MXPA01001099A - Triazolopiridinas para el tratamiento de trastornos tromboticos. - Google Patents

Abstract

La invencion esta dirigida a derivados novedosos de triazolopiridina que son utiles como antagonistas de GP11b/llla; se describen tambien composiciones farmaceuticas que comprenden los derivados de triazolopiridina de la presente invencion, metodos de tratamiento de condiciones mediadas por GP11b/llla, es decir, metodos de tratamiento de trastornos tromboticos mediados por plaquetas, y procedimientos para obtener los compuestos e intermediarios novedosos.

Description

TRIAZOLOPÍRIDINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS TROMBÓTICOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. de serie 60/094,231 , publicada el 27 de julio de 1998, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a ciertos compuestos novedosos, su síntesis y uso para el tratamiento de trastornos trombóticos. Particularmente, los compuestos son antagonistas de receptor de fibrinógeno que inhiben la agregación plaquetaria y son útiles para tratar trastornos trombóticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La agregación plaquetaria constituye la respuesta hemostática inicial para restringir el sangrado inducido por daño vascular. Sin embargo, la extensión patológica de este procedimiento hemostático normal puede conducir a formación de trombo. La trayectoria final, común en la agregación plaquetaria es la unión de fibrinógeno a la glucoproteína I Ib/Illa de plaqueta activada, expuesta (GPIIb/llla). Los agentes que interrumpen la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla, por lo tanto, inhiben la agregación plaquetaria. Estos agentes son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos mediados por plaquetas tales como trombosis arterial y venosa, infarto al miocardio agudo, angina inestable, reoclusión después de la terapia trombolítica y angioplastia, inflamación, y una variedad de trastornos vaso- oclusivos. El receptor de fibrinógeno (GPIIb/llla) es activado por estímulos tales como ADP, colágeno, y dominios de unión a exposición de trombina con dos regiones de péptido diferentes de fibrinógeno: cadena alfa Arg-Gly-Asp (RGD) y cadena gamma His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, ?400-411 ). Ya que estos fragmentos de péptido por sí mismos han demostrado que inhiben la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla, una mimética de estos fragmentos también serviría como un antagonista. De hecho, antes de esta invención, los antagonistas a base de RGD potente han revelado que inhiben tanto la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla como la agregación plaquetaria, por ejemplo, Ro-438857 (L. Alig, J. Med. Chem. 1992, 35, 4393) tiene un IC50 de 0.094 µM contra agregación plaquetaria inducida por trombina in vitro. Algunos de estos agentes han demostrado eficacia in vivo como agentes antitrombóticos y, en algunos casos, han sido utilizados en conjunto con terapia fibrinolítica, por ejemplo, t-PA o estreptocinasa (J.A. Zabloc i, Current Pharmaceutical Design 1995, 1 , 533). Por lo tanto, es un objeto de la invención identificar compuestos que son antagonistas de GPIIb/llla. Otro objeto de la invención es identificar compuestos que inhiben la agregación plaquetaria inhibiendo la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla. Otro objeto de la invención es identificar compuestos que son útiles para tratar trastornos trombóticos. Otro objeto más de la invención es identificar métodos para tratar trastornos trombóticos utilizando los compuestos de la presente invención.

Ahora se describe una serie de compuestos de triazolopiridina que actúan como antagonistas de GPIIb/llla y son útiles para el tratamiento de trastornos trombóticos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos representados por las siguientes fórmulas generales (I) o (II): (0 di) en las que M es (CH2)m. CH=CH, CH=CF, CF=CH, o C=C; n es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2; A es seleccionado de piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, pirn-.lidu-h2-.Jo- JMHR2 o en donde Ra se selecciona de -hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, CH=(NH), CMe=(NH), acilo de C2-Cß , alcoxicarbonilo de Ci-Cs o ar(alcox¡ Ci-Csjcarbonilo, preferiblemente, R&S&. hidrógeno; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cs o acilo de C-rCe, preferiblemente R2 es hidrógeno; Río se selecciona de hidrógeno o C(O)N(R?)YZ, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o cicloalquilo de C3-C8, preferiblemente R10 es hidrógeno; Y se selecciona de (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3). (CH(CO^R4)CH2)q? (CH2)qCHOH o ácido piperidin-3-carboxílico; R3 se selecciona de alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C8, arilo, ar(C?-C8)alquílo o heteroarilo; P-4ST selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C8 o cicloalquilo de C3-C8, preferiblemente R4 es hidrógeno; p es un entero seleccionado de 2 o 3; q es un entero seleccionado de 1- 2 o 3, -preferiblemente q es 1; Z es CO2Rs; R5 se selecciona de hidrógeno o C(O)NHQ(CHW)rCO2Rs, preferiblemente R5 es C(0)NHQ(CHW)rC02R8; en donde Q selecciona de CH2l CH-arilo, CH-heteroarilo, heteroarilo CH sustituido o -preferiblemente Q es CH2, heteroarilo CH sustituido o CH-heteroarilo; W se selecciona de hidrógeno o N(R6)T-R7, preferiblemente W es hidrógeno cuando Q es CH-ariio o CH-heteraarüa, y W es N(Rß)T-R7 cuando Q es CH2; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C,-C8 o acilo de C2-C6, preferiblemente R6 es hidrógeno; T se selecciona de C(O), C(N-CN) o SO2, preferiblemente T es C(O); R7 se selecciona de alquilo de Ci-Cs, arilo, ar(C?-C8)alquilo, ar(C?-Cs)alcoxi, alcoxi de Ci-Cs, alquilamino de Ci-Cs o heteroaril(C0-Cs)alquilo sustituido o no sustituido; y Rs es hidrógeno, alquilo de Ci-Cs, o CH2C(O)NR??Ri2, preferiblemente Rs es hidrógeno o CH2C(O)NRMRI2; en donde R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C.-Cs o cicloalquilo de C3-CS, preferiblemente Rn y R12 son alquilo de Ci-Cs,' m es un entero seleccionado de 1 , 2, o 3, preferiblemente m es 1 o 2; r es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; y R15 se selecciona de -hidrógeno o -alquilo de Ci-Cs, preferiblemente R15 es hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de ios mismos. Preferiblemente los compuestos de la presente invención son los de la fórmula (l> en donde M es (CH2)m, CH=CH, o C=C; y todas las otras variables son como se definieron con anterioridad; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de la invención está el compuesto de fórmula (I) o (II), en donde: M es (CH2)m o CH=CH; R5 es C(0)NHQ(CHW)rC02R8; en donde Q se selecciona de CH2, CH-heteroarilo o heteroarilo CH sustituido; W es seleccionado de hidrógeno o N(R6)T-R7; en donde R6 es H; T es C(O); R7 se selecciona de alquilo de C-i-Cs, arilo, ar(CrC8)alquilo, ar(C?-C8)alcox¡, alcoxi de C-i-Cs, o alquilamino de C?-C8; R8 es hidrógeno, alquilo de C-?-C8 o CH2C(O)NRnR?2; en donde R?? y R12 son cada uno independientemente alquilo de C-?-C8; R-io es hidrógeno; Ri5 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C?-C ; r es 1 ; y todas las otras variables son como se definieron con anterioridad; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una clase de la invención está el compuestos de fórmula (I) seleccionado de: en las que R8 es hidrógeno o CH2CONEt2; R?3 se selecciona de hidrógeno, 3-piridilo o 3-quinolinilo; Ru se selecciona de hidrógeno o NHCO2CH2Ph; y R15 se selecciona de hidrógeno o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para ejemplificar la invención está el compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]am¡no]- ßS-3-piridinpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)et¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]- ß-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazoio[4,3-a]piridin-8-il]carbon¡l]amino]- S-benc¡loxicarbonilamino- propanoico; éster 2-(dietilamino)-2-oxoetíl¡co de ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirid¡n-8-il]carbonil]amino]-ßS-3-piridinpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-p¡peridinil)etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico de ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro- 3-[2-(4-p¡peridinil)etil]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]p¡ridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6>7J8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazoIo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]- ß-3-tiofenpropanoico; o ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-3-[2-(4-piper¡dinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5)6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)Z-1-fIuoroetenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benc¡loxicarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridin-8-iI]carbonil]amino]-ß-4-piridinpropanoico; ácido p-[[[5,6,7,8-tetrahldrO-3-[2-(4-piperidiníl)E-etenil]-1 ,2l4-triazolo[4,3-a]piridin-8-¡l]carbon¡I]amino]-aS-4-(3,5-dimet¡lisoxazolil)-sulfonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-p¡peridinil)E-eten¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-¡l]carbonil]amino]- ßS-3-piridilpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]- ßS-3-quinolinilpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazoIo[4,3-a]p¡ridin-8-il]carbonil]amino]-aS-bencilsulfonilam¡no-propanoico; ácido ß-[[[5,6I7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-3-piridilacetilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2.4-triazolo[4,3-a]p¡ridin-8-il]carbonil]amino]-aS-3-isobutiloxicarbonilamino-propanoico; o ácido ß-[[[3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pir¡d¡n-8-il]carbonil]amino]- ßS-3-piridilpropanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para ilustrar la invención está una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad. Para ¡lustrar la invención se encuentra una composición farmacéutica que se elabora mezclando cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los componentes descritos con anterioridad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ejemplificar la invención adicionalmente se encuentra los métodos de: a) tratar trastornos mediados por GPIIb/llla, b) tratar trastornos trombóticos mediados por plaqueta, y/o c) inhibir la agregación plaquetaria en un sujeto que lo necesite que consiste en administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas con anterioridad. De manera preferida, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto utilizado en cualquiera de los métodos de la presente invención es de alrededor de 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día. También incluido en la invención está el uso de cualquiera de los compuestos descritos con anterioridad para la preparación de un medicamento para a) tratar trastornos mediados por GPIIb/lila, b) tratar trastornos trombóticos mediados por plaqueta, y/o c) inhibir la agregación plaquetaria en un sujeto que lo necesite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos de triazolopiridina que son útiles como antagonistas de GPIIb/llla. Particularmente, los compuestos de fórmula (I) y (ii) inhiben la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla, y por lo tanto son útiles para tratar trastornos trombóticos mediados por plaqueta. Ejemplos de trastornos trombóticos mediados por plaqueta incluyen, pero no se limitan a, trombosis arterial y/o venosa, infarto al miocardio agudo, reoclusión que sigue de la terapia trombolítica y/o angioplastia, inflamación, angina inestable, restenosis, y una variedad de trastornos vaso-oclusivos. Estos compuestos son útiles también como antitrombóticos utilizados en conjunto con terapia fibrinolítica (por ejemplo, t-PA o estreptocinasa). Los compuestos de triazolopiridina de la presente invención son antagonistas de GPIIb/llla. Como se demuestra por los resultados de los estudios farmacológicos descritos de aquí en adelante, los compuestos muestran la capacidad de bloquear la unión de fibrinógeno a GPIIb/llla aislada (IC5o's de ca. 0.0001-0.5 µM), inhibir la agregación plaquetaria in vitro en presencia de una variedad de estímulos plaquetarios (IC5o's de ca. 0.01-10 µM vs. trombina), y además, inhibir la agregación plaquetaria ex vivo en modelos animales. De manera adicional, estos agentes exhiben eficacia en modelos de trombosis animal. Los compuestos de la presente invención son triazolopiridinas que muestran eficacia como agentes antitrombóticos en virtud de su capacidad para evitar la agregación plaquetaria. De manera adicional, debido a que los compuestos de la invención inhiben la adhesión de célula- célula o adhesión célula-matriz mediada por integrina, pueden ser útiles contra restenosis, inflamación, resorción de huesos, metástasis de células de tumor, etc. (D. Cox, Drug News & Perspectives 1995, 8, 197). Los compuestos de la presente invención también pueden presentarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptable" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente toman una forma en donde el nitrógeno sobre el sustituyente de 1 -piperidina (pirrolidina, piperazina) es protonado con un ácido inorgánico u orgánico. Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" comprenderá el tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuestos que no está específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de administrarlo al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir como enatiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Deberá entenderse que todos dichos isómeros y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tal pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están diseñados para comprenderse dentro del alcance de esta invención. La presente invención también provee intermediarios novedosos de la fórmula AA3' AA3' en donde M es (CH2)m, CH=CH, CF=CH, CH=CF o C=C; preferiblemente (CH2)m, CH=CH, o C=C; A se selecciona de piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, NHR2 o en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8, CH=(NH), CMe=(NH), acilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C-?-C8 o ar(alcoxi. C-r Csjcarbonilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-i-Cs o acilo de C2-Cß; R-io se selecciona de hidrógeno o C(O)N(R-?)YZ, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C8 o cicloalquilo de C3-C8; Y se selecciona de (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH o ácido piperidin-3-carboxílico; R3 se selecciona de alquilo de C-i-Cs, alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C8, arilo, ar(CrC8)alquilo o heteroarilo; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8, o cicloalquilo de C3-Ce p es un entero seleccionado de 2 ó 3; q es un entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; Z es C02R8; R8 es hidrógeno, alquilo de CrC8 o CH2C(O)NRnR-?2; en donde R?? y R?2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C?-C8> o cicloalquilo de C3-C8; m es un entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; R15 y R-I6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C?-C8; y sales de los mismos. Preferiblemente, los intermediarios tienen la fórmula: y sales de los mismos. La presente invención también provee un procedimiento para formar un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula AA3' con un compuesto de la fórmula H2N-Q(CHW)CO2R8 (AA4') para formar el compuesto de la fórmula (I). De manera preferida, el procedimiento incluye adicionalmente disolver un compuesto de fórmula AA2' AA2' en un- solvente seleccionado de un alcohol, o aromático tal como clorobenceno o tolueno para formar una solución, y calentar la solución para formar el compuesto AA3', AA3' El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, todavía muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, significa la cantidad -de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo ñuscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado. Como se utiliza en la presente, a menos que se indicara de otra manera el alquilo y alcoxi utilizados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de -esta escala. Por ejemplo, Jos radicales alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, í-butilo, p-pentilo, 3-(2-rr-e--U)butilat-2--p-^ hexilo, 2-hexilo y 2-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada descritos previamente. Los grupos cicloalquilo contienen de 3 a 8 átomos en el anillo y preferiblemente de 5 a 7 carbonos. De manera similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de esta escala. El término "arilo" indica grupos aromáticos tales como fenilo y naftilo. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente representa un sistema de anillo aromático monocíciico estable de cinco o seis miembros o un sistema de anillo heteroaromático benzo-fusionado de nueve o diez miembros que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O o S. El grupo heteroarilo puede fijarse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazol ¡lo o quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, tienilo, furanilo y quinoiinilo. Cuando el grupo heteroarilo es "heteroarilo sustituido", el sustituyente es uno a tres grupos alquilo de Ci -C8. El término "aralquilo" significa grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, bencilo, feniletilo). De manera similar, el término "aralcoxi" indica un grupo alcoxi sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, benciloxi). El término "acilo" como se utiliza en la presente significa un radical orgánico que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (de cadena recta o ramificada) derivado de un ácido orgánico por remoción del grupo hidroxilo. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, R8) en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden seleccionarse por un experto en la técnica para proveer compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en el campo así como los métodos establecidos en la presente. Bajo nomenclatura estándar utilizada en toda la descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de fijación. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilCí -Ce alquilamidoCí -C6 alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula: O .alquilo de C,-C?- -alquilo de Cj-C6 Como se utiliza en la presente, se pretende que el término "composición" comprenda un producto que contiene los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier otro producto que resulta, directa o indirectamente, de las combinaciones de ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La utilidad de los compuestos para tratar trastornos trombóticos pueden determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos 21 a 23 en la presente. La presente invención por lo tanto provee un método para tratar trastornos trombóticos en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar cualquiera de los compuestos como se definen en la presente en una cantidad efectiva para tratar trastornos trombóticos. El compuesto puede administrarse a un paciente mediante cualquier ruta convencional de administración, incluyendo, pero no limitada a, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. La presente invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la fórmula (I) o (II) o sal de los mismos de la invención como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de formación de compuesto farmacéuticas convencionales, en donde el vehículo puede tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos normales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, cápsulas de gel y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en la cual obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o con una cubierta entérica por técnicas estándares. Para parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, puede incluirse para propósitos tales como auxiliar la solubilidad o para conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en tal caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente comprenderán, por dosis unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo necesario para suministrar una dosis efectiva como se describe con anterioridad. Las composiciones farmacéuticas de la presente comprenderán, por unidad de dosis unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar, de alrededor de 0.03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente de 0.1-30 mg/kg) y pueden proveerse en una dosis de alrededor de 0.1-300 mg/kg/día (preferiblemente 1-50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la gravedad de la condición siendo tratada y el compuesto empleado. Puede emplearse ya sea el uso de administración diaria o dosificación post-periódica. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitaria tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosol dosificados o aspersores líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para administración parenteral, intranasal, oral, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. De manera alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como sal de decanoato, puede adaptarse para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de tableteado convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso uniformemente en la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosis efectivas iguales tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosis unitaria del tipo descrito con anterioridad que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pastillas de la composición novedosa pueden recubrirse o formarse en compuestos para proveer una forma de dosis que obtiene la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pastilla puede comprender un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, éste último estando en la forma de un sobre por encima del formador. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase en la liberación. Una variedad de material puede utilizarse para dichas capas o recubrimientos entéricos, dichos materiales incluyendo un número de ácidos poliméricos con dichos materiales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleaginosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención fundamentan la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separase por técnicas convencionales tales como cromatografía de preparación. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enatiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico seguido de la cristalización de fracción y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden resolverse mediante la formación de esteres o amidas diastereoméricas, seguida de la separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. De manera alternativa, los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de CLAR quiral.

Durante cualquiera de los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, será necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wutus, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wliey & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden removerse a una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. El método para tratar trastornos trombóticos descrito en la presente invención puede llevarse a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender entre 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente alrededor de 5 a 50 mg, del compuesto, y pueden estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pastillas, tabletas, capletas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación de tiempo y liberación sostenida), granulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasa! a través del uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o a través de parches para la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis será, por supuesto, continua en vez de intermitente a través del régimen de dosis. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes también pueden incorporarse en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, pero no se limitan a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares. Las formas líquidas en agentes de dispersión o suspensión saborizados adecuados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parentera!, son convenientes las suspensiones estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa. El compuesto de la presente invención también puede administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como pequeñas vesículas unilaminares, vesículas grandes unilaminares, y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención pueden ser suministrados también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas del compuesto se acoplan. Los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados también con polímeros solubles como vehículos de fármaco usados como objetivo. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol o polietil eneoxidopolilisina sustituida con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para la lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policía noacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles entrelazados o antipáticos. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de conformidad con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera el tratamiento de trastornos trombóticos. La dosificación diaria de los productos se puede hacer variar sobre una amplia escala de 0.01 a 1 ,000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra a menudo a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso coforal por día. De preferencia, la escala es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar sobre un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosificaciones óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente en particular que está siendo tratado, incluyendo edad, peso y dieta del paciente y hora de administración, harán que sea necesario ajustar las dosificaciones. Las abreviaturas usadas en la presente especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son los siguientes: AcOH = Acido acético Bn o BZI = Bencilo Boc = t-butoxicarbonilo BOC-ON = 2-(t-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo BOP-CI = Cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico BSA = Albúmina de suero de bovino CBZ = Benciioxicarbonilo CP = Compuesto DCE = 1 ,2-dicloroetano DCM = Diclorometano DIC = Diisopropilcarbodiimida DIEA = Diisopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = Sulfóxido de dimetilo EDC = Dimetilaminopropil-carbodiimida de etilo EDTA = Acido etilendiaminotetraacético Et = Etilo Et2O = Éter dietílico EtOAc = Acetato de etilo ÉtOH = etanol HBTU = Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3- tetrametiluronio HEPES = Acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etansulfónico HOBT = Hidroxibenzotriazol /-Pr = Isopropilo Me = Metilo 10 MeOH = Metanol MPK = Miligramos por kilogramo NMM = N-metilmorfolina Nip = Nipecotil (a menos que sea indicado de otra manera, racémico en la posición 3) 15 NT = No puesto a prueba Ph = Fenilo PPT = Precipitado PTSA = Acido p-toluensulfónico RT = Temperatura ambiente 20 sat'd = Saturado TEA = Trietilamina TFA = Acido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano TMS = Trimetilsilano Z = Benciloxicarbonilo Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen los compuestos mostrados en el cuadro I. Donde se indica, la letra "R" indica la configuración absoluta (reglas de Cahn-Ingold-Prelog).

CUADRO I # -s R-L-i BH Sl5 Enlace 1 H 3-piridilo H H sencillo 2 H H H H sencillo 3 H H NHCO2CH2 H sencillo Ph 4 CH2CONEt2 3-piridilo H H sencillo 5 H H NHCO2CH2 H doble Ph 6 CH2CONEt2 H NHCO2CH2 H sencillo Ph 7 H 3-tieniloa H H sencillo 8 H H NHCO2CH2 Me sencillo Ph 9 Véase estructura siguiente 10 H 4-piridilo H H doble 11 H H NHSO2-: 3,5-Me2-4- H doble isoxazolilo 12 H 3-piridilo H H doble 13 H 3-quinolinilo H H doble 14 H H NHSO2CH2 H doble Ph 15 H H NHCOCH2- H doble 3-piridilo 16 H H NHCO2CH2 H Doble CHMe2 17 Véase estructura siguiente a. Racémico 17 Los compuestos de la invención en donde R-io es H, R5 es C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, y A es piperidin-4-ilo, se pueden preparar como se muestra en el esquema AA. El intermediario AA4 se preparó como se detalla en la solicitud internacional de PCT WO 97/41102, y según se publica (J. Rico, J. Org. Chem. 1993, 58, 7948). Se preparó el ácido carboxílico AA3 en cuatro pasos partiendo con O-etilación de AA1 con tetrafluoroborato de trietiloxonio, condensación con N-CBZ-4-piperidinpropanoil hidrazida (preparada a partir de ácido 4-piperidinpropanoico e hidrazina/HBTU, como se describe en la solicitud internacional de PCT WO 97/41102), y entonces ciclización de amridazona AA2 mediante reflujo metanólico. Para los compuestos 3,4 y 6-8, se utilizó N-Boc-4-piperidinpropanoil hidrazida (preparación en la solicitud internacional de PCT WO 97/41102) en la reacción con AA1 O-etilado. Después, el éster etílico de triazol se saponificó con hidróxido de litio para producir AA3. Se utilizaron condiciones estándar de acoplamiento de enlace de amida usando ß-aminoésteres tales como AA4 y AA3 con HBTU y HOBT en acetonitrilo. El compuesto 2 se preparó como se muestra para 1 ; los materiales de partida de ß-aminoéster resueltos (véase AA4 experimental) se prepararon como se muestra para AA4.

ESQUEMA AA 2) LiOH acuoso ioxano) Se adquirió 2-cloro-?/,?/-dietilacetamida de Aldrich Chemical Company. Se pueden preparar cloroacetamidas en un paso a partir de cloruro de 2-cloroacetilo y la amina apropiada (esquema AB; K. Krakowiak, J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 661). En este procedimiento, se añadió gota a gota cloruro de 2-cioroacetilo e hidróxido de sodio acuoso a una solución de amina/DCM a temperatura ambiente, y se hicieron reaccionar durante un período de 1 a 2 horas.

ESQUEMA AB Para preparar los compuestos en donde A es N-alquil-piperidina (Rg = alquilo), el compuesto 1 , por ejemplo, se trató con aldehído/cianoborohidruro de sodio en etanol para dar la N-alquilpiperidina. Se prepararon formamidinopiperidinas tratando el compuesto 1 , por ejemplo, con formim.dato de etilo «HCI en etanol; se prepararon acetamidinopiperidinas correspondientes usando tioacetimidato de S-2-naftilmetilo »HCI en etanol (B. Shearer, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 179).

ESQUEMA AC 1 ) Ph3PCHC02Et, DCM 2) NaOH, EtOH acuoso AC1 AC2 AC3 AC4 AC5 El intermediario ácido ?/-Boc-4-piperidinpropenoico AC3 se puede preparar como se muestra en el esquema AC. El alcohol AC1 fue oxidado hasta el aldehido correspondiente AC2 usando condiciones de Swern estándar (cloruro de oxalilo/DMSO). El aldehido AC2 fue convertido hasta el éster olefínico usando el reactivo de Wittig en diclorometano. Este éster fue saponificado entonces hasta el ácido en hidróxido de sodio para producir AC3.

El AC3 fue convertido hasta la hidrazida correspondiente (AC4; hidrazina/HBTU), y se utilizó para preparar los intermediarios AC6 como se describe en el esquema AA. El intermediario AC6 se siguió usando mediante saponificación con hidróxido de litio y después saponificación mediada por HCl para dar productos olefínicos tales como 5 y 10 a 16.

ESQUEMA AD ADI AD2 Los compuestos en donde R15 es alquilo, se pueden preparar como se muestra en el esquema AD usando métodos de alquilación estándar.

El intermediario alquilado AD2 puede ser convertido entonces hasta los objetivos de triazolopiridina como se muestra en el esquema AA. Se prepararon compuestos en donde M es etinilo, mediante desplazamiento de N-Boc-4-metansulfoniloxipiperidina con propiolato de etilo de potasio (carbonato de potasio/propiolato de etilo), para dar N-Boc-4-piperidinprop-3-inoato de metilo (T. Jeffery, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2225).

Este éster fue saponificado entonces hasta el ácido carboxílico correspondiente y acoplado con hidrazina usando HBTU.

Los compuestos en donde Río es C(O)N(R')YZ y R5 es H, se preparan de conformidad con el método descrito en el esquema AA usando una triazolopiridina sustituida adecuadamente como material de partida.

ESQUEMA AE Los intermediarios de fluoruro de vinilo AE1 se pueden preparar usando la metodología de Homer-Emmons como se muestra en el esquema AE. Ahí, el aldehido AC2 se hizo reaccionar con 2-fluorofosfonoacetato de trietilo/DBU/cloruro de litio, para producir el éster AE1. El éster se siguió utilizando como se describe en el esquema AA para dar los antagonistas de fluoruro de vinilo (véase 9).

ESQUEMA AF 3) AcOH, tolueno Se pueden preparar compuestos de triazolopiridina insaturados tales como 17 como se muestra en el esquema AF. Ahí, se hizo reaccionar el cloronicotinato AF1 con hidrazina para producir un intermediario de hidrazinopiridina, el cual fue condensado entonces con AF2 activado por EDC para producir un intermediario de acil hidrazida. Este material se calentó en presencia de ácido acético para ciclizar hasta AF3. Este intermediario AF3 se siguió utilizando hasta el material final 17 como se describe en el esquema AA. Los siguientes ejemplos se dan para facilitar el entendimiento de la invención, y no se pretende ni debe considerarse que limitan de ninguna manera la invención descrita en las reivindicaciones que se dan más adelante. Se adquirieron aminoácidos protegidos de Aldrich Chemical o Bachem Bioscience Inc. Se adquirió ácido N-a-CBZ-L-diaminopropiónico de Fluka. Se adquirió 2-oxo-3-piperidin-carboxilato de etilo de Aldrich Chemical Company, como también los demás compuestos químicos. Se registraron altos espectros de 1H RMN de campo en un espectrómetro AC-360 Bruker a 360 MHz, y se dan las constantes de acoplamiento en Hertz. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión Mel-Temp II, y están sin corregir. Se llevaron a cabo microanálisis en Robertson Microlit Laboratories, Inc. Madison, New Jersey, y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. En los casos en donde el producto se obtiene como una sal, la base libre se obtiene mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante purificación por intercambio iónico básico. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el solvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en un espectrómetro AM-360 Bruker (360 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo abajo de TMS. Los espectros de masa (MS) se determinaron en un espectrómetro 3300 Finnigan (metano), usando técnicas de ionización química por desorción. A menos que se indique de otra manera, los materiales usados en los ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales fácilmente disponibles, o se sintetizaron mediante métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica de síntesis química. Los grupos sustituyentes, los cuales varían entre los ejemplos, son hidrógeno, a menos que se indique otra cosa.

EJEMPLO 1 (S)-3-amino-3-(3-piridil.propionato de metilo •2HCI (AA4) Una mezcla de 3-piridincarboxaldehído (0.47 moles), EtOH (100 ml), NH4OAc (0.47 moles) y ácido malónico (0.70 moles), se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió y se filtró. El sólido blanco se lavó con EtOH y MeOH y se secó (E. Profft, J. Prakt. Chem. 1965, 30, 18). Este sólido se disolvió en 2:1 acetona/agua (360 ml), se trató con trietilamina (0.72 moles) y cloruro de fenilacetilo (0.36 moles), y se agitó durante 22 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua (500 ml) y se ajustó hasta pH 12 (NaOH a 1 N). La capa acuosa se ajustó hasta pH 2 (HCl concentrado), se extrajo con Et2O y se evaporó hasta una espuma de color blanco. La espuma se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH a 10%/DCM), para dar ácido 3-fenilacetamido-3-(3-piridil)propiónico racémico. Una solución de este compuesto (0.22 moles) en agua (600 ml) a temperatura ambiente, se ajustó hasta pH 7.5 usando KOH (3.0 N), y se trató con penicilina amidasa (91520 unidades, Sigma). Esta mezcla se agitó durante 47 horas, se acidificó hasta pH 1 con HCl (concentrado), y el precipitado resultante se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con Et20 (3x3000 ml), se concentró en vacío, y se trató con MeOH/NH4OH concentrado (9:1 ). Esta solución que contiene al producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente DCM/MeOH/NH4OH, 78:18:4), para dar sal de amonio de ácido (S)-3-fen¡lacetam¡do-3-(3-pirid¡l)prop¡ónico. Este producto se trató con HCl (6.0 N, 292 ml), se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con Et2O (3x200 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH 12, se concentró en vacío, y el sólido resultante se trituró con MeOH (2x300 ml). Esta solución se evaporó para dar la sal de sodio. Este material se trató con MeOH (500 ml), 2,2-dimetoxipropano (44 ml) y HCl (4 N en dioxano, 84 ml), y se agitó durante 90 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se filtró, y el filtrado se concentró en vacío. El sólido blanquecino resultante se trituró con Et2O (2 x 150 mi) y se secó para dar el compuesto AA4 (96% ee) como un sólido amorfo blanco. EJEMPLO 2 Acido ß-rrr5,6,7.8-tetrahidro-3-r2-(4-?iperidinil)etin-1.2.4-triazolor4.3- a1piridin-8-ipcarbon¡paminol-ßS-3-piridinpropanoico .1 ) Se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (11.7 ml, 1.0 M en DCM) a una solución de 2-oxo-3-piperidin-carboxilato de etilo (AA1 , 2.0 g, 11.7 mmoles)en DCM (5.7 ml), y se agitaron durante 4 horas. Se añadió N-CBZ-4-piperidina-hidrazida propiónica (3.6 g, 11.8 mmoles) disuelta en DCM (7.3 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml), y se lavó con cloruro de sodio saturado (40 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), y se evaporó para dar un sólido de color blanco (AA2). El sólido se disolvió en MeOH (200 ml) y se sometió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El sólido blanco se disolvió de nuevo en MeOH (200 ml) y se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó para dar un sólido blanco. Este sólido blanco (2.2 g) se disolvió en THF (5 ml), se enfrió hasta 0°C y se trató con LiOH acuoso (0.21 g en 2.0 ml de agua). La reacción se agitó durante 1 hora para dar AA3»Li, y se añadió MeCN (50 ml) seguido de AA4 (1.5 g), HBTU (3.8 g), HOBT (1.1 g) y NMM (1.2 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas, se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (30 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de alúmina neutra (eluyente: DCM/MeOH, 98/2) para dar el éster metílico. El éster metílico se disolvió en THF (28 ml), se enfrió hasta 0°C, y se trató con LiOH acuoso (0.18 g en 70 mí de agua). La reacción se agitó durante 1 hora, se acidificó con ácido acético (4 ml) y se extrajo con DCM (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para producir el ácido carboxílico correspondiente. El ácido (0.65 g) se disolvió en dioxano (30 ml) y agua (30 ml). Se añadió paladio sobre carbón a 5% (0.11 g), y la mezcla se hidrogenó con hidrógeno a 3.515 kg/cm2 durante 0.5 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se liofilizó para dar un sólido blanco (1): Punto de fusión 97-100°C. 1H RMN (DMSO-de) d 8.99 (t, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.23-7.39 (m, 2H), 5.16 (t, 1 H), 3.78-3.91 (m, 2H), 3.09-3.55 (m, 4H), 2.57-2.84 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), (1.76-1.91 (m, 3H), 1.56-1.71 (m, 2H), 1.15-1.51 (m, 3H); MS m/e 427 (MH+).

EJEMPLO 3 Acido ß-rrr5,6 ,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperid¡nil. etilM ,2,4-triazolor4,3- alpiridin-8-illcarboninaminol-ß-propanoico (2) El intermediario AA3 (0.90 mmoles) y ß-Ala-OMe (0.90 mmoles) fueron acoplados usando HBTU/HOBT, y el producto se siguió usando para dar el compuesto 2 como se describió en el ejemplo 1. El compuesto 2 fue aislado como hojuelas blancas: Punto de fusión 86-90°C. 1H RMN (DMSO-de) d 3.89-3.99 (m, 1 H), 3.31-3.49 (m, 3H), (2.89-3.08 (m, 3H), 2.83 (t, 1 H), 2.38 (t, 1 H), 2.12-2.28 (m, 4H), 1.89-2.08 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 1 H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 4H); MS m/e 350 (MH+). EJEMPLO 4 Acido ß-rrr5,6,7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)etip-1 ,2.4-triazolor4.3- alpirídin-8-ipcarbonil.amino.-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico (3) El intermediario AA3 (el derivado de N-Boc se utilizó y se desprotegio con HCl a 4N en dioxano al término de la síntesis, 0.80 mmoles) y Na-Cbz-Dpr-OMe (0.80 mmoles) fueron acopiados usando HBTU/HOBT, y el producto se siguió utilizando para dar el compuesto 3 como se describió para el compuesto 1. El compuesto 3 se aisló como hojuelas blancas: Punto de fusión 142-145°C. MS m/e 499 (MH+).

Análisis calculado para C25H34N6O5 • 2.8 HCl • 1.7 H2O (631.30): C, 47.57; H, 6.42; N, 13.32; Cl, 15.73. Encontrado: C, 47.20; H, 6.39; N, 13.70; Cl, 15.96. EJEMPLO 5 Ester 2-(dietilamino)-2-oxoet.lico de ácido ß-pT5,6,7-8-tetrahidro-3-r2-(4- p¡peridinil)etin-1 ,214-triazolor4,3-a1piridin-8-incarbonipamino1 ßS-3- piridínpropanoico (4) El intermediario AA3 (el derivado de N-Boc se utilizó y se desprotegio con HCl a 4N en dioxano al término de la síntesis, 1.0 mmoles) y éster 2-dietilamino-2-oxoetílico de ácido 3-amino-3-(3-piridil)propanoico (1.0 mmoles), fueron acoplados usando HBTU/HOBT, y el producto se siguió usando para dar el compuesto 4 como se describió para el compuesto 1. Se preparó éster 2-dietilamino-2-oxoetílico de ácido 3-amino-3-(3-piridil)propanoico de la manera siguiente. Se disolvió ácido 3-N-Boc-amino-3-(3-piridil)propanoico (1.9 mmoles; preparado usando los mismos métodos como su derivado de fenilacetamida en el ejemplo 2) en EtOAc (50 ml) y TEA (0.3 ml), y se trató con 2-CI-N,N-dietilacetamida (0.60 ml). Esta mezcla se agitó durante 22 h, se diluyó con cloruro de amonio saturado (30 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOH a 8%/DCM) para dar un vidrio. El vidrio se trató con HCl (4 N en dioxano, 10 ml), se agitó durante 3 horas, se evaporó y se trituró con éter dietílico (50 ml), para dar éster 2-dietilamino-2-oxoetílico de ácido 3-amino-3-(3-piridil)propanoico como una sal de diciorhidrato espumosa. El compuesto 4 se aisló como un polvo blanco: Punto de fusión 110-113°C. MS m/e 540 (MH+). Análisis calculado para C28H4?N704 • 3.0 HCl • 2.5 H2O • 0.7 dioxano (755.77): C, 48.95; H, 7.28; N, 12.97; Cl, 14.07. Encontrado: C, 48.99; H, 7.09; N, 12.60; Cl, 13.69. EJEMPLO 6 Acido N-t-butoxicarbonil-4-piperidin-3-propanoíco (AC3) A una solución de cloruro de oxalilo (24.8 ml, 50 mmoles) en DCM (200 ml) a -78°C, se añadió gota a gota DMSO (7.0 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se trató con AC1 (8.2 g, 38 mmoles), y se agitó durante 2 horas. Se añadió gota a gota trietilamina (31.7 ml), la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y la mezcla se diluyó con agua (30 ml). Las capas se separaron; la capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado (30 ml) y cloruro de sodio saturado (30 ml), se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc a 20%/hexano), para dar el compuesto AC2 como un sólido de color blanco. Una solución de 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de etilo (13.1 g, 38 mmoles) y DCM (40 ml) a 5°C se trató con AC2 (7.3 g), se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 2.5 horas y se evaporó hasta sequedad. Este sólido se trató con pentano (50 ml), y se removió óxido de trifenilfosfina mediante filtración. La solución de pentano se concentró, y el sólido se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc a 10%/hexano), para producir un vidrio. El vidrio se disolvió en EtOH (60 ml), y esta solución se trató con agua (60 ml) e hidróxido de sodio (59 ml, 1.0 N) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas, se acidificó con ácido cítrico (8 g) y se extrajo con DCM (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar el compuesto AC3 como un sólido de color blanco. MS m/e 256 (MH+). EJEMPLO 7 Acido ß-rrr5.6.7.8-tetrah8dro-3-r2-f4-piperidinil)E-etilen1-1,2,4-triazolor4.3- alpiridin-8-incarboninaminol-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico (5) EÍ intermediario AC3 (11.2 g, 45 mmoles), hidrazina anhidra (45 mmoles), HBTU (60 mmoles), HOBT (60 mmoles), MeCN (200 ml) y NMM (90 mmoles), fueron agitados a 5°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (50 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto AC4. Se agitaron DCM (100 ml), tetrafluoroborato de trimetiloxonio (6.6 g) y AA1 (7.6 g) a temperatura ambiente durante 4 horas, se trataron con AC4 (disuelto en 30 ml de DCM), y se agitaron durante 21 horas. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con cloruro de sodio saturado (30 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (450 ml) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó para dar un sólido de color blanco. Este sólido de color blanco se disolvió en THF (10 ml), se enfrió hasta 0°C, y se trató con LiOH acuoso monohidratado (0.96 g en 10 ml de agua). La reacción se agitó durante 6 horas, y se añadió MeCN (200 ml) seguido de clorhidrato de aS-benciloxicarbonilamino-propanoato de metilo (6.0 g), HBTU (16 g), HOBT (3.1 g) y NMM (5.0 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas, se enfrió y se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (30 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se evaporó. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de alúmina neutra (eluyente: DCM/MeOH, 99/1) para dar el éster metílico AC6. El éster metílico se disolvió en THF (28 ml), se enfrió hasta 0°C, y se trató con LiOH acuoso monohidratado (0.25 g en 100 ml de agua). La reacción se agitó durante 1 hora, se acidificó con ácido acético (15 ml), y se extrajo con Et20/THF (1 :1 , 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron para producir el ácido carboxílico correspondiente. El ácido carboxílico se trató con dioxano (16 ml) y HCl (12 ml, 4N en dioxano), se agitó durante 7 horas y se evaporó hasta una espuma. La espuma se trituró con MeCN caliente (50 ml) y Et2O (100 ml), y se secó para dar el compuesto 5 como hojuelas de color blanco: Punto de fusión 86-90°C. MS m/e 497 (MH+).

Análisis calculado para C25H32N6?5 • 1.7 HCl • 2.5 H20 • 0.3 dioxano (630.02): C, 49.95; H, 6.58; N, 13.34; Cl, 9.57. Encontrado: C, 50.13; H, 6.56; N, 12.98; Cl, 9.64.

EJEMPLO 8 Ester 2-(dietilamino)-2-oxoetílico de ácido ß-rrr5,6,7,8-tetrahidro-3-r2-f4- piperidinil)etip-1,2,4-tr¡azolor4,3-a1piridin-8-¡ncarbon¡nam¡noT-aS- benciloxicarbonilamino-propanoico (6) El intermediario AA3 (el derivado de N-Boc se utilizó y se desprotegió con HCl a 4 N en dioxano al término de la síntesis, 1.0 mmoles) y éster Na-Cbz-Dpr 2-dietilamino-2-oxoetílico (preparado a partir de Na-Cbz-Dpr(Boc)-OH y 2-CI-dietiIacetamida como se describió para el compuesto 4, 1.0 mmoles) fueron acoplados usando HBTU/HOBT, y el producto se siguió usando para dar el compuesto 6 como se describió para el compuesto 1. El compuesto 6 se aisló como un polvo de color blanco: Punto de fusión 108-111°C. MS m/e 612 (MH+). Análisis calculado para C31H45N7O6 • 2.2 HCl • 0.5 H2O • 0.4 dioxano (736.21): C, 53.19; H, 7.04; N, 13.32; Cl, 10.59. Encontrado: C, 53.37; H, 7.20; N, 13.00; Cl, 10.60.

EJEMPLO 9 Acido ß-rrr5,6,7,8-tetrahidro-3-r2-f4-piperidininetin-1,2,4-triazolor4.3- a1pir¡din-8-ipcarbonipamino.-ß-3-tiofenpropanoico (7) El intermediario AA3 (el derivado de N-Boc se utilizó y se desprotegió con HCl a 4N en dioxano al término de la síntesis, 1.5 mmoles) y ácido 3-amino-3-(3-tienil)propanoico (1.5 mmoles) fueron acoplados usando HBTU/HOBT, y el producto se siguió usando para dar el compuesto 7 como se describió para el compuesto 1. El compuesto 7 se aisló como un polvo de color blanco: Punto de fusión 127-131 °C. MS m/e 432 (MH+). Análisis calculado para C2?H29N503S • 2.4 HCl • 1.7 H20 • 0.4 dioxano (584.93): C, 46.41 ; H, 6.55; N, 11.97; Cl, 14.55. Encontrado: C, 48.58; H, 6.58; N, 11.64; Cl, 14.56.

EJEMPL0 10 Acido ß-rrr5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-3-r2-f4-piperidinil)et¡n-1,2.4- tr¡azolor4,3-a,p¡ridin-8-ipcarbonipamino1-aS-benciloxicarbonilamino- propanoico (8) Se preparó el compuesto 8 usando los métodos descritos para el compuesto 3, excepto que se usó el intermediario de 8-metilo AD2 (3.0 mmoles) más que AA1 en la reacción con reactivo de Meerwein (3.0 mmoles), y entonces N-Boc-4-piperidinpropanoil hidrazida (3.0 mmoles). El compuesto 8 se aisló como hojuelas blanquecinas: Punto de fusión 140-143°C.

MS m/e 513 (MH+). Análisis calculado para C?eNeOd • 2.9 HCl • 1.9 H20 • (652.58): C, 47.86; H, 6.60; N, 12.88; Cl, 15.76. Encontrado: C, 47.76; H, 7.00; N, 13.22; Cl, 16.03.

EJEMPLO 11 Acido ß-rfr5,6,7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinipZ-fluoroetilenM,2,4- triazolor4,3-alpir¡d¡n-8-¡ncarboninamino1-aS-benciloxicarbon¡lamino- propanoico (9) Se preparó el compuesto 9 usando los métodos descritos en el esquema AE. Se preparó el intermediario AE1 de la manera siguiente. Se añadió cloruro de litio (0.39 g) a una solución enfriada hasta 0°C de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (1.84 ml) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.15 ml) en acetonitrilo (6 ml). La mezcla se agitó hasta que el cloruro de litio se disolviera para formar una solución homogénea. Se añadió N-Boc-piperidin-4-carboxaldehído (1.61 g) en acetonitrilo (2.0 ml) a la mezcla, y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con cloruro de amonio saturado (20 ml), se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y se lavó con cloruro de sodio saturado (50 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para producir 2.27 g de 2-fluoro-3-(N-Boc-piperidin-4-il)propenoato de (E)-etilo (AE1 ). El compuesto AE1 se siguió usando como se muestra en el esquema AA para producir el compuesto 9. El compuesto 9 se aisló como hojuelas de color blanco: Punto de fusión 147-150°C.

MS m/e 515 (MH+). Análisis calculado para C25H3?FNeO5 • 2.3 HCl 1.6 H2O (627.25): C, 47.88; H, 5.87; N, 13.40; Cl, 13.00. Encontrado: C, 48.26; H, 6.02; N, 12.90; Cl, 12.74.

EJEMPLO 12 Acido ß-frr5.6,7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilen1-1,2,4-tr¡azolor4,3- a1piridin-8-ipcarbon¡pamino1-ß-4piridinpropanoico d 0) Se preparó el compuesto 10 como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (1.5 mmoles) y 3-amino-3-(4-piridil)propanoato de metilo (1 mmol). El compuesto 10 se aisló como hojuelas amarillas: Punto de fusión 235°C. MS m/e 425 (MH+). Análisis calculado para C22H28N6O3 • 3.1 HCl • 3.0 H2O (635.63): C, 45.35; H, 6.52; N, 13.22; Cl, 17.29. Encontrado: C, 45.67; H, 6.59; N, 12.94; Cl, 17.30.

EJEMPLO 13 Acido ß-rrr5,6,7,8-tTtrahidro-3-r2-(4-p¡peridinil)E-etiien1-1,2,4-triazolor4,3- a1pir?'din-8-incarboninamino1-aS-4-(3,5-dimetilisoxazolil)sulfonilamino- propanoico (11) El compuesto 11 se preparó como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (4.0 mmoles) y 3-amino-aS-4-(3,5-dimetilisoxazolil)sulfon¡laminopropanoato de metilo (3.0 mmoles). El compuesto 11 se aisló como un vidrio: Punto de fusión 145-148°C. MS m/e 522 (MH+). Análisis calculado para C22H31N7O6S • 2.8 HCl • 2.0 H2O • 0.5 dioxano (703.78): C, 40.96; H, 5.99; N, 13.93; Cl, 14.11. Encontrado: C, 40.63; H, 5.82; N, 14.00; Cl, 13.11.

EJEMPLO 14 Acido ß-rrr5.6.7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilen1-1,2,4-triazolor4,3- alpir¡din-8-ipcarbonipam¡no.-ßS-3-p¡ridilpropanoico (12) Se agitaron DCM (100 ml), tetrafluoroborato de trimetiloxonio (3.0 g) y AA1 (2.0 g) a temperatura ambiente durante 24 horas, se trataron con AC4 (5.4 g, disueltos en 17 ml de DCM), y se agitaron durante 24 horas. La mezcla se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con cloruro de sodio saturado (50 ml). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La espuma amarilla se disolvió en MeOH (179 ml) y se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice (MeOH/DCM/NH4OH, 5:94:1) para dar un sólido. Este sólido se disolvió en THF (7 ml), se enfrió hasta 0°C y se trató con LiOH acuoso monohidratado (0.89 g en 19 ml de agua). La reacción se agitó durante 6 horas y se añadió MeCN (190 ml), seguido de clorhidrato de AA4 (4.8 g), HBTU (13.5 g), HOBT (2.6 g) y NMM (4.7 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas, se enfrió, se diluyó con DCM (300 ml), se lavó con agua (100 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía de alúmina neutra (eluyente: DCM/MeOH, 99/1) para dar el éster metílico AC6. El éster metílico se disolvió en THF (46 ml), se enfrió hasta 0°C y se trató con LiOH acuoso monohidratado (0.29 g en 116 ml de agua). La reacción se agitó durante 0.5 horas, se acidificó con ácido acético (15 ml) y se extrajo con DCM (300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para producir el ácido carboxílico correspondiente. El ácido carboxílico se trató con dioxano (20 ml) y HCl (3 ml, 4 N en dioxano), se agitó durante 1 hora y se evaporó hasta una espuma. La espuma se trituró con MeCN en caliente (50 mi) y Et2O (100 ml), y entonces se liofilizó a partir de agua para dar el compuesto 12 como hojuelas claras: Punto de fusión 134-137°C. 1H RMN (DMSO-de) d 9.55-9.59 (m, 1 H), 8.94-9.24 (m, 2H), 8.81 (d, 1 H), 8.53-8.65 (m, 1 H), 8.01-8.04 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.29-5.35 (m, 1 H), 4.11-4.26 (m, 2H), 3.26-3.49 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 1 H), 1.91-2.43 (m, 8H), 1.65-1.69 (m, 2H); MS m/e 425 (MH+).

Análisis calculado para C22H28N6O3 • 2.8 HCl • 3.2 H2O (562.62): C, 47.08; H, 6.25; N, 14.72; C!, 17.69. Encontrado: C, 47.00; H, 6.09; N, 14.37; Cl, 17.82. EJEMPLO 15 Acido ß-rrr5.6.7.8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilenM,2,4-triazolor4,3- a1p¡ridin-8-incarbonillam¡no1-ßS-3-quinolinilpropanoico (13) Se preparó el compuesto 13 como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (3.0 mmoles) y 3-amino-3S-(3-piridil)propanoato de metilo (2.4 mmoles). El compuesto 3 se aisló como una espuma blanca: Punto de fusión 130-133°C. MS m/e 475 (MH+). Análisis calculado para C26H30N6O3 • 3.6 HCl • 3.9 H2O • 1.6 dioxano(798.05): C, 47.03; H, 6.82; N, 14.22. Encontrado: C, 46.64; H, 7.02; N, 14.58.

EJEMPLO 16 Acido ß-rrr5.6.7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilen1-1,2,4-triazolor4,3- alpiridin-8-incarboninaminol-aS-bencilsulfonilamino-propanoico (14) Se preparó el compuesto 14 como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (4.0 mmoles) y 3-amino-aS-bencilsulfonilaminopropanoato de metilo (3.0 mmoles). El compuesto 14 se aisló como un vidrio: Punto de fusión 125-128°C. MS m/e 517 (MH+).

Análisis calculado para C24H32N6O5S • 2.9 HCl • 2.0 H2O (658.38): C, 43.78; H, 5.96; N, 12.76; Cl, 15.62. Encontrado: C, 43.42; H, 6.12; N, 12.57; Cl, 15.37.

EJEMPLO 17 Acido ß-rrr5,6,7,8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilenl-1,2.4-triazolor4,3- alpir¡d¡n-8-ipcarbonipamino.-aS-3-p¡r¡dilacetilamino-propanoico (15) Se preparó el compuesto 15 como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (5.0 mmoles) y 3-amino-aS-3-piridilacetilaminopropanoato de metilo (4.0 mmoles). El compuesto 15 se aisló como hojuelas blancas: Punto de fusión: 128-131 °C. MS m/e 482 (MH+). EJEMPLO 18 Acido ß-rrr5.6.7.8-tetrahidro-3-r2-(4-piperidinil)E-etilen1-1.2,4-triazolor4,3- alpiridin-8-incarboninaminol-aS-isobutiloxicarbonilamino-propanoico (16) Se preparó el compuesto 16 como se describió para el compuesto 5 a partir del intermediario AC3 (3.3 mmoles) y 3-amino-aS-isobutiloxicarbonilaminopropanoato de metilo (2.1 mmoles). El compuesto 16 se aisló como hojuelas blancas: Punto de fusión 130-133°C. MS m/e 463 (MH+). Análisis calculado para C22H34N6O5 • 2.2 HCl • 2.0 H2O • 1.0 dioxano(666.90): C, 46.83; H, 7.28; N, 12.60; Cl, 11.70.

Encontrado: C, 47.21 ; H, 7.08; N, 12.27; Cl, 11.46.

EJEMPLO 19 Acido ß-rrr3-r2-(4-piperidinil)etin-1 ,2,4-triazolor4.3-a1piridin-8- ¡pcarbonipaminol-ßS-3-piridilpropanoico (17) Se preparó el compuesto 17 como se describió en el esquema AF. Se calentó una solución de dioxano (54 ml) y piridina AF1 (2.0 g, 0.0108 moles) e hidrazina (0.40 ml, 1 equivalente) a 60°C durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó hasta sequedad. Este producto se trató con DCM (55 ml), AF2 (2.8 g, 1 equivalente), clorhidrato de EDC (2.5 g, 1.2 equivalentes), NMM (1.5 ml) y HOBT (2 mg), y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con DCM (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (3x50 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó hasta una espuma. La espuma se trató con tolueno (106 ml), 4 tamices moleculares A y ácido acético (6 ml), y se calentó en un aparato de Dean-Stark durante 22 horas. La reacción se enfrió, se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (MeOH a 2%/DCM) para dar AF3 (1.65 g) como un sólido de color canela. El intermediario AF3 se siguió usando hasta 17 como se describe en el esquema AA (véase 1 ). El compuesto 17 se aisló como un polvo blanco: Punto de fusión 117-120°C. MS m/e 423 (MH+). Análisis calculado para C22H26N6O3- 3.0 HCl -2.0 H20 (567.89): C, 46.53; H, 5.86; N, 14.80; Cl, 18.73.

Encontrado: C, 46.59; H, 5.84; N, 14.51 ; Cl, 18.42.

EJEMPLO 20 Como una modalidad específica de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto 1 del ejemplo 2 con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura tamaño O. Los compuestos de triazolopiridina de la presente invención son antagonistas de GPlIb/MIa. Por ejemplo, el compuesto 1 exhibió una duración de 360 minutos en el bloqueo de la agregación plaquetaria ex vivo en caninos cuando se dosificó oralmente a 3 mg/kg (véase cuadro lll). Los compuestos interrumpen la unión del fibrinógeno a la glucoproteína plaquetaria llb/llla (GPlIb/llla), e inhiben de esta manera la agregación plaquetaria. Dichos compuestos son, por lo tanto, útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos mediados por plaquetas tales como trombosis arterial y venosa, infarto agudo del miocardio, reoclusión consecutiva a terapia trombolítica y angioplastia, y una variedad de trastornos vasooclusivos. Debido a que la vía común final en la agregación plaquetaria normal es la unión del fibrinógeno a GPIIb/llla expuesta activada, la inhibición de esta unión representa un enfoque antitrombótico plausible. El receptor es activado por estímulos tales como ADP, colágena y trombina, exponiendo los dominios de unión a dos reglones peptídicas diferentes de fibrinógeno: Arg-Gly-Asp de cadena a (RGD) y 400-411 de cadena ?. Como se demuestra mediante los resultados de los estudios farmacológicos descritos más adelante, los compuestos de la presente invención muestran capacidad para bloquear la unión de fibrinógeno a GPIIb/lla aislada (IC50-s de 0.0004-0.0072 µM), inhibir la agregación plaquetaria in vitro en presencia de varios estímulos plaquetarios (IC5U-S de 0.016-1.3 µM contra trombina) y, además, inhibir la agregación plaquetaria ex vivo en modelos de animales.

EJEMPLO 21 Prueba de unión de glucoproteína IIB/IIIA de fase sólida purificada in vitro Una placa de microtítulo lmmulon-2 de 96 cavidades (Dynatech-Immulon), fue revestida con 50 µl/cavidad de GPIIb/llla) purificada por afinidad con RGD (escala efectiva de 0.5-10 µg/ml) en HEPES a 10 mM, NaCI a 150 mM, MgCI2 a 1 mM a pH 7.4. La placa fue cubierta e incubada durante la noche a 4°C. La solución de GPIIb/lla fue desechada y se añadieron 150 µl de BSA a 5%, y se incubó a temperatura ambiente durante 1 a 3 horas. La placa se lavó exhaustivamente con regulador de pH de Tyrode modificado. Se añadió fibrinógeno biotinilado (25 µl/cavidad) a una concentración final de 2 x a las cavidades que contenían los compuestos de prueba (25 µl/cavidad). La placa fue cubierta e incubada a temperatura ambiente durante 2 a 4 horas. 20 minutos antes del término de la incubación, se añadió una gota de reactivo A (equipo para peroxidasa de rábano picante ABC con colorante Vecta, Vector Laboratories, Inc.) y una gota de reactivo B con mezclado, a 5 ml de regulador de pH de Tyrode modificado, y se mezclaron y se dejaron reposar. La solución de ligando se desechó, y la placa se lavó (5x200 µl/cavidad) con regulador de pH de Tyrode modificado. Se añadió reactivo de HRP-Biotina-Avidina con colorante Vecta (50 µl/cavidad, como se preparó anteriormente), y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de colorante Vecta se desechó, y las cavidades se lavaron (5x200 µl/cavidad) con regulador de pH de Tyrode modificado. Se añadió regulador de pH para desarrollo (10 ml de regulador de pH de citrato/fosfato a 50 mM a pH 5.3, 6 mg de < fenilendiamina, 6 µl de H2O2 a 30%; 50 µl/cavidad), y se incubó a temperatura ambiente durante 3 a 5 minutos, y entonces se añadió H2SO4 a 2N (50 µl/cavidad). La absorbancia se leyó a 490 nM. Los resultados se muestran en el cuadro II.

EJEMPLO 22 Inhibición in vitro de prueba de agregación plaquetaria filtrada en qel e inducida por trombina El porcentaje de agregación plaquetaria se calcula como un incremento en la transmisión de luz del concentrado de plaquetas tratado con compuesto contra concentrado de plaquetas tratado con control. Se obtuvo sangre humana de donadores normales libres de fármaco en tubos que contenían citrato de sodio a 0.13 M. Se recogió plasma rico en plaquetas (PRP) mediante centrifugación de sangre entera a 200 x g durante 10 minutos a 25°C. El PRP (5 ml) fue filtrado en gel a través de Sepharose 2B (volumen de lecho de 50 ml), y el conteo de plaquetas se ajustó a 2x107 plaquetas por muestra. Se añadieron los siguientes constituyentes a un recipiente siliconizado: filtrado de plaquetas concentrado y regulador de pH de Tyrode (NaCI a 0.14M, KCI a 0.0027M, NaHC03 a 0.012 mM, Na2HP04 a 0.76 mM, glucosa a 0.0055M, 2 mg/ml de BSA y HEPES a 5.0 mM a PH 7.4) en una cantidad igual a 350 µl, 50 µl de calcio a 20 mM y 50 µl del compuesto de prueba. La agregación se monitoreó en un agregómetro BIODATA durante los 3 minutos siguientes a la adición del agonista (50 µl de trombina de 1 unidad/ml). Los resultados se muestran en el cuadro II.

CUADRO II Resultados ¡ in vitro Unión a i fibrinógeno Agregación plaquetaria* Cp# % Inh. (50 ICsnínM) % Inh. (50 ICsn (uM . µM) µM) 1 100% 0.40 100% 0.016 2 98% 7.2 98% 1.30 3 100% 0.48 100% 0.068 4 100% 44.7 100% 16.4 5 100% 0.10 100% 0.023 6 100% 8.2 100% 1.9 7 100% 0.75 100% 0.35 8 100% 18.1 100% 2.1 9 100% 1.7 100% 0.50 10 100% 0.94 100% 0.18 1 1 100% 1 .1 100% 0.1 1 12 100% 0.14 100% 0.030 13 100% 0.44 100% 0.057 14 100% 0.51 100% 0.043 15 100% 1.4 100% 0.12 16 100% 0.60 100% 0.60 17 90% 443 NT >1 Agregación de plaquetas filtradas en gel, inducida por trombina.

EJEMPLO 23 Estudios ex vivo en perros Perros mestizos (8-13 kg) fueron anestesiados con pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.), y se hizo que respiraran artificialmente. Se midieron la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea arterial usando un transductor de presión de punta de catéter Millar insertado en una arteria femoral. Otro transductor Millar fue colocado en el ventrículo izquierdo (LV) mediante una arteria carótida para medir la presión diastólica final del LV y los índices de contractilidad miocárdica. Se registró un electrocardiograma guía II a partir de electrodos colocados en las extremidades. Se colocaron catéteres en una arteria y vena femorales para muestra de sangre y fármacos de infusión, respectivamente. Se monitorearon continuamente las respuestas usando un sistema de adquisición de datos de Modular Instruments. Se obtuvieron muestras de sangre arterial (5-9 ml) en tubos que contenían citrato de sodio a 3.8% para preparar plasma rico en plaquetas (PRP), y para determinar los efectos sobre los parámetros de coagulación: tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT). Se obtuvieron muestras de sangre separadas (1.5 ml) en EDTA para determinar el hematocrito y conteo de células (plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos). Se obtuvieron los tiempos de sangrado en placa a partir de la superficie bucal usando un dispositivo de incisión Symplate y papel filtro Whatman. Lá agregación de PRP se llevó a cabo usando un agregómetro BioData. La agregación de sangre entera usó un agregómetro de impedancia Chronolog. Se determinaron los valores de PT y APTT en un analizador de coagulación BioData o ACL 3000+. Se hizo el conteo de células con un Sysmex K-1000. Los compuestos fueron solubilizados en un volumen pequeño de dimetilformamida (DMF) y diluidos con solución salina hasta una concentración final de DMF a 10%. Los compuestos fueron administrados mediante lá vía intravenosa con una bomba de infusión Harvard. Las dosis se administraron durante un intervalo de 15 minutos a una velocidad constante de 0.33 ml/min. Se obtuvieron datos después de cada dosis y a intervalos de 30 minutos consecutivos al final de la administración del fármaco. Las dosis orales se administraron como soluciones acuosas mediante jeringa. Los compuestos causaron inhibición marcada de la respuesta de la agregación plaquetaria ex vivo. De esta manera, en sangre entera, los compuestos inhibieron la agregación estimulada por colágena (o ADP) en dosis de 0.1-10 mg/kg, con inhibición marcada de la liberación del ATP de plaquetas estimulada por colágena. En PRP, los compuestos inhibieron también la agregación plaquetaria estimulada por colágena, con actividad marcada a 0.1-10 mg/kg. Los compuestos no tuvieron efecto hemodinámico medible en dosis de hasta 1 mg/kg, i.v. Los fármacos producen un incremento en el tiempo de sangrado en placa a 0.1-1 mg/kg, con post-tratamiento de recuperación rápida. No se observaron efectos sobre la coagulación (PT o APTT) durante el tratamiento, y el conteo de plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos, permaneció sin cambios a las dosis de los compuestos. Los resultados indican que los compuestos son inhibidores ampliamente efectivos de la agregación plaquetaria ex vivo (antagonizando las vías de colágena y ADP), después de la administración i.v. de dosis que varían de 0.3 mg/kg o 3 mg/kg oralmente. Los efectos antiagregantes van acompañados de incrementos en el tiempo de sangrado a dosis mayores. No se observaron otros efectos hemodinámicos y hematológicos. Los resultados se muestran en el cuadro lll. CUADRO lll Resultados del estudio ex vivo en perros Dosificación intravenosa Dosificación oral Cp# Dosis Duración* Dosis Duración 1 0.3 mpk 180 min 3 mpk 360 min 3 0.1 mpk 120 min 1 mpk 300 min 4 NT 1 mpk <30 min 5 0.1 mpk 120 min 1 mpk 360 min 8 NT 1 mpk <30 min 12 0.1 mpk 150 min 1 mpk 360 min * Jndica la duración de más de 50% de inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP. NT= No puesto a prueba.

Aunque la especificación anterior describe los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, será entendido que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) o (II): (0 00 en las que M es (CH2)m, CH=CH, CH=CF, CF=CH, o C=C; n es un entero seleccionado de 0, 1 ó 2; A -se selecciona de p-iperidin-2-il?- piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperazin-1-iio, pirrolidin-2-ilo, NHR2 o en donde Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cs, CH=(MH), CMe=(NH), acilo de C2-Ce, alcoxicarbonilo de C?-C8 o ar(alcoxi Ci-Cßjcarbonilo; R2 se selecciona de üdr?geno- alquilo-de C?-C8 o -acilo de C?-C©; Río se selecciona de hidrógeno o C(O)N(R?)YZ, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C8 o cicloalquilo de C3-C8; Y se selecciona de (CH2) , CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH o ácido piperidin-3-carboxílico; R3 se selecciona de alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Cß, arilo, ar<C?-C8)alquiio -o heteroarilo; p es un ntero seleccionado de 2 o 3; q es un entero seleccionado de 1 , 2 o 3; Z es C02Rß;
2. R5 se selecciona de hidrógeno o C(0)NHQ(CHW)rC02R8; en donde Q selecciona de CH2, CH-arilo, CH-heteroarilo, heteroarilo CH sustituido o CH-(CrC8)alquilo; W se selecciona de hidrógeno o N(R6)T-R7; RQ se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C8 o acilo de C2-C6; T se selecciona de C(O), C(N-CN) o S02; R7 se selecciona de alquilo de C Cs, arilo, ar(C?-C8)alquilo, ar(C C8)alcoxi, alcoxi de C?-C8, alquilamino de C-?-C8 o heteroaril(C0-C8)alquilo sustituido o no sustituido; y R8 es hidrógeno, alquilo de C?-C8, o CH2C(O)NR??R-t2; en donde Rn y R-|2 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8; m es un entero seleccionado de 1 , 2, o 3; r es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; y R15 se selecciona de hidrógeno o alquilo de CrC8; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque M es (CH2)m o CH=CH; R5 es C(0)NHQ(CHW)rC02R8; en donde Q se selecciona de CH2, CH-heteroarilo o heteroarilo CH sustituido; W es seleccionado de hidrógeno o N(Re)T-R7; en donde R6 es H; T es C(O); R7 se selecciona de alquilo de C-?-C8) arilo, ar(C-r C8)alquilo, ar(C-?-C8)alcoxi, alcoxi de C-?-C8) o alquilamino de C-?-C8; R8 es hidrógeno, alquilo de CrC8 o CH2C(0)NRnR12; en donde R-n y R12 son cada uno independientemente alquilo de C?-C8; Río es hidrógeno; R15 se selecciona de hidrógeno o alquilo de C1-C4; r es 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (I)
4. (O en la cual M es (CH2)m o CH=CH o C=C; y n es 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, seleccionado de: en las que R8 es hidrógeno o CH2CONEt2; R-?3 se selecciona de hidrógeno, 3-piridilo o 3-quinolinilo; Ru se selecciona de hidrógeno o NHCO2CH2Ph; y R-?5 se selecciona de hidrógeno o metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables.
6. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de: ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]- ßS-3-piridinpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridin-8-iljcarboniljamino]- ß-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidin¡l)etiI]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]p¡ridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxícarbonilamino-propanoico; éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico de ácido ß-[I[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-ßS-3-piridinpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-p?peridiniI)eten¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; éster 2-(dietilamino)-2-oxoetílico de ácido ß-ri[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8- il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5, 6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)et¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-¡l]carbonil]amino]-ß-3-tiofenpropanoico; o ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-3-[2-(4-pÍperidinil)etil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxicarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piper¡dinil)Z-1-fluoroeten¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benciloxícarbonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-eten¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8~¡l]carbonil]amino]-ß-4-piridinpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-4-(3,5-dimetil¡soxazolil)-suífonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-eten¡l]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridin-8-il]carbon¡l]am¡noj- ßS-3-piridilpropanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piper¡dinil)E-etenii]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]- ßS-3-quinolinilpropanoico; ácido ß-[[[5, 6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidin¡l)E-eten¡l]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-bencilsulfonilamino-propanoico; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-p¡peridinil)E-etenil]-1 ,2,4-tr¡azolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]am¡no]-aS-3-piridilacetilamino-propano¡co; ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-3-isobutiloxicarbonilamino-propanoico; o ácido ß-[[[3-[2-(4-piperidinil)etil]-1 ,2,4-triazoIo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-ßS-3-piridilpropanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, seleccionado de: ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-eten??]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-aS-benc¡loxicarbonilamino-propanoico; o ácido ß-[[[5,6,7,8-tetrahidro-3-[2-(4-piperidinil)E-etenil]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-8-il]carbonil]amino]-ßS-3-piridilpropanoico.
8. 8.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
9. 9.- Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. 10.- Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que consiste en mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. 11.- El uso del compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para elaborar un medicamento para el tratamiento de trastornos trombóticos mediados por plaqueta en un sujeto.
12. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg de dicho compuesto al paciente por día.
13. 13.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno mediado por GPIIb/IIIa en un sujeto.
14. 14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg de dicho compuesto al paciente por día.
15. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno mediado por GPIIb/llla en un sujeto.
16. 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg del compuesto contenido en dicha composición al paciente por día.
17. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para inhibir la agregación plaquetaria en un sujeto.
18. 18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg de dicho compuesto al paciente por día.
19. 19-- Un compuesto de la fórmula AA3': AA3' en donde M es (CH2)m, CH=CH, o C=C; A se selecciona de piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, -piperazin--! -ilo-, pirroíidin-2-ilo- pirrclidin-3-ila- en donde Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo de C4-Cß. Chl=(!MH)-CMe=(NH), acilo de C2-Ce, alcoxicarbonilo de C?-C8 o ar(alcoxi Ci-C8)carbonilo; R2 se selecciona de hidrógeno- alquilo de C.-Cß ? acilo -de C?-C Río se selecciona de hidrógeno o C(O)N(R-?)YZ, en donde Rt se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8; Y se selecciona de (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(C02R4)CH2)q, (CH2)qCHOH o ácido piperidin-3-carboxílico; R3 se selecciona de alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8l alquinilo de C2-C8, arilo, ar(C -Cß)aJquilo o -heteroarilo; R -se selec ona de hidrógeno, alquilo de C?~C8, o cicloalquilo de C3-C8; p es un entero seleccionado de 2 ó 3; q es.un -entero -seleccionado e 1 , 2 ó Z 2. BS C02RS Rß es hidrógeno, alquilo de C?-C8 o CH2C(0)NRnR12; en donde Rn y R12 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C-?-C8, o cicloalquilo de C3-C8; m es un entero seleccionado de 1 , 2 ó 3; R15 y Ri6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C-?-C8; y sales de los mismos.
20. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 de la fórmula: y sales de los mismos.
21. 21.- U? compuesto seleccionado de AC4 AC5 y sales de los mismos.
22. 22.- Un procedimiento para formar un compuesto de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula AA3' AA3' con un compuesto de la fórmula H2N-Q(CHW)C02R8 (AA4') para formar el compuesto de la fórmula (I), en la que M es (CH2)m, CH=CH o C=C; A se selecciona de piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo- piperidin-4-ilo, -piperazin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, NHR2 o en donde R© se selecciona de hidrógeno, alquilo de C.-Cß, CH=(NH), CMe=(NH), acilo de C2-Cß, alcoxicarbonilo de C?-C8 o ar(alcoxi d-Cßjcarbonilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C8 o acilo de C2-C6,' Río se selecciona de hidrógeno o C(O)N(R?)YZ, en donde Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C8 o cicloalquilo de C3-C8; Y se selecciona de (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH o ácido p?peridin-3-carboxílico; R3 se selecciona de alquilo de C?-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l arilo, ar(C?-C8)alquilo o heteroarilo; p es un ßntero seleccionado de 2 o 3; q es un entero seleccionado de 1 , 2 o 3; Z es C02Rß; R5 se selecciona de hidrógeno o C(0 NHQ(CHW)rC02R8; donde Q -se selecciona de CH2, CH-arilo, CH-heteroarilo, heteroarilo CH sustituido o CH-(C?-C8)aIquilo; W se selecciona de hidrógeno o -fsl(R6)T-R ; Rß se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cs o acilo de C2-Ce; T se selecciona de C(O), C(N-CN) o SO2; R se selecciona de alquilo de C Cs, -arilo, ar(C?-C8)alquilo- ar{C?-Csjalcoxi, alcoxi de C?-C8, alquilamino de C?-C8 o heteroaril(Co-C8)alquilo sustituido o no sustituido; y Rs fis hidrógeno, .alquilo de Ci-Cß. o CH2C(O)NRnR.2; en donde Rn y R12 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß o cicloalquilo de C3-C8 m es un entero seleccionado de 1 , 2, o 3; y R15 y R16 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno o alquilo de C.-C8.
23. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque consiste en disolver un compuesto de fórmula AA2' AA2' en un solvente seleccionado de un alcohol o aromático tal como clorobenceno o tolueno para formar una solución, y calentar la solución para formar el compuesto AA3' AA3'