JP2003527306A - 血栓症障害の処置のためのトリアゾロピリジン - Google Patents

血栓症障害の処置のためのトリアゾロピリジン

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amino
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ホークストラ，ウイリアム・ジエイ
ローソン，エドワード・シー
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オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、GPIIb/IIIaのアンタゴニストとして有用な新規トリアゾロピリジン誘導体に関する。本発明のトリアゾロピリジン誘導体を含んで成る医薬組成物、GPIIb/IIIaにより媒介される症状を処置する方法（血小板が媒介する血栓障害を処置する方法)も化合物および新規中間体の製造法とともに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】関連出願 本出願は、1998年7月27日に出願された米国特許仮出願第60/094,231号の優先
権を主張し、その内容は引用により本明細書に編入する。発明の分野 本発明は、ある種の新規化合物、それらの合成および血栓症障害の処置のため
のそれらの使用に関する。より詳細この化合物は血小板凝集を抑制するフィブリ
ノーゲン受容体アンタゴニストであり、そして血栓障害の処置に有用である。発明の背景 血小板凝集は、血管の傷により誘導される切った出血に対する最初の止血反応
を構成する。しかしこの正常な止血プロセスの病理的拡がりは、血栓の形成を導
き得る。最後に血小板凝集の共通の経路は、フィブリノーゲンの活性化された露
出した血小板糖タンパク質であるIIb/IIIa（GPIIb/IIIa）への結合である。フィ
ブリノーゲンのGPIIb/IIIaへの結合を妨害する作用物質は、したがって血小板凝
集を抑制する。それゆえにこのような作用物質は、動脈および静脈血栓症、急性
心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓崩壊性治療および血管形成術後の再閉塞、炎
症および種々の血管−閉塞性障害のような血小板が媒介する血栓障害の処置に有
用である。フィブリノーゲン受容体（GPIIb/IIIa）はADP、コラーゲンおよびト
ロンビンのようなスティムリ（stimuri）により活性化され、フィブリノーゲン
の２つの異なるペプチド領域：アルファ−鎖Arg-Gly-Asp（RGD）およびガンマ-
鎖His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val（HHLGGAKQAGDV、γ400-4
11）に結合ドメインを露出する。このようなペプチドフラグメントそれら自体は
フィブリノーゲンのGPIIb/IIIaへの結合を抑制することが示されているので、こ
のようなフラグメントの模造物もアンタゴニストとして役立つだろう。実際に本
発明以前には、有力なRGDに基づくアンタゴニストがフィブリノーゲンのGPIIb/I
IIaへの結合および血小板凝集の両方を抑制することが明らかにされ、例えばRo-
438857（L.Alig.J.Med.Chem.1992,35,4393)は、インビトロでトロンビンが誘導
する血小板凝集に対して0.094μMのIC50を有する。このような作用物の幾つかは
、抗血栓剤としてインビボの効力がすでに示され、そしてフィブリン溶解性の治
療、例えばt-PAまたはストレプトキナーゼとも一緒に使用された場合もある（J.
A.Zablocki、現在の医薬品の設計（Current Pharmaceutical Design） 1995,1,5
33）。
【０００２】 したがって本発明の目的は、GPIIb/IIIaのアンタゴニストである化合物を同定
することである。本発明の別の目的はフィブリノーゲンのGPIIb/IIIaへの結合を
阻害することにより血小板凝集を抑制する化合物を同定することである。本発明
の別の目的は、血栓障害を処置するために有用である化合物を同定することであ
る。さらに本発明の別の目的は、本発明の化合物を使用して血栓症障害を処置す
るための方法を同定することである。
【０００３】 これからGPIIb/IIIaのアンタゴニストとして作用し、そして血栓障害を処置す
るために有用な一連のトリロゾロピリジン化合物を記載する。発明の要約 本発明は以下の一般式（I）または（II）
【０００４】
【化１５】
【０００５】 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CHまたはC≡Cであり； ｎは、０、１または２から選択される整数であり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または
【０００６】
【化１６】
【０００７】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され、
好ましくはＲ9は水素であり； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され、好ましくはＲ2 は水素であり； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
れ、好ましくはＲ10は水素であり； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され、好ま
しくはＲ4は水素であり； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり、好ましくはｑは１であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ5は、水素またはC(O)NHQ(CHW)rCO2R8から選択され、好ましくはＲ5はC(O)NH
Q(CHW)rCO2R8であり、 ここで、ＱはCH2、CH-アリール、CH-ヘテロアリール、CH-置換-ヘテロアリー
ルまたはCH-(C1-C8)アルキルから選択され、好ましくはＱはCH2、CH-置換-ヘテ
ロアリールまたはCH-ヘテロアリールであり； Ｗは、水素またはN(R6)T-R7から選択され、好ましくはＷはＱがCH-アリールま
たはCH-ヘテロアリールである時は水素であり、そしてＷはＱがCH2である時はN(
R6)T-R7であり； Ｒ6は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され、そして好まし
くはＲ6は水素であり； Ｔは、C(O)、C(N-CN)またはSO2から選択され、好ましくはＴはC(O)であり； Ｒ7は、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
キシ、C1-C8アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノまたは非置換もしくは置換ヘテ
ロアリール(C0-C8)アルキルから選択され；そして Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、好ましくはＲ8は
水素またはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロア
ルキルから独立して選択され、好ましくはＲ11およびＲ12はC1-C8アルキルであ
り； ｍは、１、２または３から選択される整数であり、好ましくはｍは１または２
であり； ｒは、０または１から選択される整数であり；そして Ｒ15は、水素またはC1-C8アルキルから選択され、好ましくはＲ15は水素であ
る、 により表される化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩を対象とする。
【０００８】 好ましくは、本発明の化合物は、式
【０００９】
【化１７】
【００１０】 式中、Ｍが、(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり；そしてすべての他の記号は上
記定義の通りである、 の化合物およびそれらの塩である。
【００１１】 本発明の１つの態様は、式（I）または（II）の化合物、 式中、Ｍが、(CH2)mまたはCH=CHであり； Ｒ5が、C(O)NHQ(CHW)rCO2R8であり、 ここで、ＱがCH2、CH-ヘテロアリールまたはCH-置換-ヘテロアリールから選択
され； Ｗが、水素またはN(R6)T-R7から選択され； ここで、Ｒ6が、Hであり；Ｔは、C(O)であり； Ｒ7が、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
キシ、C1-C8アルコキシまたは(C1-C8)アルキルアミノから選択され； Ｒ8が、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立してC1-C8アルキルであり； Ｒ10が、水素であり； Ｒ15が、水素またはC1-C8アルキルから選択され； ｒが、１であり、そして すべての他の記号は上記定義の通りである、 で表され、そしてそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００１２】 本発明のある類は、
【００１３】
【化１８】
【００１４】 式中、 Ｒ8は、水素またはCH2CONEt2であり； Ｒ13は、水素、3-ピリジルまたは3-キノリニルから選択され； Ｒ14は、水素またはNHCO2CH2Phから選択され；そして Ｒ15は、水素またはメチルから選択される、 から選択される式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００１５】 例示される本発明の化合物は； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジンプロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-ピリジンプロパン酸 2-(ジ
エチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エテニル]-1,2,4-トリア
ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-プロパン酸 2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-3-チオフェンプロパン酸；
または β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-8-メチル-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4
-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)Z-1-フルオロエテニル]-
1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオ
キシカルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-4-ピリジンプロパン酸
； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-4-(3,5-ジメチルイソ
キサゾリル)スルホニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸
； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-キノリニルプロパン
酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルスルホニルア
ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-3-ピリジルアセチルア
ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-イソブチルオキシカル
ボニルアミノ-プロパン酸；または β-[[[3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-
イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸； から選択される式（I）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩である。
【００１６】 本発明の例は、医薬的に許容できるキャリアーおよび上記の任意の化合物を含
んで成る医薬組成物である。本発明の具体的説明は、上記の任意の化合物および
医薬的に許容できるキャリアーを混合することにより調製される医薬組成物であ
る。本発明の例は、上記の任意の化合物および医薬的に許容できるキャリアーを
混合することを含んで成る医薬組成物の調製法である。
【００１７】 本発明のさらなる例示は：治療に効果的な量の上記の任意の化合物または医薬
組成物を個体に投与することを含んで成る、処置を必要としている個体の、ａ）
GPIIb/IIIaにより媒介される障害を処置する方法、ｂ）血小板が媒介する血栓障
害を処置する方法、および／またはｃ）血小板凝集を抑制する方法である。
【００１８】 好ましくは本発明の任意の方法に使用される化合物の治療に効果的な量は、約
0.1〜約300mg/kg/日である。
【００１９】 また本発明は、処置を必要としている患者において、ａ）GPIIb/IIIaにより媒
介される障害を処置するための、ｂ）血小板が媒介する血栓障害を処置するため
の、および／またはｃ）血小板凝集を抑制するための薬剤の調製に、上記の任意
の化合物を使用することを含む。発明の詳細な記載 本発明は、GPIIb/IIIaのアンタゴニストとして有用であるトリアゾロピリジン
化合物を提供する。より特別には、式（I）および（ii）の化合物は、フィブリ
ノーゲンのGPIIb/IIIaへの結合を阻害し、そしてそれゆえに血小板が媒介する血
栓障害の処置に有用である。血小板が媒介する血栓障害の例には限定するわけで
はないが、動脈および／または静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓崩壊性治療およ
び／または血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定なアンギナ、再狭窄および種々
の血管−閉塞性障害を含む。このような化合物はフィブリン溶解性の治療（例え
ばt-PAまたはストレプトキナーゼ）と一緒に使用する抗血栓剤としても有用であ
る。
【００２０】 本発明のトリアゾロピリジン化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストである。こ
れから記載する薬理学実験の結果により示されるように、この化合物はフィブリ
ノーゲンの単離されたGPIIb/IIIaへの結合を遮断する能力（約0.0001〜0.5μMの
IC50）、種々の血小板スティムリの存在下でのインビトロの血小板凝集を抑制す
る能力（約0.01〜10μＭのIC50対トロンビン）、およびさらに動物モデルでエク
スビボでの血小板凝集を抑制する能力を表す。さらにこのような作用物質は、動
物の血栓症モデルにおいて効力を表す。本発明の化合物はそれらの血小板凝集を
防止する能力により抗血栓剤として効力を表すトリアゾロピリジンである。さら
に本発明の化合物はインテグリンが媒介する細胞−細胞または細胞−マトリック
ス接着を阻害するので、それら化合物は再狭窄、炎症、骨再吸収、腫瘍細胞転移
等に対して有用であり得る（D.Cox、薬剤ニュースおよび展望（Drug News & Per spectives ）、1995、8、197）。
【００２１】 本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩の形態で存在してもよい。薬剤に使
用するために、本発明の化合物の塩とは非毒性の「医薬的に許容できる」塩を指
す。しかし他の塩も本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩の製造
に有用であるかもしれない。医薬的に許容できる塩は、一般に1-ピペリジン（ピ
ロリジン、ピペラジン）置換基上の窒素が無機または有機酸によりプロトン化さ
れている形態を取る。代表的な有機または無機酸は限定するわけではないが、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸（pamoic）、2-ナフタレンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、
サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含む。
【００２２】 本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般にそのよう
なプロドラッグはインビボで必要な化合物に直ちに転換可能である化合物の機能
的誘導体である。すなわち本発明の処置法において、用語「投与する」とは具体
的に開示される化合物を用いて、または具体的には開示されないが患者に投与し
た後にインビボで具体的な化合物に転換する化合物を用いて記載された種々の障
害の処置を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来
の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Design of Prodrug）」、H.Bundgaard
、Elsevier編集、1985に記載されている。
【００２３】 本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、したがってそれ
らは鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上のキラル中心を
有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。す
べてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される
と考えられる。さらに化合物に関する結晶形の幾つかは多形として存在すること
ができ、そしてそれ自体が本発明に包含されることを意図する。さらに幾つかの
化合物は水との（すなわち、水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を形成
することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されると考
える。
【００２４】 また本発明は、式ＡＡ３'
【００２５】
【化１９】
【００２６】 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CH、CF=CH、CH=CFまたはC≡Cであり：好ましくは (CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または
【００２７】
【化２０】
【００２８】 から選択され； ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され; ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
れる）から選択され； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8アルキル
から独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； Ｒ15およびＲ16は、それぞれ水素またはC1-C8アルキルから独立して選択され
る、 の新規中間体およびそれらの塩を提供する。好ましくはこの中間体は、式
【００２９】
【化２１】
【００３０】 およびそれらの塩を有する。
【００３１】 また本発明は、式（I）
【００３２】
【化２２】
【００３３】 の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩の製造法を提供し、この方法は式
ＡＡ３'
【００３４】
【化２３】
【００３５】 の化合物を、式H2N-Q(CHW)CO2R8(AA4')と反応させて、式（I）の化合物を形成す
ることを含んで成る。好ましくはこの方法はさらに式ＡＡ２'
【００３６】
【化２４】
【００３７】 の化合物をアルコール、またはクロロベンゼンまたはトルエンのような芳香族化
合物から選択される溶媒に溶解して溶液を形成し、そして溶液を加熱して化合物
ＡＡ３'
【００３８】
【化２５】
【００３９】 を形成することを含んで成る。
【００４０】 本明細書で使用する「個体」という用語は、処置、観察または実験の対象とな
った動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。
【００４１】 本明細書で使用する「治療に効果的な量」という用語は、研究者、獣医師、医
師または他の臨床技師により調査される組織系、動物またはヒトにおいて、処置
する疾患または障害の症状の緩和を含め生物的または薬効反応を現す活性化合物
または薬剤の量を意味する。
【００４２】 本明細書で使用するように、外に言及しないかぎりアルキルおよびアルコキシ
は、単独または置換基の一部として使用する場合であっても、１〜８個の炭素原
子、すなわちこの範囲内の任意の数を有する直鎖もしくは分枝鎖を含む。例えば
、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-(2-メチル)ブチル、2-ペンチル、2-
メチルブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシルおよび2-メチルペンチル
を含む。アルコキシ基は、すでに記載した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形
成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は３〜８個の環炭素、そして好
ましくは５〜７個の炭素を含む。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は、１
〜８個の炭素原子、すなわちこの範囲内の任意の数を有する直鎖および分枝鎖ア
ルケンおよびアルキンを含む。
【００４３】 用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルのような芳香族基を示す。
【００４４】 本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、炭素原子およびＮ、Ｏまたは
Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子から成る安定な５もしくは６員の単環式
芳香族環系または９もしくは10員のベンゾ−融合ヘテロ芳香族環系を表す。ヘテ
ロアリール基は安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子に
結合することができる。ヘテロアリール基の例には限定するわけではないが、ピ
リジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、
ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイ
ミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾ
キサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはキノリニルを含む。好適なヘテロアリール
基は、ピリジル、チエニル、フラニルおよびキノリニルを含む。ヘテロアリール
基が「置換ヘテロアリール」である時、置換基は１〜３個のＣ1−Ｃ8アルキル基
である。
【００４５】 用語「アラルキル」は、アリール基（例えばベンジル、フェニルエチル）によ
り置換されたアルキル基を意味する。同様に、用語「アラルコキシ」とは、アリ
ール基（例えばベンジルオキシ）により置換されたアルコキシ基を示す。
【００４６】 本明細書で使用する用語「アシル」は、ヒドロキシル基の除去により有機酸か
ら誘導される２〜６個の炭素原子（分枝もしくは直鎖）を有する有機基を意味す
る。
【００４７】 分子中の特定の位置での任意の置換基または記号（例えばＲ8）の定義は、そ
の分子のいかなる場所におけるその定義からも独立していることを意図する。本
発明の化合物に関する置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、しか
もそれ自体は当該技術分野で既知である技法ならびに本明細書に記載する方法に
より容易に合成できる化合物を提供するために、当業者により選択され得ると考
える。
【００４８】 本開示を通じて使用される標準的な命名法により、命名された側鎖の末端部分
を最初に記載し、続いて結合点に向かう隣接の官能基を記載する。すなわち例え
ば「フェニルＣ1−Ｃ6アルキルアミドＣ1−Ｃ6アルキル」置換基は、式：
【００４９】
【化２６】
【００５０】 の基を示す。
【００５１】 本明細書で使用する用語「組成物」とは、特定の材料を特定の量で含んで成る
生成物、ならびに直接的または間接的に特定の材料を特定の量で組み合わせたも
のからもたらされる任意の生成物を包含するものとする。
【００５２】 血栓障害を処置するための化合物の用途は、本明細書の実施例２１〜２３に記
載する手順に従い決定することができる。それゆえに本発明は、血栓障害を処置
するために効果的な量で本明細書に定める任意の化合物を投与することを含んで
成る、必要な患者の血栓障害を処置する方法を提供する。化合物は通例の投与経
路で患者に投与することができ、その経路は限定するわけではないが静脈内、経
口、皮下、筋肉内、経皮内および非経口を含む。
【００５３】 本発明はまた、本発明の１以上の本発明の化合物を医薬的に許容できるキャリ
アーと一緒に含んで成る医薬組成物を提供する。
【００５４】 本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１以上の（I
）または（II）の化合物またはそれらの塩を、通例の製剤調合法に従い医薬キャ
リアーと完全に混合し、このキャリアーは投与（例えば経口または筋肉内のよう
な非経口）に望ましい調製物の形態に依存して広い範囲の形態を取ることができ
る。経口剤形の組成物の調製には、任意の通常の医薬媒質を使用してよい。すな
わち懸濁剤、エリクシルおよび溶剤のような液体の経口調製物には、適当なキャ
リアーおよび添加剤には、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤
等を含む；例えば粉剤、カプセル、キャプレッツ、ゲルキャップス（gelcaps）
および錠剤のような固体の経口調製物には、適当なキャリアーおよび添加剤は澱
粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤を含む。組成物の投与のし易
さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与用の単位剤形を表し、この場
合は固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。所望により錠剤は標準的な技
法により糖衣または腸溶性のコートを施してもよい。非経口用にはキャリアーは
通常、滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性を助けるために、または保存を目的
として他の材料を含んでもよい。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その
場合は適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。本明細書
に記載する医薬組成物は、投薬用量単位あたり（例えば錠剤、カプセル、粉剤、
注入、茶サジ等）、上記の効果的な用量を送達するために必要な有効成分の量を
含む。本明細書に記載する医薬組成物は、単位投薬用量単位（unit dosage unit
)あたり（例えば錠剤、カプセル、粉剤、注入、坐薬、茶サジ等）、約0.03mg〜1
00mg/kg（好適には0.1〜30mg/kg）を含み、そして約0.1〜300mg/kg/日（好適に
は１〜50mg/kg/日）の投薬用量で与えることができる。しかしこの投薬用量は、
患者の必要性、処置する症状の重篤度および使用する化合物に依存して変動し得
る。毎日の投与または断続的投与後の使用のいずれかが採用される。
【００５５】 好ましくはこのような化合物は、経口非経口、鼻内、舌下または直腸投与用に
、あるいは吸入または吹き込みによる投与のために、錠剤、ピル、カプセル、粉
剤、粒剤、滅菌の非経口溶剤または懸濁剤、計量されるエーロゾルまたは液体ス
プレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイスまたは坐薬のような単位剤形で
ある。あるいは組成物は週に１回または月に１回の投与に適する形態で与えるこ
ともでき：例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内投与
のための貯蔵調製物を提供するために適合させることができる。錠剤のような固
体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬キャリアー（コーンスターチ
、ラクトース、シュクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム）、および他の医薬用希釈剤
（例えば水）のような通例の打錠材料）と混合し、本発明の化合物の均一な混合
物を含有する固体の前製剤組成物またはそれらの医薬的に許容できる塩を形成す
る。このような前製剤組成物が均質であると言う時、組成物は錠剤、ピルおよび
カプセルのような効果的な剤形に均一に容易に分割できるように、有効成分は組
成物全体に均一に分布している。次に固体の前製剤組成物は、0.1〜約500mgの本
発明の有効成分を含有する上記の種類の単位剤形に分割される。新規組成物の錠
剤またはピルは、コートされるか、そうではなく配合されて有利な持続的な作用
を及ぼす剤形を提供することができる。例えば錠剤またはピルは内側の投薬用量
および外側の投薬用量成分を含んで成ることができ、後者が前者を包む形態であ
る。この２つの成分は腸溶性の層により分けることができ、この層は胃内での崩
壊に対する抵抗に役立ち、そして内側の成分が完全なままで十二指腸を通過する
ことを可能にするか、または遅れた放出を可能にする。種々の材料をそのような
腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、そのような材料にはシェ
ラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を含む数のポリマ
ー性の酸を含む。
【００５６】 経口的または注入による投与のために、本発明の新規組成物が包含され得る液
体形態は、水溶液、適当に香りを付けたシロップ、水性または油懸濁液、および
綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような可食性油を含む香りをつけ
た乳液、ならびにエリクシルおよび類似の医薬用賦形剤を含む。水性懸濁液用の
適当な分散または沈殿防止剤は、トラガカント、アカシアのような合成および天
然のガム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルースナトリウム
、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを含む。
【００５７】 本発明の化合物の製造法が立体異性体の混合物を生じる場合、このような異性
体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離することができる
。化合物はラセミ体で製造することができ、あるいは個々の鏡像異性体をエナン
チオ特異的（enantiospecific）合成により、または分割のいずれかにより製造
することができる。化合物は例えばそれらの成分である鏡像異性体に、(-)-ジ-p
-トルオイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸のような光
学的に活性な酸を用いた造塩によりジアステレオマー対を形成し、続いて分別結
晶化および遊離塩基の再生のような標準的な技法により分割することができる。
化合物はジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成し、続いてクロマトグ
ラフィーにより分離し、そしてキラルな補助剤を除去することにより分割するこ
ともできる。あるいは化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割してもよい。
【００５８】 本発明の化合物の任意の製造中に、任意の関心のある分子の感受性または反応
性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいかもしれない。これ
は有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）、J.F.
W.McOmie編集、プレナム出版（Plenum Press）、1973：およびT.W. Greene & P.
G.M.Wuts、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis ）、ジョン ウィリー&サンズ(John Wiley & Sons)、1991に記載されているよう
な通例の保護基により行うことができる。保護基は当該技術分野で既知の方法を
使用して都合よく後の工程で除去することができる。
【００５９】 また本発明で記載する血栓障害を処置する方法は、本明細書で定める任意の化
合物および医薬的に許容できるキャリアーを含んで成る医薬組成物を使用して行
うことができる。医薬組成物は約0.01mgから100mgの間、好ましくは約５〜50mg
の化合物を含むことができ、そして選択した投与様式に適する任意の形態に構成
することができる。キャリアーには必要かつ不活性な医薬賦形剤を含み、限定す
るわけではないが結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、香料、甘味料、保存剤、染料お
よびコーティングを含む。経口投与に適する組成物は、ピル、錠剤、キャプレッ
ツ、カプセル（それぞれが即効的放出、時限式放出および徐放的放出製剤を含む
）、粒剤および粉剤のような固体剤形、ならびに溶剤、シロップ、エリクシル、
乳剤および懸濁剤のような液体剤形を含む。非経口投与に有用な剤形は、滅菌溶
剤、乳剤および懸濁剤を含む。
【００６０】 有利には本発明の化合物を１日１回の用量で投与することができ、あるいは１
日の全投薬用量を１日２、３または４回の用量に分割して投与してもよい。さら
に本発明の化合物は、適当な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、または当該技術
分野で周知である経皮的な皮膚用パッチを介して鼻内剤形で投与することができ
る。経皮的送達系の状態で投与するためには、もちろん投薬処方を通して断続的
というよりはもしろ連続的となるだろう。
【００６１】 例えば、錠剤またはカプセルの状態で経口投与するために、活性な薬剤成分は
エタノール、グリセロール、水等のような経口用の非毒性の医薬的に許容できる
不活性キャリアーと組み合わせることができる。さらに所望する、または必要な
適当な結合剤；潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含することができる。
適当な結合剤には限定するわけではないが、澱粉、ゼラチン、グルコースまたは
ベータ−ラクトースのような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガ
カントのような天然および合成ゴム、あるいはオレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は限定するわけではないが、澱粉、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。
【００６２】 液体は、合成および天然のガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセ
ルロース等のような適当に香りを付けた沈殿防止剤または分散剤の状態である。
非経口的投与のために、滅菌懸濁剤または溶剤が望ましい。一般に適当な保存剤
を含む等張性の調製物は、静脈内投与が望まれる時に使用される。
【００６３】 本発明の化合物は、小さい一枚膜小胞、大きな一枚膜小胞および多重層小胞の
ようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステ
ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質
の状態から形成することができる。
【００６４】 本発明の化合物は、化合物分子がカップルする個々のキャリアーとしてモノク
ローナル抗体の使用により送達することもできる。本発明の化合物は、標的とす
ることができる薬剤キャリアーとして溶解性のポリマーとカップルすることもで
きる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリ
ヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアス
パルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチルエネオ
キシドポリリシンを含むことができる。さらに本発明の化合物は薬剤の制御され
た放出を達成するために有用である種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸
、ポリイプシロン カプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル
、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロ
ゲルの架橋化または両親媒性ブロックコポリマーにカップルさせることができる
。
【００６５】 本発明の化合物は、血栓障害の処置が必要な時はいつでも前述の任意の組成物
中で、そして当該技術分野で確立されている投薬処方に従い投与することができ
る。
【００６６】 生成物の毎日の投薬用量は、ヒトの成人１日あたり0.01〜1,000mgの広い範囲
で変動してよい。経口投与には、投薬用量を処置する患者の症候に基づき適合さ
せるために、組成物は好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0
、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250および500ミリグラムの有効成分を含
有する錠剤の状態で提供される。薬剤の効果的な量は、約0.01mg/kg〜約100mg/k
g体重/日の投薬用量レベルで通常は供給される。好ましくはこの範囲は、約0.03
〜約10mg/kg体重/日である。化合物は１日に１〜４回の処方で投与することがで
きる。
【００６７】 投与すべき最適な投薬用量は当業者により容易に定めることができ、そして使
用する特定の化合物、投与様式、調製物の濃度、投与様式および疾患状態の進行
に依存して変動するだろう。さらに患者の年齢、体重、食事および投与時期を含
む処置する特定の患者に関係する因子により、投薬用量の調整の必要性が生じる
だろう。
【００６８】 本明細書、特にスキームおよび実施例で使用する略号は、以下の通りである：
AcOH ＝酢酸 BnまたはBzl ＝ベンジル Boc ＝t-ブトキシカルボニル BOC-ON ＝2-(t-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2-フェニルア セトニトリル BOP-Cl ＝ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロ ライド BSA ＝ウシ血清アルブミン CBZ ＝ベンジルオキシカルボニル CP ＝化合物 DCE ＝1,2-ジクロロエタン DCM ＝ジクロロメタン DIC ＝ジイソプロピルカルボジイミド DIEA ＝ジイソプロピルエチルアミン DMAP ＝4-ジメチルアミノピリジン DMF ＝N,N-ジメチルホルムアミド DMSO ＝ジメチルスルフォキシド EDC ＝エチル ジメチルアミノプロピルカルボジイミド EDTA ＝エチレンジアミンテトラ酢酸 Et ＝エチル Et2O ＝ジエチルエーテル EtOAc ＝酢酸エチル EtOH ＝エタノール HBTU ＝2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ チルウロニウム HEPES ＝4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジン-エタンスルホン 酸 HOBT ＝ヒドロキシベンゾトリアゾールi -Pr ＝イソプロピル Me ＝メチル MeOH ＝メタノール MPK ＝１キログラムあたりのミリグラム NMM ＝N-メチルモルホリン Nip ＝ニペコチル（特に言及しないかぎり3-位でのラセミ体）
NT ＝試験していない Ph ＝フェニル PPT ＝沈殿 PTSA ＝p-トルエンスルホン酸 RT ＝室温 sat'd ＝飽和 TEA ＝トリエチルアミン TFA ＝トリフルオロ酢酸 THF ＝テトラヒドロフラン TMS ＝トリメチルシラン Ｚ ＝ベンジルオキシカルボニル 本発明の特に好適な化合物は、表Iに示す化合物を含む。特記する場合、“Ｒ"
は絶対配置を示す（カーン−インゴール−プレローグ則）。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【化２７】
【００７１】 Ｒ10がＨであり、Ｒ5がC(O)NHQ(CHW)rCO2R8であり、そしてＡがピペリジン-4-
イルである本発明の化合物を、スキームＡＡに示すように製造した。中間体AA4
は国際公開第97/41102号明細書および報告(J.Rico.,J.Org.Chem.1993,58,7948）
に詳細に記載されているように製造した。カルボン酸AA3は、AA1のトリエチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートを用いたO-エチル化から始まり、N-CBZ-4-ピ
ペリジンプロパノイルヒドラジド（4-ピペリジンプロパン酸およびヒドラジン／
HBTUから国際公開第97/41102号明細書に詳述されているように製造した）を用い
て縮合し、そして次にメタノールの還流を介してアムリダゾーン(amridazone)AA
2の環化による４工程で製造した。化合物３、４および６〜８については、N-Boc
-4-ピペリジンプロパノイルヒドラジド（国際公開第97/41102号明細書で製造）
をO-エチル化AA1との反応に使用した。次にトリアゾールエチルエステルを水酸
化リチウムでケン化してAA3を得た。AA4およびAA3のようなβ-アミノエステルと
アセトニトリル中のHBTUおよびHOBTを使用して標準的なアミド結合カップリング
条件を採用した。化合物２は１について示したように製造し；溶解したβ-アミ
ノエステル出発材料(AA4の実験条件を参照にされたい）をAA4について示したよ
うに製造した。
【００７２】
【化２８】
【００７３】 2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドはアルドリッチケミカル社（Aldeich Che
mical Company）から購入した。クロロアセトアミドは2-クロロアセチルクロラ
イドおよび適切なアミンから１段階で製造することができる(スキームＡＢ；K.K
rakowiak,J.Heterocyclic Chem.1989,26,661）。この手順において、2-クロロア
セチルクルライドおよび水性水酸化ナトリウムをアミン／DCMの溶液にRTで滴下
し、そして１〜２時間反応させた。
【００７４】
【化２９】
【００７５】 ＡがN-アルキル-ピペリジン（Ｒ9＝アルキル)である化合物を製造するために
、化合物１を例えばアルデヒド／シアノ硼水素化ナトリウム（メタノール中）で
処理してN-アルキルピペリジンを得た。ホルムアミジノピペリジンは、化合物１
を、例えばエチルホルムイミデート・HCl（エタノール中）を用いて処理し；対
応するアセトアミジノピペリジノはエタノール中、S-2-ナフチルメチルチオアセ
トイミデート・HCl（エタノール中)を使用して製造した(B.Shearer,Tetrahedron Lett .1997,38,179）。
【００７６】
【化３０】
【００７７】 中間体N-Boc-4-ピペリジンプロペン酸AC3は、スキームACに示すように製造し
た。アルコールAC1は、標準的なSwern条件（塩化オキサリル／DMSO）を使用して
対応するアルデヒドAC2に酸化した。AC2はジクロロメタン中のウィッティッヒ試
薬を使用してオレフィンエステルに転換した。このエステルを水酸化ナトリウム
中で酸にケン化してAC3を得た。AC3を対応するヒドラジド（AC4；ヒドラジン/HB
TU）に転換し、そしてスキームＡＡに記載するように中間体AC6を製造するため
に使用した。中間体AC6は水酸化リチウムケン化により前に進め、そして次にHCl
−媒介のケン化により、５および10〜16のようなオレフィン性生成物を得た。
【００７８】
【化３１】
【００７９】 Ｒ15がアルキルである化合物は、標準的なアルキル化法を使用してスキームＡ
Ｄに示すように製造した。アルキル化した中間体AD2は次にスキームＡＡに示す
ようにシリアゾロピリジン標的に転換することができる。
【００８０】 Ｍがエチニルである化合物は、N-Boc-4-メタンスルホニルオキシピペリジンを
プロピオル酸エチルカリウム（炭酸カリウム／プロピオル酸エチル）と置き換え
てメチルN-Boc-ピペリジンプロピ-3-イノエート）を得ることにより製造した（T
.Jeffery,Tetrahedron Lett.1989,30,2225）。このエステルは次に対応するカル
ボン酸にケン化され、そしてHBTUを使用してヒドラジンにカップルされた。
【００８１】 Ｒ10がC(O)N(R1)YZであり、そしてＲ5がＨである化合物は、出発材料として適
当に置換されたトリアゾロピリジンを使用してスキームＡＡに記載した方法に従
い製造した。
【００８２】
【化３２】
【００８３】 フッ化ビニル中間体AE1は、スキームＡＥに示すようにHomer−Emmons法を使用
して製造することができる。ここでアルデヒドAC2をトリエチル2-フルオロホス
ホノアセテート/DBU/塩化リチウムと反応させて、エステルAE1を得た。このエス
テルを次にスキームＡＡに記載したように進めて、フッ化ビニルアンタゴニスト
を得た（９を参照されたい）。
【００８４】
【化３３】
【００８５】 17のような不飽和トリアゾロピリジン化合物は、スキームＡＦに示すように製
造することができる。ここでクロロコニチネートAF1をヒドラジンと反応させて
、ヒドラジノピリジン中間体を得、これは次にEDC-活性化AF2を用いて縮合して
アシルヒドラジド中間体とした。この材料を酢酸の存在下で加熱して、AF3に環
化した。次に中間体AF3はスキームＡＡに記載のように最終的な材料17に進めた
。
【００８６】 以下の実施例は本発明を理解するために説明し、そして前記の特許請求の範囲
に説明される本発明を限定すると意図せず、そして解釈するべきではない。
【００８７】 保護アミノ酸はアルドリッチケミカルまたはバッケム バイオサイエンス社（B
achem Bioscience Inc.)から購入した。N-α-CBZ-L-ジアミノプロピオン酸はフ
ルカ（Fluka）から購入した。エチル 2-オキソ-3-ピペリジン-カルボキシレート
は、アルドリッチ ケミカル社から他の化学品と同様に購入した。高磁場1H NMR
スペクトルは360MHzでBruker AC-360スペクトロメーターで記録し、そしてカッ
プリング定数をHerzで与えた。融点はMel-TempII融点装置で測定し、そして補正
していない。マイクロ分析は、ニュージャージー州、マジソンのロバートソン
マイクロリット ラボラトリー社（Robertson Microlit Laboratories Inc.）で
行い、全分子量あたり各元素の重量による割合で表す。生成物が塩として得られ
る場合は、当業者に既知の方法により（例えば塩基性イオン交換精製）遊離の塩
を得た。水素原子に関する核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、Bruker AM-360(360
MHz）スペクトロメーターで内部標準としてテトラメチルシラン（TMS）を用いて
示した溶媒中で測定した。値は百万部あたりのTMSからのダウンフィールドで表
す。マススペクトル（MS）は脱着化学イオン化法を使用して、Finnigan3300スペ
クトロメーター（メタン）で測定した。特に言及しないかぎり実施例で使用する
材料は、直ちに市販されている供給源から、または化学合成の当業者なら誰もが
既知な標準的方法により合成することにより得た。実施例間で変化する置換基は
、特に言及しないかぎり水素である。
【００８８】
【実施例】
実施例１ メチル(S)-3-アミノ-3-(3-ピリジル)プロピオネート・2HCl（AA4） 3-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.47モル）、EtOH（100mL）、NH4OAc（0.4
7モル）およびマロン酸（0.70モル）の混合物を６時間、加熱還流し、冷却し、
そして濾過した。白色固体をEtOHおよびMeOHで洗浄し、そして乾燥させた（E.Pr
offt,J.Prakt.Chem.1965,30,18)。この固体を２：１のアセトン／水（360mL）に
溶解し、トリエチルアミン（0.72モル）およびフェニルアセチルクロライド（0.
36モル）で処理し、そして22時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残渣を水
（500mL）に溶解し、そしてpH12に合わせた（1N NaOH）。水性層をpH２に合わせ
（濃HCl）、Et2Oで抽出し、そして白色泡沫に蒸発させた。この泡沫をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（10％ MeOH/DCM）により精製して、ラセミ3-フェニルア
セトアミド-3-(3-ピリジル)プロピオン酸を得た。この化合物の溶液（0.22モル
）（水600mL中）をRTでKOH（3.0N）を使用してpH7.5に調整し、そしてペニシリ
ンアミダーゼ（91520単位、シグマ(Sigma)）で処理した。混合物を47時間撹拌し
、HCl(濃）でpH１に酸性化し、そして生成したpptをCeliteを通して濾過した。
濾液はEt2Oで抽出し（３×300mL）、真空濃縮し、そしてMeOH/濃NH4OH(9:1)で処
理した。この生成物を含有する溶液は、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
DCM/MeOH/NH4OH、78:18:4）により精製して、(S)-3-フェニルアセトアミド-3-(
3-ピリジル)プロピオン酸アンモニウム塩を得た。この生成物をHCl（6.0N、292m
L）で処理し、５時間、加熱還流し、RTに冷却し、そしてEt2Oで抽出した（３×2
00mL）。水性層をpH12に合わせ、真空濃縮し、そして生成した固体をMeOH（２×
300mL）でトリチュレートした。この溶液を蒸発させてナトリウム塩を得た。こ
の材料をMeOH（500mL）、2,2-ジメトキシプロパン（44mL）、そしてHCl（ジオキ
サン中４N、84mL）で処理し、そしてRTで90時間撹拌した。この混合物を濾過し
、そして濾液を真空濃縮した。生成したオフホワイト色の固体をEt2Oで抽出し（
２×150mL）、そして乾燥させて化合物AA4（96％ee）を白色の不定形固体として
得た。
【００８９】 実施例２ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジンプロパン酸(１) トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（11.7mL、DCM中1.0M）を、
エチル2-オキソ-3-ピペリジン-カルボキシレート(AA1、2.0g、11.7ミリモル）の
溶液（DCM 5.7mL中）に加え、そして４時間撹拌した。DCM（7.3mL）に溶解したN
-CBZ-4-ピペリジン-プロピオン酸ヒドラジド（3.6g、11.8ミリモル）を加え、そ
して生成した混合物を18時間撹拌した。混合物をDCM（100mL）で希釈し、そして
sat'd塩化ナトリウムで洗浄した（40mL）。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム
）、そして蒸発させて白色固体を得た（AA2）。この固体をMeOH（200mL）に溶解
し、そして６時間還流した。混合物を冷却し、そして蒸発させた。白色固体を再
度、MeOH（200mL）に溶解し、そして20時間還流した。混合物を冷却し、そして
蒸発させて白色固体を得た。この白色固体（2.2g）をTHF（５mL）に溶解し、０
℃に冷却し、そしてaq.LiOH（0.21g、2.0mLの水中）で処理した。反応は１時間
撹拌してAA3・Liを得、そしてMeCN（50mL）を加え、続いてAA4（1.5g）、HBTU（3
.8ｇ)、HOBT（1.1g）そしてNMM（1.2mL）を加えた。混合物を20時間撹拌し、DCM
(100mL）で希釈し、sat'd塩化アンモニウム（30mL)で洗浄し、そして層が分離し
た。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。粗混合物を中性
アルミナクロマトグラフィー（溶出液：DCM/MeOH、98:2）により精製してメチル
エステルを得た。このメチルエステルをTHF（28mL）に溶解し、０℃に冷却し、
そしてaq.LiOH（0.18g、70mLの水中）で処理した。反応は１時間撹拌し、酢酸（
４mL）で酸性化し、そしてDCMで抽出した（３×50mL）。合わせた有機物を乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させて対応するカルボン酸を得た。この酸
（0.65g）をジオキサン（30mL）および水（30mL）に溶解した。５％活性炭担持
パラジウム（0.11g）を加え、そして混合物を50psiの水素で0.5時間、水素化し
た。混合物はCeliteを通して濾過し、水（10mL）および酢酸エチル（20mL)で洗
浄した。層が分離し、そして水性層を凍結乾燥させて白色固体（１）を得た：融
点97〜100℃。1H NMR (DMSO-d6)δ8.99(t,1H),8.55(m,1H),8.41(m,1H),7.75(t,1
H),7.23-7.39(m,2H),5.16(t,1H),3.78-3.91(m,2H),3.09-3.55(m,4H),2.57-2.84(
m,4H),1.97-2.10(m,2H),1.76-1.91(m,3H),1.56-1.71(m,2H),1.15-1.51(m,3H);MS
m/e 427(MH+). 実施例３ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-プロパン酸(２) 中間体AA3（0.90ミリモル）およびβ-Ala-OMe（0.90ミリモル）は、HBTU/HOBT
を使用してカップルさせ、そして生成物は実施例１に記載のように進めて２を得
た。化合物２は白色フレークとして単離された。融点86〜90℃。1H NMR (DMSO-d 6 )δ3.89-3.99(m.1H),3.31-3.49(m,3H),2.89-3.08(m,3H),2.83(t,1H),2.38(t,1H
),2.12-2.28(m.4H),1.89-2.08(m,4H),1.73-1.80(m,1H),1.56-1.63(m,2H),1.39-1
.50(m,4H);MS m/e 350(MH+). 実施例４ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニルア ミノ-プロパン酸(３) 中間体AA3（N-Boc誘導体を使用し、そしてジオキサン中の４N HClを使用して
合成の最後に脱保護した、0.80ミリモル）およびNα-Cbz-Dpr-OMe（0.80ミリモ
ル）は、HBTU/HOBTを使用してカップルさせ、そして生成物は化合物１について
記載したように進めて３を得た。化合物３は白色のフレークとして単離された：
融点142〜145℃；MS m/e 499(MH+).C25H34N6O5・2.8HCl・1.7H2O(631.30)の理論
値:C,47.57;H,6.42;N,13.32;Cl,15.73.測定値:C,47.20;H,6.39;N,13.70;Cl,15.9
6. 実施例５ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジンプロパン酸 2-(ジ エチルアミノ)-2-オキソエチルエステル(４) 中間体AA3（N-Boc-誘導体を使用し、そしてジオキサン中の４N HClで合成の最
後に脱保護した、1.0ミリモル）および3-アミノ-3-(3-ピリジル)プロパン酸 2-
ジエチルアミノ-2-オキソエチルエステル（1.0ミリモル）を、HBTU/HOBTを使用
してカップルさせ、そして生成物は化合物１について記載したように進めて４を
得た。3-アミノ-3-(3-ピリジル)プロパン酸 2-ジエチルアミノ-2-オキソエチル
エステルは以下のように製造した。N-Boc-アミノ-3-(3-ピリジル)プロパン酸（1
.9ミリモル；実施例２でのそのフェニルアセトアミド誘導体と同じ方法を使用し
て製造した）を、EtOAc（50mL）およびTEA（0.3mL）に溶解し、そして2-Cl-N,N-
ジエチルアセトアミド（0.60mL）で処理した。この混合物を22時間撹拌し、sat'
d塩化アンモニウムで希釈し（30mL）、そして層が分離した。有機層を乾燥させ
（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（８％ E
tOH/DCM）で精製してガラスを得た。このガラスをHCl（ジオキサン中４N、10mL
）で処理し、３時間撹拌し、蒸発させ、そしてジエチルエーテル（50mL）でトリ
チュレートし、3-アミノ-3-(3-ピリジル)プロパン酸 2-ジエチルアミノ-2-オキ
ソエチルエステルを泡沫状態のジヒドロクロライド塩として得た。化合物４は白
色の粉末として単離された：融点110〜113℃；MS m/e 540(MH+).C28H41N7O4・3.
0HCl・2.5H2O・0.7ジオキサン(755.77)の理論値:C,48.95;H,7.28;N,12.97;Cl,14
.07.測定値:C,48.99;H,7.09;N,12.60;Cl,13.69. 実施例６ N-t-ブトキシカルボニル-4-ピペリジン-3-プロペン酸（AC3） DCM（200mL）中の塩化オキサリル溶液（24.8mL、50ミリモル）に、-78℃でDMS
O（7.0mL）を滴下した。混合物を30分間撹拌し、AC1（8.2g、38ミリモル）で処
理し、そして２時間撹拌した。トリエチルアミン（31.7mL）を滴下し、そして混
合物をRTに暖め、そして混合物を水（30mL）で希釈した。層が分離した；有機層
をsat'd塩化アンモニウム（30mL）およびsat'd塩化ナトリウム（30mL）で洗浄し
、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィー（20％ EtOAc/ヘキサン）で精製してAC2を白色固体として得た。エチル2-(
トリフェニルホスホラニリデン)アセテート（13.1g、38ミリモル）およびDCM（4
0mL）の溶液を５℃でAC2（7.3g）を用いて処理し、RTに暖め、2.5時間撹拌し、
そして蒸発乾固した。この固体をペンタン（50mL）で処理し、そしてトリフェニ
ルホスフィンオキシドを濾過により除去した。ペンタン溶液を濃縮し、そして固
体をシリカゲルクロマトグラフィー（10％ EtOAc/ヘキサン）で精製してガラス
を得た。このガラスをEtOH（60mL）に溶解し、そしてこの溶液を水（60mL）およ
び水酸化ナトリウム（59mL、1.0N）でRTにて処理した。混合物を４時間撹拌し、
クエン酸（８g）で酸性化し、そしてDCMで抽出した（３×100mL）。合わせた有
機物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させてAC3を白色固体として
得た：MS m/e 256（MH+)。
【００９０】 実施例７ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニ ルアミノ-プロパン酸(５) 中間体AC3（11.2g、45ミリモル）、無水ヒドラジン（45ミリモル）、HBTU（60
ミリモル）、HOBT（60ミリモル）、MeCN（200mL）およびNMM（90ミリモル）を、
５℃で４時間撹拌した。混合物をDCM（200mL）で希釈し、sat'd塩化アンモニウ
ムで洗浄し（50mL）、そして層が分離した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム
）、そして蒸発させてAC4を得た。DCM（100mL）、トリメエチルオキソニウム テ
トラフルオロボレート（6.6g）およびAA1（7.6g）をrtで４時間撹拌し、AC4（30
mLのDCMに溶解）で処理し、そして21時間撹拌した。混合物をDCM（200mL）で希
釈し、そしてsat'd塩化ナトリウム（30mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、そして蒸発させた。残渣をMeOH（420mL）に溶解し、24時間還
流した。混合物を冷却し、そして蒸発させて白色固体を得た。この白色固体をTH
F（10mL）に溶解し、０℃に冷却し、そしてaq.LiOH１水和物（10mLの水中0.96g
）で処理した。反応は６時間撹拌し、そしてMeCN（200mL）を加え、続いてメチ
ルαS-ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノエートヒドロクロライド（6.0g
）、HBTU（16ｇ）、HOBT（3.1g）およびNMM（5.0mL）を加えた。混合物を20時間
撹拌し、冷却し、DCM（100mL）で希釈し、sat'd塩化アンモニウムで洗浄し（30m
L）、そして層が分離した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発
させた。粗混合物を中性アルミナクロマトグラフィー（溶出液：DCM/MeOH、99/1
）により精製してメチルエステルAC6を得た。このメチルエステルをTHF（28mL）
に溶解し、０℃に冷却し、そしてaq.LiOH１水和物（100mLの水中0.25g）で処理
した。反応は１時間撹拌し、酢酸（15mL）で酸性化し、そしてEt2O/THF（１：１
、150mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして
蒸発させて対応するカルボン酸を得た。このカルボン酸をジオキサン(16mL）お
よびHCl（12mL、ジオキサン中４N）で処理し、７時間撹拌し、そして泡沫を得た
。この泡沫を暖かいMeCN（50mL）およびEt2O（100mL）でトリチュレートし、そ
して乾燥させて化合物５を白色のフレークとして得た：融点86〜90℃；MS m/e49
7(MH+).C25H32N6O5・1.7HCl・2.5H2O・0.3ジオキサン(630.02)の理論値:C,49.95
;H,6.58;N,13.34;Cl,9.57.測定値:C,50.13;H,6.56;N,12.98;Cl,9.64. 実施例８ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニルア ミノ-プロパン酸 2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルエステル(６) 中間体AA3（N-Boc-誘導体を使用し、そしてジオキサン中の４N HClで合成の最
後に脱保護した、1.0ミリモル）およびNα-Cbz-Dpr2-ジエチルアミノ-2-オキソ
エチルエステル（Nα-Cbz-Dpr(Boc)-OHおよび2-Cl-ジエチルアセトアミドから、
化合物４について記載されているように製造した、1.0ミリモル）は、HBTU/HOBT
を使用してカップルさせ、そして生成物は化合物１について記載したように進め
て６を得た。化合物６は白色粉末として単離された：融点108〜111℃；MS m/e 6
12（MH+）.C31H45N7O6・2.2HCl・0.5H2O・0.4ジオキサン(736.21)の理論値:C,53
.19;H,7.04;N,13.32;Cl,10.59.測定値:C,53.37;H,7.20;N,13.00;Cl,10.60. 実施例９ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ [4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-3-チオフェンプロパン酸 (７) 中間体AA3（N-Boc-誘導体を使用し、そしてジオキサン中の４N HClで合成の最
後に脱保護した、1.5ミリモル）および3-アミノ-3-(3-チエニル)プロパン酸(1.5
ミリモル)は、HBTU/HOBTを使用してカップルさせ、そして生成物は化合物１につ
いて記載したように進めて７を得た。化合物７は白色粉末として単離された：融
点127〜131℃；MS m/e 432（MH+）.C21H29N5O3S・2.4HCl・1.7H2O・0.4ジオキサ
ン(584.93)の理論値:C,46.41;H,6.55;N,11.97;Cl,14.55.測定値:C,46.58;H,6.58
;N,11.64;Cl,14.56. 実施例１０ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-8-メチル-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-
トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカ ルボニルアミノ-プロパン酸（８） 化合物８は、Meerwein's試薬(3.0ミリモル)を用いた反応にAA1ではなく8-メチ
ル中間体AD2(3.0ミリモル)を使用することを除き実施例３について記載した方法
を使用し、次にN-Boc-4-ピペリジンプロパノイルヒドラジド（3.0ミリモル）を
使用して製造した。化合物はオフホワイト色のフレークとして単離された：融点
140〜143℃；MS m/e 513（MH+）.C26H36N6O5・2.9HCl・1.9H2O(652.58)の理論値
:C,47.86;H,6.60;N,12.88;Cl,15.76.測定値:C,47.76;H,7.00;N,13.22;Cl,16.03. 実施例１１ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)Z-1-フルオロエチレン]-1, 2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキ シカルボニルアミノ-プロパン酸(９) 化合物９は、スキームＡＥに記載した方法を使用して製造した。中間体AE1は
以下のように製造した。塩化リチウム（0.39g）を、０℃に冷却したトリエチル-
2-フルオロ-2-ホスホノアセテート（1.84mL）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセ-7-エン(1.15mL）の溶液（アセトニトリル６mL中）に加えた。混合物を
塩化リチウムが溶解して均一な溶液になるまで撹拌した。アセトニトリル（2.0m
L）中のN-Boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒド(1.61g)を混合物に加え、そ
して室温で24時間撹拌した。反応は飽和塩化アンモニウム（20mL）で止め、酢酸
エチル（150mL）で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗浄した。有
機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させて2.27gの(E)-エチル-2-
フルオロ-3-(N-Boc-ピペリジン-4-イル)プロペノエート(AE1)を得た。AE1はスキ
ームＡＡに示すように進めて９を得た。化合物９は白色のフレークとして単離さ
れた：融点147〜150℃；MS m/e 515(MH+).C25H31FN6O5・2.3HCl・1.6H2O(627.25
)の理論値:C,47.88;H,5.87;N,13.40;Cl,13.00.測定値:C,48.26;H,6.02;N,12.90;
Cl,12.74. 実施例１２ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-4-ピリジンプロパン酸（
１０） 化合物１０は中間体AC3（1.5ミリモル）およびメチル3-アミノ-3-(4-ピリジル
)プロパノエート（1.0ミリモル）から、化合物５について記載したように製造し
た。化合物１０は黄色いフレークとして単離された：融点235℃；MS m/e 425(MH + ).C22H28N6O3・3.1HCl・3.0H2O(635.63)の理論値:C,45.35;H,6.52;N,13.22;Cl,
17.29. 測定値:C,45.67;H,6.59;N,12.94;Cl,17.30. 実施例１３ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-4-(3,5-ジメチルイソキ
サゾリル)スルホニルアミノ-プロパン酸（１１） 化合物１１は中間体AC3（4.0ミリモル）およびメチル3-アミノ-αS-4-(3,5-ジ
メチルイソキサゾリル)スルホニルアミノプロパノエート（3.0ミリモル）から、
化合物５について記載したように製造した。化合物１１はガラスとして単離され
た：融点145〜148℃；MS m/e 522(MH+).C22H31N7O6S・2.8HCl・2.0H2O・0.5ジオ
キサン(703.78)の理論値:C,40.96;H,5.99;N,13.93;Cl,14.11.測定値:C,40.63;H,
5.82;N,14.00;Cl,13.11. 実施例１４ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸（ １２） DCM（100mL）、トリメチルオソキニウム テトラフルオロボレート（3.0g）お
よびAA1（2.0g）を24時間撹拌し、AC4（5.4g、17mLのDCMに溶解）で処理し、そ
して24時間撹拌した。混合物をDCM（100mL）で希釈し、sat'd塩化ナトリウムで
洗浄した（50mL）。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた
。黄色い泡沫をMeOH（179mL）に溶解し、そして24時間還流した。混合物を冷却
し、蒸発させ、そしてシリカゲルで精製して（MeOH/DCM/NH4OH、5:94:1）固体を
得た。この固体をTHF（７mL）に溶解し、０℃に冷却し、そしてaq.LiOH１水和物
（0.89g、19mLの水中）で処理した。反応は６時間撹拌し、そしてMeCN（190mL）
を加え、続いてAA4ヒドロクロライド（4.8g）、HBTU（13.5ｇ）、HOBT（2.6g）
およびNMM（4.7mL）を加えた。混合物を20時間撹拌し、冷却し、DCM（300mL）で
希釈し、水で洗浄し（100mL）、そして層が分離した。有機層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、そして蒸発させた。粗混合物を中性アルミナクロマトグラフィ
ー（溶出液：DCM/MeOH、99/1）により精製してメチルエステルAC6を得た。この
メチルエステルをTHF（46mL）に溶解し、０℃に冷却し、そしてaq.LiOH１水和物
（116mLの水中0.29g）で処理した。反応は0.5時間撹拌し、酢酸（15mL）で酸性
化し、そしてDCM（300mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（硫酸マグネ
シウム）、そして蒸発させて対応するカルボン酸を得た。このカルボン酸をジオ
キサン(20mL）およびHCl（３mL、ジオキサン中４N）で処理し、１時間撹拌し、
そして蒸発させて泡沫を得た。この泡沫を暖かいMeCN（50mL）およびEt2O（100m
L）でトリチュレートし、そして水から凍結乾燥させて化合物１２を透明のフレ
ークとして得た：融点134〜137℃。1H NMR (DMSO-d6)δ9.55-9.56(m,1H),8.94-9
.24(m,2H),8.81(d,1H),8.53-8.65(m,1H),8.01-8.04(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.5
4(d.1H),5.29-5.35(m,1H),4.11-4.26(m,2H),3.26-3.49(m,2H)2.93-3.00(m,3H),2
.63-2.69(m,1H),1.91-2.43(m,8H),1.65-1.69(m,2H);MS m/e 425(MH+).C22H28N6O 3 ・2.8HCl・3.2H2O(562.62)の理論値:C,47.08;H,6.25;N,14.72;Cl,17.69.測定値
:C,47.00;H,6.09;N,14.37;Cl,17.82. 実施例１５ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-キノリニルプロパン酸 （１３） 化合物１３は中間体AC3（3.0ミリモル）およびメチル3-アミノ-3S-(3-ピリジ
ル)プロパノエート（2.4ミリモル）から、化合物５について記載したように製造
した。化合物１３は白色泡沫として単離された：融点130〜133℃；MS m/e 475(M
H+).C26H30N6O3・3.6HCl・3.9H2O・1.6ジオキサン(798.05)の理論値:C,47.03;H,
6.82;N,14.22.測定値:C,46.64;H,7.02;N,14.58. 実施例１６ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルスルホニルアミ ノ-プロパン酸（１４） 化合物１４は中間体AC3（4.0ミリモル）およびメチル3-アミノ-αS-ベンジル
スルホニルアミノプロパノエート（3.0ミリモル）から、化合物５について記載
したように製造した。化合物１４はガラスとして単離された：融点125〜128℃；
MS m/e 517(MH+).C24H32N6O5S・2.9HCl・2.0H2O(658.38)の理論値:C,43.78;H,5.
96;N,12.76;Cl,15.62.測定値:C,43.42;H,6.12;N,12.57;Cl,15.37. 実施例１７ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-3-ピリジルアセチルアミ ノ-プロパン酸（１５） 化合物１５は中間体AC3（5.0ミリモル）およびメチル3-アミノ-αS-3-ピリジ
ルアセチルアミノプロパノエート（4.0ミリモル）から、化合物５について記載
したように製造した。化合物１５は白色フレークとして単離された：融点128〜1
31℃；MS m/e 428(MH+). 実施例１８ β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エチレン]-1,2,4-トリア ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-イソブチルオキシカルボ ニルアミノ-プロパン酸（１６） 化合物１６は中間体AC3（3.3ミリモル）およびメチル3-アミノ-αS-イソブチ
ルオキシカルボニルアミノプロパノエート（2.1ミリモル）から、化合物５に記
載のように製造した。化合物１６は白色フレークとして単離された：融点130〜1
33℃；MS m/e 463(MH+).C22H34N6O5・2.2HCl・2.0H2O・1.0ジオキサン(666.90)
の理論値:C,46.83;H,7.28;N,12.60;Cl,11.70.測定値:C,47.21;H,7.08;N,12.27;C
l,11.46. 実施例１９ β-[[[3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イ
ル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸（１７） 化合物１７はスキームＡＦに記載のように製造した。ピリジンAF1（2.0g、0.0
108モル）およびヒドラジン（0.40mL、１当量）のジオキサン（54mL）溶液を、6
0℃に２時間加熱し、rtに冷却し、そして蒸発乾固した。この生成物をDCM（55mL
）、AF2（2.8g、１当量）、EDCヒドロクロライド（2.5g、1.2当量）、NMM（1.5m
L）およびHOBT（２mg）で処理し、そしてrtで18時間撹拌した。この混合物をDCM
（100mL）で希釈し、そして有機層を水で洗浄し（３×50mL）、乾燥させ（MgSO4 ）、そして蒸発させて泡沫を得た。この泡沫をトルエン（106mL）、４Ａモレキ
ュラーシーブ、そして酢酸（６mL）で処理し、そしてDean-Stark装置で22時間加
熱した。反応を冷却し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し（２％ MeOH/DCM）、AF3（1.655g）を黄褐色の固体として得た。中
間体AF3はスキームＡＡ（１を参照にされたい）に記載のように１７に進めた。
化合物１７は白色粉末として単離された：融点117〜120℃；MS m/e 423(MH+).C2 2 H26N6O3・3.0HCl・2.0H2O(567.89)の理論値:C,46.53;H,5.86;N,14.80;Cl,18.73
.測定値:C,46.59;H,5.84;N,14.51;Cl,18.42. 実施例２０ 経口組成物の具体的態様として、100mgの実施例２の化合物１を十分に細かく
分割したラクトースと調合して、サイズＯゲルカプセルを充填するために580〜5
90mgの総量を提供する。
【００９１】 本発明のトリアゾピリジン化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニストである。例え
ば化合物１は３mg/kgを経口で投与した時にイヌのエクスビボでの血小板凝集の
遮断を360分間表した（表IIIを参照にされたい）。化合物はフィブリノーゲンの
血小板糖タンパク質b/IIIa（GPIIb/IIIa）への結合を妨害し、そしてこれにより
血小板凝集を抑制する。それゆえにそのような化合物は、動脈および静脈血栓症
、急性心筋梗塞、血栓崩壊治療および血管形成術後の再閉塞、ならびに種々の血
管閉鎖性障害のような血小板が媒介する血栓障害の処置に有用である。正常な血
小板凝固における最終的な共通の経路は、フィブリノーゲンの活性化された露出
したGPIIb/IIIaへの結合であるので、この結合の阻害は妥当な抗血栓法を表す。
受容体はADP、コラーゲンおよびトロンビンのようなスティムリ（stimuli）によ
り活性化され、フィブリノーゲンの２つの異なるペプチド領域：α-鎖Arg-Gly-A
sp（RGD）およびγ-鎖400-411に結合ドメインを露出する。これから記載する薬
理学実験の結果により示されるように、本発明の化合物はフィブリノーゲンが単
離されたGPIIb/IIIaへの結合を遮断し（IC50's 0.0004〜0.0072μM）、種々の血
小板スティムリの存在下でインビトロで血小板凝固を抑制し（IC50's 0.016〜1.
3μM対トロンビン）、そしてさらに動物モデルではエクスビボで血小板凝固を抑
制する能力を示す。
【００９２】 実施例２１ インビトロでの固相精製した糖タンパク質IIb/IIIa結合アッセイ 96ウェルのImmulon-2マイクロタイタープレート（ダイナテック-イムロン(Dyn
atech-Immulon)）を、50μl/ウェルのRGD-アフィニティ精製したGPIIb/IIIa（効
果的範囲0.5〜10μg/mL）（10mLのHEPES、150mM NaCl、1mM MgCl2、pH7.4中）で
コートした。このプレートを覆い、そして４℃で一晩インキューベーションした
。GPIIb/IIIa溶液を捨て、そして150μlの５％ BSAを加え、そしてRTで１〜３時
間インキューベーションした。プレートを改良Tyrodesバッファーで徹底的に洗
浄した。ビオチン化フィブリノーゲン（25μl/ウェル）を２×最終濃度で、試験
化合物（25μl/ウェル）を含有するウェルに加えた。プレートを覆い、そしてRT
で２〜４時間インキューベーションした。インキューベーションが終了する20分
前に、１滴の試薬Ａ（ベクタ ステイン(Vecta Stain)ABC 西洋ワサビペルオキシ
ダーゼキット、ベクターラボラトリーズ社（Vector Laboratories,Inc.)および
１滴の試薬Ｂを、混合しながら５mLの改良Tyrodesバッファーミックスに加え、
そして静置した。リガンド溶液を捨て、そしてプレートを改良Tyrodesバッファ
ーで洗浄した（５×200μl/ウェル）。ベクタ ステインHRP-ビオチン-アビジン
試薬（50μl/ウェル、上記のように調製）を加え、そしてRTで15分間インキュー
ベーションした。ベクタ ステイン溶液を捨て、そしてウェルを改良Tyrodesバッ
ファーで洗浄した（５×200μl/ウェル）。発色バッファー(10mLの50mM クエン
酸塩/リン酸塩バッファー＠pH5.3、６mg o-フェニレンジアミン、６μlの30％ H 2 O2；50μl/ウェル）を加え、そしてRTで３〜５分間インキューベーションし、
そして次に２N H2SO4（50μl/ウェル）を加えた。吸収は490nMで読んだ。結果を
表IIに示す。
【００９３】 実施例２２ トロンビンが誘導するゲル濾過した血小板凝集アッセイのインビトロ阻害 血小板凝集の割合は、化合物で処理した血小板濃度対対象で処理した血小板濃
度の光透過における上昇として算出する。ヒトの血液は薬剤を含まない、正常な
ドナーから0.13M クエン酸ナトリウムを含有する試験管中に得た。血小板濃度が
高い血漿（PRP）は、全血から25℃にて200×ｇで10分間の遠心により集めた。PR
P(５mL）はSepharose 2B（ベット容積50mL）を通して濾過し、そして血小板カウ
ントはサンプルあたり２×107血小板に調整した。以下の成分をシリコン処理し
たキュベットに加えた：濃血小板濾液およびTyrode'sバッファー(0.14M NaCl、0
.0027M KCl、0.012M NaHCO3、0.76mM Na2HPO4、0.0055M グルコース、2mg/mL BS
Aおよび5.0mM HEPES＠pH7.4）を350μlに等しい量で、50μlの20mM カルシウム
および50μlの試験化合物。凝集はBIODATAアグレゴメーターでアゴニスト（１単
位/mLのトロンビン50μl）の添加後３分間監視した。結果を表IIに示す。
【００９４】
【表２】
【００９５】 実施例２３ エクスビボのイヌを対象とした実験 成体のモングレル（mongrel）犬（８〜13kg）にペントバルビタールナトリウ
ム（35mg/kg、i.v.）で麻酔をかけ、そして人工呼吸した。動脈の血圧および心
拍は、大腿部の動脈に挿入したMillar カテーテルチップ圧力トランスデュサー
を使用して測定した。別のMillarトランスデュサーは頸動脈を介して左心室（LV
）に配置し、LV末端拡張期圧および心筋収縮性の指数を測定した。リードIIの心
電図は肢の電極から記録した。カテーテルは大腿部の動脈および静脈に配置して
、それぞれ採血し、そして薬剤を注入した。応答はモジュラー インスツルメン
ツ(Modular Instruments）データー収集システムを使用して連続的に監視した。
【００９６】 動脈血サンプル（５〜９ml）は3.8％のクエン酸ナトリウムを含有する試験管
に取り出して、血小板濃度が高い血漿（PRP）を調製し、そして凝固パラメータ
ーに及ぼす効果を測定した：プロトロンビン時間（PT）および活性化部分的トロ
ンボプラスチン時間（APTT）。別の血液サンプル（1.5ml）をEDTA中に取り出し
て、ヘマトクリットおよび細胞数（血小板、RBC'sおよび白血球）を測定した。
テンプレート(template)の出血時間は、シンプレート(symplate)切開デバイスお
よびワットマン(Whatman)の濾紙を使用して頬表面から得た。
【００９７】 PRPの凝集はBioDataアグレゴメーターを使用て行った。全血の凝固はクロノロ
グ（Chronolog）インピーダンスアグレゴメーターを使用した。PTおよびAPTTは
、BioDataまたはACL3000＋凝固アナライザーのいずれかで測定した。細胞はSysm
exK-1000で計数した。
【００９８】 化合物は小容量のジメチルホルムアミド（DMF）中で可溶化し、そして塩水で1
0％DMFの終濃度に希釈した。化合物は静脈内経路により、Harvard 注入ポンプを
用いて投与した。用量は15分間の間隔で、0.33ml/分の一定速度で投与した。デ
ータは各投与、および薬剤投与の終了後30分の間隔で得た。経口用量はシリンジ
を介して水溶液として投与した。
【００９９】 化合物は、エクスビボの血小板凝集反応で特記すべき阻害を引き起こした。す
なわち全血では、化合物はコラーゲン（またはADP）が刺激する凝集を0.1〜10mg
/kgの用量で阻害し、コラーゲンが刺激する血小板ATP放出の阻害が顕著であった
。PRPでも化合物はコラーゲンが刺激する血小板凝集を阻害し、0.1〜10mg/kgで
活性が顕著であった。化合物は１mg/kg i.v.までの用量で測定できる血流力学的
効果はなかった。薬剤は0.1〜１mg/kgでテンプレート出血時間に上昇を生じるが
、処置後の回復は迅速である。凝固に及ぼす効果（PTまたはAPTT）は処置中に観
察されず、そして血小板、白血球およびRBC数は化合物のいかなる用量でも変化
しなかった。
【０１００】 結果は化合物が、0.3〜1.0mg/kgの範囲の用量でi.v.投与後、または3mg/kgの
経口投与後に、エクスビボでの血小板凝集に広く効果的なインヒビターであるこ
とを示している（コラーゲンおよびADP経路の両方と拮抗する）。この抗凝集的
効果はより高用量で出血時間の上昇を伴う。他の血流力学的効果は観察されない
。結果を表IIIに示す。
【０１０１】
【表３】
【０１０２】 前記明細書は説明の目的で提供された実施例を含め本発明の原理を教示してい
るが、本発明の実施には前記特許請求の範囲内にあるすべての有用な変更、適合
および／または修飾ならびにそれらの均等物が包含されると考える。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月１５日（２０００．５．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CHまたはC≡Cであり； ｎは、０、１または２から選択される整数であり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または
【化２】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
れ； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ5は、C(O)NHQ(CHW)rCO2R8であり、 ここで、ＱはCH2、CH-アリール、CH-ヘテロアリール、CH-置換-ヘテロアリー
ルまたはCH-(C1-C8)アルキルから選択され； Ｗは、水素またはN(R6)T-R7から選択され； Ｒ6は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｔは、C(O)、C(N-CN)またはSO2から選択され； Ｒ7は、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
キシ、C1-C8アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノまたは非置換もしくは置換ヘテ
ロアリール(C0-C8)アルキルから選択され；そして Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロア
ルキルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； ｒは、０または１から選択される整数であり；そして Ｒ15は、水素またはC1-C8アルキルから選択される、 の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】 Ｍが、(CH2)mまたはCH=CHであり； Ｒ5が、C(O)NHQ(CHW)rCO2R8であり、 ここで、ＱがCH2、CH-ヘテロアリールまたはCH-置換-ヘテロアリールから選択
され； Ｗが、水素またはN(R6)T-R7から選択され、 式中、Ｒ6はＨであり；ＴはC(O)であり； Ｒ7が、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
キシ、C1-C8アルコキシまたは(C1-C8)アルキルアミノから選択され； Ｒ8が、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立してC1-C8アルキルであり； Ｒ10が、水素であり； Ｒ15が、水素またはC1-C4アルキルから選択され；そして ｒが１である、 請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項３】 式（I）
【化３】 式中、 Ｍが、(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり；そして ｎが、１である、 の請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
【化４】 式中、 Ｒ8が、水素またはCH2CONEt2であり； Ｒ13が、水素、3-ピリジルまたは3-キノリニルから選択され； Ｒ14が、水素またはNHCO2CH2Phから選択され；そして Ｒ15が、水素またはメチルから選択される、 から選択される請求項２に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項５】 式
【化５】 の請求項３に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項６】 β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル
]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジ
ンプロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-ピリジンプロパン酸 2-(ジ
エチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エテニル]-1,2,4-トリア
ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-プロパン酸 2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-3-チオフェンプロパン酸；
または β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-8-メチル-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4
-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシ
カルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)Z-1-フルオロエテニル]-
1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオ
キシカルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-4-ピリジンプロパン酸
； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-4-(3,5-ジメチルイソ
キサゾリル)スルホニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸
； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-キノリニルプロパン
酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルスルホニルア
ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-3-ピリジルアセチルア
ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-イソブチルオキシカル
ボニルアミノ-プロパン酸；または β-[[[3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-
イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸； から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項７】 β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテ
ニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベン
ジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸；または β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸
；から選択される請求項６に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩
。
【請求項８】 医薬的に許容できるキャリアーおよび請求項１に記載の化合
物を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリア
ーを混合することにより調製される医薬組成物。
【請求項１０】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリ
アーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製法。
【請求項１１】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
することを含んで成る、処置が必要な個体の血小板が媒介する血栓障害を処置す
る方法。
【請求項１２】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
することを含んで成る、処置が必要な個体のGPIIb/IIIaにより媒介される障害を
処置する方法。
【請求項１４】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】 個体に治療に効果的な量の請求項９に記載の組成物を投与
することを含んで成る、処置が必要な個体のGPIIb/IIIaにより媒介される障害を
処置する方法。
【請求項１６】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
することを含んで成る、処置が必要な個体の血小板凝集を抑制する方法。
【請求項１８】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】 式ＡＡ３'：
【化６】 式中、Ｍは(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または
【化７】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 式中、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され
； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアル
キルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； Ｒ15およびＲ16は、それぞれ水素またはC1-C8アルキルから独立して選択され
る、 の化合物およびそれらの塩。
【請求項２０】 式
【化８】 の請求項１９に記載の化合物およびそれらの塩。
【請求項２１】
【化９】 から選択される化合物およびそれらの塩。
【請求項２２】式（I）
【化１０】 の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩の製造法において、式ＡＡ３'
【化１１】 の化合物を、式H2N-Q(CHW)CO2R8(AA4')の化合物と反応させて、式（I）の化合物
であって、 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または
【化１２】 から選択され ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
れ； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
(C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ5は、C(O)NHQ(CHW)CO2R8であり、 ここで、ＱはCH2、CH-アリール、CH-ヘテロアリール、CH-置換-ヘテロアリー
ルまたはCH-(C1-C8)アルキルから選択され； Ｗは、水素またはN(R6)T-R7から選択され； Ｒ6は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｔは、C(O)、C(N-CN)またはSO2から選択され； Ｒ7は、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
キシ、C1-C8アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノまたは非置換もしくは置換ヘテ
ロアリール(C0-C8)アルキルから選択され；そして Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアル
キルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； Ｒ15およびＲ16は、それぞれ水素またはC1-C8アルキルから独立して選択され
る、 の化合物を形成することを含んで成る上記製造法。
【請求項２３】 さらに式ＡＡ２'
【化１３】 の化合物を、アルコールまたはクロロベンゼンもしくはトルエンのような芳香族
化合物から選択される溶媒に溶解して溶液を形成し、そして溶液を加熱して化合
物ＡＡ３'
【化１４】 を形成することを含んで成る、請求項２２に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 マリアノフ，ブルース・イー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18922フ オレストグローブ・デボンシヤー4029 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB03 CC01 DD03 EE02 HH08 JJ01 KK05 LL01 PP10 PP13 PP15 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 MA01 MA05 NA14 ZA36 ZA54

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）または（II） 【化１】 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CHまたはC≡Cであり； ｎは、０、１または２から選択される整数であり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
    ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または 【化２】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され から選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
    れ； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
    またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
    (C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ5は、水素またはC(O)NHQ(CHW)rCO2R8から選択され、 ここで、ＱはCH2、CH-アリール、CH-ヘテロアリール、CH-置換-ヘテロアリー
    ルまたはCH-(C1-C8)アルキルから選択され； Ｗは、水素またはN(R6)T-R7から選択され； Ｒ6は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｔは、C(O)、C(N-CN)またはSO2から選択され； Ｒ7は、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
    キシ、C1-C8アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノまたは非置換もしくは置換ヘテ
    ロアリール(C0-C8)アルキルから選択され；そして Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロア
    ルキルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； ｒは、０または１から選択される整数であり；そして Ｒ15は、水素またはC1-C8アルキルから選択される、 の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5がC(O)NHQ(CHW)rCO2R8である請求項１に記載の化合物お
    よびそれらの医薬的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 Ｍが、(CH2)mまたはCH=CHであり； Ｒ5が、C(O)NHQ(CHW)rCO2R8であり、 ここで、ＱがCH2、CH-ヘテロアリールまたはCH-置換-ヘテロアリールから選択
    され； Ｗが、水素またはN(R6)T-R7から選択され、 ここで、Ｒ6がＨであり；ＴがC(O)であり； Ｒ7が、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
    キシ、C1-C8アルコキシまたは(C1-C8)アルキルアミノから選択され； Ｒ8が、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12がそれぞれ独立してC1-C8アルキルであり； Ｒ10が、水素であり； Ｒ15が、水素またはC1-C4アルキルから選択され；そして ｒが１である、 の請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 式（I） 【化３】 式中、 Ｍが、(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり；そして ｎが、１である、 の請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 【化４】 式中、 Ｒ8が、水素またはCH2CONEt2であり； Ｒ13が、水素、3-ピリジルまたは3-キノリニルから選択され； Ｒ14が、水素またはNHCO2CH2Phから選択され；そして Ｒ15が、水素またはメチルから選択される、 から選択される請求項３に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 式 【化５】 の請求項４に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル
    ]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジ
    ンプロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
    ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
    ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
    アミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
    ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-ピリジンプロパン酸 2-(ジ
    エチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エテニル]-1,2,4-トリア
    ゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニ
    ルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
    ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシカルボニル
    アミノ-プロパン酸 2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルエステル； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾ
    ロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-3-チオフェンプロパン酸；
    または β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-8-メチル-3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4
    -トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオキシ
    カルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)Z-1-フルオロエテニル]-
    1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルオ
    キシカルボニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-β-4-ピリジンプロパン酸
    ； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-4-(3,5-ジメチルイソ
    キサゾリル)スルホニルアミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸
    ； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-キノリニルプロパン
    酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベンジルスルホニルア
    ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-3-ピリジルアセチルア
    ミノ-プロパン酸； β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-イソブチルオキシカル
    ボニルアミノ-プロパン酸；または β-[[[3-[2-(4-ピペリジニル)エチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-
    イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸； から選択される請求項１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテ
    ニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-αS-ベン
    ジルオキシカルボニルアミノ-プロパン酸；または β-[[[5,6,7,8-テトラヒドロ-3-[2-(4-ピペリジニル)E-エテニル]-1,2,4-トリ
    アゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル]カルボニル]アミノ]-βS-3-ピリジルプロパン酸
    ；から選択される請求項７に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩
    。
  9. 【請求項９】 医薬的に許容できるキャリアーおよび請求項１に記載の化合
    物を含んで成る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリ
    アーを混合することにより調製される医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリ
    アーを混合することを含んで成る医薬組成物の調製法。
  12. 【請求項１２】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含んで成る、処置が必要な個体の血小板が媒介する血栓障害を処置す
    る方法。
  13. 【請求項１３】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
    、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含んで成る、処置が必要な個体のGPIIb/IIIaにより媒介される障害を
    処置する方法。
  15. 【請求項１５】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
    、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 個体に治療に効果的な量の請求項９に記載の組成物を投与
    することを含んで成る、処置が必要な個体のGPIIb/IIIaにより媒介される障害を
    処置する方法。
  17. 【請求項１７】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
    、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 個体に治療に効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含んで成る、処置が必要な個体の血小板凝集を抑制する方法。
  19. 【請求項１９】 化合物の治療に効果的な量が約0.1〜約300mg/kg/日である
    、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 式ＡＡ３'： 【化６】 式中、Ｍは(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
    ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または 【化７】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
    れ； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
    またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
    (C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 ここで、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロア
    ルキルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； Ｒ15およびＲ16は、それぞれ水素またはC1-C8アルキルから独立して選択され
    る、 の化合物およびそれらの塩。
  21. 【請求項２１】 式 【化８】 の請求項２０に記載の化合物およびそれらの塩。
  22. 【請求項２２】 【化９】 から選択される化合物およびそれらの塩。
  23. 【請求項２３】 式（I） 【化１０】 の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩の製造法において、式ＡＡ３' 【化１１】 の化合物を、式H2N-Q(CHW)CO2R8(AA4')の化合物と反応させて、式（I）の化合物
    であって、 式中、Ｍは、(CH2)m、CH=CHまたはC≡Cであり； Ａは、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラ
    ジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、NHR2または 【化１２】 から選択され、 ここで、Ｒ9は水素、C1-C8アルキル、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6アシル、C1-C 8 アルコキシカルボニルまたはアル(C1-C8アルコキシ)カルボニルから選択され； Ｒ2は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｒ10は、水素またはC(O)N(R1)YZから選択され、 ここで、Ｒ1は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択さ
    れ； Ｙは、(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH
    またはピペリジン-3-カルボン酸から選択され； Ｒ3は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、アリール、アル
    (C1-C8)アルキルまたはヘテロアリールから選択され； Ｒ4は、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルから選択され； ｐは、２または３から選択される整数であり； ｑは、１、２または３から選択される整数であり； Ｚは、CO2R8であり； Ｒ5は、C(O)NHQ(CHW)CO2R8であり、 ここで、ＱはCH2、CH-アリール、CH-ヘテロアリール、CH-置換-ヘテロアリー
    ルまたはCH-(C1-C8)アルキルから選択され； Ｗは、水素またはN(R6)T-R7から選択され； Ｒ6は、水素、C1-C8アルキルまたはC2-C6アシルから選択され； Ｔは、C(O)、C(N-CN)またはSO2から選択され； Ｒ7は、C1-C8アルキル、アリール、アル(C1-C8)アルキル、アル(C1-C8)アルコ
    キシ、C1-C8アルコキシ、(C1-C8)アルキルアミノまたは非置換もしくは置換ヘテ
    ロアリール(C0-C8)アルキルから選択され；そして Ｒ8は、水素、C1-C8アルキルまたはCH2C(O)NR11R12であり、 式中、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアル
    キルから独立して選択され； ｍは、１、２または３から選択される整数であり； Ｒ15およびＲ16は、それぞれ水素またはC1-C8アルキルから独立して選択され
    る、 の化合物を形成することを含んで成る上記製造法。
  24. 【請求項２４】 さらに式ＡＡ２' 【化１３】 の化合物を、アルコールまたはクロロベンゼンもしくはトルエンのような芳香族
    化合物から選択される溶媒に溶解して溶液を形成し、そして溶液を加熱して化合
    物ＡＡ３' 【化１４】 を形成することを含んで成る、請求項２３に記載の方法。
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