6ml)和DMF(5ml)的混合物搅拌16小时。将混合物用叔丁基甲基醚(25ml)稀释，用2N NaOH(25ml)和盐水(25ml)洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱纯化(SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:4→1:0)。分离出无色固体状的标题化合物。MS/ESI482(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝0.89(3H，s)，1.14-1.25(3H，m)，1.39(1H，m)，1.59(1H，m)，1.75(1H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.01(3H，s)，2.13(3H，s)，2.11-2.24(2H，m)，2.85(2H，m)，2.95(1H，m)，3.01(1H，m)，3.35(1H，m)，3.70-3.83(2H，m)，6.77(4H，m)，6.92-7.05(4H，m)，7.12(1H，m)，7.26(4H，m)。
用作原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-二苯基-胺可由下述过程制备：a)将苯基-哌啶-4-基-胺(4.14g；15.0mmol)、碘苯(3.06g；15.0mmol)、Pd(OAc)2(0.14g；0.63mmol)、BINAP(0.43g；0.69mmol)、t-BuOK(17.5ml，1M THF溶液)在甲苯(20ml)中的混合物于110℃下加热5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠和盐水萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:9→1:1)。分离出黄色固体状的4-二苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI353(M+H)+
b)将TFA(5ml)、二氯甲烷(5ml)、水(0.25ml)和4-二苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g；4.2mmol)的混合物在20℃下搅拌2小时.加入氢氧化钠(4N)，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，除去溶剂。分离出无色油状的二苯基-哌啶-4-基-胺。MS/ESI253(M+H)+
c)将二苯基-哌啶-44-基-胺(1.26g，5.00mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(1.00g，5.00mmol)和异丙醇钛(IV)(1.42g，5.00mmol)在1，2-二氯乙烷(25ml)中的悬浮液在80℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌16小时。加入二乙基氰化铝(10ml，1M甲苯溶液)，将混合物搅拌24小时。除去溶剂，将粗产物溶解于四氢呋喃(25ml)中。滴加入甲基溴化镁(8.7ml，3M乙醚溶液)，将混合物在20℃下搅拌3小时。加入氯化铵(10％溶液，50ml)和乙酸乙酯(50ml)，将有机相用氯化铵(10％溶液，50ml)和碳酸氢钠(10％溶液，50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残余物进行色谱处理(SiO2，乙酸乙酯/环己烷1:9→1:1)。分离出无色固体状的4-二苯基氨基-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI450(M+H)+。
d)将三氟乙酸(2ml)和水(0.1ml)滴加至上述化合物a)(0.81g，1.80mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，将混合物在20℃下搅拌3小时。加入碳酸氢钠(10％溶液，10ml)和乙酸乙酯(20ml)，将有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(RP-18，甲醇/H2O1:3→0:1)。分离出无色油状的标题化合物。MS/ESI350(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.88(3H，s)，1.35(4H，m)，1.60(4H，m)，1.93(2H，m)，2.15(2H，m)，2.58(2H，m)，2.87(2H，m)，2.96(2H，m)，3。76(1H，m)，6.78(4H，m)，6.94(2H，m)，7.22(4H，m).
按照实施例1所述的方法，用(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-二苯基-胺作为原料，可制备式X1的化合物
Figure C02807950D00131
其中，R2具有表1所示含义.
表1
Figure C02807950D00132
Figure C02807950D00141
Figure C02807950D00151
Figure C02807950D00161
实施例41：[4′-甲基-1′-(2，4，6-三甲基-苯磺酰基)-[1，4′]联哌啶-4-基]-二苯基-胺
Figure C02807950D00162
将(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-二苯基-胺(70mg，0.20mmol)、2，4，6-三甲基-苯磺酰氯(65mg，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(0.50ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠(10％溶液)萃取，并用硫酸钠干燥.除去溶剂，将残余物进行色谱处理(SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:9→1:0)。分离出无色固体状的标题化合物。MS/ESI532(M+H)+
实施例42：[1′-(2，6-二甲基-苄基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基]-二苯基-胺
Figure C02807950D00163
将(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-二苯基-胺(70mg，0.20mmol)、2，6-二甲基-苯甲醛(34mg，0.25mmol)和Na(OAc)3BH(53mg，0.25mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠(10％溶液)萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(SiO2，叔丁基甲基醚/甲醇1:0→10:1)。分离出无色固体状的标题化合物。MS/ESI468(M+H)+
实施例43：(2，6-二甲基-苯基)-(4-二苯基氨基-[1，4’]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure C02807950D00171
将[1，4′]联哌啶-4-基-二苯基-胺的TFA盐(77mg，0.23mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(100mg，0.67mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(254mg，0.67mmol)、EtN(i-Pr)2(2ml)和DMF(3ml)的混合物在室温下搅拌5小时.将混合物用叔丁基甲基醚(10ml)稀释，用2N NaOH和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱纯化(SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:1→乙酸乙酯→乙酸乙酯/H2O 98:2).分离出无色固体状的标题化合物。MS/ES1468(M+H)+
用作原料的[1，4′]联哌啶-4-基-二苯基胺可由下述过程制备：
a)将二苯基-哌啶-4-基-胺(1.06g；4.2mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g；5.0mmol)、AcOH(0.62g；10.3mmol)和Na(OAc)3BH(1.0g；4.7mmol)在1，2-二氯乙烷(15ml)中的混合物在65℃下搅拌4小时.将混合物用叔丁基甲基醚稀释，用IN NaOH萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:9→1:0)。分离出无色固体状的4-二苯基氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI436(M+H)+
b)将4-二苯基氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯(1.06g；2.4mmol)、TFA(2.5ml)、H2O(0.25ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物滴加到乙醚中，滤出形成的沉淀。分离出无色固体状的[1，4′]联哌啶-4-基-二苯基-胺的TFA盐。MS/ESI336(M+H)+
按照上述实施例2的方法，采用[1，4′]联哌啶-4-基-二苯基-胺作为原料，可制备式X2的化合物
Figure C02807950D00181
其中，R2具有表2所示的含义：
表2
Figure C02807950D00182
实施例51：{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure C02807950D00183
将[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮(97mg；0.20mmol)、碘苯(41mg；0.20mmol)、Pd(OAc)2(1.9mg；0.008mmol)、BINAP(5.7mg；0.009mmol)和t-BuOK(0.23ml，1M THF溶液)在甲苯(3ml)中的混合物在110℃下加热16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤.将形成的溶液用2N NaOH和盐水萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(先用SiO2，叔丁基甲基醚/环己烷1:4→1:0，再用RP-18，甲醇/H2O7:3)。分离出无色固体状的标题化合物。MS/ESI560(M+H)+。
用作原料的[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4]联哌啶-1′-基]-2，6-二甲基苯基)-甲酮可按照下述过程制备：
a)按照实施例1c)所述的过程，由1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷和1-苄基-哌啶-4-酮制备8-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷。MS/ESI331(M+H)+。
b)将8-(1-苄基-4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷(2.0g，6.1mmol)和负载在炭上的Pd(OH)2(20％)(1g)在甲醇(30ml)中的混合物在室温下氢化16小时。将催化剂滤除，并除去溶制。分离出黄色油状的粗产物8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷。MS/ESI241(M+H)+。
c)按照实施例1所述的方法，由粗产物8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷和2，6-二甲基-苯甲酸制得(2，6-二甲基-苯基)-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-甲酮。MS/ESI 373(M+H)+。
d)将(2，6-二甲基-苯基)-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-甲酮(915mg；2.46mmol)在二噁烷(30ml)和HCl(6N；30ml)中的溶液在50℃下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用2N NaOH和盐水萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，分离出无色固体状的1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基基-[1，4′]联哌啶-4-酮。MS/ESI329(M+H)+。
e)将1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮(49.3mg；0.15mmol)、4-溴-苯基胺(29mg，0.165mmol)、乙酸(18mg；0.30mmol)和NaBH(OAc)3(35mg；0.165mmol)在(CH2Cl)2(4ml)中的混合物于室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用2N NaOH和盐水萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(RP-18，甲醇/H2O 8:2→1:0)。分离出无色固体状的[4-(4-溴-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4]-联哌啶-1′-基]-2，6-二甲基苯基)-甲酮。MS/ESI484(M+H)+。
实施例52：{4-[苄基-(4-溴-苯基)-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure C02807950D00201
将{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮(97mg；0.20mmol)、溴甲基-苯(376mg，2.2mmol)和K2CO3(138mg；1.0mmol)在DMF(3ml)中的混合物于100℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用2N NaOH和盐水萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，将残余物进行色谱处理(先用SiO2，叔丁基甲基醚，随后用RP-18，甲醇/H2O8:2)。分离出无色固体状的标题化合物。MS/ESI574(M+H)+。
实施例53：[4-(苄基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure C02807950D00202
按照与实施例52所述类似的方法，由(2，6-二甲基-苯基)-(4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]联哌啶-1′-基)-甲酮和苄基溴制备标题化合物。MS/ESI 496(M+H)+。原料按照与实施例51e)所述类似的方法由1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮制备。MS/ESI406(M+H)+。
按照上述实施例53的方法，采用适宜的原料制备式X3的化合物
Figure C02807950D00211
其中-X-R1具有下表3所示的含义。
表3
Figure C02807950D00212
实施例56：(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-{4′-甲基-4-[苯基-(4-三氟甲基-苯基)-氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-基}-甲酮
Figure C02807950D00213
按照实施例1所述的方法由4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS/ESI551(M+H)+.按照实施例51e)所述的方法，由4-三氟甲基-苯基胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备原料。MS/ESI345(M+H)+。
实施例57：[4-(联苯基-44-基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure C02807950D00214
按照实施例1所述的方法，由4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-溴-联苯制备标题化合物。MS/ESI558(M+H)+。
实施例58：{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
Figure C02807950D00221
按照实施例1所述的方法，由[1，4′]联哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺和4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸制备标题化合物。MS/ESI548(M+H)+。
用作原料的[1，4′]联哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺可由下述过程制备：
a)如实施例51e)所述，由4-溴-苯基胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-(4-溴-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI355(M+H)+。
b)如实施例51所述，由4-(4-溴-苯基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和碘苯制备4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS/ESI431(M+H)+。
c)按照实施例1b)所述，由4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺。MS/ESI331(M+H)+。
d)按照实施例43a)所述，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯。MS/ESI514(M+H)+。
e)按照实施例1b)所述，由4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯制备[1，4′]联哌啶-4-基-(4-溴-苯基)-苯基-胺。MS/ESI414(M+H)+。
采用如上所述的方法和相应的原料，可制备下式X4的化合物
Figure C02807950D00222
其中R2如表4所定义。
表4
实施例67：(2，6-二甲基-苯基)-[4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮
按照实施例58和58b)-e)所述的方法，由4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-溴-吡啶制备标题化合物。MS/ESI469(M+H)+。
通过如上所述的方法，可制备式X5的化合物
Figure C02807950D00241
其中，R2如表5所示。
表5
Figure C02807950D00242
实施例73：(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-[4′-甲基-4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-甲酮
Figure C02807950D00243
按照实施例1，1c)和1d)所述的方法，由苯基-哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS/ESI 485(M+H)+。
按照实施例73所述的方法，可制备式X6的化合物
Figure C02807950D00244
其中，R2具有表6所示的含义。
表6
Figure C02807950D00251
实施例77：{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮
按照实施例1，1c)和1d)所述的方法，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS/ESI 562(M+H)+。
实施例78：{4-[(4-溴-苯基)-苯基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮
按照实施例1，1c和1d)所述的方法，由(4-溴-苯基)-苯基-哌啶-4-基-胺和4-苯基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS/ESI 577(M+H)+。
实施例79：[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-苄基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
按照实施例51和52所述的方法，由1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺制备标题化合物。MS/ESI540(M+H)+。
实施例80：{4-[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-4′-甲基-1，4′-联哌啶-1′-基}-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure C02807950D00262
按照实施例51和52所述的方法，由1′-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-酮和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基胺制备标题化合物。MS(ESI)561(M+H)+
实施例81：{4-[(4-溴-苯基)-吡啶-3-基-氨基]-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基}-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure C02807950D00263
按照实施例1所述的方法，由4-(吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1，4-二溴-苯制备标题化合物。MS/ESI 578(M+H)+。
实施例82：[4-(苄基-苯基-氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure C02807950D00271
按照实施例52和1所述的方法，由苯基-哌啶-4-基-胺制备标题化合物.MS/ESI 513(M+H)+。
实施例83：(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-{4′-甲基-4-[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-氨基]-[1，4′]联哌啶-1′-基}-甲酮
按照实施例1所述的方法，由(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-胺制备标题化合物。MS/ESI 534(M+H)+。
用作原料的(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-44-基甲基)-苯基-胺由下述过程制得：将4-(苄基-苯基氨基)-4′-甲基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯(1.0g，2.16mmol)、甲酸铵(0.5g，7.92mmol)和负载在炭上的Pd(OH)2(20％)(0.25g)在甲醇(25ml)中加热回流3小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。除去溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用1N NaOH和盐水萃取，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到粗产物4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯，其不经纯化即可用于下一步骤。MS/ESI374(M+H)+。
采用实施例52和1d)所述的方法，将4′-甲基-4-苯基氨基-[1，4′]联哌啶-1′-甲酸叔丁酯转化成(4′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-苯基-胺。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物均显示出有价值的药理学性质，如作为CCR5拮抗剂，如在体外实验中所示的那样，从而可用于进行治疗。
a)CCR5膜结合实验
用人CCR5在CHO K1细胞中产生稳定的转染体.将由这些CCR5转染体制备的膜用于放射配体结合实验，采用125-I MIP-1α作为配体，测试式I化合物的抑制活性.数据以IC50给出，即达到对[I-125]MIP-1α结合50％抑制率所需的化合物的浓度。在该实验中，式I的化合物其IC50≤1μM。实施例16、53和83的化合物其IC50值分别为2-3nM。
b)CCR5功能实验-Ca 2+ 流动
用人CCR5在CHO K1细胞中产生稳定的转染体.用这些CCR5转染体来评价由CCR5配体MIP-1α、MIP-1β、.HCC-1(9-74)或RANTES刺激所引起的Ca2+流动。为进行该实验，将细胞负载上Ca2+-敏感性荧光染料(Fluo3或Fluo4)。使用0.01-100nM的配体浓度以诱导Ca2+流动，其由适当设置的荧光计进行检测。
为评价待测试化合物的活性，在读取基线荧光读数后将化合物以所需浓度加至细胞中，然后进一步在一段时间内记录荧光读数以评价化合物是否显示出拮抗效果.接下来，向混合物中加入激动剂，并检测荧光读数。由激动剂诱导的最大荧光读数的抑制计算在待测试化合物存在下Ca2+流通量的抑制。由用这些化合物获得的剂量-响应曲线计算IC50值。在该实验中，式I化合物的IC50≤1μM。例如，实施例1、18和52的化合物其IC50值分别为10、9和4。
c)CCR5功能实验-趋化性
在Jurkat T细胞或小鼠前B细胞系L1.2中生成CCR5转染体。在含有浓度为1-100nM的CCR5激动剂MIP-1α的跨膜(transwell)组织室插入物体系中测定CCR5转染体的迁移。在流量血细胞读数器中测量相对于缓冲对照组因响应激动剂而迁移的细胞。将待测试化合物加至细胞和激动剂隔室中。由在MIP-1α存在下用化合物获得的浓度-响应曲线计算IC50值。在该实验中，式I化合物的IC50≤1μM。
d)在鼠科动物模型中进行的实验表明，在(例如由异体移植术引起的)实验性伤害后的血管壁重构在缺乏功能性CCR5时会受到显著的抑制.
因此，式I化合物可用于预防和/或治疗由于趋化因子受体如CCR5和其配体间相互作用(例如在移植中)引起的疾病或病症，例如，急性或慢性器官排斥、组织或细胞同种或异种皮移植或移植物功能恢复延迟、自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病和与其相关的疾病、结节性脉管炎、恶性贫血症、斯耶格伦氏综合征、眼色素层炎、牛皮癣、簇状及其它脱发、变应性疾病、如变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎、伴有或不伴有迷走反应(aberrant reactions)的炎性疾病，如炎性肠疾病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、表现在皮肤上的免疫学介导的疾病、炎性眼疾病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、局部缺血/再灌注损伤、如心肌梗塞、中风、肠局部缺血、肾衰竭或出血性休克、外伤性休克和其它休克、癌症，如实体瘤或淋巴癌，如T细胞淋巴瘤或T细胞白血病、转移或血管生成、感染性疾病，如中毒性休克(如超抗原诱导的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染，如AIDS。所谓移植是指如细胞、组织或实体器官例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心脏、肺、复合心肺、肾、肝、肠、胰脏、气管或食道的同种或异种移植。慢性排斥也被称为移植性脉管疾病。
对于上述应用所需要的剂量通常取决于给药方式、需要治疗的具体疾病以及所需的治疗效果。通常，约0.01-10mg/kg体重的日剂量为可系统性地获得满意的结果。大型哺乳动物如人的日剂量为约0.5mg至约1000mg，为方便给药，可将剂量分成每天四次或为缓释形式。口服给药的适宜剂量形式包含约1-500mg的活性成分。
式I化合物可通过任何常规途径给药，特别是肠道给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药，或者以例如注射溶液或混悬液的形式非肠道给药；以例如洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式局部给药；或者经鼻给药或以栓剂的形式给药。可以按照常规方式，通过与可药用载体或稀释剂混合来生产包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式I的化合物可如上所述以游离形式或可药用盐的形式给药。这种盐可按照常规方式制备，并与游离化合物显示出相同级别的活性。
根据以上描述，本发明还提供了：
1.1一种在有需要的个体中预防或治疗由趋化因子受体和其配体间相互作用所介导的疾病或病症(例如以上描述的那些)的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.2一种在有需要的个体中预防或治疗急性或慢性移植排斥或炎性或自身免疫性疾病(例如以上描述的那些)的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
2.在如上1.1或1.2所述的方法中用作药物的式I化合物或其可药用盐。
3.用于如上1.1或1.2所述的方法中的药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
4.用于制备在如上1.1或1.2所述的方法中使用的药物组合物的式I化合物或其可药用盐。
式I化合物可以单独作为活性成分给药，或者作为辅药与免疫抑制或免疫调节方案中的其它药物或其它抗炎剂联合给药，例如用于治疗或预防同种或异种皮移植的急性或慢性排斥反应或炎性或自身免疫性疾病，或与化疗剂或抗感染剂，例如抗病毒剂如抗逆转录病毒剂或抗生素联合给药。例如，式I的化合物可与如下物质联合使用：钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素A或FK506；具有免疫抑制性质的大环内酯，如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779或ABT578；具有免疫抑制性质的子囊霉素，如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸莫非替克；15-脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；促进淋巴细胞归巢剂，如FTY720；白细胞受体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配体如CD154的单克隆抗体或其拮抗剂；其它免疫调节化合物，如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细胞外区域的重组结合分子，如连接至非CTLA4蛋白序列上的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，如CTLA4Ig(例如称为ATCC68629)或其突变体，如LEA29Y；粘附分子抑制剂，如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或抗趋化因子抗体或抗趋化因子受体抗体或低分子量趋化因子受体拮抗剂，如抗MCP-1抗体。
当式I化合物的给药与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎或化疗治疗联合进行时，共同给药的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂或化疗化合物的剂量将取决于共同用药的类型(如其是否是类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂)、所采用的具体药物、所治疗的疾病等因素。因此，本发明还提供了以下方面：
5.一种如上所定义的方法，包括共同给药，例如同时或按顺序给药治疗有效且无毒量的式I化合物和至少一种第二种药物，例如前面所述的免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗感染药或化疗药。
6.一种药物联合形式，例如药盒，其包含a)第一种试剂，其为CCR5拮抗剂，例如本文中所公开的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，和b)至少一种共用的试剂，如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎药、抗感染药或化疗药。该药盒可包含用于给药的说明书。
在本发明中所用的术语“共同给药”或“联合给药”等是指将选定的治疗剂给药于单一患者，并且包括其中的试剂无需通过相同的给药途径或在相同的时间给药的治疗方案。
在本发明中所用的术语“药物联合形式”是指一种产品，其是通过混合或组合一种以上的活性成分而形成的，并且包括活性成分的固定和非固定的联合形式。术语“固定的联合形式”是指活性成分(如式I的化合物)和共用试剂以单一实体或剂量的形式同时给药于患者。而术语“非固定的联合形式”是指活性成分(如式I的化合物)和共用试剂作为独立的实体同时、并行或相继地(无具体时间限制)给药于患者，其中，这种给药在患者体内提供了2种化合物的治疗有效量。后者还可应用于所谓的鸡尾酒疗法，例如给药3种或多种活性成分。

Claims (6)

1.游离形式或盐形式的式I化合物：
其中
X为单键；-CH2-；-CH2-CH2-；-CHR9-；-C(O)-；-O-；-NH-或NR9；
R1为任选地被R10和/或R11取代的苯基；任选地被R10和/或R11取代的杂芳基；任选地被R10和/或R11取代的杂芳基N-氧化物；或任选地被R10和/或R11取代的萘基；
R2具有对R1所给出的定义之一；或者为任选地被R10和/或R11取代的芴基；任选地被R10取代的C1-C6烷基；任选地被R10取代的C2-C6链烯基；任选地被R10取代的C3-C6环烷基；任选地被R10取代的金刚烷基；或任选地被R10取代的C4-C8环烯基；
R3具有对R1所给出的定义之一；或者为任选地被R10和/或R11取代的芴基；或任选地被R10取代的C3-C6环烷基；
每一个R4、R5、R6或R7独立地为H；C1-C6烷基；或苄基；
R8为H；或C1-C6烷基；
每一个R9独立地为C1-C6烷基；C3-C6环烷基；苯基；苄基；杂芳基或CF3；
R10代表1-3个取代基，其独立地选自：C1-C6烷基；苯基；杂芳基；杂芳基N-氧化物；F；Cl；Br；I；OH；OR9；CONH2；CONHR9；CONR9R9；COOH；COOR9；CF3；CHF2；CH2F；NH2；NHR9；NR9R9；NHC(O)R9；NR9C(O)R9；NHC(O)NHR9；NHC(O)NH2；NR9C(O)NHR9；NR9C(O)NR9R9；NHC(O)OR9和NR9C(O)OR9；
R11代表两个相邻的取代基，它们形成连接至两个相邻碳原子上的-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；且
Y为单键；-C(O)-；-C(O)CH2-；-S(O)-；-S(O2)-；-C(S)-；-CH2-；-C(-CH2CH2-)-；-CH(R5)-或-C(R4)2-，
其中，杂芳基选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
2.根据权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其中X为单键或-CH2-且Y为-C(O)-。
3.根据权利要求1的游离形式或盐形式的化合物，其是[4′-甲基-4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，4-二甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-甲酮或[4′-甲基-4-(苯基-吡啶-3-基-氨基)-[1，4′]联哌啶-1′-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮。
4.权利要求1的式I化合物的制备方法，该方法包括：
a)为制备其中X为单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且R9如权利要求1所定义，Y为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，
将式II的化合物
Figure C02807950C00031
其中R1和R3-R8如权利要求1所定义，X′为单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且R9如权利要求1所定义，
用式III的化合物酰胺化
R2-Y′-A′        III
其中R2如权利要求1所定义，Y′为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-且A′为选自Cl、Br或OH的离去基团，
b)为了制备其中X为单键且Y为-CH2-的式I化合物，使本权利要求前述部分所定义的其中X′为单键的式II化合物进行还原胺化；或者
c)为制备其中X为-CH2-、-CH2-CH2-或-CHR9-且R9如权利要求1所定义，Y为-CO-、-C(O)CH2-、-S(O)-或-S(O2)-的式I化合物，
使式IV的化合物
其中R2-R8如权利要求1所定义且Y′如本权利要求前述部分所定义，
与式V的化合物反应
R1—X＂—Hal      V
其中R1如权利要求1所定义且X″为-CH2-或-CHR9-，R9如权利要求1所定义；
并且在需要时，将以游离形式获得的式I化合物转化成所需的盐形式，反之亦然。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1、2或3所述的式I化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。
6.权利要求1所述的式I化合物在制备用于预防或治疗急性或慢性移植排斥、炎性或自身免疫性疾病、感染性疾病或病毒感染的药物中的用途。
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