CZ2001347A3 - Triazolopyridiny pro léčení thrombotických poruch - Google Patents

Description

Oblast techniky to

Tento vynález se týká určitých nových sloučenin, jejich syntézy a jejich použití pro léčení trornbotických poruch. Konkrétněji jsou tyto sloučeniny antagonisté fibrinogenového receptoru, které inhibují agregaci destiček a jsou použitelné v léčbě trombotických poruch.

Dosavadní stav techniky

Agregace destiček tvoří počáteční primární hemostatickcu reakci při zástavě krvácení, které bylo vyvoláno vaskulárn;m poraněním. Ale patologické rozšíření tohoto normálníh hemostatického procesu může vést ke tvorbě trombu. Koneční společná metabolická dráha agregace destiček je važte fibrinogenu na aktivovaný exponovaný destičkový glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Látky, které ruší vazbu fibrinogenu na GPIIb/IIIa, tudíž inhibují agregaci destiček. Tyto látky jscc tudíž použitelné v léčbě trombotických poruch zprostředkovaných destičkami, jako jsou například arteriální a venózní trombóza, akutní infarkt myokardu, nestabilní angína, reokluze po trombolytické terapii a angioplastice, zánět, a celá řada cévně vazo-okluzívních poruch. Receptem fibrinogenu (GFIIb/IIIa) je aktivován podněty, jako jsem například ADP, kolagen, a trombin, které vystavují vazebrm domény dvěma odlišným peptidovým oblastem fibrinogenu: alfaže tyto peptidové fragmenty samy o na GPIIb/IIIa, mimetika antagonisté. Opravdu silní antagonisté fibrinogenu Ro-438857 řetězci Arg-Gly-Asp (RGD) a

Ala-Lys-Gin-Ala-Gly-Asp-Val bylo ukázáno, vazbu fibrinogenu také slouží jako vynálezem objeveni inhibují jak vazbu destiček, například

35, 4393) má IC₅₀ 0,094 mM indukované trombinem. Bylo látek jsou účinné in vivo v některých případech s fibrinolytickou terapií, gama-řetězci His-His-Leu-Gly-Gly(HHLGGAKQAGDV, γ400-411). Protože sobě inhibují těchto fragmentů byli před tímto založení na RGD, kteří na GPIIb/IIIa, tak agregaci (L. Alig, J. Med. Chem. , 1992, proti agregaci destiček in vitro také ukázáno, že některé z těchto jako antitrombotické přípravky a byly použity ve spojeni např. t-PA nebo streptokinázou (J.A. Zablocki, Current Pharmaceutical··-Design, 1995, 1, 533).

Podstata vynálezu

V souladu s výše uvedenými fakty je cílem vynálezu urč sloučeniny, které jsou antagonisty GPIIb/IIla. Dalším cílem vynálezu je určit sloučeniny, které inhibují agregaci deštice'·: inhibici vazby fibrinogenu na GPIIb/IIIa. Jiným cílem tohoto vynálezu je určit sloučeniny, které jsou použitelné pro léčím trombotických poruch. Ještě dalším cílem vynálezu je určit způsoby léčení trombotických poruch s použitím sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Původci nyní popíší řady triazolopyridinových sloučenin, které působí jako antagonisté GPIIb/IIIa a jsou použitelné pro léčení trombotických poruch.

Předkládaný vynález se týká sloučenin představovaných následujícím obecným vzorcem (I) nebo (II):

(I)

kde M je (CH₂)_m, CH=CH, CH=CF, CF=CH, nebo C=C, π je celé číslo vybrané z 0, 1 nebo 2,

- A je vybrán z piperidin-2-ylové skupiny, piperidin-3-ylové skupiny, piperidin-4-ylové skupiny, piperazin-l-ylové skupiny, pyrolidin-2-ylové skupiny, pyrolidin-3-ylové skupiny, skupiny NHR₂ nebo .. .......

kde Rg je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, CH=(NH), CMe=(NH), acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aralkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině, Rg je výhodně vodík,

R₂ Ίθ vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi a torny uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku, výhodně je R? vodík,

Rio je vybrán z vodíku nebo CÍOINÍRJYZ, kde R₂ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, výhodně Rio je vodík,

Y je vybrán z (CH₂)_P, CH (R₃) (CH₂) _q, (CH₂) _qCH (R₃) , (CH {CO₂R₄) CH₂) _q, (CH₂'i_qCHOH nebo piperidin-3-karboxylové kyseliny,

R₃ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkenylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, alkynylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině nebo heteroarylové skupiny,

R₄ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, R₄ je výhodně vodík, p je celé číslo vybrané z 2 nebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 nebo 3, výhodně q je 1,

Z je CCýR₈,

Rs je vybrán z vodíku nebo C (0) NHQ(CHW) _rCO₂Ra, výhodně

Rs j e C (0) NHQ (CHW) _rCO₂R₃, kde Q je vybrán z CH₂, CH-arylové skupiny, CH-heteroarylově skupiny, CH-substituované-heteroarylové skupiny ner

CH-alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkyle^'?· skupině, výhodně Q je CH₂, CH-substituovaná-heteroarylcá skupina nebo CH-heteroarylová skupina,

W je vybrán z vodíku nebo N(R₆)T-R₇, výhodně W je vodík, když Q je CH-arylová skupina nebo CH-heteroarylová skupina, a W - ~ N(R_f)T-R₇, když Q je CH₂,

Rf je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atc:'.y uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlí'-:.., výhodně R_e je vodík,

T je vybrán z C(0) , C(N-CN) nebo S0₂, výhodně T je C(0),

R₇ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, aralkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo nesubstituované nebo substituované heteroarylalkylc^é skupiny s nula až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, a

Rs je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C (0) NR11R12, výhodně R_s je vodík nebo CH₂C (0) NR11R12, kmR11 a R12 jsou na sobě navzájem nezávisle vybrány z vodíku, ···· ·· ·· ·· ·· ··· alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cyckloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, výhodně Rn a R12 jsou alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, m je celé číslo vybrané z 1, 2, nebo 3, výhodně m je nebo 2, r je celé číslo vybrané z 0 nebo 1, a

R15 je vybrán z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, výhodně R15 je vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodně sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vzorec

RiS

(i) kde M je (CH₂)_m, CH=CH, nebo C=C, a všechny další proměnné jsou jak je definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli .

V jednom provedení podle vynálezu je sloučenina podle vzorce (I) nebo (II), kde:

kde M je (CH₂)_m nebo CH=CH,

R5 je C (0) NHQ (CHW) _rCO₂R₃, kde Q je vybrán z CH₂, CH-heteroarylové skupiny nebo CH-substituované-heteroarylové skupiny,

W je vybrán z vodíku nebo N(R_e)T-R₇, kde R₆ je Η., T je C(0),

R₇ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralky.lové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, aralkoxyskupiny s jedním až osmi • · • · • · •Μ atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, R₈ je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C (0) NR11R12,

Rii a R12 jsou každý nezávisle alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku,

Rxo je vodík,

Ris je vybrán z vodíku nebo alkylová skupiny s jedním až čtyřmi atomy Lihli ku, r je 1, a všechny další proměnné jsou jak je definováno výše, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ve skupině podle vynálezu je sloučenina podle vzorce (Z) vybrána z:

kde R_s je vodík nebo CH₂CONEt₂,

Rj,3 je vybrán z vodíku, 3-pyridylové 3-chinolinylové skupiny,

Ri₄ je vybrán z vodíku nebo NHCO?CH₂Ph, a

Ris je vybrán z vodíku nebo methylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

skupiny nebo

Příkladem vynálezu je sloučenina podle vzorce (I) vybraná z následujících sloučenin:

β-[[[5,6,7, 8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4 -triazolo[4, 3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-βδ-3-pyridinpropanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-propanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylamínopropanová kyselina,

2-(diethylamino)-2-oxoethylester β—[[[5,6,7,A-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl ] karbonyl ] amino] -tS-3-pyridinpropanové kyseliny, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethenyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylamínopropanová kyselina,

2-(diethylamino)-2-oxoethylester β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8—yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanové kyseliny, β-[[(5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-3-thiofenpropanová kyselina, nebo β-[[[5, 6, 7, 8-tetrahydro-8-methyl-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylamínopropanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-l-fluoroethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-4-pyridinpropanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5-dimethylisoxazolyl)sulfonylaminopropanová kyselina, β-[[[5, 6,7, 8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β5-3-pyridylpropanová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β3-3-chinolinylpropanová kyselina, β^-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzylsulfonylaminopropanová kyselina, β-[[[5,6,7, 8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-oS-3-pyridylacetylaminopropanová kyselina, β-[[(5, 6,7, 8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-oS-isobutyloxykarbonylaminopropanová kyselina, nebo β-[[[3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-£S-3-pyridylpropanová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a kteroukoliv ze sloučenin popsaných výše. Příkladem vynálezu je farmaceutický přípravek vytvořený smísením kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče. Příkladem vynálezu je způsob přípravy farmaceutického přípravku obsahujícího směs kterékoliv ze sloučenin popsaných výše a farmaceuticky přijatelného nosiče.

Dalšími příklady vynálezu jsou způsoby : a) léčení poruch zprostředkovaných GPIIb/IIIa, b) léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami, a/nebo c) inhibice agregace destiček u pacienta, který toto potřebuje, obsahující podávání terapeuticky účinného množství kterékoliv ze sloučenin nebo farmaceutických přípravků popsaných výše pacientovi.

Výhodně terapeuticky účinné množství sloučeniny použité v kterémkoliv ze způsobů podle předkládaného vynálezu je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

Vynález také obsahuje použiti kterékoliv ze sloučenin popsaných výše pro přípravu léčiva pro a) léčení poruch zprostředkovaných GPIIb/IIIa, b) léčení trombotických poruch zprostředkovaných destičkami a/nebo c) inhibici agregace destiček u pacienta, který to potřebuje.

Předkládaný vynález poskytuje triazolopyridinové sloučeniny, které jsou použitelné jako antagonisté GPIIb/IIIa. Konkrétněji sloučeniny podle vzorců I) a II) inhibují vazbu fibrinogenu na GPIIb/IIIa, a jsou tudíž použitelné při léčbě trombotických · poruch zprostředkovaných destičkami. Příklady trorúbotických poruch zprostředkovaných destičkami zahrnují, ale bez omezení, arteriální a/nebo venózní trombózu, akutní infarkt myokardu, reokluzi po trombolytické léčbě a/nebo angioplastice, zánět, nestabilní angínu, restenózu a celou řadu vazo-okluzívních poruch. Tyto sloučeniny jsou také použitelné jako antitrombotické přípravky užívané ve spojení s fibrinolytickou léčbou (např. t-PA nebo streptokinázou).

Triazolopyridinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté GPIIb/IIIa. Jako prokazují výsledky farmakologických studií dále popsaných, sloučeniny mají schopnost blokovat vazbu fibrinogenu na izolovaný GPIIb/IIIa (IC50 je přibližně 0,0001-0,5 μΜ) , inhibují agregaci destiček in vitro v přítomnosti celé řady destičkových stimulů (IC50 je přibližně 0,01-10 μΜ proti trombinu) a dále inhibují ex vivo agregaci destiček u zvířecích modelů. Navíc tyto látky jsou účinné v modelech trombózy u zvířat. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou triazolopyridiny, které vykazují účinnost jako antitrombotické přípravky prostřednictvím své schopnosti zabránit agregaci destiček. Navíc, protože

sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují adhezi buněk zprostředkovanou integriny nebo adhezi buněk k matrici, mohou být použity při restenóze, zánětu, rezorpci kostí, metastázách nádorových buněk, apod. (D. Co?:., Drug News Perspectives, 1995, 8, 197).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou

vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Pro použití v medicíně se soli sloučenin podle vynálezu řadí k netoxickým farmaceuticky přijatelným solím. Při přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být ale použity i další soli. Obecně jsou farmaceuticky přijatelné soli ve tvaru, kdy dusík n-₍ substituentu 1-piperidinu (pyrolidinu, piperazinu) dostává proton od anorganické nebo organické kyselky. Představíte ’.é organických nebo anorganických kyselin zahrnuji, ale bez kyselinu bromovodi koveu, ome zeni,

chlori stou,

dusičnou, fosforečnou, octovou, propionovou, glykolovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, benzoovou, mandlovou, mléčnou, vinnou, jantarovou, citrónovou, me t h a n s u1f o n ovo z, hydroxyethansulfonovou, benzensulfonovou, šťavelovou, pamoovou, 2-naftalensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklohexansulfamovou, salicylovou, sacharinovou nebo trifluoroctovou.

Oblast předkládaného vynálezu zahrnuje předléky sloučenin

podle tohoto vynálezu.	Obecně	j sou	tyto předléky	funkční
deriváty sloučenin, které	jsou snadno	konvertibilní in	ví v o z. a
požadovanou sloučeninu.	Tudíž	ve	způsobech léčení	počte
předkládaného vynálezu	termín	podávání zahrnuje	léčbu

různých popsaných chorobných stavů se sloučeninou specificky popsanou nebo se sloučeninou, která nemusí být specificky popsána, ale která konvertuje na specifickou sloučeninu vivo po podávání pacientovi. Obvyklé postupy pro výběr' a přípravu vhodných derivátů předléků jsou popsány například v Design

Kdy of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

máji sloučeniny podle tohoto vynálezu alespoň chirálni centrum, mohou existovat jako enantiomery. Když ma j í sloučeniny dvě nebo více chirálních mohou existovat jako diastereomery. Je nutné rozumět, ze tyto izomery a jejich směsi j sou zahrnuty ohlas t i předkládaného

Navíc listovat jako polymorfní a je zamýšleno, jako takové jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Na některé těchto sloučenin hydráty) nebo s

Předkládaný vynález také poskytuje nové meziprodukty podle vzorce

kde M je (CH₂)_m, CH=CH, CF=CH, CH=CF, nebo C^C, výhodně (CH₂),.,,

CH=CH, nebo C=C,

- A je vybrán z piperidin-2-ylové skupiny, piperidin-3-ylové skupiny, piperidin-4-ylové skupiny_z piperazin-l-ylové skupiny, pyrolidin-2-ylové skupiny, pyrolidin-3-ylové skupiny, skupiny

NHR₂ nebo

• · • · kde Rg je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, CH=(NH), CMe=(NH), acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aralkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině,

R? je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atom··.' uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku,

Rio je vybrán z vodíku nebo C(O)N(Ri)YZ, kde Rg je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku neb · cykloalkylová skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,

Y je vybrán z (CH₂J _p, * CH ( R₃) (CH₂) _q, (CH₂) _qCH (R₃) , (CH (CO₂R₄) CH₂ , (CH?) qCHOH nebo piperidin-3-karboxylové kyseliny,

R₂ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkenylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, alkynylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině nebo heteroarylové skupiny,

R4 je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupiny se třemi až osmi atomy uhlí ku, p je celé číslo vybrané z 2 nebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 nebo 3,

Z je CO₂R_s,

Rs je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C (0) NRuRk, kde R11 a R12 jsou na sobě navzájem: nezávisle

vybrány z vodíku, alkylové skupiny	s	jedním až	osmi	atom
uhlíku nebo cyckloalkylové skupiny	se	třemi až	osmi	atom'
uhlíku,
m je celé číslo vybrané z 1, 2, nebo	3,

9 • «

Ris a Rig jsou na sobě navzájem nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, a jejich solí. Výhodně mají meziprodukty vzorec

ΊΙ a jeho soli.

Předkládaný

poskytu j e vynález

způsob přípravy sloučenin podle vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných

A (I) obsahující reakci sloučeniny podle vzorce AA3'

AA3’

Λ · • ·

množství zmírňuje symptomy y

Jak je v tomto

U VG'10li.

nebo j a κ o oas

Ο 'Ί τη '• '',

GllllC/’

1Ο substituonta,

• · atomů, nebo libovolný počet atomů v tomto rozmezí. Například skupinu methylovou, ethylovou, alkylové radikály zahrnuj propylovou, n-butylovou, isobutylovou, sec-butylovou, n-pentylovou,

3- ( 2-methyl)butylovou,

2-pentylovou,

2-methylbutylovou, neopentylovou, n-hexylovou,

2-hexylovou a

2-met’nylpentylovou. Alkoxyradikály jsou étery slíku tvořené z dříve popsaných přímých nebo rozvětvených alkylových skupin řetězce. Cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 8 uhlíků v krunu a výhodně 5 až 7 uhlíků. Podobně alkenylové a alkynylor skupiny obsahují přímé a rozvětvené řetězce alkenů a alkylenů, které mají 1 až 8 atomů uhlíku, uhlíku v tomto rosme aromatické s kupiny,- j například fenylovou a naftylovou si uoinu.

představuje stabilní monocyklicř aromatický kruhový s pěti nebo šesti členech nebo heteroaromatický kruhový systém kondenzovaný s benzenovou skupinou o devíti nebo desc členech a s jedním až třemi heteroatomy vybranými z N,

S. Heteroarylová skupina může být připojena heteroatom nebo atom uhlíku, má za následek tvoi stabilní struktury. Příklady heteroarylových skupin zahrnuji.

ale bez omezení, skupinu pyridylovou, thienylovou, furanylovou, imidazolylovou, isoxazolylovou, oxazolylovou, pyrazolylovou, pyrolylovou, thiazolylovou, triazolylovou, benzimidazolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzisoxazolylovou, benzoxazolylovou, benzopyrazolylovou, indolylovou, benzothiazolylovou, benzothiadiazolylovou, nebo cninolinylo s kupinu. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují skupin pyridylovou, thienylovou, furanylovou a chinolinylovou. Kd je heteroarylová skupina substituovaná heteroarylo

skupina, substituentem je jedna až tři alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku.

Termín aralkylový znamená alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinou (např. benzylovou skupinou, fenylethylovou skupinou). Podobně termín aralkoxy označuje alkoxyskupinu substituovanou arylovou skupinou (např. benzyloxyskupinou).

Termín acylový, jak se v tomto textu používá, znamená organický radikál mající 2 až 6 atomů uhlíku (rozvětvený nebo přímý řetězec) pocházející z organické kyseliny odstraněním hydroxylové skupiny.

Popis je myšlen tak, že definice každého substituenta noh·;.·

proměnné	(např.	R8) v konkrétní	lokalizaci v mc	dekule
nezávislá	na j.eho definicí- kdekoliv	jinde v téže mo	leku 1e.
se za to,	že substituenty a substitv	učni modely slouč	enin pcc
tohoto vy	nálezu	mohou být vybrány	odborníkem za	poskyrm.
sloučenin,	které	jsou chemicky st	abilrií a které	mohou i
snadno s>	xitetizo	vány technikami v	oboru známými,	jakož
způsoby zc	le dále	uvedenými.

Při použití standardní nomenklatury používané v průběhu tohoto popisu je konečná část označeného postranního řetězce popsána jako první, pak následuje sousední funkční jednotka směrem k místu připojení. Tudíž například substituent fenylalkylamidoalkylová skupina s jedním až šesti atomy uhlíku v alkylamidoskupině a s jedním až šesti atomy uhlíku, v alkylové skupině se týká skupiny podle vzorce:

Jak se v tomto textu používá, termín přípravek podle vynálezu zahrnuje produkt obsahující specifické složky který je ·· <· · ·» • · · · · · · ·· · · » · · * · ·· « · · · v · · ··· ·· • · · · * · ·· i · ···· ·· »9 ·· ··99· ve specifickém množství, jakož i každý produkt, důsledkem, přímo nebo nepřímo, kombinace specifických složek ve specifickém množství.

Použitelnost sloučenin pro léčbu tromboti

stavů může být zjištěna podle postupů popsaných v příkladech 21 až 23 v tomto textu. Předkládaný vynález tudíž poskytuje způsob léčení trombotických poruch u pacienta, který to potřebuje, tento způsob zahrnuje podávání kterékoliv ze sloučenin, jal: jsou v tomto textu definovány v množství účinném léčit trombotické stavy. Sloučenina může být podávána pacientovi každým obvyklým způsobem podávání, včetně, ale bez omezeni intravenózního, perorálního, subkutánniho, intramuskulárního,

pa re nt e rá1n i ho způsobu.

obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je jedna nebo více sloučenin podle vzorce (I) nebe (II) nebo jejich sůl podle vynálezu smíchána jako aktivní složka s farmaceutickým nosičem podle obvyklých technik pro farmaceutické sloučeniny, přičemž nosič může mít celou řadu forem v závislosti na formě přípravku pro požadované podávání, např.

perorální nebo parenterální, je například intramuskulární. Při přípravě přípravků lékové formě perorální podávání může být použito ob v

1.

farmaceutických médií.

Tedy pro každé z tekuté

přípravky, jako jsou například suspenze, elixíry a roztoky, zahrnuji vhodné nosiče a aditiva vodu, glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační látky, barviva apod., pro pevné perorální přípravky, jako jsou například prášky, tobolky, kaplety, g e1ové tobolky a vhodné nosiče a aditiva zahrnují škroby, cukry, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod.

své snadnost • ·· ♦··· ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ··· podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější perorální jednotková lékovou formu, v tomto případě jsou samozřejmě použity pevné farmaceutické nosiče. Je-li žádoucí, tablety mohou být potažené cukrem nebo enterosolventním obalem pomocí standardních technik. Pro parenterální přípravky nosič obvykle zahrnuje sterilní vodu, ve které mohou být zahrnuty další složky například pro účely zvýšení rozpustnosti nebo pírkonzervaci. Mohou být také připraveny suspenze pro injekce, v tomto případě mohou být použity vhodné tekuté nosiče, suspendující činidla apod. Farmaceutické přípravky pa·: obsahují v jednotkové dávce např. v tabletě, tobolce, prášku, injekci, čajové lžičce apod. množství aktivní složky nutné pr ·· podání účinné dávky, jak je popsáno výše. Farrnaceutic přípravky pak obsahuji v jednotkové dávce např. v tabletě,, tobolce, prášku, injekci, čípku, čajové lžičce apod. přibliž'.! 0,03 až 100 mg/kg (výhodně 0,1 až 30 mg/kg) a mohou bý:. podávány v dávkách přibližně 0,1 až 300 mg/kg/den (výhodo! 1 až 50 mg/kg/den). Dávky ale mohou kolísat v závislosti .

požadavcích	pacienta,	závažnosti	léčeného stavu a pouzí:
sloučenině.	Může být	aplikováno	buď denní podávání nor.
periodické	dávkování.
Tyto	přípravky	jsou výhodně	v jednotkových lékový:

formách, jako jsou například tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo tekuté spreje s odměřovanou dávkou, kapky/, ampule, zařízení pro autoaplikaci injekcí nebo čípky; pr: perorální, parenterální, intranazální, sublingvální něco rektální podávání, nebo pro podávání prostřednictvím inhalace či insuflace. Alternativně může být přípravek ve formě vhodné pro podávání jednou týdně nebo jednou měsíčně, například jak: nerozpustná sůl aktivní sloučeniny, jako například dekanoátová sůl, může být upraven tak, aby vznikl depotní přípravek pr: intramuskulární injekce. Pro přípravu pevných přípravků, jak:

• · « · • · • · • · · ·

jsou například tablety, je hlavní aktivní složka smíchána s farmaceutickým nosičem, např. s obvyklými tabletováními horečnatý, jako je sorbit, například talek, vápenatý farmaceutická ředidla, např.

kukuřičný škrob, kyselina stearová, nebo klovatiny, voda, tak, aby laktóza, preformulace pevného přípravku obsahuj ící homogenní smě sloučenin podle předkládaného vynálezu, farmaceuticky přijatelných solí.

Když se uvádí, e j sou t preformulace přípravku homogenní, znamená to, složka je v přípravku rozptýlena rovnoměrně tak, že příprave může být snadno rozdělen na stejně účinné lékové jsou například tablety, pilulky a tobolky. Tato pevného přípravku je pak rozdělena do jednotkových léko\ forem typu popsaného výše obsahujících od 0,1 mg do přibližn

500 mg aktivní složky podle předkládaného vynálezu. Tablety nebo pilulky nového přípravku mohou byt potaženy nebo jinak sloučeny, aby poskytly lékovou formu s výhodou prodloužené-:? účinku. Například tableta nebo pilulka může obsahovat vnitřní dávku a vnější složku dávky, druhá uvedená je ve formě obalu kolem první uvedené. Tyto dvě složky mohou být odděleny enterosolventní vrstvou, která slouží k zabránění rozpadu v žaludku a umožňuje, že vnitřní složka přejde intaktní do duodena nebo má prodloužené uvolňování. Pro tyto enterosolventní vrstvy nebo obaly může být použita celá řasa látek, které zahrnují velký počet polymernich kyselin, tyto látky jsou například šelak, cetylalkohol a celulózoacetát.

Tekuté formy, ve kterých mohou být inkorporovány nové přípravky podle předkládaného vynálezu pro podávání perorálnčnebo injekcí, zahrnují vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze, a ochucené emulze s jedlými oleji, jako je například bavlníkový olej, sezamový oleí, kokosový olej nebo arašídový olej, jakož i elixíry a podobná • · • » farmaceutická vehikula. Vhodná dispergační nebo suspendující činidla pro vodné suspenze zahrnují syntetické a přírodní klovatiny, jako je například tragantová guma, arabská guma, alginát, dextran, karboxymetylcelulóza sodná, methylcelulóza, polyvínylpyrolidon nebo želatina.

Když při způsobu přípravy sloučenin vznikají směsi stereoízomerů, mohou být tyto izomery odděleny obvyklými technikami, jako například preparátivní chromatografie.

být připraven formě nebo j ednotlivé

Sloučeniny buď enantiospecifickou rezoluci.

mohou být například enant ioraerní ch složek s jako jo aktivní kyselinou, jako di-p-toluoyl-cl-vinná (+)-di-p-toluoyl-l-vinná kyselina, pak následuje trakční krystalizace a regenerace volné báze. Sloučenin mohou být také rozštěpeny tvorbou diastereomerických esterů nebo amidů, pak následuje chromatografická separace a odstranění chirálni pomocné sloučeniny. Alternativně mohou být sloučeniny rozštěpeny s použitím chirálni kolony pro HPLC.

Během každého ze způsobů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit senzitivní nebo reaktivní skupiny na kterékoliv zúčastněné molekule. To může být dosaženo prostřednictvím obvyklých ochranných skupin, jako jsou například ty popsané v Protective Groups in Organic Cnemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plenům Press, 1973, a T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, 1991. Ochranné skupiny mohou být odstraněny v příhodném následném stupni s použitím metod v oboru známých.

* » • · · ·

Způsob léčení trombotických poruch popsaný v předkládaném vynálezu může být také prováděn s použitím farmaceutického přípravku obsahujícího kteroukoliv ze sloučenin, jak jsou zde definovány, a farmaceuticky přijatelný nosič. Farmaceutický přípravek může obsahovat mezi přibližně 0,01 mg a 100 mg, výhodně přibližně 5 až 50 mg sloučeniny, a může být začleněn do každé formy vhodné pro vybraný způsob podávání. Nosiče zahrnuji nezbytné a inertní farmaceutické excipienty včetně, ale bez omezení, pojiv, suspendujících činidel, lubrikantů, příchuti, sladidel, konzervačních látek, barviv a obalů. Přípravky vhodné pro perorální podávání zahrnuji pevné formy, jako jsou například pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každý přípravek zahrnuje formulace s okamžitým uvolňováním, oddáleným uvolňováním a ^prodlouženým- uvolňováními , granule, a prášky, a tekuté formy, jako například roztoky, sirupy, elixíry, emulze a suspenze. Formy použitelné pro parenterálni podávání zahrnují sterilní roztoky, emulze a suspenze.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být výhodně podávány v jedné denní dávce nebo celková denní dávka může být podávána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Navíc sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v intranazální formě s topickým použitím vhodných intranazálních nosičů nebo transdermálnimi kožními náplastmi, které jsou odborníkům dobře známé. Při podávání formou transdermálního aplikačního systému bude samozřejmě podávání dávky poněkud plynulejší než při aávkovacim režimu, kdy je podávání intermitentní.

Například pro perorální podáváni ve formě tablety nebo tobolky může být aktivní složka léku spojena s perorálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je například etanol, glycerol voda apod. Navíc, je-li žádoucí nebo nezbytné, mohou být do směsi také začleněna vhodná pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla a barviva. Vhodná • · • · • · ···· ··» · · · · • · · · · · · · · ·· »4 · · · ·· ··· ·· · · · · · φ·· ···· ·· · · · · ·· ··· pojivá bez omezení zahrnují škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je například glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické klovatiny jako je například arabská guma, tragantová guma nebo oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla zahrnují bez omezení škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou gumu apod.

Tekuté formy ve vhodně ochucených suspendujících nebo dispergačních činidlech, jako jsou například syntetické a přírodní gumy, například tragantová guma, arabská guma, methylcelulóza apod. Pro parenterálni podáván jsou žádoucí

sterilní	suspen	ze a roztoky.	Když je žádoucí	intravenózní
podávání,	j sou	použity izotor	lické přípravky, ·	•:teré obvykle
obsahuj i	vhodné	konzervační čin	i dlo.
Sloučeniny	podle před klád	aného vynálezu mr	hou být také
podávány	ve formě lipozomových	aplikačních syscé:	rů, jako jsou
napři klas	1 rna 1 é	unilamelárni	vezikuly, velké	unilamelárni

vezikuly a multilamelární vezikuly. Lipozomy mohou být tvořeny celou řadou fosfolipidů, jako je například cholesterol, stearylamin nebo fosfátidylcholiny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také aplikovány pomoci monoklonálních protilátek jako jednotlivých nosičů, ke kterým jsou připojeny molekuly sloučenin. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připojeny k rozpustným.

polymerům jako cíleným lékovým nosičům. Tyto polymery mohou zahrnovat p o 1 y v i n y 1 p y r o 1 i d o n, kopolymer pyranu, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol, polyhydroxyethylaspartátamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovým zbytkem. Navíc sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připojeny ke skupině biologicky degradovatelných polymerů použitelných pro dosaženi řízeného uvolňováni léků, například jako je kyselina polymléčná, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxybutyrová, · · · « · polyortoestery, polycyanoakryláty a kopolymery hydrogelů.

Sloučeniny podle polyacetaly, zesítěné nebo tohoto vynález polydihydropyrany, amfipatické blokové mohou být podávány režimu trombotického v každém z výše uvedených přípravků a podle dávkového v oboru ustanoveného, kdykoliv je žádoucí léčba stavu.

Denní dávka produktů může kolísat v širokém rozmezí od 0,01 do 1 000 mg pro dospělého člověka denně. Pro perorální podávání jsou přípravky výhodně poskytnuty ve formě tablet obsahujících 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0,

25, 0, 50,0, 100, 150, 200, 250, a 500 mg aktivní složky pro symptomatickou úpravu dávky pro léčeného pacienta. Účinné množství léku je obyčejně podáváno na úrovni dávky od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodné rozmezí je od přibližně 0,03 do přibližně 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Sloučeniny mohou být podávány v dávkovém režimu 1 až 4 krát denně.

Optimální podávané dávky mohou být snadno určeny odborníkem a kolísají podle konkrétní použité sloučeniny, způsobu podávání, síle přípravku, a dle pokročilosti chorobného stavu. Kromě toho se dávka upravuje podle faktorů spojených s konkrétním léčeným pacientem, včetně pacientova věku, hmotnosti, diety a doby podávání.

Následují zkratky, které jsou používané v tomto popisu,

obzvláště ve	schématech a příkladech:
AcOH	= kyselina octová
Bn nebo Bzl	= benzyl
Boc	= t-butoxykarbonyl
BOC-ON	= 2-(t-butoxykarbonyloxyimin)-2-fenylacetonitril
BOP-C1	= bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchlorid

• · • · « · • · « ·

BSA	= bovinní sérový albumin
CBZ	= benzyloxykarbonyl
CP	= sloučenina
DCE	= 1,2-dichloroethan
DCM	= dichlororuethan
DIC	= diisopropylkarbodiimid
DIEA	= diisopropylethylamin
DMAP	= 4-dimethylaminopyridin
DME	= N, N-dimethylformamid
DMSO	= dimethylsulfoxid
EDC	= ethyldimethylaminopropylkarbodiimid
EDTA	= ethylendiamintetraoctová kyselina
Et	= ethyl
Et20	= d i e t h v 1 é t e r - - - —
EtOAc	= ethylacetát
EtOH	= eťnanol
HBTU	= 2-(lH-benzotriazol-l~yl)-l,l,3,3-1 e t r ame t h y1u ro n i umh e x a f1u o ro fo s fá t
HEPES	=-· 4 - (2-nydroxyethyl) -l-piperazin-ethansulfonová kyselina
HOBT	= hydroxybenzotriazol
í-Pr	= isopropyl
Me	= methyl
MeOH	= methanol
mp k	= miligramy na kilogram
NMM	= N-methylmorfolin
Nip	= Nipecotyl ínení-li uvedeno jinak, racemický v 3-pozici)
NT	= netestováno
Ph	= fenyl
ppt	= precipitát
PTSA	= p-toluensulfonová kyselina
RT	= teplota místnosti

• · • 9 • · ···· ·♦· · τ . · · · ··♦· · · . :...... · · :

sat	= saturovaný
TEA		triethylamin
TFA	=	trifluorooctová kyselina
THE	=	tetrahydrofuran
TMS	=	trimethylsilan
Z	=	benzyloxykarbony1

Obzvláště výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny uvedené v tabulce I. Kde je označeno, písmeno R ukazuje absolutní konfiguraci (pravidlo Cahn-IngoldPrelogovo).

Tabulka I

HN. J

č.	Rs H	R13 3-pyridyl	R14 H	R15 H	Vazba j ednoduchá
2	H	H	H	H	j ednoduchá
—>	H	H	NHCO2CH?Ph	y	j ednoduchá
4	CH2CONEt2,.	3-pyridyl	H	r_;	j ednoduchá
	H	H	NHCO2CH2Ph	H	dvoj itá
6	CH2CONEt2	H	NHCO2CH2Ph		j ednoduchá
7	H	3-thienyld	H	U 1 1	j ednoduchá
	H	H	NHCO2CH2Ph		j ednoduchá
9		Viz struktu	ru uvedenou níže
10	H	4-pyridyla	H	H	dvoj itá
11	H	H	NHSO2-3,5-Me2-4-	Π	dvoj itá
			isoxazolyl
12	H	3-pyridyl	H	H	dvoj itá
13	H	H	H	H	dvoj itá
14	H	3-chinolinyl	NHSO2CH2Ph	H	dvoj itá
15	H	H	NHCOCH2-	H	dvoj itá
			3-pyridyl
16	H	H	NHCO2CH2CHMe2	H	dvoj itá

Viz strukturu uvedenou níže racemická sloučenina • · « * · ·

Sloučeniny podle

C(0)NHQ(CHW i _rC0₂Rg, a A tak, jak je ukázáno vynálezu, kde je piperidin-4-yl ve schématu AA.

Rio je H, R₅ je mohou být připraveny Meziprodukt AA4 byl připraven tak, jak je detailně uvedeno v PCT mezinárodní přihlášce WO 97/41102 a jak bylo publikováno (J. Rico, J. Org.

Chem., 1993, 58, 7948). Karboxylová kyselina AA3 byla připravena ve čtyřech krocích počínaje O-ethylací AA1 s

triethyloxoniumtetrafluoroborátem,	kondenzací	s	N-CBZ-4-
piperidinpropanoylhydrazidem		(připraveným		z 4-
piperidinpropanové kyseliny	a	hydrazín/HBTU	tak,	jak je
popsáno v PCT mez. přihl.	wo	97/41102), a	pak	cyklizací

• · • · amridazonu ΑΆ2 prostřednictvím methanolového refluxu. Pro sloučeniny 3, 4 a 6 až 8 byl použit N-Boc-4piperidinpropanoylhydrazid (příprava v mezinárodní přihlášce WO 97/41102) v reakci s O-ethylovanou ΆΑ1. Dále byl saponifikován triazolethylester pomocí hydroxidu lithného za vzniku AA3. Byly použity standardní podmínky pro vytvoření amidové vazby při použití β-aminoesterů, jako je Kki a AA3 s HBTU a HOBT v acetonitrilu. Sloučenina 2 byla připravena tak, jak je ukázáno pro 1, rozpuštěné β-arriinoesterové výchozí látky (viz AA4 pokus) byly připraveny tak, jak je ukázáno pro AA4.

SCHÉMA AA

(Boc)

3) H₂, Pd-C (nebo 4 N HCI/dioxan ) • ·

2-chloro-N,N-diethylacetamid byl zakoupen od firmy Aldrich Chemical Company. Chloroacetamidy mohou být připraveny v jednom kroku z 2-chloroacetylchloridu a příslušného aminu (schéma AB, K. Krakowiak, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 661) . V tomto postupu byly přidávány po kapkách 2-chloroacetylchlorid a vodný hydroxid sodný k roztoku amin/DCM při teplotě místnosti a reakce probíhala po dobu 1-2 hodin.

SCHÉMA AB

0 v Cl	HNRnR121 DCM	0 ciJLr12
vodný NaOH
se připravily s	loučeniny, kde A	je N-alkyl-piperidin
ylová skupina),	byla sloučenina	1, například ošetřena

aldehyd/cyanoborohydridem sodným v ethanolu za vzniku N-alkylpiperidinu. Formamidinopiperidiny byly připraveny ošetřením sloučeniny 1, například ethylformiridátem · HC1 v ethanolu, odpovídající acetamidinopiperidiny byly připraveny s použitím S-2-naftylmethylthioacetimidátu · HC1 v ethanolu (B. Shearer, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 179).

• · • · · ·

1) Ph₃PCHCO₂Et, DCM

SCHÉMA AC

OH

CICOCOCI, DMSO

TEA, DCM

Boc

2) NaOH, vociný EtOH

AC2

AC1

Meziprodukt N-Boc-4-piperidinpropenová kyselina AC3 může byt připravena tak, jak je ukázáno ve schématu AC. Alkohol AC1 byl oxidován na odpovídající aldehyd AC2 s použitím standardních Swernových podmínek (oxalylchlorid/DMSO). AC2 byla konvertována na olefinický ester s použitím Wittigovy reagencie v dichloromethanu. Tento ester byl pak saponifikován na kyselinu v hydroxidu sodném za vzniku AC3. AC3 byla konvertována na odpovídající hydrazid (AC4, hydrazin/HBTU) • · ··«· ·· ·· ·· ·· ··♦ a použita k přípravě meziproduktů AC6 tak, jak je popsáno ve schématu AA.

Meziprodukty AC6 byly dále zpraco\Any saponifikací s hydroxidem lithným, a pak saponifikací zprostředkovanou HC1 za vzniku olefinických produktů, jako jsou 5, a 10 až 16.

Sloučeniny, připraveny tak, jak

dukt AD 2

U j .cá Z či ΠΟ

kde může být konvertován na ukázáno ve schématu AA.

Sloučeniny, kde M je ethynylová skupina, byly připraveny náhradou N-Boc-4-methanesulfonyloxypiperidinu ethylpropionáter draselným (uhličitan draselný/ethylpropiolát' za vzniku metry N-Boc-4-piperidinprop-3-ynoátu (T. Jeffery, Tetrahedron Let-., 1989, 30, 2225). Tento ester byl pak saponif i kován nu odpovídající kyselinu karboxyJovou a kondenzován s hydrazinen s použitím HBTU.

Sloučeniny, kde R_i0 je C(O)N(R¹)YZ a R₅ je H, jsou připraveny podle metody popsané ve schémaru AA s použitím příslušně substituovaného triazolopyridinu jako výchozí látky.

SCHÉMA AE

·· ♦ ·

Vinyifluoridové meziprodukty AE1 mohou být připraveny s použitím metodologie dle Horhera-Emmonse tzik, jak je ukázáno ve schématu AE. Zde reagoval aldehyd AC2 s triethyl 2fluorfosfonacetátem/DBU/chloridem lithným za vzniku esteru ΆΕ1. Ester pak byl dále zpracován tak, jak je popsáno ve schématu AA za vzniku vinyifluoridových antagonistů íviz 9).

SCHÉMA AF

Nesaturované triazolopyridinové sloučeniny, jako například

17, mohou být připraveny tak, jek ukázáno ve schématu AF.

Zde chloronikot inát AF1 reagoval s hydrazinem za vzniku hydrazinopyridinového meziproduktu, který pak kondenzoval

vzniku acylhydrazidového meziproduktu. Pak byla tato látka zahřívána v přítomnosti kyseliny octové tak, aby vznikl kruh AF3. Meziprodukt AF3 byl pak dále zpracováván na konečnou látku 17 tak, jak je popsáno ve schématu AA.

Následující příklady jsou uvedeny proto, aby pomohly porozumět vynálezu, a žádným způsobem nejsou zamýšleny omezovat vynález uvedený v patentových nárocích, které pak následuj i.

Chráněné aminokyseliny byly zakoupeny od firmy Aldrich Chemical nebo Bachem Bioscience lne. Kyselina II-y-CBZ-Ldiaminopropionová byla zakoupena od firmy Fluka. Ethyl 2-oxo3-piperidin-karboxylát byl zakoupen od firmy Aldrich Chemical «· · · · · · ··· ··· · · · · • · · · ···· · · · ·· · · · · ·· · ···· ·· ·· ·· ·· ···

Company, jakož i všechny další chemikálie. Vlastní ¹H NMR spektra byla snímána spektrometrem Bruker AC-360 při 360 MHz. a kondenzační konstanty jsou udávány v Hz. Body tání byly zjišťovány na přístroji Mel-Temp II pro měření bodu táni a jsou ponechány bez korekce. Mikroanalýzy byly prováděny v laboratořích Robertson Microlit Laboratories, lne., Madison, New Jersey a jsou vyjádřeny v hmotnostních procentech každého prvku na celkovou molekulovou hmotnost. V těch případech, kdy byl produkt získán jako sůl, byla volná báze získána metodami odborníkovi známými, např. bazickou iontoměničovou purifikací. Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) pro atomy vodíku byla měřena v uvedeném rozpouštědle s tetramethyisilanem (TMS; jako vnitřním standardem na spektrometru Bruker AM-360 (.36.0 MHz). Hodnoty jsou vyjádřeny v částicích na milion v poli pod TMS. Hmotnostní spektra (MS) byla určována na spektrometru Finnigan 3300 (methan), s použitím technik desorpční chemické ionizace. Není-li uvedeno jinak, látky použité v příkladech byly získány od snadno dostupných komerčních dodavatelů nerv syntetizovány standardními metodami známými každém; odborníkovi v oboru chemické syntézy. Skupiny substítuentů, které se mezi příklady liší, jsou vodík, není-li uvedete j inak.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl(S)-3-amino-3(3-pyridyl)propionát · 2HC1 (ΆΑ4)

Směs 0,47 mol 3-pyridinkarboxaldehydu, 100 ml EtOH,

0,47 mol NH₄OAc a 0,70 mol kyseliny malonové byla zahřívána pod refluxem 6 hodin, ochlazena a filtrována. Bílá pevná látka » · • * • ·

···· · · · · ·· byla promyta EtOH a MeOH a usušena (E. Profft, O. Prakt. Chem., 1965, 30, 18). Tato pevná látka byla rozpuštěna ve 360 ml aceton/voda v poměru 2:1, ošetřena 0,7 2 mol triethylaminu a 0,36 mol fenylacetylchloridu a 22 hodin míchána. Směs byla evaporována a zbytek byl rozpuštěn v 500 ml vody a pH bylo upraveno na 12 (1 N NaOH). pH vodné vrstvy bylo upraveno na pH 2 (konc. HCI), vrstva byla extrahována Et₂O a evaporována za vzniku bílé pěny. Pěna byla purifikována chromatografií se silikagelem (10% MeOH/DCM) za vzniku racemické 3-fenylacetamid-3-(3-pyridyl)propionové kyseliny. pH roztoku 0,22 mol této sloučeniny v 600 ml vody při teplotě místnosti bylo upraveno na 7,5 s použitím 3, ON KOH a roztúí. byl ošetřen penicilinamidázou (91 520 jednotek, Sigma). Tak. směs byla míchána 47 hodin, acidi f i kována na pH 1 s J-R ’ 1 (konc.) a výsledný preparát byl filtrován přes celit. Filtrác byl extrahován 3x300 ml Et?O, koncentrován ve vakuu a ošetřen s MeOH/konc. NH4OH v poměru 9:1. Roztok obsahující produkt byl purifikován chromatografií se silikagelem (eluent DCM/MeOH/NH4OH, 78:18:4) za vzíuku amonné so! .

(S) -3-fenylacetamid-3- (3-pyridyl) propionové kyseliny. Produkt, byl ošetřen s 292 ml 6,ON HCI, zahříván pod refluxem 5 hodin, ochlazen na teplotu místnosti a extrahován s 3x200 ml Et₂O. pH vodné vrstvy bylo upraveno na 12, vrstva byla koncentrována ve vakuu a výsledná pevná látka byla triturována s 2x300 ml MeOH. Roztok byl evaporován za vzniku sodné soli. Látka byla ošetřena s 500 ml MeOH, 44 ml 2,2-dimethoxypropanu a 84 ml 4N HCI v dioxanu, a míchána 90 hodin při teplotě místnosti. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Výsledná našedlá pevná látka byla triturována s 150 ml Et₂O a usušena za vzniku sloučeniny ΆΑ4 (96% ee) jako bílá amorfní pevná látka.

• ·

Příklad 2 β-[[[5, 6, Ί, 8-tetrahydro-3-[2- (4-piperidinyl) ethyl]-l, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin-8~yl]karbonyl]amino]-ps-3-pyridinpropanová kyselina (1)

11,7 ml 1,OM triethyloxonium tetrafluoroborátu v DCM bylo přidáno k 2,0 g (11,7 mmol) roztoku ethyl 2-oxo-3-piperidinkarboxylátu (ΆΑ1) v 5,7 ml DCM a mícháno 4 hodiny.

Bylo přidáno 3,6 g (11,8 mmol) hydrazidu

N-CBZ-4-piperidin-propionátu rozpuštěného v 7,3 ml DCM výsledná směs byla míchána 18 hodin. Směs byla naředěna

100 ml DCM a promyta ml saturovaného chloridu sodného.

Organická vrstva byla usušena (sulfát sodný) a látky (ΑΆ2). Pevná látka evaporována byla rozpuštěna za vzniku ...bílé . pevnéve 200 ml MeOH zahřívána pod refluxem hodin. Směs byla ochlazena evaporována. Bílá pevná látka byla opět MeOH a zahřívána pod rozpuštěna ve 200 ml refluxem 20 hodin.

Směs byla ochlazena a evaporována za vzniku bílé pevné látky.

2,2 g této bílé pevné látky byly rozpuštěny ml

THF, ochlazeny na 0 °C a ošetřeny vodným LiOH (0,21 g v

2,0 ml vody) míchána za vzniku AA3*Li, následovalo přidáni 1,5 g ΆΑ4, 3,8

NMM. Směs byla míchána ml saturovaného . Reakční směs byla 1 hodinu bylo chloridu hodin,

přidáno	50 ml	MeCN,	a pak
: g HBTU,	1,1 g	HOBT a 1,2 ml
naředěna	100 ml	DCM, promyta
amonného	, a	vrstvy	byly

separovány. Organická evaporována. Hrubá :

i vrstva byla usušena (sulfát sodný) a směs byla purifikována prostřednictvím chromatografie s neutrálním oxidem hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 98/2) za vzniku methylesteru.

Methylester byl rozpuštěn ve ml THF, ochlazen na 0° C a ošetřen vodným

LiOH byla míchána acidifikována 4 ml kyseliny octové a extrahována s v 70 ml vody). Reakční směs hodinu,

3x50 ml

DCM. Spojené organické vrstvy byly usušeny (sulfát sodný) a • * Φ « · · «· • · φ · ···· ·· ·Φ·« φφ ·· ·Φ ····· evaporovány za vzniku odpovídající kyseliny karboxylové. 0,65 g kyseliny bylo rozpuštěno v 30 ml dioxanu a 30 ml vody. Bylo přidáno 0,11 g 5% paladia na uhlíku a směs byla hydrogenována vodíkem při tlaku 344,7 kPa (50 psi) 0,5 hodiny. Směs byla filtrována přes celit, promyta 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla lyofilizována za vzniku bílé pevné látky (1) : mp 97-100 °C. ^ΧΗ

NMR	(DMSO-de)Ó 8,99 (t, 1 H) , 8,55 (m, 1	H) ,	8	,41	(m, 1 H	) ,
7,75		(t, 1 H), 7,23-7,39 (m, 2 H) , 5,16	(t,	1	H) ,	3,78-3,	91
(m,	2	H), 3,09-3, 55 (m, 4 H) , 2,57-2,84	(m,	4	H) ,	1,97-2,	10
(m,	2	H), 1,76-1,91 (m, 3 H) , 1,56-1,71	(m,	2	H) ,	1,15-1,	51
(m,	3	H), MS m/e 427

Příklad 3 β-[[[5,6,7, 8-tetrahydro-3-[2- (4-piperidinyl) ethyl]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]~P-propanová kyselina (2)

0,90 mmol	meziproduktu	ΆΆ3	a 0,90 mmol	β-Ala-OMe	byly
kondenzovány s	použitím	HBTU/HOBT a produkt byl	dále
zpracováván za	vzniku 2	jak	je popsáno	v příkladu 1.
Sloučenina 2 byla izolována	jako	bílé vločky:	mp 86-90	°C. ΧΗ
NMR (DMSO-d6)6	3,89-3,99 (m,	1 H)	i, 3,31-3,49	(m, 3 H) ,	2,89-

3,	08	(m, 3 H),	2,83 (t, 1	H) ,	2,38	(t,	1	H),	2,12-2,28 (m,
4	H) ,	1,89-2,08	(m, 4 H) ,	1,73-	-1,80	(m,	1	H) ,	1,56-1,63 (m,
2	H) ,	1,39-1,50	(m, 4 H) , MS	m/e	350	(MH+)

9· ·· 44 4 4 »· • 4 · · V 4 · · · · » 4 · · · ··« 4 4 • · 4 C 4 4 β 4 · · ···· 44 ·* ·· ·· »··

Příklad 4 β-[[[5,6,7,8 -tetrahydro-3-[2- (4-piperidinyl) ethylJ-1, 2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina (3)

0,80 mmol meziproduktu ΆΑ3 (byl použit derivát N-Boc a zbaven ochranné skupiny pomocí 4N HCI v dioxanu na konci syntézy) a 0,80 mmol N“-Cbz-Dpr-OMe bylo kondenzováno s použitím HBTU/HOBT a produkt byl dále zpracováván za vzniku 3 tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. Sloučenina 3 byla izolována jako bílé vločky: mp 142-145 °C, MS m/e 499 (MH⁺).

Anal. vypočt. pro C₂₅H₃4N₆O₅ · 2,8 HCI · 1,7 H₂O (631,30): C, 47_r&% H, 6/4'2, N, 13,32, Cl, 15,73. Nalezeno: C, 47,20, H, 6,39, N, 13,70, Cl, 15,96.

Příklad 5

2- (diethylamino) -2-oxoethylester β-[[[5, 6, 7,8-tetrahydro-3-[2-

- (4-piperidinyl) ethyl]-1,2,4-triazolo[4, 3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]~ps-3-pyridinpropanové kyseliny (4)

1,0 mmol meziproduktu ΆΑ3 (byl použit derivát N-Boc a zbaven ochranné skupiny pomocí 4N HCI v dioxanu na konci syntézy) a 1,0 mmol 2-(diethylamino)-2-oxoethylesteru 3-amino-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny byly kondenzovány s použitím HBTU/HOBT a produkt byl dále zpracováván za vzniku 4 tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. 2-(diethylamino)-2-oxoethylester

3- amino-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny byl připraven takto:

1,9 mmol 3-N-Boc-amino-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny (připravená s použitím stejných metod, jako její fenylacetamidový derivát v přikladu 2) bylo rozpuštěno v 50 ml

EtOAc a 0,3 ml TEA a ošetřeno s 0,60 ml 2-Cl~N,N-diethylacetamidu. Tato směs byla míchána 22 hodin, naředěna 30 ml saturovaného chloridu amonného a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla usušena (sulfát sodný), evaporována a purifikována prostřednictvím chromatografie na silikagelu (8% EtOH/DCM) za vzniku skla. Sklo bylo ošetřeno 10 ml 4N HC1 v dioxanu, mícháno 3 hodiny, evaporováno a triturováno 50 ml diethyléteru za vzniku 2-(diethylamino)-2-oxoethylesteru 3-amino-3-(3-pyridyl)propanové kyseliny jako pěnovité dihydrochloridové soli.

Sloučenina 4 byla izolována jako bílý prášek: mp 110113 °C, MS m/e 540 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C28H41N7O4 · 3,0 HC1 • 2,5 H₂O · 0,7 dioxan (755,77): C, 48,95, H, 7,28, N, 12,97, Cl, 14,07. Nalezeno: C, 48,99, H, 7,09, N, 12,60, Cl, 13,69.

Příklad 6

N-t-butoxykarbonyl-4-piperidin-3-propenová kyselina (AC3)

Ke 24,8 ml (50 mmol) roztoku oxalylchloridu ve 200 ml DCM při teplotě -78 °C bylo po kapkách přidáno 7 ml DMSO. Směs byla míchána 30 minut, ošetřena 8,2 g (38 mmol) AC1 a 2 hodiny míchána. Po kapkách bylo přidáno 31,7 ml triethylaminu, směs byla zahřívána na teplotu místnosti, a pak byla směs naředěna 30 ml vody. Vrstvy byly odděleny, organická vrstva byla promyta 30 ml saturovaného chloridu amonného a 30 ml saturovaného chloridu sodného, usušena (sulfát horečnatý), evaporována a purifikována prostřednictvím chromatografie na silikagelu (20% EtOAc/hexan) za vzniku AC2 jako bílé pevné látky. Roztok 13,1 g (38 mmol) ethyl 2-(trífenylfosforanyliden) acetátu a 40 ml DCM byl při teplotě 5 °C ošetřen se 7,3 g AC2, zahříván na teplotu místnosti, míchán 2,5 hodiny a evaporován do sucha. Pevná látka byla ošetřena 50 ml pentanu • · · · • · · • · • · · a filtraci byl odstraněn oxid trifenylfosfinu. Roztok pentanu byl koncentrován a pevná látka byla purifikována prostřednictvím chromatografie na silikagelu (10% EtOAc/hexan) za vzniku skla. Sklo bylo rozpuštěno v 60 ml EtOH a tento roztok byl ošetřen 60 ml vody a 59 ml IN hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Směs byla míchána 4 hodiny, acidifikována 8 g kyseliny citrónové a extrahována s 3x100 ml DCM. Spojené organické vrstvy byly usušeny (sulfát hořečnatý) a evaporovány za vzniku AC3 jako bílé pevné látky. MS m/e 256 (MH⁺) .

Příklad 7 β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen] -1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina (5)

11,2 g (45 mmol) meziproduktu AC3, 45 mmol bezvodého hydrazinu, 60 mmol HBTU, 60 mmol HOBT, 200 ml MeCN, a 90 mmol NMM bylo mícháno při teplotě 5 °C po 4 hodiny. Směs byla naředěna 200 ml DCM, promyta 50 ml saturovaného chloridu amonného a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla usušena (sulfát sodný) a evaporována za vzniku AC4. 100 ml DCM, 6,6 g trimethyloxoniumtetrafluorborátu a 7,6 g AA1 bylo mícháno při teplotě místnosti 4 hodiny, ošetřeno s AC4 (rozpuštěné ve 30 ml DCM) a mícháno 21 hodin. Směs byla naředěna 200 ml DCM a promyta 30 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva byla usušena (sulfát sodný) a evaporována. Zbytek byl rozpuštěn ve 420 ml MeOH a zahříván pod ref luxem 24 hodin. Směs byla ochlazena a evaporována za vzniku bílé pevné látky. Bílá pevná látka byla rozpuštěna v 10 ml THF, ochlazena na 0 °C a ošetřena vodným monohydrátem LiOH (0,96 g v 10 ml vody). Reakce byla míchána 6 hodin a bylo přidáno 200 ml MeCN, pak bylo přidáno 6,0 g methyl aS-benzyloxykarbonylamino*· · · propanoáthydrochloridu, 16 g HBTU, 3,1 g HOBT, a 5,0 ml NMM. Směs byla míchána 20 hodin za studená, naředěna 100 ml DCM, promyta 30 ml saturovaného chloridu amonného a vrstvy byly odděleny. Organická vrstva byla usušena (sulfát sodný) a evaporována. Hrubá směs byla purifikována prostřednictvím chromatografie s neutrálním oxidem hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 99/1) za vzniku methylesteru AC6. Methylester byl rozpuštěn ve 28 ml THF, ochlazen na 0° C a ošetřen vodným monohydrátem LiOH (0,25 g ve 100 ml vody). Reakční směs byla míchána 1 hodinu, acidifikována 15 ml kyseliny octové a extrahována se 150 ml Et₂O/THF v poměru 1:1. Spojené organické vrstvy byly usušeny (sulfát sodný) a evaporovány za vzniku odpovídající kyseliny karboxylové. Karboxylová kyselina byla ošetřena 16 ml dioxanu a 12 ml 4N HCI v dioxanu, 7 hodin míchána a evaporována do pěny. Pěna byla triturována 50 ml teplého MeCN a 100 ml Et₂O, a usušena za vzniku sloučeniny 5 jako bílých vloček: mp 86-90 °C, MS m/e 497 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C25H32N6O5 · 1,7 HCI · 2,5 H₂0 · 0,3 dioxan (630,02): C, 49, 95, H, 6,58, N, 13,34, Cl, 9,57. Nalezeno: C, 50,13, H, 6,56, N, 12,98, Cl, 9,64.

Příklad 8

2-(diethylamino)-2-oxoethylester β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanové kyseliny (6)

1,00 mmol meziproduktu AA3 (byl použit derivát N-Boc a zbaven ochranné skupiny pomoci 4N HCI v dioxanu na konci syntézy) a 1,00 mmol 2-(diethylamino)-2-oxoethyl esteru N-Cbz-Dpr (připravený z N“-Cbz-Dpr(Boc)-OH a 2-Cl-diethylacetamidu, jak bylo popsáno pro sloučeninu 4) byly kondenzovány

s použitím HBTU/HOBT a produkt byl dále zpracováván za vzniku 6 tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. Sloučenina 6 byla izolována jako bílý prášek: mp 108-111 °C, MS m/e 612 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C31H45N7O6 ' 2,2 HC1 · 0,5 H2O · 0,4 dioxan (736,21): C, 53,19, H, 7,04, N, 13,32, Cl, 10,59. Nalezeno: C, 53,37, H, 7,20, N, 13,00, Cl, 10,60.

Příklad 9 β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2—(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-β-3-thiofenpropanová kyselina (7)

1,5 mmol meziproduktu AA3 (byl použit derivát N-Boc a zbaven ochranné skupiny pomocí 4N HC1 v dioxanu na konci syntézy) a 1,5 mmol 3-amino-3-(3-thienyl)propanové kyseliny bylo kondenzováno s použitím HBTU/HOBT a produkt byl dále zpracováván za vzniku 7 tak, jak je popsáno pro sloučeninu 1. Sloučenina 7 byla izolována jako bílý prášek: mp 127-131 °C, MS m/e 432 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C21H29N5O3S · 2,4 HC1 · 1,7 H₂O • 0,4 dioxan (584,93): C, 46,41, H, 6,55, N, 11,97, Cl,

14,55. Nalezeno: C, 46,58, H, 6,58, N, 11,64, Cl, 14,56.

Přiklad 10 β—[[[5, 6,7,8-tetrahydro-8-methyl-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina (8)

Sloučenina 8 byla připravena s použitím metod popsaných pro 3 s tou výjimkou, že byly použity 3,0 mmol 8-methyl meziproduktu AD2, a ne meziproduktu AA1, v reakci se 3,0 mmol Meerweinovy reagencie, a pak 3,0 mmol N-Boc-442

-piperidinpropanoyl hydrazidu. Sloučenina 8 byla izolována jako šedavé vločky: mp 140-143 °C, MS m/e 513 (MH⁺) . Anal.

vypočt. pro C26H36N6O5 · 2,9 HC1 1,9 H₂O (652,58): C, 47,86, H,

6,60, N, 12,88, Cl, 15,76. Nalezeno: C, 47,76, H, 7,00, N,

13,22, Cl, 16,03.

Příklad 11 β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-l-fluoroethylen]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8—yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina (9)

Sloučenina 9 byla připravena s použitím metod popsaných ve schématu AE. Meziprodukt ΆΕ1 byl připraven takto. 0,39 g chloridu lithného bylo přidáno k roztoku 1,84 ml triethyl-2-f luoro-2-fosfonacetátu ochlazenému na 0 °C a 1,15 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu v 6 ml acetonitrilu.

míchána, dokud nebyl chlorid lithný rozpuštěn

Směs byla a vznikl homogenní roztok. Ke směsi bylo přidáno 1,61 g N-Boc-piperidin-4-karboxaldehydu ve

2,0 ml acetonitrilu a směs byla míchána hodin při teplotě místnosti.

Reakce byla ukončena ml saturovaného chloridu amonného, naředěna

150 ml ethylacetátu a promyta ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva byla usušena evaporována za vzniku 2,27 g (E)-ethyl 2-fluoro-3-(N-Bocbyla zpracovávána dále tak, jak je ukázáno na schématu AA za vzniku

9.

Sloučenina 9 byla izolována jako bílé vločky: mp (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C₂5H3iFN₆O₅

147-150

2,3 °C,

HC1

Cl, 13,00.

MS m/e

515

1,6 h₂o

Nalezeno:

C,

Přiklad 12 β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-β-4-pyridinpropanová kyselina (10)

Sloučenina 10 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, z 1,5 mmol meziproduktu AC3 a 1,0 mmol methyl3-amino-3-(4-pyridyl)propanoátu. Sloučenina 10 byla izolována jako žluté vločky: mp 235 °C, MS m/e 425 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C₂₂H₂₈N₆O₃ · 3,1 HC1 · 3,0 H₂0 (635, 63): C, 45,35, H, 6,52,

N, 13,22, Cl, 17,29. Nalezeno: C, 45,67, H, 6,59, N, 12,94, Cl, 17,30.

Příklad 13 β-[[[5, 6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5— -dimethylisoxazolyl)sulfonylaminopropanová kyselina (11)

Sloučenina 11 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, ze 4,0 mmol meziproduktu AC3 a 3,0 mmol methyl3-amino-aS-4-(3,5-dimethylisoxazolyl)sulfonylaminopropanoátu. Sloučenina 11 byla izolována jako sklo: mp 145-148 °C, MS m/e 522 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C₂₂H₃iN₇O₆S · 2,8 HC1 · 2,0 H₂O ·

O, 5 dioxanu (703,78): C, 40,96, H, 5,99, N, 13,93, Cl, 14,11. Nalezeno: C, 40,63, H, 5,82, N, 14,00, Cl, 13,11.

Příklad 14 β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3-pyridylpropanová kyselina (12) • « « ·

100 ml DCM, 3,0 g

AA1 byly míchány 24 trimethyloxoniumtetrafluorborátu a 2,0 g hodin při teplotě místnosti, ošetřeny v 17 ml DCM) a míchány 24 hodin. Směs

5,4 g AC4 (rozpuštěné byla naředěna 100 ml DCM a promyta 50 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva byla usušena (sulfát hořečnatý) a evaporována. Žlutá pěna byla rozpuštěna ve

9 ml MeOH a zahřívána pod refluxem 24 hodin. Směs evaporována a purifikována na silikagelu byla ochlazena, (MeOH/DCM/NH₄OH, v 7 ml THF, vzniku pevné látky.

°C

Pevná látka byla rozpuštěna ochlazena na a ošetřena

0,89 g vodného monohydrátu ml vody) . Reakční směs byla míchána ml MeCN, a pak hodin a bylo přidáno

AA4 hydrochloridu, 13,5 byla míchána 20 hodin za studená, naředěna 300 ml

190 g HBTU, 2,6 g HOBT a 4,7

DCM, promyta

100 ml vody a vrstvy byly separovány. Organická vrstva byla usušena (sulfát hořečnatý) a evaporována. Hrubá směs byla purifikována prostřednictvím chromatografie s neutrálním oxidem hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 99/1) za vzniku methylesteru AC6. Methylester byl rozpuštěn ve 46 ml THF, ochlazen na 0° C a ošetřen vodným monohydrátem LiOH (0,29 g ve 116 ml vody). Reakční směs byla míchána 0,5 hodiny, acidifikována 15 ml kyseliny octové a extrahována 300 ml DCM.

Spojené organické vrstvy byly usušeny (sulfát hořečnatý) a evaporovány za vzniku odpovídající kyseliny karboxylové. Karboxylová kyselina byla ošetřena 20 ml dioxanu a 3 ml 4N HC1 v dioxanu, 1 hodinu míchána a evaporována do pěny. Pěna byla triturována 50 ml teplého MeCN a 100 ml Et₂O, a pak lyofilizována z vody za vzniku sloučeniny 12 jako čirých vloček: mp 134-137 °C. ^ΣΗ NMR (DMSO-d₆)5 9,55-9,59 (m, 1 H),

8,94-9, 24 (m, 2 H) , 8,81 (d, 1 H) , 8,53-8, 65 (m, 1 H) , 8,018,04 (m, 1 H), 7,02-7,09 (m, 1 H) , 6,54 (d, 1 H) , 5,29-5,35 (m, 1 H), 4,11-4,26 (m, 2 H) , 3,26-3,49 (m, 2 H) , 2,93-3,00

(m,	3	H) ,	2,	63-2,69	(m, 1 H) , 1,91-2,43	(m, 8 H), 1,65-1,69
(m,	2	H) ,	MS	m/e 425	(MH+) . Anal. vypočt.	pro C22H28N6O3 · 2,8
HC1	•	3,2	h2o	(562,62)	: C, 47,08, H, 6,25,	N, 14,72, Cl, 17,69.
Nalezeno:	C,	47,00, H,	6,09, N, 14,37, Cl,	17,82.

Přiklad 15 β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2,4 -triazolo [4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-ββ-3-chinolinylpropanová kyselina (13)

Sloučenina 13 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, ze 3,0 mmol meziproduktu AC3 a 2,4 mmol methyl-3-amino-3S-(3-pyridyl)propanoátu. Sloučenina 13 byla izolována jako bílá pěna: mp 130-133 °C, MS m/e 475 (MH⁺) Anal. vypočt. pro C₂6H₃oN₆0₃ · 3,6 HC1 · 3,9 H₂0 · 1,6 dioxanu (798,05): C, 47,03, H, 6,82, N, 14,22. Nalezeno: C, 46,64, H, 7,02, N, 14,58.

Příklad 16 β^—[[[5,6,7, 8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen] -1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzylsulfonylaminopropanová kyselina (14)

Sloučenina 14 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, ze 4,0 mmol meziproduktu AC3 a 3,0 mmol methyl-3-amino-aS-benzylsulfonylaminopropanoátu. Sloučenina 14 byla izolována jako sklo: mp 125-128 °C, MS m/e 517 (MH⁺) . Anal.

vypočt. pro C24H32N6O5S · 2,9 HC1 · 2,0 H₂O (658,38): C, 43,78, H, 5,96, N, 12,76, Cl, 15,62. Nalezeno: C, 43,42, H, 6,12, N, 12,57, Cl, 15,37.

···· ··· · · « • · · · ···· · ·

Přiklad 17 β~[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2,4

-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-otS-3-pyridylacetylaminopropanová kyselina (15)

Sloučenina 15 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, z 5,0 mmol meziproduktu AC3 a 4,0 mmol methyl-3-amino-aS-3-pyridylacetylaminopropanoátu. Sloučenina 10 byla izolována jako bílé vločky: mp 128-131 °C, MS m/e 482 (MH⁺) .

Přiklad 18 β-[[ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethylen]-1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-isobutyloxykarbonylaminopropanová kyselina (16)

Sloučenina 16 byla připravena tak, jak je popsáno pro sloučeninu 5, ze 3,3 mmol meziproduktu AC3 a 2,1 mmol methyl-3-amino-aS-isobutyloxykarbonylaminopropanoátu. Sloučenina 16 byla izolována jako bílé vločky: mp 130-133 °C, MS m/e 463 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C22H34N6O5 · 2,2 HC1 · 2,0 H₂0 · 1,0 dioxanu (666,90): C, 46,83, H, 7,28, N, 12,60, Cl, 11,70. Nalezeno: C, 47,21, H, 7,08, N, 12,27, Cl, 11,46.

Přiklad 19 β—[[[3—[2—(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-ps-3-pyridylpropanová kyselina (17)

Sloučenina 17 byla připravena tak, jak jej popsáno ve schématu AF. Roztok 2,0 g (0,0108 mol) pyridinu AF1 v 54 ml ««·· · · ·««·· ·· 9 9 9 9·· · ··

9 ··· ·· ··· ·· • «V 9 9 9 9 9 ·9

9 9 9 9 9 · · · · · · ··· dioxanu a 0,40 ml (1 ekv) hydrazinu byl zahříván při 60 °C po 2 hodiny, ochlazen na teplotu místnosti a evaporován do sucha. Produkt byl ošetřen 55 ml DCM, 2,8 g (1 ekv) AF2, 2,5 g (1,2 ekv) EDC hydrochloridu, 1,5 ml NMM a 2 mg HOBT a míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Směs byla naředěna 100 ml DCM a organická vrstva promyta 3x50 ml vody, usušena (MgSO^) a evaporována do pěny. Pěna byla ošetřena 106 ml toluenu, molekulárním sítem 4A a 6 ml kyseliny octové, a zahřívána v Dean-Starkově přístroji 22 hodin. Reakční směs byla ochlazena, evaporována a zbytek byl purifikován chromatografií se silikagelem (2% MeOH/DCM) za vzniku 1,65 g AF3 jako žlutohnědé pevné látky. Meziprodukt AF3 byl dále zpracováván na 17 tak, jak je popsáno ve schématu AA (viz 1). Sloučenina 17 byla izolována jako bílý prášek: mp 117-120 °C, MS m/e 423 (MH⁺) . Anal. vypočt. pro C22H20N6O3 · 3,0 HC1 · 2,0 H₂O (567,89) : C, 46,53, H, 5,86, N, 14,80, Cl, 18,73. Nalezeno: C, 46,59, H, 5,84, N, 14,51, Cl, 18,42.

Příklad 20

Jako specifické provedení perorálního přípravku bylo 100 mg sloučeniny 1 z příkladu 2 formulováno s dostatečně jemnou laktózou za vzniku celkového množství 580 až 590 mg k lnění do tobolek z tvrdé želatiny velikosti 0.

Triazolopyridinové sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté GPIIb/IIIa. Například sloučenina 1 blokovala 360 minut agregaci destiček u psů ex vivo, když byla podávána v dávce 3 mg/kg perorálně (viz tabulka III). Sloučeniny přeruší vazbu fibrinogenu na destičkový glykoprotein Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa), a tím inhibují agregaci destiček. Tyto sloučeniny jsou tudíž použitelné v léčbě trombotických stavů zprostředkovaných destičkami, jako je například arteriální a venózní trombóza, akutní infarkt myokardu, reokluze po

trombolytické léčbě a angioplastice, a celá řada vázookluzívních chorob. Protože konec společné metabolické dráhy při normální agregaci destiček je aktivovaný exponovaný GPIIb/IIIa, vazba fibrinogenu na inhibice této vazby představuje přijatelný přístup proti trombóze.

Receptor je aktivován prostřednictvím stimulů jako jsou například ADP, kolagen a trombin, vystavuje vazebné domény dvěma odlišným peptidovým oblastem fibrinogenu: oc-řetězci Arg-Gly-Asp (RGD) a γ-řetězci 400-411. Jak je dokázáno výsledky farmakologických studií, které jsou dále popsané v tomto textu, sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují schopnost blokovat vazbu fibrinogenu na izolovaný GPIIb/IIIA (IC₅₀ 0,0004-0,0072 μΜ) , inhibují agregaci destiček in vitro v přítomnosti různých destičkových stimulů (IC₅₀ £UXL16 - 1/3 μΜ proti trombinu) a navíc inhibují ex vivo agregaci destiček na zvířecích modelech.

Příklad 21

In vitro test vazby purifikovaného qlykoproteinu Ilb/IIIA na pevnou fázi

96-jamková mikrotitrační destička Immulon-2 (Dynatech-Immulon) byla potažena 50 μΐ/jamku purifikovaného GPIIb/IIIa s RGD afinitou (rozmezí účinnosti 0,5-10 μρ/ιηΐ) v lOmM HEPES, 150mM NaCl, ImM MgC12 při pH 7,4. Destička byla zakryta a inkubována přes noc ve 4 ⁰ C. Roztok GPIIb/IIIA byl odstraněn a bylo přidáno 150 μΐ 5% BSA a inkubováno při teplotě místnosti 1 až 3 hodiny. Destička byla důkladně promyta modifikovaným pufrem Tyrodes. Do jamek, které obsahovaly testované sloučeniny (25 μΙ/jamku), byl přidán biot inylovar.ý fibrinogen (25 μΐ/jamku) v 2x finální koncentraci. Destička

byla zakryta a inkubována při teplotě místnosti 2 až 4 hodiny. Dvacet minut před ukončením inkubace byly přidány jedna kapka Reagencie A (Vecta Stain ABC Horše Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, lne.) a jedna kapka reagencie B smíchané s 5 ml modifikovaného pufru Tyrodes a destička byla dále inkubována. Roztok ligandu byl odstraněn a destička byla promyta (5 x 200 μΐ/jamku) modifikovaným pufrem Tyrodes. Byla přidána reagencie Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50 μΐ/jamku, jak připravena výše) a destička byla inkubována při teplotě místnosti 15 minut. Roztok Vecta Stain byl odstraněn a jamky byly promyty (5 x 200 μΐ/jamku) modifikovaným pufrem Tyrodes. Byl přidán vývojový pufr (10 ml 50mM citrátového/fosfátového pufru o pH 5,3, 6 mg o-fenylendiaminu, 6 μΐ 30% Η₂Ο₂, 50 μΐ/jamku) a inkubován při teplotě míst-ftesti 3 áž'5 minut, a pak byla přidána 2N H₂SO₄ (50 μΐ/jamku) . Absorbance byla odečítána ve 490 nM. Výsledky jsou ukázány v tabulce II.

Příklad 22

In vitro test inhibice agregace indukované trombinem destiček filtrovaných přes gel

Procento agregace destiček je vypočítáváno jako zvýšení transmise světla koncentrátem destiček ošetřeným sloučeninou proti kontrolně ošetřenému koncentrátu destiček. Lidská krev byla získána od zdravých dárců krve, kteří nebrali žádné léky, do zkumavek obsahujících 0,13M citrát sodný. Plazma bohatá na destičky (PRP) byla odebrána po centrifugaci plné krve při 200 x g po dobu 10 minut ve 25 °C. 5 ml PRP bylo filtrováno přes gel přes kolonu Sepharose 2B (objem lože 50 ml) a počet destiček byl upraven na 2xl0⁷ destiček ve vzorku. Do silikonizované kyvety byly přidány následující složky: koncentrovaný filtrát destiček a pufr Tyrodes (0,14M NaCl, • · • · · ·

0,0027 M KC1, 0,012Μ NaHCO₃, 0,76mM NA₂HPO₄, 0,0055M glukóza, 2 mg/ml BSA a 5, OmM HEPES o pH 7,4) v množství odpovídajícím 350 μΐ, 50 μΐ 20mM kalcia a 50 μΐ testované sloučeniny. Agregace byla měřena na agregometru BIODATA 3 minuty po přidání agonisty (trombin 50 μΐ 1 jednotka/ml). Výsledky jsou ukázány v tabulce II.

Tabulka II

Výsledky in vitro

Vazba fibrinogenu

Agregace destiček*

Číslo	%inh.(50μΜ)	IC50(nM)	%inh.(50μΜ)	ΙΟ50(μΜ)
1	.... 100%	0, 40	100%	0,016
2	98%	7,2	98%	1,30
3	100%	0, 48	100%	0,068
4	100%	44,7	100%	16,4
5	100%	0, 10	100%	0,023
6	100%	8,2	100%	1,9
7	100%	0, 75	100%	0,35
8	100%	18,1	100%	2,1
9	100%	1,7	100%	0,50
10	100%	0, 94	100%	0,18
11	100%	1,1	100%	0,11
12	100%	0,14	100%	0,030
13	100%	0, 44	100%	0, 057
14	100%	0, 51	100%	0, 043
15	100%	1,4	100%	0,12
16	100%	0, 60	100%	0, 60
17	90%	443	NT	>1

* agregace indukovaná trombinem destiček filtrovaných přes gel.

Příklad 23

Ex vivo studie na psech

Dospělým křížencům psů (8 až 13 kg) byla podána anestezie pentobarbitalem sodným (35 mg/kg, i.v.) a byli uměle ventilováni. Byl měřen arteriální krevní tlak a srdeční frekvence s použitím Millarova katétru s tlakovým převodníkem vloženého do femorální artérie. Další Millarův převodník byl umístěn přes karotidu do levé komory (LV) pro měření konečného diastolického tlaku v LV a indexů kontraktility myokardu. Byl zaznamenáván elektrokardiogram ze II. svodu z končetinových elektrod. Katétry byly vloženy do femorální arterie a vény pro odebírání vzorků krve a podávání infúzí léků. Reakce byly kontinuálně zaznamenávány s použitím systému sbírajícího data od Modular Instruments.

Vzorky arteriální krve (5-9 ml) byly odebírány do zkumavek obsahujících 3,8% citrát sodný pro přípravu plazmy bohaté na destičky (PRP) a pro zjištění účinku na parametry koagulace: protrombinový čas (PT) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT). Oddělené nezávislé vzorky krve (1,5 ml) byly odebírány do EDTA, aby se určil hematokrit a počty krvinek (počet destiček, RBC a počet leukocytů). Vzorové časy krvácivosti byly získány z povrchu bukální sliznice s použitím incizního zařízení a Whatmanova filtračního papíru.

Agregace PRP byla prováděna s použitím agregometru BIODATA. Agregace plné krve s použitím odporového agregometru Chronolog. PT a APTT byly měřeny buď na koagulačním analyzátoru BioData nebo ACL 3000+. Buňky byly počítány na přístroji Sysmex K-1000.

Sloučeniny byly rozpuštěny v malém objemu dimethylformamidu (DMF) a naředěny fyziologickým roztokem na konečnou koncentraci 10% DMF. Sloučeniny byly podávány intravenózně prostřednictvím ínfúzní pumpy Harvard. Dávky byly podávány během 15 minutového intervalu konstantní rychlostí

0,33 ml/min.

Data byla získána po každé dávce a ve 30 minutových intervalech po ukončení podávání léků.

Perorální dávky byly podávány jako vodné roztoky injekční stříkačkou.

Sloučeniny výrazně inhibovaly ex vivo agregaci destiček.

V plné krvi tedy sloučeniny inhibovaly agregaci stimulovanou kolagenem (nebo ADP) v dávkách 0,1-10 mg/kg s výraznou inhibicí kolagenem stimulovaného uvolňování ATP destičkami.

V PRP sloučeniny také inhibovaly kolagenem stimulovanou agregaci destiček s výraznou aktivitou v dávce 0,1 až 10 mg/kg. Sloučeniny neměly žádný měřitelný hemodynamický účinek v dávkách až do 1 mg/kg i.v. Léčiva vyvolala zvýšeni vzorového času krvácivosti v dávkách 0,1 až 1 mg/kg s rychlým zotavením po léčbě. V průběhu léčby nebyly pozorovány žádné účinky na koagulaci (PT nebo APTT) a počty destiček, bílých a červených krvinek zůstávaly nezměněny při jakékoliv dávce sloučenin.

Výsledky ukazují, že sloučeniny jsou obecně účinné inhibitory agregace destiček ex vívo (antagonizují metabolické dráhy jak kolagenu tak ADP) po intravenózním podávání dávek v rozmezí od 0,3 až 1,0 mg/kg nebo perorálním podávání dávky mg/kg. Antiagregační účinek je doprovázen prodloužením času krvácivosti při vyšších dávkách. Nebyly pozorovány žádné jiné hemodynamické nebo hematologické účinky. Výsledky jsou ukázány v tabulce III.

• · · ·

Tabulka III

Výsledky ex vivo studie na psech

	Intravenózní	podávání dávky	Perorální	podávání dávky
Číslo	Dávka	Trváni	Dávka	Trvání
		účinku*		účinku*
1	0,3 mpk	180 minut	3 mpk	360 minut
3	0,1 mpk	120 minut	1 mpk	300 minut
4	NT		1 mpk	< 30 minut
5	0,1 mpk	120 minut	1 mpk	360 minut
8	NT		1 mpk	< 30 minut
12	0,1 mpk	150 minut	1 mpk	360 minut

označuje trváni > 50% ex vivo inhibice agregace destiček indukované ADP. NT = netestováno

Uvedený popis vysvětluje principy předkládaného vynálezu, a poskytuje příklady pro účely lepšího porozumění a ilustrace. Přitom je nutné brát zřetel na to, že předkládaný vynález, definovaný připojeným patentovými nároky a případně jejich ekvivalenty, zahrnuje všechny obvyklé varianty, adaptace a/nebo modifikace vynálezu.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   ΦΦΦ·

   1. Sloučenina podle vzorce (I) nebo (II):

   (II) kde M je (CH₂)_m, CH=CH, CH=CF, CF=CH, nebo C=C, n je celé číslo vybrané z 0, 1 nebo 2,

   - A je vybrán z piperidin-2-ylové skupiny, piperidin-3-ylové· skupiny, piperidin-4-ylové skupiny, piperazin-l-ylové skupiny, pyrolidin-2-ylové skupiny, pyrolidin-3-ylové skupiny, skupiny NHR₂ nebo

   Rg kde R₉ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, CH=(NH), CMe=(NH), acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aralkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině,

   R₂ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku,

   Rio je vybrán z vodíku nebo C(O)N(Ri)YZ, kde R₂ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,

   Y je vybrán z (CH₂)_P, CH (R₃) (CH₂) _q, (CH₂) _qCH (R₃) , (CH (CO₂R₄) CH₂) _q, (CH₂)_qCHOH nebo piperidin-3-karboxylové kyseliny, • · r₃ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkenylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, alkynylové skupiny se dvěma až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině nebo heteroarylové skupiny,

   R₄ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, p je celé číslo vybrané z 2 nebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 nebo 3,

   Z je CO₂R₈,

   R₅ je vybrán z vodíku nebo C (0) NHQ (CHW) _rCO₂R₈, kde Q je vybrán z CH₂, CH-arylové skupiny, CH-heteroarylové skupiny, CH-substituované-heteroarylové skupiny nebo

   CH-alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině,

   W je vybrán z vodíku nebo N(R₆)T-R₇,

   R₆ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku,

   T je vybrán z C(0), C(N-CN) nebo S0₂,

   R₇ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, aralkoxyskupíny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo nesubstituované nebo substituované heteroarylalkylové skupiny s nula až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, a

   R₈ je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C(0)NRnR₁₂, kde Rn a R₁₂ jsou na sobě navzájem nezávisle

   vybrány z vodíku, alkylové skupiny s j edním až osmi atomy uhlíku nebo cyckloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, m je celé číslo vybrané z 1, 2, nebo 3,

   • · · 0 · · r je celé číslo vybrané z 0 nebo 1, a

   R₁₅ je vybrán z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   2. Sloučenina podle nároku 1, kde

   R₅ je C (O) NHQ (CHW) _rCO₂R₈, a její farmaceuticky přijatelné soli.

   3. Sloučenina podle nároku 1, kde

   M je (CH₂)_ra nebo CH=CH,

   R5 je C(O)NHQ(CHW)_rCO₂R₈, kde Q je vybrán z CH₂, CH-heteroarylové skupiny nebo

   CH-substituované-heteroarylové skupiny, w je vybrán z vodíku nebo N(R₆)T-R₇, kde R₆ je Η, T je C(O),

   R₇ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, aralkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, Rg je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C (0) NR11R12, přičemž

   Rii a R12 jsou každý nezávisle alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku,

   Rio je vodík,

   Ris je vybrán z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, r je 1, a její farmaceuticky přijatelné soli.

   4. Sloučenina podle nároku 1 podle vzorce (I) (i) kde M je (CH₂)_m, CH=CH, nebo C=C, a n j e 1 a její farmaceuticky přijatelné soli.

   5. Sloučenina podle nároku vybraná z následujících sloučenin:

   kde Rs je vodík nebo CH₂CONEt₂,

   Ri3 je vybrán z vodíku,

   3-pyridylové skupiny nebo

   3-chinolinylové skupiny, • · ·· ·· « ♦ *» · · • · · · « · 9 9 9 · · ··· · • 9 * · · · 4 · ·

   9 9 99 9 9 99 99

   R₁₄ je vybrán z vodíku nebo NHCO₂CH2Ph, a

   R15 je vybrán z vodíku nebo methylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   6. Sloučenina podle nároku 4 podle vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli.

   7. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z následujicích sloučenin:

   β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2 —(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-βδ-3-pyridinpropanová kyselina, β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl] -1,2, 4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-propanová kyselina, β^— [[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl] -1,2,4 -triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina,

   2-(diethylamino)-2-oxoethylester β- [[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo [4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-βδ-3-pyridinpropanové kyseliny, β^—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino] -aS-benzyloxykarbonylamínopropanová kyselina,

   I ·· ·» ·· ·« ··* ····»··««·· i 9 9 9 9 9 ··· 9 99 ! ·♦»·«·»···*·

   9* 9999 999

   9999 99 99 99 99999 i

   '59

   2-(diethylamino)-2-oxoethylester β— [ [[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2- (4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanové kyseliny, β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-3-thiofenpropanová kyselina, nebo β^—[[[5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylamínopropanová kyselina, »

   β^- [ [ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-l-fluoroethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina, β^—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-β-4-py.ridinpropanova kyselina, β^-[í[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5-dimethylisoxazolyl)sulfonylaminopropanová kyselina, β- [ [ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-£S-3-pyridylpropanová kyselina, β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-βδ-3-chinolinylpropanová kyselina, β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzylsulfonylaminopropanová kyselina, r

   β-[ [ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[ 2 — (4-piperidinyl)E-ethenyl]. “1,2, 4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-3-pyridylacetylamínopropanová kyselina, β—[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-isobutyloxykarbonylaminopropanová kyselina, nebo β-[[[3-[2-(4-piperidinyl)ethyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-ββ-3-pyridylpropanová kyselina, • · · · • · • · • · • · a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   Sloučenina podle nároku 7, vybraná z následujících sloučenin:

   β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony1]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropanová kyselina, nebo β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-ethenyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino] ~3S-3-pyridylpropanová kyselina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   9. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu podle nároku 1.

   10. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že je vyrobený smícháním sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelného nosiče.

   11. Způsob přípravy farmaceutického přípravku vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

   12.

   Způsob léčení trombotických stavů zprostředkovaných destičkami u pacienta, který to potřebuje, vyznačuj ící tím, že obsahuje podávání « · terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.

   13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

   14. Způsob léčení poruchy zprostředkované GPIIb/IIIa u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.

   15. Způsob podle nároku 14 vyznačuj ící se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

   16. Způsob léčení poruchy zprostředkované GPIIb/IIIa u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 9 pacientovi.

   17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

   18. Způsob inhibice agregace destiček u pacienta, který to potřebuje, vyznačující se tím, že obsahuje • · ·· · · ···· · ·· • · · · · · · ♦ * · ·· • · · · ♦ · · ··· ···· ·· ·· · · ·· ·· podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 pacientovi.

   19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství sloučeniny je přibližně 0,1 až přibližně 300 mg/kg/den.

   20. Sloučenina podle vzorce AA3' :

   A

   AA3’ kde M je (CH₂)_m, CH=CH nebo C=C,

   A je vybrán z piperidin-2~ylové skupiny, piperidin-3-ylové skupiny, piperidin-4-ylové skupiny, piperazin-l-ylové skupiny, pyrolidin-2-ylové skupiny, pyrolidin-3-ylové skupiny, skupiny NHR₂ nebo , kde R₉ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, CH=(NH), CMe=(NH), acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo aralkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině,

   R2 je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti atomy uhlíku,

   Rio je vybrán z vodíku nebo C(O)N(Ri)YZ, kde Rj je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku,

   Y je vybrán z (CH₂)_P, CH (R₃) (CH₂) _q, (CH₂) _qCH (R₃) , (CH (CO₂R₄) CH₂) _q, (CH₂)_qCHOH nebo piperidin-3-karboxylové kyseliny,

   R₃ je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkenylové skupiny se skupiny dvěma se až dvěma osmi aralkylové skupiny jedním až osmi atomy uhlíku, alkynylové atomy uhlíku, až osmi atomy arylové skupiny, uhlíku v alkylové skupině nebo heteroarylové skupiny,

   R₄ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, p je celé číslo vybrané z 2 nebo 3, - q je celé číslo vybrané z 1, 2 nebo 3,

   Z je CO₂R8,

   R₈ je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C (0) NRnR₁₂, kde Rn a Ri₂ jsou na sobě navzájem nezávisle vybrány z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cyckloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, m je celé číslo vybrané z 1, 2, nebo 3,

   Rj.5 a Ri₆ jsou na sobě navzájem nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, a jejich solí.

   a její soli.

   22. Sloučenina vybraná z následujících sloučenin i

   Boc

   AC4 a jejich soli.

   23. Způsob přípravy sloučeniny podle vzorce (I) a jej leh farmaceuticky přijatelných solí, (l) tím, že zahrnuje reakci vyznačuj ící s e

   AA3‘ • · • · se sloučeninou sloučeniny podle kde M je (CH₂)_m,

   CH=CH nebo CsC,

   A je vybrán z skupiny, piperidin-4-ylové pyrolidin-2-ylové skupiny, piperidin-2-ylové skupiny, skupiny, piperazin-l-ylové pyrolidin-3-ylové skupiny, piperidin-3-ylové skupiny, skupiny

   NHR₂ nebo

   R9 *

   až osmi alkylové skupiny s jedním

   CMe=(NH), acylové skupiny s dvěma až atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi nebo aralkoxykarbonylové skupiny s jedním až osmi v alkoxyskupině, z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy atomy uhlíku, kde Ri je vybrán kde Rg je vybrán z vodíku, uhlíku, CH=(NH) , atomy šesti atomy atomy uhlíku uhlíku vybrán

   R₂ je uhlíku nebo acylové skupiny s dvěma až šesti R10 je vybrán z vodíku nebo C(O)N(Rx)YZ, z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy Y je vybrán z atomy uhlíku nebo uhlíku, (CH₂)_qCHOH nebo R3 je vybrán z alkenylové skupiny se aralkylové (CH₂)_P, CH(R₃) (CH₂)_q, (CH₂)_qCH(R₃) , (CH (CO₂R₄) CH₂) _q, piperidin-3-karboxylové kyseliny, osmi atomy uhlíku, uhlíku, alkynylové arylové skupiny, v alkylové alkylové skupiny s jedním až skupiny dvěma se až dvěma osmi j edním až osmi atomy atomy uhlíku, až osmi atomy uhlíku skupině nebo

   R₄ je vybrán uhlíku nebo skupiny heteroarylové skupiny, z vodíku, alkylové skupiny s jedním až cykloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy osmi atomy uhlíku, je je celé číslo vybrané z 2 nebo 3, celé číslo vybrané z 1, 2 nebo 3, je

   CO₂R8,

   R5 je C (O) NHQ (CHW) _rCO₂R₈, kde Q je vybrán z CH₂, CH-heteroarylové skupiny, CH-substituované-heteroarylové skupiny nebo CH-alkylové skupiny s jedním až šesti atomy uhlíku v alkylové skupině,

   W je vybrán z vodíku nebo N(Rg)T-R7,

   R₆ je vybrán z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo acylové skupiny se dvěma až šesti atomy uhlíku

   T je vybrán z C(O), C(N-CN) nebo SO₂,

   R7 je vybrán z alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, aralkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku v alkoxyskupině, alkoxyskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo nesubstituované či substituované heteroarylalkylové skupiny s nula až osmi atomy uhlíku v alkylové skupině, a

   Rg je vodík, alkylová skupina s jedním až osmi atomy uhlíku, nebo CH₂C(0)NRnR₁₂, kde Rn a R_i2 jsou na sobě navzájem nezávisle

   vybrány z vodíku, alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku nebo cyckloalkylové skupiny se třemi až osmi atomy uhlíku, m je celé číslo vybrané z 1, 2, nebo 3, a

   R15 a Ri6 jsou na sobě navzájem nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylové skupiny s jedním až osmi atomy uhlíku.

   24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že dále zahrnuje rozpuštění sloučeniny podle vzorce AA2'

   AA2’ « · v rozpouštědle vybraném z alkoholu nebo aromatické sloučeniny, jako je například chlorbenzen nebo toluen, za vzniku roztoku, a zahříváni roztoku za vzniku sloučeniny ΆΑ3'

   A

   AA3’