KR100616039B1 - 비피페리디닐-유도체 및 이의 케모킨 수용체 억제제로서의 용도 - Google Patents

비피페리디닐-유도체 및 이의 케모킨 수용체 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 명세서에 기재된 화학식 I의 피페리딘 유도체는 예를 들어 CCR5 억제제로서와 같은 흥미로운 제약학적 특성을 갖는다.
비피페리디닐-유도체, 케모킨 수용체 억제제

Description

비피페리디닐-유도체 및 이의 케모킨 수용체 억제제로서의 용도{Bipiperidinyl-Derivatives and Their Use as Chemokine Receptors Inhibitors}
본 발명은 피페리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112003037493430-pct00001
상기 식에서,
X는 직접 결합, -CH2-; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -O-; -NH- 또는 NR9이고;
R1은 임의로 R10 및(또는) R11-치환 페닐; 임의로 R10 및(또는) R11-치환 헤테로아릴; 임의로 R10 및(또는) R11-치환 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 임의로 R10 및(또는) R11-치환 나프틸이고;
R2는 R1에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지거나, 또는 임의로 R10 및(또는) R11-치환 플루오레닐; 임의로 R10-치환 C1-C6 알킬; 임의로 R10-치환 C2-C6 알케닐; 임의로 R10-치환 C3-C6 시클로알킬; 임의로 R10-치환 아다만틸; 또는 임의로 R10-치환 C4-C8 시클로알케닐이고;
R3는 R1에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지거나, 또는 임의로 R10 및(또는) R11-치환 플루오레닐; R10-치환 C1-C6 알킬; 임의로 R10 -치환 C2-C6 알케닐; 임의로 R10-치환 C3-C6 시클로알킬; 임의로 R10-치환 아다만틸; 또는 임의로 R10-치환 C4-C8 시클로알케닐이거나; 또는
Figure 112003037493430-pct00002
는
Figure 112003037493430-pct00003
(여기서, A는 -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -O-이고, n은 0, 1 또는 2이고, 상기 방향족 고리는 각각 독립적으로 임의로 R10-치환됨)이고,
각각의 R4는 독립적으로 R5의 의미 중 하나를 가지거나; 또는 CN; OH; OR9; F; Cl; Br; 또는 I이고,
각각의 R5는 독립적으로 H; C1-C6 알킬; C1-C6 히드록시알킬; C2-C6 알콕시알킬; C1-C6 할로게노알킬; 페닐; 벤질; 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 R4에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지고;
각각의 R7은 독립적으로 R5에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지고;
R8은 H; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C 6 알키닐; 페닐; 벤질; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9 ; CH2NR9C(O)R9; CH2NHC(O)NHR9; CH2 NR9C(O)NHR9; CH2NR9C(O)NR9R9; CH2NHC(O)OR9; CH 2NR9C(O)0R9; CH2NHSO2R9; CH2 N(SO2R9)2; 또는 CH2NR9SO2R9이고;
각각의 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐; 벤질; 헤테로아릴; 또는 CF3이고;
R10은 C1-C6 알킬; C1-C6 히드록시알킬; C2 -C6 알콕시알킬; C1-C6 할로게노알킬; C3-C6 시클로알킬; C2-C6 알케닐; C3-C6 시클로알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴 N-옥시드; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO 2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2 ; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Si(CH3)3 및 B(OC(CH 3)2)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기를 나타내고;
R11은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 두 개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 고리형 4-7 원 비방향족 고리를 형성하는 두 개의 인접한 치환기를 나타내고;
Y는 직접 결합; -C(O)-; -C(O)CH2-; -S(O)-; -S(O2)-; -C(S)-; -CH2-; -C(-CH2-CH2-)-; -CH(R4)- 또는 -C(R5)2-이다.
임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 할로게노는 F, Cl, Br 또는 I이다.
헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 최대 4개까지의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭계를 포함하는 방향족 고리계를 의미하며, 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 또는 나프티리디닐과 같은 것이다.
R11로 표시되는 바람직한 고리형 4-7 원 비방향족 고리는 임의로 1 또는 2개의 산소를 함유하는 고리형의 5 또는 6 원 비방향족 고리이며, 예를 들어 2개의 인접한 탄소 원자에 붙은 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-가 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 R1, R2 및(또는) R3가 첨가염을 생성할 수 있는 임의로 치환된 아미노기, 또는 헤테로시클릭 잔기를 포함할 경우, 유리 형태 또는 염의 형태로, 예를 들어 염산, 아세트산과 같은 유기 또는 무기산과의 첨가염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물이 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 경우, 예를 들어 피페리딘 고리가 치환될 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체뿐만 아니라 라세미체, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 화학식 I의 화합물에서, 하기 의미는 개별적으로 또는 임의의 하위조합 (sub-combination)으로 바람직하다.
1. R1은 임의로 R10-치환 페닐; 임의로 R10-치환 헤테로아릴; 또는 임의로 R11-치환 페닐이다.
2. R2는 임의로 R10-치환 페닐; 임의로 임의로 R10-치환 헤테로아릴; 임의로 R10-치환 헤테로아릴 N-옥시드; 또는 임의로 R10-치환 나프틸이다.
3. R3은 임의로 R10-치환 페닐; 임의로 R10-치환 헤테로아릴; 또는 임의로 R10-치환 나프틸이다.
4. 각각의 R4, R5, R6 또는 R7은 독립적으로 H, C1-C 6 알킬; 또는 벤질이다.
5. R8은 H; C1-C6 알킬; 또는 C2-C6 알케닐이다.
6. R9는 C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; C2 -C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐; 벤질; 헤테로아릴 또는 CF3이다.
7. R10은 C1-C6 알킬; C1-C6 히드록시알킬; C2 -C6 알콕시알킬; C1-C6 할로게노알킬; C3-C6 시클로알킬; C2-C6 알케닐; C3-C6 시클로알케닐; C2-C6 알키닐; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴 N-옥시드; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO 2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2 ; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; 및 Si(CH3)3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
8. R11은 두 개의 인접한 탄소 원자에 붙은 -O-CH2-O-를 나타낸다.
9. X는 직접 결합 또는 -CH2-이다.
10. Y는 -C(O)-이다.
화학식 I의 바람직한 화합물에서, R10은 C1-6 알킬; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴 N-옥시드; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R 9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R 9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; 및 NR9C(O)OR9로부터 선택되는 1-3 종의 치환기를 나타낼 수 있다.
R9는 바람직하게는 C1-C6 알킬; C3-C6 시클로알킬; 페닐; 벤질; 또는 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬이다.
또한, 본 발명은 a) X는 직접 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CHR9 -이고, Y는 -CO-; -C(O)CH2-; -S(O)- 또는 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 아미드 생성반응시키는 단계;
b) X는 직접 결합이고, Y는 -CH2-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물 (식 중, X'는 직접 결합임)을 환원 아미드 생성반응시키는 단계; 또는
c) X는 CH2-, -CH2-CH2- 또는 CHR9-이고, Y는 -CO-, -C(O)CH 2-, -S(O)- 또는 -S(O2)-인 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
필요한 경우, 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 소망하는 염의 형태로 전환하거나, 또는 그 반대로 전환하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
Figure 112003037493430-pct00004
상기 식에서,
R1 및 R3 내지 R8은 상기 정의된 것과 같고, X'는 직접 결합, -CH2 -, -CH2-CH2- 또는 -CHR9-이다.
R2-Y'-A'
상기 식에서,
R2는 상기 정의된 것과 같고, Y'는 -CO-; -C(O)CH2-; -S(O)- 또는 -S(O2)-이고, A'는 예를 들어 Cl 또는 Br과 같은 이탈기이다.
Figure 112003037493430-pct00005
상기 식에서,
R2 내지 R8 및 Y'는 상기 정의된 것과 같다.
R1-X"-Hal
상기 식에서,
R1은 상기 정의된 것과 같고, X"는 CH2- 또는 -CHR9-이다.
상기 반응 단계 a), b) 또는 c)는 당업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예에 기재된 것과 같은 방법에 따라 수행될 수 있다. R8이 상기 반응에 참여하지 않는 기를 포함할 경우, 상기 기는 당업계에 공지된 방법에 따라 보호될 수 있다.
출발 물질로 사용되는 화학식 II의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112003037493430-pct00006
상기 식에서, X' 및 R1 내지 R8은 상기 정의된 것과 같고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다. 상기 식에서, Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하는 보호기이다. 상기 보호기는 상기 반응식에서 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., Chapter 7, 1991] 및 그 의 인용문헌에 기재된 것과 같은 임의의 아미노 보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐에 의해 대체될 수 있다.
출발 물질로 사용되는 화학식 IV의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure 112003037493430-pct00007
상기 식에서, R2 내지 R8 및 Y는 상기 정의된 것과 같고, Bn은 벤질이다.
상기 반응들은 당업계에 공지된 방법 또는 하기에 기재된 것과 같은 방법에 따라 수행될 수 있다.
출발 물질의 생성이 특정하게 기재되지 않은 한, 상기 화합물은 공지된 것이거나, 당업계에 공지된 방법 또는 하기에 기재된 것과 같은 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 이에 제한되는 것은 아니다. 하기 약어가 사용된다:
Bn = 벤질
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
RT = 실온
실시예 1 : (2,6-디메틸-페닐)-(4-디페닐아미노-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00008
(4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-디페닐-아민 (0.25 g, 0.71 mmol), 2,6-디메틸벤조산 (0.32 g, 2.13 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.57 g, 1.5 mmol), EtN(i-Pr)2 (0.6 ml) 및 DMF (5 ml)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 t-부틸 메틸에테르 (25 ml)로 희석하고, 2N NaOH (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:4 →1:0)에 의해 정제하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다.
Figure 112003037493430-pct00009
출발 물질로 사용된 (4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-디페닐-아민은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 톨루엔 (20 ml) 중의 페닐-피페리딘-4-일-아민 (4.14 g; 15.0 mmol), 요오도벤젠 (3.06 g; 15.0 mmol), Pd(OAc)2 (0.14 g; 0.63 mmol), BINAP (0.43 g; 0.69 mmol), t-BuOK (THF 중 1M 용액 17.5 ml)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:9 →1:1) 하였다. 4-디페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 황색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 353 (M+H)+.
b) TFA (5 ml), 염화메틸렌 (5 ml), 물 (0.25 ml) 및 4-디페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g; 4.2 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 (4N)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테 이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 디페닐-피페리딘-4-일-아민이 무색 오일로서 분리되었다. MS/ESI 253 (M+H)+.
c) 1,2-디클로로에탄 (25 ml) 중의 디페닐-피페리딘-4-일-아민 (1.26 g, 5.00 mmol), 1-(tert-부틸 옥시카르보닐)-4-피페리돈 (1.00 g, 5.00 mmol), 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (1.42 g, 5.00 mmol)의 현탁액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 시안화디에틸알루미늄 (톨루엔 중 1M 용액 10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조성 물질을 테트라히드로푸란 (25 ml)에 용해하였다. 브롬화메틸마그네슘 (에테르 중 3M 용액 8.7 ml)을 적가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (10% 용액, 50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하고, 유기상을 염화암모늄 (10% 용액, 50 ml) 및 탄산수소나트륨 (10% 용액, 50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:9 →1:1) 하였다. 4-디페닐아미노-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 450 (M+H)+.
d) 트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 물의 혼합물을 염화메틸렌 (5 ml) 중의 상기 화합물 a) (0.81 g, 1.80 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 (10% 용액, 10 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔 류물을 크로마토그래피 (RP-18, 메탄올/H2O 1:3 →0:1) 하였다. 표제의 화합물이 무색 오일로서 분리되었다.
Figure 112003037493430-pct00010
실시예 1의 방법에 따라, 그리고 출발 물질로 (4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-디페닐-아민을 사용하여, 하기 화학식 X1의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X1>
Figure 112003037493430-pct00011
상기 식에서, R2는 하기 표 1a 내지 1d에 주어진 것과 같은 의미를 갖는다.
Figure 112003037493430-pct00012
Figure 112003037493430-pct00013
Figure 112003037493430-pct00014
Figure 112003037493430-pct00015
실시예 41: [4'-메틸-1'-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-[1,4']비피페리디닐-4-일]-디페닐-아민
Figure 112003037493430-pct00016
(4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-디페닐-아민 (70 mg, 0.20 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (65 g, 0.30 mmol)의 혼합물 및 염화메틸렌 (3 ml) 중의 디이소프로필 에틸아민 (0.50 ml)을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 (10% 용액)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:9 →1:0) 하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 532 (M+H)+.
실시예 42: [1'-(2,6-디메틸-벤질)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4- 일]-디페닐-아민
Figure 112003037493430-pct00017
(4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-디페닐-아민 (70 mg, 0.20 mmol) 및 2,6-디메틸-벤즈알데히드 (34 mg, 0.25 mmol)의 혼합물 및 1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중의 Na(OAc)3BH (53 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 (10% 용액)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, tert-부틸 메틸에테르/메탄올 1:0 →10:1) 하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 468 (M+H)+.
실시예 43: (2,6-디메틸-페닐)-(4-디페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00018
[1,4']비피페리디닐-4-일-디페닐-아민의 TFA 염 (77 mg, 0.23 mmol), 2,6-디메틸벤조산 (100 mg, 0.67 mmol), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (254 mg, 0.67 mmol), EtN(i-Pr)2 (2 ml) 및 DMF (3 ml)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 tert-부틸 메틸에테르 (10 ml)로 희석하고, 2N NaOH 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:1 →에틸 아세테이트 →에틸 아세테이트/H2O 98:2)에 의해 정제하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 468 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 [1,4']비피페리디닐-4-일-디페닐아민은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 1,2-디클로로에탄 (15 ml) 중의 디페닐-피페리딘-4-일-아민 (1.06 g; 4.2 mmol), 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g; 5.0 mmol), AcOH (0.62 g, 10.3 mmol) 및 Na(OAc)3BH (1.0 g,; 4.7 mmol)의 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 t-부틸 메틸에테르로 희석하고, 1N NaOH로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:9 →1:0) 하였다. 4-디페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 436 (M+H)+.
b) 4-디페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.06 g; 2.4 mmol), TFA (2.5 ml), H2O (0.25 ml) 및 염화메틸렌 (5 ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르에 적가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. [1,4']비피페리디닐-4-일-디페닐-아민의 TFA 염이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 336 (M+H)+.
상기 실시예 2의 방법에 따라, 그리고 출발 물질로 [1,4']비피페리디닐-4-일-디페닐-아민을 사용하여, 하기 화학식 X2의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X2>
Figure 112003037493430-pct00019
상기 식에서, R2는 하기 표 2에 주어진 의미 중 하나를 가진다.
Figure 112003037493430-pct00020
실시예 51: {4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00021
톨루엔 (3 ml) 중의 [4-(4-브로모-페닐아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온 (97 mg; 0.20 mmol), 요오도벤젠 (41 mg; 0.20 mmol), Pd(OAc)2 (1.9 mg; 0.008 mmol), BINAP (5.7 mg; 0.009 mmol) 및 t-BuOK (THF 상의 1M 용액 0.23 ml)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 얻어진 용액을 2N NaOH 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (처음에는 SiO2, t-부틸 메틸에테르/시클로헥산 1:4 →1:0, 이어서 RP-18, 메탄올/H2O 7:3) 하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 560 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 [4-(4-브로모-페닐아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 실시예 1c)에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4,5]데칸 및 1-벤질-피페리딘-4-온으로부터 8-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸을 제조하였다. MS/ESI 331 (M+H)+.
b) 메탄올 (30 ml) 중의 8-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (2.0 g, 6.1 mmol) 및 목탄 (1 g) 상의 PdOH2 (20%)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하였다. 조성 8-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸이 황색 오일로서 분리되었다. MS/ESI 241 (M+H)+.
c) 실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 조성 8-(4-메틸-피페리딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 및 2,6-디메틸-벤조산으로부터 (2,6-디메 틸-페닐)-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-메틸-피페리딘-1-일]-메탄온을 수득하였다. MS/ESI 373 (M+H)+.
d) 디옥산 (30 ml) 중 (2,6-디메틸-페닐)-[4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-메탄온 (915 mg; 2.46 mmol) 및 HCl (6 N; 30 ml)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 2N NaOH 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여 1'-(2,6-디메틸-벤조일)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-온을 무색 고체로서 분리하였다. MS/ESI 329 (M+H)+.
e) (CH2Cl2) (4 ml) 중의 1'-(2,6-디메틸-벤조일)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-온 (49.3 ml; 0.15 mmol), 4-브로모-페닐아민 (29 mg; 0.165 mmol), 아세트산 (18 mg; 0.30 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (35 mg; 0.165 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N NaOH 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (RP-18, 메탄올/H2O 8:2 →1:0) 하였다. [4-(4-브로모-페닐아미노)-4'-메틸-[1,4]비피페리디닐-1'-일]-2,6-디메틸페닐)-메탄온이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 484 (M+H)+.
실시예 52: {4-[벤질-(4-브로모-페닐)-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페 리디닐-1'-일}-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00022
DMF (3 ml) 중의 {4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온 (97 mg; 0.20 mmol), 브로모메틸-벤젠 (376 mg, 2.2 mmol) 및 K2CO3 (138 mg; 1.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N NaOH 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (처음에는 SiO2, t-부틸 메틸에테르, 이어서 RP-18, 메탄올/H2O 8:2) 하였다. 표제의 화합물이 무색 고체로서 분리되었다. MS/ESI 574 (M+H)+.
실시예 53: [4-(벤질-페닐-아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00023
실시예 52에 기재된 것과 같은 유사한 방법에 따라, (2,6-디메틸-페닐)-(4'-메틸-4-페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-일)-메탄온 및 브롬화벤질로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 496 (M+H)+. 출발 물질은 실시예 51e)에 기재된 것 과 유사한 방법에 따라, 1'-(2,6-디메틸-벤조일)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-온으로부터 제조될 수 있다. MS/ESI 406 (M+H)+.
상기 실시예 53의 방법에 따라, 그리고 적합한 출발 물질을 사용하여 하기 화학식 X3의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X3>
Figure 112003037493430-pct00024
상기 식에서, -X-R1은 하기 표 3에 표시된 것과 같은 의미를 갖는다.
Figure 112003037493430-pct00025
실시예 56: (2,4-디메틸-피리딘-3-일)-{4'-메틸-4-[페닐-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아미노]-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-메탄온
Figure 112003037493430-pct00026
실시예 1에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 4-(4-트리플루오로메틸-페닐 아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 551 (M+H)+. 출발 물질은 실시예 51e)에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 4-트리플루오로메틸-페닐아민 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조되었다. MS/ESI 345 (M+H)+.
실시예 57: [4-(비페닐-4-일-페닐-아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00027
실시예 1에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 4-페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-브로모-비페닐로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 558 (M+H)+.
실시예 58: {4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(4,6-디메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00028
실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라, [1,4']비피페리디닐-4-일-(4-브 로모-페닐)-페닐-아민 및 4,6-디메틸-피리미딘-5-카르복실산으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 548 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 [1,4']비피페리디닐-4-일-(4-브로모-페닐)-페닐-아민은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 실시예 51e)에 기재된 것과 같은 4-브로모-페닐아민 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 4-(4-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. MS/ESI 355 (M+H)+.
b) 실시예 51에 기재된 것과 같은 4-(4-브로모-페닐아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 요오도-벤젠으로부터 4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. MS/ESI 431 (M+H)+.
c) 실시예 1b)에 기재된 것과 같은 4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 (4-브로모-페닐)-페닐-피페리딘-4-일-아민을 제조하였다. MS/ESI 331 (M+H)+.
d) 실시예 43a)에 기재된 것과 같은 (4-브로모-페닐)-페닐-피페리딘-4-일-아민 및 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. MS/ESI 514 (M+H)+.
e) 실시예 1b)에 기재된 것과 같은 4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-[1,4'] 비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 [1,4']비피페리디닐-4-일-(4-브로모-페닐)-페닐-아민을 제조하였다. MS/ESI 414 (M+H)+.
상기 기재된 것과 같은 방법 및 대응하는 출발 물질을 사용하여, 하기 화학식 X4의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X4>
Figure 112003037493430-pct00029
상기 식에서, R2는 하기 표 4에 정의된 것과 같다.
Figure 112003037493430-pct00030
실시예 67: (2,6-디메틸-페닐)-[4-(페닐-피리딘-3-일-아미노)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온
Figure 112003037493430-pct00031
실시예 58 및 58b) 내지 e)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 4-페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3-브로모-피리딘으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 469 (M+H)+.
상기 기재된 것과 같은 방법에 따라, 하기 화학식 X5의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X5>
Figure 112003037493430-pct00032
상기 식에서, R2는 하기 표 5에 주어진 것과 같다.
Figure 112003037493430-pct00033
실시예 73: (4,6-디메틸-피리미딘-5-일)-[4'-메틸-4-(페닐-피리딘-3- 일-아미노)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-메탄온
Figure 112003037493430-pct00034
실시예 1, 1c) 및 1d)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 페닐-피페리딘-4-일-피리딘-3-일-아민 및 4-페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 485 (M+H)+.
실시예 73에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 하기 화학식 X6의 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 X6>
Figure 112003037493430-pct00035
상기 식에서, R2는 하기 표 6에 표시된 것과 같은 의미를 갖는다.
Figure 112003037493430-pct00036
실시예 77: {4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(4,6-디메틸-피리미딘-5-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00037
실시예 1, 1c) 및 1d)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, (4-브로모-페닐)-페닐-피페리딘-4-일-아민 및 4-페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 562 (M+H)+.
실시예 78: {4-[(4-브로모-페닐)-페닐-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(2,4-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00038
실시예 1, 1c) 및 1d)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, (4-브로모-페닐)-페닐-피페리딘-4-일-아민 및 4-페닐아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 577 (M+H)+.
실시예 79: [4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일-벤질-아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00039
실시예 51 및 52에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 1'-(2,6-디메틸-벤조일)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-온 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 540 (M+H)+.
실시예 80: {4-[1,3-벤조디옥솔-5-일-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-아미노]-4'-메틸-1,4'-비피페리디닐-1'-일}-(2,6-디메틸-페닐)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00040
실시예 51 및 52에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 1'-(2,6-디메틸-벤조일)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-온 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일아민으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 561 (M+H)+.
실시예 81: {4-[(4-브로모-페닐)-피리딘-3-일-아미노]-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-(2,4-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00041
실시예 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 4-(피리딘-3-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 1,4-디브로모-벤젠으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 578 (M+H)+.
실시예 82: [4-(벤질-페닐-아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,4-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-메탄온
Figure 112003037493430-pct00042
실시예 52 및 1에 기재된 것과 같은 방법에 따라, 페닐-피페리딘-4-일-아민으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 513 (M+H)+.
실시예 83: (2,4-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-{4'-메틸-4-[(2-메틸-티 아졸-4-일메틸)-페닐-아미노]-[1,4']비피페리디닐-1'-일}-메탄온
Figure 112003037493430-pct00043
실시예 1에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, (4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-페닐-아민으로부터 상기 화합물을 제조하였다. MS/ESI 534 (M+H)+.
출발 물질로 사용된 (4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-페닐-아민은 다음과 같이 수득되었다: 메탄올 (25 ml) 중의 4-(벤질-페닐아미노)-4'-메틸-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.16 mmol), 포름산암모늄 (0.5 g, 7.92 mmol) 및 목탄 (0.25 g) 상의 Pd(OH)2 (20%)의 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 용액을 1 N NaOH 및 염수로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하여, 조성 4'-메틸-4-페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하여 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS/ESI 374 (M+H)+.
실시예 52 및 1d)에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 4'-메틸-4-페닐아미노-[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (4'-메틸-[1,4']비피 페리디닐-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-페닐-아민으로 전환하였다.
유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 상기 화학식 I의 화합물은 예를 들어 시험관내 시험에서 나타나는, 즉 치료에 효능이 있는 것으로 나타나는 바와 같은, 예를 들어 CCR5 길항제로서의 특성과 같은 중요한 약리학적 특성을 나타낸다.
a) CCR5 멤브레인 결합 분석
사람 CCR5를 사용하여 CHO K1 세포에서 안정한 트랜스펙턴트 (transfectant)를 발생시켰다. 상기 CCR5 트랜스펙턴트로부터 생성된 멤브레인을 리간드로서 125-I MIP-1α를 사용하는 방사성 리간드 결합 분석에 사용하고, 상기 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 시험하였다. 데이터를 IC50으로, 즉 [I-125]MIP-1α 결합을 50% 억제하는데 요구되는 화합물의 농도로 보고하였다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은 IC50 ≤1 μM을 갖는다. 실시예 16, 53 및 83의 화합물은 각각 2 내지 3 nM의 IC50을 갖는다.
b) CCR5 기능적 분석 - Ca 2+ 모빌리제이션 (mobilization)
사람 CCR5를 사용하여 CHO K1 세포에서 안정한 트랜스펙턴트 (transfectant)를 발생시켰다. 상기 CCR5 트랜스펙턴트를 사용하여 CCR5 리간드 MIP-1α, MIP-1β, HCC-1(9-74) 또는 RANTES에 의한 자극에 반응하는 Ca2+ 모빌리제이션을 평가하였다. 분석을 위해, 세포를 Ca2+-민감성 형광색소 (Fluo3 또는 Fluo4)로 로딩 (loading)하였다. 0.01-100 nM 사이의 리간드 농도를 사용하여 Ca2+ 모빌리제이션을 유도하고, 적합한 세팅으로 형광계에서 모니터링 (moniterting)하였다.
시험될 화합물의 활성을 평가하기 위해, 기준선 형광 판독을 수행하고, 그 후 소망하는 농도에서 상기 화합물을 상기 세포에 첨가하고, 형광을 특정 시간 동안 추가로 기록하여 화합물이 작용제로서의 효과를 나타내는지를 평가하였다. 다음으로, 상기 작용제를 상기 혼합물에 첨가하고, 형광을 모니터링하였다. 시험될 화합물의 존재시 Ca2+ 유출의 억제도를 작용제에 의해 유도되는 최대 형광의 억제도로부터 계산하였다. 상기 화합물로 얻어지는 투여량-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은 IC50 ≤1 μM을 갖는다. 예를 들면, 실시예 1, 18 및 52의 화합물은 각각 10, 9 및 4의 IC50 을 갖는다.
c) CCR5 기능적 분석 - 주화성
CCR5 트랜스펙턴트는 저캣 (Jurkat) T 세포 또는 마우스 프리 (pre) B 세포주 L1.2에서 발생하였다. CCR5 트랜스펙턴트의 이동을 트랜스웰 (transwell) 조직 챔버 삽입 시스템에서 1-100 nM의 농도에서 CCR5 작용제 MIP-1α로 시험하였다. 작용제에 반응하여 이동한 세포를 완충액 대조군과 비교하여 유동세포계산기에서 정량하였다. 시험될 화합물을 상기 세포 및 작용제 구획에 첨가하였다. MIP-1α의 존재하의 상기 화합물로 얻어지는 농도-반응 곡선으로부터 IC50 값을 계산하였다. 상기 분석에서, 화학식 I의 화합물은 IC50 ≤1 μM을 갖는다.
d) 쥐과의 동물 모델에서 수행된 실험은 실험적으로 상처를 낸 (예를 들어 타가이식에 의해 유도된 상처) 이후의 혈관벽 리모델링이 기능적 CCR5의 부재시 유의하게 억제됨을 보여준다.
따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 케모킨 수용체, 예를 들어 CCR5 및 그의 리간드 사이의 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들어, 이식 시에 기관, 조직 또는 세포 동종- 또는 이종이식물에 대한 급성 또는 만성 조직 거부반응, 또는 지연된 이식 작용, 자가면역성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신성 피부홍반성 루푸스, 하시모도 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨 및 이에 수반되는 장애, 맥관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 건선, 원형 및 기타 탈모, 알레르기성 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 임의로 근원적 이상 반응을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 죽상동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉 피부염 및 기타의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 염증학적 매개 장애의 피부 증상, 염증성 눈병, 결막염, 심근염 또는 간염, 허혈/재관류 손상, 예를 들어 심근 경색, 졸중, 장 허혈, 신장 이상 또는 출혈성 쇼크, 외상성 및 기타 쇼크, 암, 예를 들어 고형 종양, 또는 T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병과 같은 림프관 암, 전이 또는 혈관신생, 전염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어 유도된 초항원), 패혈성 쇼크, 성인 호흡기 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS의 예방 및(또는) 치료에 유용하다. 이식은 예를 들어 세포, 조직 또는 고형 기관, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 결합된 심폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 동종 또는 이종 이식을 의미한다. 또한 만성 거부반응도 이식 혈관 질환으로 명명된다.
상기 사용을 위해서 요구되는 투여량은 물론 투여의 형태, 치료되어야 하는 특정 상태 및 소망하는 효과에 따라 다양할 것이다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.01 내지 10 mg/kg의 일일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 사람에서 나타나는 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg 범위이며, 예를 들어 하루 최대 4번으로 나누어서 또는 지연된 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 활성 성분 약 1 내지 500 mg을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 경비로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 통상적인 방법으로 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 예를 들어 상기한 것과 같이 유리 형태로 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 통상의 방법으로 제 조될 수 있고, 유리 화합물과 같은 동일한 상태의 활성을 나타낸다.
상술한 바에 따라, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
1.1. 예를 들어 상기한 것과 같은 케모킨 수용체와 그의 리간드 사이의 상호작용에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서의 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법;
1.2. 예를 들어 상기한 것과 같은 급성 또는 만성 이식 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서의 상기 질환의 예방 또는 치료 방법;
2. 예를 들어 상기 1.1 또는 1.2에 나타난 것과 같은 방법의 하나에서와 같이, 제약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
3. 예를 들어 상기 1.1 또는 1.2에서와 같은 방법의 하나에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
4. 상기 1.1 또는 1.2와 같은 방법의 하나에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
상기 화학식 I의 화합물은 단독 활성 성분으로서 투여될 수도 있고, 또는 예를 들어 면역억제제 또는 면역조절 요법에서의 다른 약물, 또는 예를 들어 동종이식 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역성 장애의 치료 또는 예방을 위한 기타 항염증제, 화학요법제 또는 항감염제, 예를 들어 항레트로바이러스제와 같은 항바이러스제 또는 항생제에 대한 보조제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 I의 화합물은 칼시뉴린 (calcineurin) 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; 면역억제성을 갖는 거대고리형 락톤, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779 또는 ABT578; 면역억제성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281, ASM981 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스프아미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-디옥시스페르구알린 또는 그의 면역억제성 동족체, 유사체 또는 유도체; 촉진 림프구 호밍 (homing)제, 예를 들어 FTY720; 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB에 대한 단일클론 항체 또는 이들의 리간드, 예를 들어 CD154에 대한 단일클론 항체, 또는 이들의 길항제; 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 적어도 일부, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열과 결합된 CTLA4와 같은 그의 돌연변이체의 세포외 부분의 적어도 일부를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 길항제, ICAM-3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제; 또는 항케모킨 항체 또는 항케모킨 수용체 항체 또는 저분자량 케모킨 수용체 길항제, 예를 들어 항 MCP-1 항체와 병용될 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물이 다른 면역억제/면역조절, 항염증 또는 화학요법 치료와 병행하여 투여될 경우, 상기 공동 투여되는 면역억제, 면역조절, 항염증 또는 화학요법 화합물의 투여량은 물론 사용되는 조 약물 (co-drug)의 종류에 따라, 예를 들어 이것이 스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제인지에 따라, 사용되는 특정 약물에 따라, 그리고 치료되는 상태 등에 따라 다양할 것이다. 상술한 바에 따라, 본 발명은 추가로 다음의 일면을 제공한다:
5. 치료학적 유효 비독성량의 화학식 I의 화합물 및 예를 들어 상술한 면역억제, 면역조절, 항염증, 항감염 또는 화학요법 약물과 같은 하나 이상의 제2의 약물의 공동 투여, 예를 들어 동시 투여 또는 연속적 투여를 포함하는 상기 정의된 것과 같은 방법.
6. a) 예를 들어 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염의 형태의, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물과 같은 CCR5 길항제인 제1 약제, 및 b) 면역억제, 면역조절, 항염증, 항감염 또는 화학요법 약물과 같은, 하나 이상의 조 약제 를 포함하는, 예를 들어 키트와 같은 제약 조합물. 상기 키트는 그의 투여를 위해 취급법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 상기 "공동 투여 (co-administration)" 또는 "조합 투여 (combined administration)" 등의 용어는 선택된 치료제를 단독의 환자에게 투여함을 포함하는 의미로 사용되고, 상기 약제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요가 없는 치료 요법을 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에 사용된 상기 "제약 조합물"이라는 용어는 하나 이상의 활성 성 분의 혼합 또는 조합으로부터 얻어지는 생성물을 의미하며, 상기 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 모두를 포함한다. 상기 "고정 조합 (fixed combination)"이라는 용어는 상기 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조 약제가 모두 단일형체 또는 단일투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 상기 "비고정 조합 (non-fixed combination)"이라는 용어는 상기 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조 약제가 모두 분리된 형체로서 환자에게 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동반하여 또는 연속하여 모두 투여됨을 의미하며, 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물의 치료학적으로 유효한 수준을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 치료, 예를 들어 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

Claims (17)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 712006001142734-pct00052
    상기 식에서,
    X는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
    R1은 임의로 R10-치환 또는 R11-치환 페닐; 또는 임의로 R10-치환 헤테로아릴이고;
    R2는 R1에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지거나, 또는 임의로 R10-치환 C3-C6 시클로알킬; 임의로 R10-치환 아다만틸; 또는 임의로 R10-치환 나프틸이고;
    R3는 R1에 대해 주어진 의미 중 하나를 가지며;
    각각의 R4, R5, R6 또는 R7은 H이고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9는 C1-C6 알킬이고;
    R10은 C1-C6 알킬; 페닐; 헤테로아릴; 헤테로아릴 N-옥시드; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; COOH; CF3; NH2; NHR9; NR9R9; 및 NHC(O)R9로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 나타내고;
    R11은 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O-를 형성하는 2개의 인접한 치환기를 나타내고;
    Y는 직접 결합; -CO-; -SO2-; 또는 -CH2-이며;
    여기서의 헤테로아릴은 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐 및 퀴나졸리닐로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 X가 직접 결합 또는 -CH2-이고(이거나) Y가 -CO-인 화합물.
  6. a) X는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, Y는 -CO- 또는 -SO2-인 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물로 아미드 생성반응시키는 단계;
    b) X는 직접 결합이고, Y는 -CH2-인 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 II의 화합물 (식 중, X'는 직접 결합임)을 환원 아미드 생성반응시키는 단계; 또는
    c) X는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, Y는 -CO- 또는 -SO2-인 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조를 위하여 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    필요한 경우에는 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 소망하는 염의 형태로 전환시키거나, 또는 그 반대로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 712006001142734-pct00053
    <화학식 III>
    R2-Y'-A'
    <화학식 IV>
    Figure 712006001142734-pct00054
    <화학식 V>
    R1-X"-Hal
    상기 식에서,
    R1 내지 R8은 제1항에서 정의된 것과 같고,
    X'는 직접 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고,
    Y'는 -CO- 또는 -SO2-이고,
    A'는 Cl, Br 또는 OH이며,
    X"는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 [4'-메틸-4-(페닐-피리딘-3-일-아미노)-[1,4']비피페리디닐-1'-일]-(2,4-디메틸-1-옥시-피리딘-3-일)-메탄온.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    R1은 페닐이고;
    R2는 2개의 C1-C6 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
    R8은 C1-C6 알킬이고;
    Y는 -CO-인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 헤테로아릴이 피리딜인 화합물.
  16. 제1항, 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 그의 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 급성 또는 만성 이식 거부반응, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 감염성 질환 또는 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  17. a) 제1항, 제11항 및 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제1 약제, 및
    b) 시클로스포린 A, FK 506; 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578; ABT-281, ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스프아미드; 아자티오프린; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-디옥시스페르구알린, FTY720; MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD11a/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB에 대한 단일클론 항체 또는 이들의 리간드에 대한 단일클론 항체 또는 이들의 길항제; CTLA4Ig, LEA29Y; 화학요법제, 항바이러스제 및 항생제로부터 선택된 하나 이상의 보조 약제 (co-agent)
    를 포함하는, 급성 또는 만성 이식 거부반응, 염증성 질환, 자가면역성 질환, 감염성 질환 또는 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 제약 조합물.
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