SK1342001A3 - Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
SK1342001A3
SK1342001A3 SK134-2001A SK1342001A SK1342001A3 SK 1342001 A3 SK1342001 A3 SK 1342001A3 SK 1342001 A SK1342001 A SK 1342001A SK 1342001 A3 SK1342001 A3 SK 1342001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
hydrogen
acid
amino
Prior art date
Application number
SK134-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
William J Hoekstra
Edward C Lawson
Bruce E Maryanoff
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of SK1342001A3 publication Critical patent/SK1342001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka určitých nových zlúčenín, ich syntézy a ich použitia na liečenie trombotických porúch. Konkrétnejšie sú tieto zlúčeniny iintauoiiistiiini fibrinogénového receptora, ktoré inhibujú agregáciu doštičiek a sú použiteľné pri liečbe trombotických porúch.
Doterajší stav techniky
Agregácia doštičiek tvorí počiatočnú primárnu hemostatickú reakciu pri zástave krvácania, ktoré bolo vyvolané vaskulárnym poranením. Ale patologické rozšírenie tohto normálneho hemostatického procesu môže viesť k tvorbe trombu. Konečná spoločná metabolická dráha agregácie doštičiek je väzba fibrinogénu na aktivovaný exponovaný doštičkový glykoproteín Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Látky, ktoré rušia väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa, taktiež inhibujú agregáciu doštičiek. Tieto látky sú taktiež použiteľné pri liečbe trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami, ako sú napríklad arteriálna a venózna trombóza, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína, reoklúzie po trombolytickej i
r » terapii a angioplastike, zápal a celý rad cievnovazo-okluzívnych porúch. Receptor fibrinogénu (GPIIb/IIIa) je aktivovaný podnetmi, ako sú napríklad ADP, kolagén a trombín, ktoré vystavujú väzbové domény dvom odlišným peptidovým oblastiam fibrinogénu: alfa- reťazcu Arg-Gly-Asp (RGD) a gamareťazc;.i His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (HHLGGAKQAGDV, γ400-41 1). Pretože bolo dokázané, že tieto peptidové fragmenty sami o sebe inhibujú väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa, mimetiká týchto fragmentov taktiež slúži ako antÍiĽoiiist;i. . Naozaj boli pred týmto vynálezom objavení silní antagonisti založení na RGD, ktorí inhibujú väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa, ako aj agregáciu doštičiek, napríklad Ro-438857 (L. Alig, J. Med. Chem., 1992, 35, 4393) má IC50 0,0 9 4 mM oproti agregácii doštičiek in vitro indukované trombínom. Bolo taktiež dokázané, že niektoré z týchto látok sú účinné in vivo ako antitrombotické prípravky a v niektorých prípadoch boli použité v spojení s fibrinolytickou terapiou, napríklad t-PA alebo streptokinázou (J.A. Zablocki, Current Pharmaceutical
Design, 1995, 1, 533).
Podstata vynálezu
V súlade s vyššie uvedenými faktami je cieľom vynálezu určiť zlúčeniny, ktoré sú antagonistami GPIIb/IIIa. Ďalším cieľom vynálezu je určiť zlúčeniny, ktoré inhibujú agregáciu doštičiek inhibíciou väzby fibrinogénu na GPIIb/IIIa. Iným cieľom tohto vynálezu je určiť zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na liečbu trombotických porúch. Ešte ďalším cieľom vynálezu je určiť spôsoby liečenia trombotických porúch s použitím zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
r ·
Pôvodcami teraz opíšu rad triazolopyridínových zlúčenín, ktoré pôsobia ako antagonisti GPIIb/IIIa a sú použiteľné pri liečbe trombotických porúch.
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín predstavovaných nasledujúcim všeobecným vzorcom (I) alebo (II):
kde
M jc (CH2)m, CH=CH, CH=CF, CF=CH alebo C=C, n je celé číslo vybrané z 0, 1 alebo 2,
-A je vybraný z piperidin-2-ylovej skupiny, piperidin-3-ylovej skupiny, piperidin-4-ylovej skupiny, piperazín-1-ylovej skupiny, pyrolidin-2-ylovej skupiny, pyrolidin-3-ylovej skupiny, skupiny NHR2 alebo
Rs kde
R9 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, CH=(NH), CMe=(NH), acylovej skupiny s r r dvomi až šiestymi atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo aralkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, R9je výhodne vodík,
R2 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šestimi atómami uhlíka, výhodne je R2 vodík,
Rio je vybraný z vodíka alebo C(O)N(R])YZ, kde Ri je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovcj skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka, výhodne Rio je vodík,
Y je vybraný z (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH alebo piperidin-3-karboxylovej kyseliny,
R3 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo heteroarylovej skupiny,
R4 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka, R4 je výhodne vodík, p je celé číslo vybrané z 2 alebo 3.
q je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3, výhodne q je 1.
r r
Z je CO2R.8)
R5 je vybraný z vodíka alebo C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, výhodne R5 je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, kde
Q je vybraný z CH2, CH-arylovej skupiny, CH-heteroarylovej. skupiny, CH-substituovanej-heteroarylovej skupiny alebo CH-alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, výhodne Q je CH2, CH-substituovanáheteroarylová skupina alebo CH-heteroarylová skupina,
W je vybraný z vodíka alebo N(R6)T-R7, výhodne W je vodík, keď Q je CH-arylová skupina alebo CH-heteroarylová skupina, a W je N(R6)T-R7, keď Q je CH2,
Ró je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka, výhodne Ró je vodík,
T je vybraný z C(O), C(N-CN) alebo SO2, výhodne T je C(O),
R? je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, aralkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo nesubstituovanej alebo substituovanej heteroarylalkylovej skupiny s nula až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine a • · e r
Rs je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(0)NR] |Ri2, výhodne R8 je vodík alebo CH2C(0)NRi iR12, kde Ru a R|2 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cyckloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, výhodne RN a R|2 sú alkylové skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, m je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3, výhodne m je 1 alebo 2, r je celé číslo vybrané z 0 alebo 1 a
R j s je vybraný z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, výhodne Rj5 je vodík, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú
kde
M je (CH2)m, CH=CH alebo C=C, a všetky ďalšie premenné sú také.
ako je definované vyššie a ich farmaceutický prijateľné soli.
V jednom vyhotovení podľa vynálezu je zlúčenina podľa vzorca (I) alebo (II), kde
M je (CH2)m alebo CH=CH,
Rs je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, kde
Q je vybraný z CH2, CH-heteroarylovej skupiny alebo CH-substituovanej-heteroarylovej skupiny,
W je vybraný z vodíka alebo N(R6)T-R7, kde
R6 je H, T je C(O),
R7je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, aralkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka,
Rs je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NRi iR12,
Ri i a R|2 sú každý nezávisle alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka,
R i o je vodík,
R15 je vybraný z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka, r je 1, a všetky ďalšie premenné sú také, ako boli definované vyššie a ich farmaceutický prijateľné soli.
V skupine podľa vynálezu je zlúčenina so vzorcom (I) vybraná O R13 o
HN kde
Rg je vodík alebo CH2CONEt2,
R13 je vybraný z vodíka, 3-pyridylovej skupiny alebo 3-chinolinylovej skupiny,
Ri4 je vybraný z vodíka alebo NHCO2CH2PI1, a
Ri5 je vybraný z vodíka alebo metylovej skupiny, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príkladom predmetu vynálezu je zlúčenina so vzorcom (I) vybraná z nasledujúcich zlúčenín:
β-[[ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS3-pyridínpropánová kyselina, β·[ [[5,6,7,8-tetrahy dro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P-propánová kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina,
2-(dietylamino)-2-oxoety lester β-[ [[5,6,7,8-tetrahy dro-3-[2-(4piperidinyl)etyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3-pyridínpropánové kyseliny,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etenyl]1.2.4- triazoIo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyl oxy karbonylaminopropánová kyselina,
2- (diétylamino)-2-oxoetylester p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2--(4piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxy karbonylaminopropánová kyseliny, β-[ [ [ 5,6,7,8 - tetrahy dro-3 - [2-(4-p ip eri diny 1) ety 1] 1.2.4- triazol o [4,3-a] pyridin-8-y 1] karbonyl] amino]-β3- tiofénpropánová kyselina r Γ r · r r alebo
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-8-mctyl-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l ,2,4 triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropanova kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-1 -fluoroetenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzyloxykarbonylaminopropánová kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetiahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P-4pyridínpropánová kyselina, β-[ [[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyI)£-etcnyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yI]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5dimetylizoxazolyl)sulfonylaminopropánová kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydiO-3-[2-(4-piperidinyl)E-etcnyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3pyridylpropánová kyselina, p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo [4,3-a]pyridin-8-y 1] karbonyl] amino]-βΞ3-chinolinylpropánová kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzylsulfonylaminopropánová kyselina, r r p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS3-pyridy lacetyl ami nopropánová kyselina,
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazol o[4,3-a] pyridín-8-y 1] karbonyl] amino]-a Sizobutyloxykarbonylaminopropánová kyselina alebo β-[ [ [3 - [2-(4-piperidinyl)ety 1] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8yl]karbonyl]amino]-pS-3-pyridylpropánová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príkladom predmetu vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a ktorúkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie. Príkladom vynálezu je farmaceutický prípravok vytvorený zmiesením ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča. Príkladom vynálezu je spôsob prípravy farmaceutického prípravku obsahujúceho zmes ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie a farmaceutický prijateľného nosiča.
Ďalšími príkladmi vynálezu sú spôsoby:
a) liečenia porúch sprostredkovaných GPIIb/IIIa,
b) liečenia trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami a/nebo
c) inhibícia agregácie doštičiek u pacienta, ktorý to potrebuje, obsahujúca podávanie terapeuticky účinného
P P množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín alebo farmaceutických prípravkov opísaných vyššie pacientovi.
Výhodne terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny použité v ktoromkoľvek zo spôsobov podľa predkladaného vynálezu je približne 0,1 až približne 300 mg/kg/deň.
Vynález taktiež obsahuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných vyššie na prípravu liečiva na
a) liečenie porúch sprostredkovaných GPIIb/IIIa,
b) liečenie trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami a/alebo
c) inhibíciu agregácie doštičiek u pacienta, ktorý to potrebuje.
Predkladaný vynález poskytuje triazolopyridínové zlúčeniny, ktoré sú použiteľné ako antagonisti GPIIb/IIIa. Konkrétnejšie zlúčeniny so vzorcami I) a II) inhibujú väzbu fibrinogénu na GPIIb/IIIa a sú taktiež použiteľné pri liečbe trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami. Príklady trombotických porúch sprostredkovaných doštičkami zahŕňajú bez obmedzenia arteriálnu a/alebo venóznu trombózu, akútny infarkt myokardu, reoklúziu po trombolytickej liečbe a/alebo angioplastike, zápal, nestabilnú angínu, restenózu a celý rad vazookluzívnych porúch. Tieto zlúčeniny sú taktiež použiteľné ako antitrombotické prípravky užívané v spojení s fibrinolytickou liečbou (napríklad t-PA alebo streptokinázou).
r r
Triazolopyridínové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú antagonistami GPIIb/IIIa. Ako dokazujú výsledky farmakologických štúdií ďalej opísaných, zlúčeniny majú schopnosť blokovať väzbu fibrinogénu na izolovaný GPIIb/IIIa (IC5o je približne 0,0001-0,5 μΜ), inhibujú agregáciu doštičiek in vitro v prítomnosti celého radu doštičkových stimulov (IC50 je približne 0,01-10 μΜ oproti trombínu) a ďalej inhibujú ex vivo agregáciu doštičiek u zvieracích modelov. Naviac tieto látky sú účinné v modeloch trombózy u zvierat. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú triazolopyridíny, ktoré vykazujú účinnosť ako antitrombotické prípravky prostredníctvom svojej schopnosti zabrániť agregácii doštičiek. Naviac, pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibujú adhéziu buniek . sprostredkovanú integrínmi alebo adhéziu buniek k matrici, môžu byť použité pri restenóze, zápale, resorpcii kostí, metastázach nádorových buniek a pod. (D. Cox., Drug News Perspectives, 1995, 8, 197).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných solí. Na použitie v medicíne sa soli zlúčenín podľa vynálezu radia k netoxickým farmaceutický prijateľným soliam. Pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí môžu byť ale použité aj ďalšie soli. Vo všeobecnosti sú farmaceutický prijateľné soli v tvare, keď dusík na substituente 1-piperidínu (pyrolidínu, piperazínu) dostáva protón od anorganickej alebo organickej kyseliny. Predstavitelia organických alebo anorganických kyselín zahŕňajú bez obmedzenia kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, jodovodíkovú, chloristú. sírovú, dusičnú, fosforečnú, octovú, propiónovú, glykolovú, mliečnu, jantárovú, maleínovú. fumarovú. jablčnú, vínnu, citrónovú, benzoovú. mandľovú.
p r mctánsul fónovú, hydroxyetánsulfónovú, benzénsulfónovú, šťavelovú, pamoovú, 2-naftalénsulfónovú, p-toluénsulfónovú, cyklohexánsulfamovú, salicylovú, sacharínovú alebo trifluóroctovú.
Oblasť predkladaného vynálezu zahŕňa predlieky zlúčenín podľa tohto vynálezu. Vo všeobecnosti sú tieto predlieky funkčné deriváty zlúčenín, ktoré sú ľahko konvertibilné in vivo na požadovanú zlúčeninu. Taktiež v spôsoboch liečenia podľa predkladaného vynálezu termín podávania zahŕňa liečbu rôznych opísaných chorobných stavov so zlúčeninou špecificky opísanou alebo so zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky opísaná, ale ktorá konvertuje na špecifickú zlúčeninu in vivo po podávaní pacientovi. Zvyčajné postupy výberu a prípravy vhodných derivátov predliekov sú opísané napríklad v Design of Prodrugs, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Keď majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu aspoň jedno chirálne centrum, môžu existovať ako enantioméry. Keď majú zlúčeniny dve alebo viac chirálnych centier, môžu naviac existovať ako diastereoméry. Je potrebné pochopiť, že všetky tieto izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do oblasti predkladaného vynálezu. Naviac, niektoré kryštalické formy zlúčenín môžu existovať ako polymorfné a je myslené, že ako také sú zahrnuté do predkladaného vynálezu. Naviac, niektoré z týchto zlúčenín môžu tvoriť solváty s vodou (t.j. hydráty) alebo s obvyklými organickými rozpúšťadlami, a je myslené, že tieto solváty sú taktiež obsiahnuté v oblasti tohto vynálezu.
Predkladaný vynález taktiež poskytuje nové medziprodukty so vzorcom AA3' * r f n r *·
kde
M je (CH2)m, CH=CH, CF=CH, CH=CF alebo C=C, výhodne (CH2),„, CH=CH alebo C=C,
-A je vybraný z piperidin-2-ylovej skupiny, piperidin-3-ylovej skupiny, piperidin-4-ylovej skupiny, piperazin-1 -ylovej skupiny, pyrolidin-2-ylovej skupiny, pyrolidin-3-ylovej skupiny, skupiny NHR, alebo
kde
R9 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, CH=(NH), CMe=(NH), acylovej skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo aralkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine,
R2 jc vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovcj skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka,
Rio je vybraný z vodíka alebo C(O)N(R!)YZ, kde R| je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka,
Y je vybraný z (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH alebo piperidin-3-karboxylovej kyseliny,
R3 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómymi uhlíka, alkenylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo heteroarylovej skupiny,
R4 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, p je celé číslo vybrané z 2 alebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
Zje C O 2 R s,
R8 je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NRi |R12, kde RN a R|2 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej. skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cyckloalkylovcj skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, m je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
Ri5 a R|6 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, a ich solí.
Výhodne majú medziprodukty vzorec
a jeho soli.
Predkladaný vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) a ich farmaceutický prijateľných solí
obsahujúcich reakciu zlúčeniny podľa vzorca AA3'
so zlúčeninou so vzorcom H2N-Q(CHW)CO2R8 (AA41) pri vzniku zlúčeniny so vzorcom (I). Výhodne spôsob ďalej zahŕňa rozpustenie zlúčeniny so vzorcom AA21
v rozpúšťadle vybranom z alkoholu alebo aromatickej zlúčeniny ako je napríklad chlórbenzén alebo toluén pri vzniku roztoku a zahrievanie roztoku pri vzniku zlúčeniny AA3'
A
AA3’
Termín pacient, ako je v tomto texte používaný, sa týka živočícha, výhodne cicavca, najvýhodnejšie človeka, ktorý bol predmetom liečenia, pozorovania alebo pokusu.
Termín terapeuticky účinne množstvo, ako sa v tomto texte používa, znamená, že je to vedcom, veterinárom, lekárom ľ r alebo inými klinikmi hľadané množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutickej látky, ktoré vyvoláva biologickú alebo liečebnú reakciu v tkanivovom systéme, zvieracom alebo ľudskom. Toto množstvo zmierňuje symptómy liečených chorôb alebo chorobných stavov.
Ako je v tomto texte používané, a ak nie je uvedené inak, alkylová skupina a alkoxyskupina, keď sú použité samotné alebo ako časť skupiny substituenta, zahŕňajú priame a rozvetvené reťazce majúce 1 až 8 atómov alebo ľubovoľný počet atómov v tomto rozmedzí. Napríklad alkylové radikály zahŕňajú skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, /z-butylovú, izobutylovú, sec-butylovú, Z-butylovú, n-pentylovú, 3-(2metyl)butylovú, 2-pentylovú, 2-metylbutylovú, neopentylovú, nhexylovú, 2-hexylovú a 2-metylpentylovú. Alkoxyradikály sú étery kyslíka tvorené z už opísaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín reťazca. Cykloalkylové skupiny obsahujú 3 až 8 uhlíkov v kruhu a výhodne 5 až 7 uhlíkov. Podobne alkenylové a alkynylové skupiny obsahujú priame a rozvetvené reťazce alkénov a alkylénov, ktoré majú 1 až 8 atómov uhlíka alebo ľubovoľný počet atómov uhlíka v tomto rozpätí.
Termín arylový označuje aromatické skupiny ako napríklad fenylovú a naftylovú skupinu.
Termín heteroarylový, ako sa v tomto texte používa, predstavuje stabilný monocyklický aromatický kruhový systém s piatimi alebo šiestimi členmi alebo heteroaromatický kruhový systém kondenzovaný s benzénovou skupinou s deviatimi alebo desiatimi členmi a s jedným až troma heteroatómami vybranými z N. O alebo S. Heteroarylová skupina môže byť pripojená na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo má za následok pyrazolylovú, triazolylovú, benzotienylovú, benzopyrazolylovú, benzofuranylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú, tvorbu stabilnej štruktúry. Príklady heteroarylových skupín zahŕňajú bez obmedzenia skupinu pyridylovú, tienylovú, furanylovú, imidazolylovú, izoxazolylovú, oxazolylovú, pyrolylovú, tiazolylovú, tiadiazolylovú, benzimidazolyl ovú, ben z izoxazolyl ovú, indolylovú, benzotiadiazolylovú, benzotriazolylovú alebo chinolinylovú skupinu. Výhodné heteroarylové skupiny zahŕňajú skupinu pyridylovú, tienylovú, furanylovú a chinolinylovú. Keď je heteroarylová skupina substituovaná heteroarylová skupina substituentom je jedna až tri alkylové skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka.
Termín aralkylový znamená alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou (napríklad benzylovou skupinou, fenyletylovou skupinou). Podobne termín aralkoxy označuje alkoxyskupinu substituovanú arylovou skupinou (napríklad benzyloxyskupinou).
Termín acylový, ako sa v tomto texte používa, znamená organický radikál majúci 2 až 6 atómov uhlíka (rozvetvený alebo priamy reťazec) pochádzajúci z organickej kyseliny odstránením hydroxylovej skupiny.
Opis je myslený tak, že definícia každého substituenta alebo premennej (napríklad Rg) v konkrétnej lokalizácii v molekule je nezávislá od jeho definície kdekoľvek inde v tej istej molekule. Predpokladá sa, že substituenty a substitučné modely zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť vybrané odborníkom pri súčasnom poskytnutí zlúčenín, ktoré sú chemicky stabilné a ktoré môžu byť ľahko syntetizované r * technikami v odbore známymi, ako aj spôsobmi tu ďalej uvedenými.
Pri použití štandardnej nomenklatúry používanej v priebehu tohto opisu je konečná časť označeného postranného reťazca opísaná ako prvá, potom nasleduje susedná funkčná jednotka smerom k miestu pripojeniu. Taktiež napríklad substituent fenylalkylamidoalkylová skupina s jedným až šiestimi atómami uhlíka v alkylamidoskupine a s jedným až šiestimi atómami uhlíka v alkylovej skupine sa týka skupiny so vzorcom i JL alkyl-ľ 7
-J—C.-CgalkyK \ /
Ako sa v tomto texte používa termín prípravok podľa vynálezu, zahŕňa produkt obsahujúci špecifické zložky v špecifickom množstve, ako aj každý produkt, ktorý je dôsledkom, priamo alebo nepriamo, kombinácie špecifických zložiek v špecifickom množstve.
Použiteľnosť zlúčenín pri liečbe trombolických stavov môže byť zabezpečená postupmi opísanými v príkladoch 21 až 23 v tomto texte. Predkladaný vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia trombotických porúch u pacienta, ktorý to potrebuje. Tento spôsob zahŕňa podávanie ktorejkoľvek zo zlúčenín, ako sú v tomto texte definované, v množstve účinnom liečiť trombotické stavy. Zlúčenina môže byť podávaná pacientovi každým obvyklým spôsobom podávania, vrátane bez obmedzenia intravenózneho, perorálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, intradermálneho a parenterálneho spôsobu.
r I*
Predkladaný vynález taktiež poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viac zlúčenín podľa tohto vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom.
Na prípravu farmaceutických prípravkov podľa tohto vynálezu je jedna alebo viac zlúčenín so vzorcom (I) alebo (II) alebo ich soľ podľa vynálezu zmiešaná ako aktívna zložka s farmaceutickým nosičom obvyklými technikami pre farmaceutické zlúčeniny, pričom nosič môže mať celý rad foriem v závislosti od formy prípravku na požadované podávanie, napríklad perorálne alebo parenterálne, ako je napríklad intramuskulárne. Pri príprave prípravkov v liekovej forme na perorálne podávanie môže byť použité každé z obvyklých farmaceutických médií. Teda na tekuté perorálne prípravky ako sú napríklad suspenzie, elixíry a roztoky, zahŕňajú vhodné nosiče a aditíva, vodu, glykoly, oleje, alkoholy, príchute, konzervačné látky, farbivá a pod., na pevné perorálne prípravky ako sú napríklad prášky, tobolky, tablety, gélové tobolky a tablety, vhodné nosiče a aditíva zahŕňajú škroby, cukry, riedidlá, granulačné činidlá, lubrikanty. spojivá, rozvolňovadlá a pod. Vďaka svojej jednoduchosti podávania predstavujú tablety a tobolky najvýhodnejšiu perorálnu jednotkovú liekovú formu, v tomto prípade sú samozrejme použité pevné farmaceutické nosiče. Ak je žiadúce, tablety môžu byť potiahnuté cukrom alebo enterosolventným obalom pomocou štandardných techník. Pre parenterálne prípravky nosič obvykle zahŕňa sterilnú vodu, v ktorej môžu byť zahrnuté ďalšie zložky napríklad na účely zvýšenia rozpustnosti alebo na konzerváciu. Môžu byť taktiež pripravené suspenzie do injekcii, v tomto prípade môžu byť použité vhodné tekuté nosiče, suspendujúce činidlá a pod. Farmaceutické prípravky potom obsahujú v jednotkovej dávke napríklad v tablete, tobolke, prášku, injekcii, r r čajovej lyžičke a pod. množstvo aktívnej zložky potrebne na podanie účinnej dávky, ako je to opísané vyššie. Farmaceutické prípravky potom obsahujú v jednotkovej dávke napríklad v tablete, tobolke, prášku, injekcii, čipku, čajovej lyžičke a pod. približne 0,03 až 100 mg/kg (výhodne 0,1 až 30 mg/kg) a môžu byť podávané v dávkach približne 0,1 až 300 mg/kg/deň (výhodne 1 až 50 mg/kg/deň). Dávky ale môžu kolísať v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečeného stavu a použitej zlúčeniny. Môže byť aplikované denné podávanie alebo periodické dávkovanie.
Tieto prípravky sú výhodne v jednotkových liekových formách, ako sú napríklad tablety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, aerosólové alebo tekuté spreje s odmeriavanou dávkou, kvapky, ampule, zariadenia na autoaplikáciu injekciou alebo Čipky; na perorálne, parenterálne, intranazálne, sublingválne alebo rektálne podávanie alebo na podávanie prostredníctvom inhalácie alebo insuflácic. Alternatívne môže byť prípravok vo forme vhodnej na podávanie jedenkrát týždenne alebo jedenkrát mesačne, napríklad ako nerozpustná soľ aktívnej zlúčeniny ako napríklad dekanoátová soľ, môže byť upravený tak, aby vznikol depotný prípravok do intramuskulárnej injekcie. Na prípravu pevných prípravkov, ako sú napríklad tablety, je hlavná aktívna zložka zmiešaná s farmaceutickým nosičom napríklad so zvyčajnými tabletovacími zložkami ako je napríklad kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbit, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý, fosfát vápenatý alebo živice a ďalšie farmaceutické riedidlá napríklad voda, tak, aby vznikla preformulácia pevného prípravku obsahujúca homoge'nnu zmes zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Ked sa uvádza, že sú tieto preformulácie prípravku homogénne, znamená to, že aktívna zložka je v prípravku rozptýlená rovnomerne tak, že prípravok môže byť ľahko rozdelený na rovnako účinné liekové formy, ako sú napríklad tablety, pilulky a tobolky. Táto preformulácia pevného prípravku je potom rozdelená do jednotkových liekových foriem typu opísaného vyššie obsahujúcich od 0,1 mg do približne 500 mg aktívnej zložky podľa predkladaného vynálezu. Tablety alebo pilulky nového prípravku môžu byť potiahnuté alebo inak zlúčené, aby poskytli liekovú formu s výhodou predĺženého účinku. Napríklad tableta alebo pilulka môže obsahovať vnútornú dávku a vonkajšiu zložku dávky, druhá uvedená je vo forme obalu okolo prvej uvedenej. Tieto dve zložky môžu byť oddelené enterosolventnou vrstvou, ktorá slúži k zabráneniu rozpadu v žalúdku a umožňuje, že vnútorná zložka prejde intaktná do duodéna alebo má predĺžené uvolňovanie. Na tieto enterosolventné vrstvy alebo obaly môže byť použitý celý rad látok, ktoré zahŕňajú veľký počet polymérnych kyselín, tieto látky sú napríklad cetylalkohol a celulózoacetát.
Tekuté formy, v ktorých môžu byť inkorporované nové prípravky podľa predkladaného vynálezu na podávanie perorálne alebo injekciou, zahŕňajú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupmi, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako je napríklad bavlníkový olej, sézamový olej, kokosový olej alebo arašídový olej, ako aj elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Vhodné dispergačné alebo suspendujúce činidlá pre vodné suspenzie zahŕňajú syntetické a prírodné živice, ako je napríklad tragantová guma. arabská guma. alginát, dextran, karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.
Keď pri spôsobe prípravy zlúčenín podľa vynálezu vznikajú zmesi stereoizomérov. môžu byť tieto izoméry • e e ♦ · * f t , p · · f r r » r ŕ r . * n r oddelené obvyklými technikami, ako je napríklad preparatívna chromatografia. Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené v racemickej forme alebo môžu byť pripravené jednotlivé enantioméry enantiošpecifickou syntézou alebo rezolúciou. Zlúčeniny môžu byť napríklad rozštiepené na svoje enantiomérne zložky štandardnými technikami, ako je napríklad tvorba diastereomerických párov pomocou tvorby solí s opticky aktívnou kyselinou, ako je napríklad (-)-di-p--toluoyl-d-vínna kyselina a/alebo (+)-di-p-toluoyl-l-vínna kyselina, potom nasleduje frakčná kryštalizácia a regenerácia voľnej bázy. Zlúčeniny môžu byť taktiež rozštiepené tvorbou diastereomerických esterov alebo amidov, potom nasleduje chromatografická separácia a odstránenie chirálnej pomocnej zlúčeniny. Alternatívne môžu byť zlúčeniny rozštiepené s použitím chirálnej kolóny pre HPLC.
Počas každého zo spôsobov prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môže byť potrebné a/alebo žiadúce chrániť senzitívne alebo reaktívne skupiny na ktorejkoľvek zúčastnenej molekule. To môže byť dosiahnuté prostredníctvom obvyklých ochranných skupín, ako sú napríklad tie, ktoré sú opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973, a T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, 1991. Ochranné skupiny môžu byť odstránené v príhodnom následnom stupni použitím metód v odbore známych.
Spôsob liečenia trombotických porúch opísaný v predkladanom vynáleze môže byť taktiež uskutočňovaný použitím farmaceutického prípravku obsahujúceho ktorúkoľvek zo zlúčenín, ako sú tu definované, a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prípravok môže obsahovať medzi približne r f
0,01 mg a 100 mg, výhodne približne 5 až 50 mg zlúčeniny a môže byť začlenený do každej formy vhodnej pre vybraný spôsob podávania. Nosiče zahŕňajú nevyhnutné a inertné farmaceutické excipienty vrátane bez obmedzenia spojív, suspendujúcich činidiel, lubrikantov, príchutí, sladidiel, konzervačných látok, farbív a obalov. Prípravky vhodné na perorálne podávanie zahŕňajú pevné formy, ako sú napríklad pilulky, tablety, kapsule, tobolky (každý prípravok zahŕňa formulácie s okamžitým uvolňovaním, oddialeným uvolňovaním a s predĺženým uvolňovaním), granule a prášky a tekuté formy, ako napríklad roztoky, sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie. Formy použiteľné na parenterálne podávanie zahŕňajú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť výhodne podávané v jednej dennej dávke alebo celková denná dávka môže byť podávaná v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne. Naviac, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej forme s topickým použitím vhodných intranazálnych nosičov alebo transdermálnymi kožnými náplasťami. ktoré sú odborníkom dobre známe. Pri podávaní formou transdermálneho aplikačného systému bude samozrejme podávanie dávky o niečo plynulejšie ako pri dávkovacom režime, keď je podávanie intermitentné.
Napríklad na perorálne podávanie vo forme tablety alebo tobolky môže byť aktívna zložka lieku spojená s perorálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ako je napríklad etanol, glycerol, voda a pod. Naviac, ak je žiadúce alebo nevyhnutné, môžu byť do zmesi taktiež začlenené vhodné spojivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá a farbivá. Vhodné spojivá bez obmedzenia zahŕňajú škrob, želatínu, prírodné e e cukry, ako je napríklad glukóza alebo betalaktóza, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické živice ako je napríklad arabská guma, tragantová guma alebo oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a pod. Rozvolňovadlá zahŕňajú bez obmedzenia škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu a pod.
Tekuté formy vo vhodne ochutených suspendujúcich alebo dispergačných činidlách, ako sú napríklad syntetické a prírodné gumy, napríklad tragantová guma, arabská guma, metylcelulóza a pod. Na parenterálne podávanie sú žiadúce sterilné suspenzie a roztoky. Keď je žiadúce intravenózne podávanie, sú použité izotonické prípravky, ktoré obvykle obsahujú vhodné konzervačné činidlo.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež podávané vo forme lipozómových aplikačných systémov, ako sú napríklad malé unilamelárne vezikuly, veľké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy môžu byť tvorené celým radom fosfolipidov, ako je napríklad cholesterol, stearylamín alebo fosfatidylcholíny. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež aplikované pomocou monoklonálnych protilátok ako jednotlivých nosičov, ku ktorým sú pripojené molekuly zlúčenín. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež pripojené k rozpustným polymérom ako cieleným liekovým nosičom. Tieto polyméry môžu zahŕňať polyvinylpyrolidón, kopolymér pyránu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, poly hydroxy etylaspartátamidfenol alebo polyetylénoxidpolylyzín substituo-vaný palmitoylovým zvyškom. Naviac, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripojené k skupine biologicky degradovateľných polymérov použiteľných na dosiahnutie riadeného uvolňovania liekov, napríklad ako je kyselina polymliečna, polyepsilónkaprolaktón, kyselina polyhydroxybutyrová, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a nasýtené alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v každom z vyššie uvedených prípravkov a podľa dávkového režimu v odbore ustanoveného, kedykoľvek je žiadúca liečba trombotického stavu.
Denná dávka produktov môže kolísať v širokom rozpätí od 0,01 do 1 000 mg na dospelého človeka denne. Na perorálne podávanie sú prípravky výhodne poskytnuté vo ťorme tabliet obsahujúcich 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, a 500 mg aktívnej zložky pre symptomatickú úpravu dávky na liečeného pacienta. Účinné množstvo lieku je obyčejne podávané na úrovni dávky od približne 0,01 mg/kg do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodné rozpätie je od približne 0,03 do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Zlúčeniny môžu byť podávané v dávkovom režime 1 až 4 krát denne.
Optimálne podávané dávky môžu byť ľahko určené odborníkom a kolísajú podľa konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, sile prípravku a podľa pokročilosti chorobného stavu. Okrem toho sa dávka upravuje podľa faktorov spojených s konkrétnym liečeným pacientom. vrátane pacientovho veku, hmotnosti, diéty a doby podávania.
Nasledujú skratky, ktoré sú používané v tomto opise, predovšetkým v schémach a príkladoch:
» » »» · e f f e
AcOH — kyselina octová
Bn alebo Bzl = benzyl
Boe = t-butoxykarbonyl
BOC-ON — 2-(t-butoxykarbonyloxyimín)-2- fenylacetonitril
BOP-C1 = bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosfinchlorid
BSA = . bovínny sérový albumín
CBZ = benzyloxy karbonyl
CP = zlúčenina
DCE = 1,2-dichlóroetán
DCM = dičhlórometán
DIC = diizopropylkarbodiimid
DIEA = di izopropy lety lamí n
DMAP = 4-dimctylaminopyridín
DMF = N, N-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoxid
EDC = etyl dimety laminopropylkarbodiimid
EDTA = etyléndiamíntetraoctová kyselina
Et = etyl
Et20 = dietyléter
EtOAc = etylacetát
EtOH etanol
HBTU = 2-( lH-benzotriazol-1 -y 1)-1,1,3.3- tetrametyluróniumhexafluórofosfát
HEPES = 4-(2-hydroxyetyl)-1 -piperazin- etánsulfónová kyselina
HOBT hydroxybenzo triazol
/-Pr izopropyl
Me = metyl
MeOH metanol
mpk = miligramy na kilogram
NMM N-metylmorfolín
Nip Nipecotyl (ak nie je uvedené inak, racemický v 3-pozícii)
NT netestované
Ph fenyl
ppt precipitát
PTSA p-toluénsulfónová kyselina
RT izbová teplota
sat = saturovaný
TEA trietylamín
TFA trifluórooctová kyselina
THF tetrahydrofurán
TMS trimetylsilán
Z benzyloxy karbonyl
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny uvedené v tabuľke I. Kde je označené, písmeno “R” ukazuje absolútnu konfiguráciu (pravidlo CahnIngold-Prelogove).
r r <- r e f.
r r r f I !
Tabuľka I
č. Rs R. 3 R.4 Ris väzba
1 H 3-pyridyl H H jednoduchá
2 H H H H jednoduchá
3 H H NHCO2CH2Ph H jednoduchá
4 CH2CONEt2 3-pyridyl H H jednoduchá
5 H H NHCO2CH2Ph H dvojitá
6 CH2CONEt2 H NHCO2CH2Ph H jednoduchá
7 H 3-tienyľ H H jednoduchá
8 H H NHCO2CH2Ph Me jednoduchá
9 viď štruktúru uvedenú nižšie
10 H 4-pyridyľ H H dvojitá
1 1 H H NHSO2-3,5- Me2-4- izoxazolyl H dvojitá
12 H 3-pyridyľ H H dvojitá
13 H H H H dvojitá
14 H 3-chinolinyl NHSO2CH2Ph H dvojitá
15 H H nhcoch2- 3-pyridyl H dvojitá
16 H H NHCO2CH2C HMe2 H dvojitá
17 viď štruktúru uvedenú nižšie
a - racemická zlúčenina
Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R!0 je H, R5 je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8 a A je piperidin-4-yk môžu byť pripravené tak, ako to ukázuje schéma AA. Medziprodukt AA4 bol pripravený tak, ako je to detailne uvedené v PCT medzinárodnej prihláške WO 97/41 102 a ako bolo publikované (J. Rico, J. Org. Chem., 1993, 58, 7948). Karboxylová kyselina AA3 bola pripravená v štyroch krokoch počínajúc O-etyláciou AA1 s trietyloxóniumtetrafluóroborátom, kondenzáciou s NCBZ-4-piperidinpropanoylhydrazidom (pripraveným z 4piperidinpropanovej kyseliny a hydrazín/HBTU tak. ako je to opísané v PCT medzinárodnej prihláške WO 97/41102), a potom cyklizáciou amridazónu AA2 prostredníctvom metanolového refluxu. Pre zlúčeniny 3, 4 a 6 až 8 bol použitý N-Boc-4piperidinpropanoylhydrazid (príprava v medzinárodnej prihláške
Γ
WO 97/41102) v reakcii s O-etylovanou AA1. Ďalej bol saponifikovaný triazoletylester pomocou hydroxidu lítneho pri vzniku AA3. Boli použité štandardné podmienky pre vytvorenie amidovej väzby pri použití B-aminoesterov ako je AA4 a AA3 s HBTU a HOBT v acetonitrile. Zlúčenina 2 bola pripravená tak, ako je ukázané pre 1, rozpustené B-aminoesterové východiskové látky (viď AA4 pokus) boli pripravené tak, ako je to ukázané pre AA4.
SCHÉMA AA
1) Et3OBF4, DCM
AA1
2) MeOH
CONHNH;
AA4
2) aq. LiOH
3) H2, Pd-C ( A·.· ' 4 N HCI/dioxán ) íf N
r ·
2-chIoro-W,2V-dietylacetamid bol kúpený od firmy Aldrich Chemical Company. Chloroacetamidy môžu byť pripravené v jednom kroku z 2-chloroacetylchloridu a príslušného amínu (schéma AB, K. Krakowiak, J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 661). V tomto postupe boli pridávané po kvapkách 2-chloroacetylchlorid a vodný hydroxid sodný k roztoku amín/DCM pri izbovej teplote a reakcia prebiehala počas 1-2 hodín.
SCHÉMA AB
Cl
HNRnR12. DCM v;.; rr,·
O c,vAn.rAby sa pripravili zlúčeniny, kde A je N-alky l-piperidín (R9 = alkylová skupina), bola zlúčenina 1, napríklad ošetrená aldehyd/kyanoborohydridom sodným v etanole pri vzniku N-alkylpiperidínu. Formamidinopiperidíny boli pripravené ošetrením zlúčeniny 1, napríklad etylformimidátom · HCI v etanole, zodpovedajúce acetamidinopiperidíny boli pripravené s použitím S-2-naftylmetyltioacetimidátu · HCI v etanole (B. Shearer, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 179).
* t * · f r f f f f r t r e
SCHÉMA AC .OH
H. .O 'X. CICOCOCI, DMSO TEA, DCM i
Boe
AC1 'V 1)Ph3PCHCO2Et. DCM
2) NaOH, voriný Et0{f i
Boe
AC2
Medziprodukt N-Boc-4-piperidinpropénová kyselina AC3 môže byť pripravená tak, ako to ukazuje schéma AC. Alkohol AC1 bol oxidovaný na zodpovedajúci aldehyd AC2 s použitím štandardných Swernových podmienok (oxalylchlorid/DMSO). AC2 bola konvertovaná na olefinický ester s použitím Wittigovej reagencie v dichlórmetáne. Tento ester bol potom saponifikovaný na kyselinu v hydroxide sodnom za vzniku AC3. AC3 bola konvertovaná na zodpovedajúci hydrazid (AC4.
hydrazín/HBTU) a použitá na prípravu medziproduktov AC6 tak. ako to opisuje schéma AA.
Medziprodukty AC6 boli ďalej spracované saponifikáciou s hydroxidom lítnym, a potom saponifikáciou sprostredkovanou HCI za vzniku olefinických produktov, ako sú 5, a 10 až 16.
SCHÉMA AD
t-BuONa, Mel THF, iVľfO- :<
Zlúčeniny, kde R15 je alkylová skupina, môžu byť pripravené tak, ako to ukazuje schéma AD s použitím štandardných alkylačných metód. Alkylovaný medziprodukt AD2 potom môže byť konvertovaný na triazolopyridínové cieľové zlúčeniny, ako to ukazuje schéma AA.
Zlúčeniny, kde M je etynylová skupina, boli pripravené náhradou N-Boc-4-metánsulfonyloxypiperidínu etylpropionátom draselným (uhličitan draselný/etylpropiolát) za vzniku metyl-N-Boc-4-piperidinprop-3-ynoátu (T. Jeffery, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2225). Tento ester bol potom saponifikovaný na zodpovedajúcu kyselinu karboxylovú a kondenzovaný s hydrazínom s použitím HBTU.
Zlúčeniny, kde Rio je C(O)N(R’)YZ a R5 je H, sú pripravené podľa metódy opísanej schémou AA s použitím príslušne substituovaného triazolopyridínu ako východiskovej látky.
r e r f
F F
SCHÉMA AE
Vinylfluoridové medziprodukty AE1 môžu byť pripravené s použitím metodológie podľa Horhera-Emmonsa tak, ako to ukazuje schéma AE. Tu reagoval aldehyd AC2 s trietyl 2fluórfosfónacetátom/DBU/chloridom lítnym za vzniku esteru AE1. Ester potom bol ďalej spracovaný tak, ako je to opísané schémou AA za vzniku vinylfluoridových antagonistov (viď 9).
Nesaturované triazolopyridínové zlúčeniny, ako napríklad 17, môžu byť pripravené tak, ako to ukazuje schéma AF. Tu chloronikotinát AF1 reagoval s hydrazínom za vzniku hydrazinopyridínového medziproduktu, ktorý potom kondenzoval s EDC-aktivovaným AF2 za vzniku acylhydrazidového medziproduktu. Potom bola táto látka zahrievaná v prítomnosti kyseliny octovej tak, aby vznikol kruh AF3. Medziprodukt AF3 bol potom ďalej spracovávaný na konečnú látku 17 tak, ako to opisuje schéma AA.
Nasledujúce príklady sú uvedené preto, aby pomohli porozumieť vynálezu a žiadnym spôsobom neobmedzujú vynález uvedený v patentových nárokoch, ktoré potom nasledujú.
Chránené aminokyseliny boli kúpené od firmy Aldrich Chemical alebo Bachem Bioscience Inc. Kyselina N-a-CBZ-Ldiaminopropiónová bola kúpená od firmy Fluka. Etyl 2-oxo3-piperidin-karboxylát bol kúpený od firmy Aldrich Chemical Company, ako aj všetky ďalšie chemikálie. Vlastné *H NMR spektrá boli snímané spektrometrom Bruker AC-360 pri 360 MHz a kondenzačné konštanty sú udávané v Hz. Body topenia boli zisťované na prístroji Mel-Temp II na meranie bodu topenia a sú ponechané bez korekcie. Mikroanalýzy boli uskutočňované v laboratóriách Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey a sú vyjadrené v hmotnostných percentách každého prvku na celkovú molekulovú hmotnosť. V tých prípadoch, kedy bol produkt získaný ako soľ, bola voľná báza získaná metódami odborníkovi známymi, napríklad bázickou ionomeničovou purifikáciou. Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) pre atómy vodíka boli merané v uvedenom rozpúšťadle s tetrametylsilánom (TMS) ako vnútorným štandardom na spektrometre Bruker AM-360 (360 MHz). Hodnoty sú vyjadrené v časticiach na milión v poli pod TMS. Hmotnostné spektrá (MS) boli určované na spektrometri Finnigan 3300 (metán), s použitím techník desorpčnej chemickej ionizácie. Ak nie je uvedené inak, látky použité v príkladoch boli získané od ľahko dostupných komerčných dodávateľov alebo syntetizované štandardnými metódami známými každému odborníkovi v odbore chemickej syntézy. Skupiny substituentov, ktoré sa medzi príkladmi líšia, sú vodík, ak nie je uvedené inak.
p e • tt p p r r r
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Metyl(S)-3-amino-3(3-pyridyl)propionát · 2HC1 (AA4)
Zmes 0,47 molov 3-pyridinkarboxaldehydu, 100 ml EtOH, 0,47 molov NH4OAc a 0,70 molov kyseliny malónovej bola zahrievaná pod refluxom 6 hodín, ochladená a filtrovaná. Biela pevná látka bola premytá EtOH a MeOH a usušená (E. Profft, J. Prakt. Chem., 1965, 30, 18). Táto pevná látka bola rozpustená v 360 ml acetón/voda v pomere 2:1, ošetrená 0,72 molmi trietylamínu a 0,36 molmi fenylacetylchloridu a 22 hodín miešaná. Zmes bola evaporovaná a zvyšok bol rozpustený v 500 ml vody a pH bolo upravené na 12 (1 N NaOH). pH vodnej vrstvy bolo upravené na 2 (kone. HC1), vrstva bola extrahovaná Et20 a evaporovaná za vzniku bielej peny. Pena bola purifikovaná chromatografiou so silikagélom (10% MeOH/DCM) za vzniku raccmickej 3-fenylacetamid-3-(3-pyridyl)propiónovej kyseliny. pH roztoku 0,22 molov tejto zlúčeniny v 600 ml vody pri izbovej teplote bolo upravené na 7,5 s použitím 3.0 N KOH a roztok bol ošetrený penicilínamidázou (91 520 jednotiek, Sigma). Táto zmes bola miešaná 47 hodín, acidifikovaná na pH 1 s HC1 (kone.) a výsledný preparát bol filtrovaný cez celit. Filtrát bol extrahovaný 3x300 ml Et20, koncentrovaný vo vákuu a ošetrený s MeOH/konc. NH4OH v pomere 9:1. Roztok obsahujúci produkt bol purifikovaný chromatografiou so silikagélom (eluent DCM/MeOH/NH4OH, 78:18:4) za vzniku amónnej soli (S)-3-fenylacetamid-3-(3-pyridyl)propiónovej kyseliny. Produkt bol ošetrený 292 ml 6,0 N HC1, zahrievaný pod refluxom 5 hodín, ochladený na izbo\ú teplotu a extrahovaný 3 x 200 ml EtiO. pH vodnej vrstvy bolo upravené na 12, vrstva bola koncentrovaná vo vákuu a výsledná pevná látka bola triturovaná s 2 x 300 ml MeOH. Roztok bol evaporovaný za vzniku sodnej soli. Látka bola ošetrená 500 ml MeOH, 44 ml 2,2-dimetoxypropánu a 84 ml 4 N HCI v dioxáne a miešaná 90 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola filtrovaná a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu. Výsledná našedlá pevná látka bola triturovaná 2 x 150 ml Et2O a usušená za vzniku zlúčeniny AA4 (96% ee) ako biela amorfná pevná látka.
Príklad 2 p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]“l,2,4triazolo[4,3-a] pyridin-8-yl] karbonyl] amino]-PS-3-pyridínpropánová kyselina (1)
11,7 ml 1,0 M trietyloxónium tetrafluórborátu v DCM bolo pridaných k 2,0 g (11,7 mmólov) roztoku etyl 2-oxo-3-piperidínkarboxylátu (AA1) v 5,7 ml DCM a miešaných 4 hodiny. Bolo pridaných 3,6 g (11,8 mmólov) hydrazidu N-CBZ4-piperidín-propionátu rozpusteného v 7,3 ml DCM a výsledná zmes bola miešaná 18 hodín. Zmes bola zriedená 100 ml DCM a premytá 40 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný) a evaporovaná za vzniku bielej pevnej látky (AA2). Pevná látka bola rozpustená v 200 ml MeOH a zahrievaná pod refluxom 6 hodín. Zmes bola ochladená a evaporovaná. Biela pevná látka bola opäť rozpustená v 200 ml MeOH a zahrievaná pod refluxom 20 hodín. Zmes bola ochladená a evaporovaná za vzniku bielej pevnej látky. 2,2 g tejto bielej pevnej látky bolo rozpustených v 5 ml THF, ochladených na 0 °C a ošetrených vodným LiOH (0,21 g v 2,0 ml vody). Reakčná zmes bola 1 hodinu miešaná za vzniku AA3*Li a bolo pridaných 50 ml MeCN a potom nasledovalo pridanie 1.5 g AA4, 3,8 g HBTU, 1,1 g HOBT a 1,2 ml NMM.
Zmes bola miešaná 20 hodín, zriedená 100 ml DCM, premytá 30 ml saturovaného chloridu amónneho a vrstvy boli separované. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný) a evaporovaná. Hrubá zmes bola purifikovaná prostredníctvom chromatografie s neutrálnym oxidom hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 98/2) za vzniku metylesteru. Metylester bol rozpustený v 28 ml THF, ochladený na 0° C a ošetrený vodným LiOH (0,18 g v 70 ml vody). Reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu, acidifikovaná 4 ml kyseliny octovej a extrahovaná 3 x 50 ml DCM. Spojené organické vrstvy boli usušené (sulfát sodný) a evaporované za vzniku zodpovedajúcej kyseliny karboxylovej. 0,65 g kyseliny bolo rozpustených v 30 ml dioxánu a 30 ml vody. Bolo pridaných 0,11 g 5% paládia na uhlíku a zmes bola hydrogénovaná vodíkom pri tlaku 344,7 kPa (50 psi) 0,5 hodiny. Zmes bola filtrovaná cez celit, premytá 10 ml vody a 20 ml etylacetátu. Vrstvy boli separované a vodná vrstva bola lyofilizovaná za vzniku bielej pevnej látky (1): mp 97-100 °C.
'H NMR (DMSO-d6)ô 8,99 (t, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,41 (m, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,23-7,39 (m, 2 H), 5,16 (t, 1 H), 3,783,91 (m, 2 H), 3,09-3,55 (m, 4 H), 2,57-2,84 (m, 4 H), 1,97-2,10 (m, 2 H), 1,76-1,91 (m, 3 H), 1,56-1,71 (m, 2 H), 1,15-1,51 (m, 3 H), MS m/e 427
Príklad 3
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l,2,4triazolo[4,3-a] py r idin-8-yl] karbonyl] amino]- β-propanová kyselina (2) r
0,90 mmólov medziproduktu AA3 a 0,90 nimólov β-AlaOMe bolo kondenzovaných s použitím HBTU/HOBT a produkt bol ďalej spracovávaný za vzniku 2 ako je to opísané v príklade 1. Zlúčenina 2 bola izolovaná ako bicie vločky: mp 86-90 °C.
‘H NMR (DMSO-d6)5 3,89-3,99 (m, 1 H), 3,31-3,49 (m, 3 H), 2,89-3,08 (m, 3 H), 2,83 (t, 1 H), 2,38 (t, 1 H), 2,12-2,28 (m, 4 H), 1,89-2,08 (m, 4 H), 1,73-1,80 (m, 1 H), 1,56-1,63 (m, 2 H), 1,39-1,50 (m, 4 H), MS m/e 350 (MH+).
Príklad 4 β-[ [[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperid i nyl)etyl]-1,2,4triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina (3)
0,80 mmólov medziproduktu AA3 (bol použitý derivát NBoc a zbavený ochrannej skupiny pomocou 4N HCI v dioxáne na konci syntézy) a 0,80 mmólov N“-Cbz-Dpr-OMe bolo kondenzovaný./ s použitím HBTU/HOBT a produkt bol ďalej spracovávaný za vzniku 3 tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 1. Zlúčenina 3 bola izolovaná ako biele vločky: mp 142-145 °C, MS m/e 499 (MH+). Anál. vypočítané pre C25H34N6O5 · 2,8 HCI · 1,7 H2O (631,30): C, 47,57, H, 6,42, N, 13,32, Cl, 15,73. Nájdené: C, 47,20, H, 6,39, N, 13,70, Cl, 15,96.
Príklad 5
2-(dietylamino)-2-oxoetylester β-[[[5,6,7,8-tetrahydro3-[2-(4-piperidinyl)etyl] -1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8yl]karbonyl]ami no] ^S-3-pyridínpropáno vej kyseliny (4) r e f « - r r * r e e r - r r t r r t
1,0 mmól medziproduktu AA3 (bol použitý derivát N-Boc a zbavený ochrannej skupiny pomocou 4N HCI v dioxáne na konci syntézy) a 1,0 mmól 2-(dietylamino)-2-oxoetylesteru 3-amino-3-(3-pyridyl)propánovej kyseliny boli kondenzované s použitím HBTU/HOBT a produkt bol ďalej spracovávaný za vzniku 4 tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 1. 2-(dietylamino)2- oxoetylester 3-amino-3-(3-pyridyl)propánovej kyseliny bol pripravený takto: 1,9 mmólov 3-N-Boc-amino3- (3-pyridyl)propánovej kyseliny (pripravená s použitím rovnakých metód ako jej fenylacetamidový derivát v príklade 2) bolo rozpustených v 50 ml EtOAc a 0,3 ml TEA a ošetrených s 0,60 ml 2-Cl-N,N-dietylacetamidu. Táto zmes bola miešaná 22 hodín, zriedená 30 ml saturovaného chloridu amónneho a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný), evaporovaná a purifikovaná prostredníctvom chromatografie na silikagéle (8% EtOH/DCM) za vzniku skla. Sklo bolo ošetrené 10 ml 4N HCI v dioxáne, miešané 3 hodiny, evaporované a triturované 50 ml dietyléteru za vzniku 2-(dietylamino)-2oxoetylesteru 3-amino-3-(3-pyridyl)-propánovej kyseliny ako penovitej dihydrochloridovej soli.
Zlúčenina 4 bola izolovaná ako biely prášok: mp 1 ΙΟΙ 13 °C, MS m/e 540 (MH+). Anál. vypočítané pre C28H4|N7O4 · 3,0 HCI · 2,5 H2O · 0,7 dioxán (755,77): C, 48,95, H, 7,28, N, 12,97, Cl, 14,07. Nájdené: C, 48,99, H, 7,09, N, 12,60, Cl, 13,69.
Príklad 6
N-/-butoxykarbonyl-4-piperidin-3-propénová kyselina (AC3)
K 24,8 ml (50 mmólov) roztoku oxalylchloridu v 200 ml DCM pri teplote -78 °C bolo po kvapkách pridaných 7 ml DMSO. Zmes bola miešaná 30 minút, ošetrená 8,2 g (38 mmólov) AC1 a 2 hodiny miešaná. Po kvapkách bolo pridaných 31,7 ml trietylamínu, zmes bola zahrievaná na izbovú teplotu, a potom bola zmes zriedená 30 ml vody. Vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá 30 ml saturovaného chloridu amónneho a 30 ml saturovaného chloridu sodného, usušená (sulfát horečnatý), evaporovaná a purifikovaná prostredníctvom chromatografie na silikagéle (20% EtOAc/hexán) za vzniku AC2 ako bielej pevnej látky. Roztok 13,1 g (38 mmol) etyl 2-(trifenylfosfor-anylidén)acetátu a 40 ml DCM bol pri teplote 5 °C ošetrený so 7,3 g AC2, zahrievaný na izbovú teplotu, miešaný 2,5 hodiny a evaporovaný do sucha. Pevná látka bola ošetrená 50 ml pentánu a filtráciou bol odstránený oxid trifenylfosfínu. Roztok pentánu bol koncentrovaný a pevná látka bola purifikovaná prostredníctvom chromatografie na silikagéle (10% EtOAc/hexán) za vzniku skla. Sklo bolo rozpustené v 60 ml EtOH a tento roztok bol ošetrený 60 ml vody a 59 ml IN hydroxidu sodného pri izbovej teplote. Zmes bola miešaná 4 hodiny, acidifikovaná 8 g kyseliny citrónovej a extrahovaná s 3x100 ml DCM. Spojené organické vrstvy boli usušené (sulfát horečnatý) a evaporované za vzniku AC3 ako bielej pevnej látky. MS m/e 256 (MH+).
Príklad 7
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etylén]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]uS-bcnzyloxykarbonylaminopropánová kyselina (5)
11,2 g (45 mmól.) medziproduktu AC3, 45 mmól bezvodého hydrazínu, 60 mmól. HBTU, 60 mmól. HOBT, 200 ml MeCN a 90 mmól. NMM bolo miešaných pri teplote 5 °C počas 4 hodín. Zmes bola zriedená 200 ml DCM, premytá 50 ml saturovaného chloridu amónneho a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný) a evaporovaná za vzniku AC4. 100 ml DCM, 6,6 g trimetyloxóniumtetrafluórborátu a 7,6 g AA1 bolo miešaných pri izbovej teplote 4 hodiny, ošetrených s AC4 (rozpustenej v 30 ml DCM) a miešaných 21 hodín. Zmes bola zriedená 200 ml DCM a premytá 30 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný) a evaporovaná. Zvyšok bol rozpustený v 420 ml MeOH a zahrievaný pod refluxom 24 hodín. Zmes bola ochladená a evaporovaná za vzniku bielej pevnej látky. Biela pevná látka bola rozpustená v 10 ml THF, ochladená na 0 °C a ošetrená vodným monohydrátom LiOH (0,96 g v 10 ml vody). Reakcia bola miešaná 6 hodín a bolo pridaných 200 ml MeCN, potom bolo pridaných 6,0 g metyl aSbenzyloxykarbonylaminopropanoáthydrochloridu, 16 g HBTU, 3,1 g HOBT a 5,0 ml NMM. Zmes bola miešaná 20 hodín za studená, zriedená 100 ml DCM, premytá 30 ml saturovaného chloridu amónneho a vrstvy boli oddelené. Organická vrstva bola usušená (sulfát sodný) a evaporovaná. Hrubá zmes bola purifikovaná prostredníctvom chromatografie s neutrálnym oxidom hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 99/1) za vzniku metylesteru AC6. Metylester bol rozpustený v 28 ml THF, ochladený na 0° C a ošetrený vodným monohydrátom LiOH (0,25 g v 100 ml vody). Reakčná zmes bola miešaná 1 hodinu, acidifikovaná 15 ml kyseliny octovej a extrahovaná s 150 ml EtiO/THF v pomere 1:1. Spojené organické vrstvy boli usušené (sulfát sodný) a evaporované za vzniku zodpovedajúcej kyseliny karboxylovej. Karboxylová kyselina bola ošetrená 16 ml dioxánu a 12 ml 4N HC1 v dioxánc, 7 hodín miešaná a cvaporovaná na penu. Pena bola triturovaná 50 ml teplého MeCN a 100 ml Et2O a usušená za vzniku zlúčeniny 5 ako bielych vločiek: mp 86-90 °C, MS m/e 497 (MH+). Anál. vypočít. pre C25H32NgO5· 1,7HCl-2,5H2O-0,3 dioxán (630,02): C, 49,95, H, 6,58, N, 13,34, Cl, 9,57. Nájdené: C, 50,13, H, 6,56, N, 12,98, Cl, 9,64.
Príklad 8
2-(dietylamino)-2-oxoety Iester P-[[[5,6,7,8-tetrahydro3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropánovej kyseliny (6)
1,00 mmól medziproduktu AA3 (bol použitý derivát NBoc a zbavený ochrannej skupiny pomocou 4N HC1 v dioxáne na konci syntézy) a 1,00 mmól 2-(dietylamino)-2-oxoetyl esteru N“-Cbz-Dpr (pripravený z N“-Cbz-Dpr(Boc)-OH a 2-C1dietylacetamidu, ako to bolo opísané pre zlúčeninu 4) boli kondenzované s použitím HBTU/HOBT a produkt bol ďalej spracovávaný za vzniku 6 tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 1. Zlúčenina 6 bola izolovaná ako biely prášok: mp 108-111 °C, MS m/e 612 (MH+). Anál. vypočít. pre
C3|H45N706-2,2HCl-0,5H20-0,4dioxán (736,21): C, 53,19, H,
7,04, N, 13,32, Cl, 10,59. Nájdené: C, 53,37, H, 7,20, N, 13,00, Cl, 10,60.
Príklad 9 ~ r r * ’ * «· * e t t r e * i » f f f » r r *» ' 1'
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P3- tiofénpropánová kyselina (7)
1,5 mmól. medziproduktu AA3 (bol použitý derivát N-Boc a zbavený ochrannej skupiny pomocou 4N HCI v dioxáne na konci syntézy) a 1,5 mmól. 3-amino-3-(3-tienyl)propánovej kyseliny bolo kondenzovaných s použitím HBTU/HOBT a produkt bol ďalej spracovávaný za vzniku 7 tak, ak je opísané pre zlúčeninu 1. Zlúčenina 7 bola izolovaná ako biely prášok: mp 127-131 °C, MS m/e 432 (MH+). Anál. vypočít. pre
C2iH29N5O3S-2,4HCl-l,7H2O 0,4dioxán (584,93): C, 46,41, H, 6,55, N, 11,97, Cl, 14,55. Nájdené: C, 46,58, H, 6,58, N, 11,64, Cl, 14,56.
Príklad 10
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina (8)
Zlúčenina 8 bola pripravená s použitím metód opísaných pre 3 s tou výnimkou, že boli použité 3,0 mmóly 8-metyl medziproduktu AD2, a nie medziproduktu AA1, v reakcii s 3,0 mmólmi Meerweinovej reagencie, a potom 3,0 mmól. N-Boc4- piperidinpropanoyl hydrazidu. Zlúčenina 8 bola izolovaná ako šedé vločky: mp 140-143 °C, MS m/e 513 (MH+). Anál. vypočít. pre C26H36N6O5,2,9HC1· 1,9H2O (652,58): C, 47,86, H, 6,60, N, 12,88, Cl, 15,76. Nájdené: C, 47,76, H, 7,00, N, 13,22, Cl, 16,03.
r * r
Príklad 1 1
3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-1 -fluóroctylčn]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8--yl]karbonyl]amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina (9)
Zlúčenina 9 bola pripravená s použitím metód opísaných schémou AE. Medziprodukt AE1 bol pripravený takto: 0,39 g chloridu lítneho bolo pridaných k roztoku 1,84 ml trietyl-2-fluóro-2-fosfónacetátu ochladenému na 0 °C a 1,15 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-énu v 6 ml acetonitrilu. Zmes bola miešaná, až kým nebol chlorid lítny rozpustený a vznikol homogénny roztok. K zmesi bolo pridaných 1,61 g N-Boc-piperidin-4-karboxaldchydu v 2,0 ml acetonitrilu a zmes bola miešaná 24 hodín pri izbovej teplote. Reakcia bola ukončená 20 ml saturovaného chloridu amónneho, zmes bola zriedená 150 ml etylacetátu a premytá 50 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva bola usušená (sulfát horečnatý) a evaporovaná za vzniku 2,27 g (E)-etyl 2-fluóro-3-(N-Boc--piperidin-4yl)propenoátu (ΑΕΙ). AE1 bola spracovávaná ďalej tak, ako je to ukázané v schéme AA za vzniku 9. Zlúčenina 9 bola izolovaná ako biele vločky: mp 147-150 °C, MS m/e 515 (MH+). Anál. vypočít. pre C25H3|FN6O5-2,3 HC1-1,6H2O (627,25): C, 47,88, H, 5,87, N, 13,40, Cl, 13,00. Nájdené: C, 48,26, H, 6,02, N, 12,90, Cl, 12,74.
r *·
Príklad 12 β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-ety lén]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P-4-pyridínpropánová kyselina (10)
Zlúčenina 10 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, z 1,5 mmólov medziproduktu AC3 a 1,0 mmólu metyl-3-amino-3-(4-pyridyl)propanoátu. Zlúčenina 10 bola izolovaná ako žlté vločky: mp 235 °C, MS m/e 425 (MH+). Anál. vypočít. pre C22H28N6O3-3,1 HC1-3,OH20 (635,63): C, 45,35, H, 6,/2, N, 13,22, Cl, 17,29. Nájdené: C, 45,67, H, 6,59, N, 12,94, Cl, 17,30.
Príklad 13 p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etylén]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5dimetylizoxazolyl)sulfonylaminopropánová kyselina (11)
Zlúčenina 11 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, zo 4,0 mmólov medziproduktu AC3 a 3,0 mmólov mety 1-3-amino-aS-4-(3,5-dimetylizoxazolyl)sulfonylaminopropanoátu. Zlúčenina 11 bola izolovaná ako sklo: mp 145148 °C, MS m/e 522 (MH+). Anál. vypočít. pre
C22H3,N7O6S-2,8HCl-2,0H2O-0>5dioxánu (703,78): C, 40,96, H, 5,99, N, 13,93, Cl, 14,11. Nájdené: C, 40,63, H, 5,82, N, 14,00, Cl, 13,11.
Príklad 14
3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etylén]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3pyridylpropánová kyselina (12)
100 ml DCM, 3,0 g trimetyloxóniumtetrafluórborátu a 2,0 g AA1 boli miešané 24 hodín pri izbovej teplote, ošetrené 5,4 g AC4 (rozpustenej v 17 ml DCM) a miešané 24 hodín. Zmes bola nariedená 100 ml DCM a premytá 50 ml saturovaného chloridu sodného. Organická vrstva bola usušená (sulfát horečnatý) a evaporovaná. Žltá pena bola rozpustená v 179 ml MeOH a zahrievaná pod refluxom 24 hodín. Zmes bola ochladená, evaporovaná a purifikovaná na silikagéle (MeOH/DCM/NH4OH, 5:94:1) za vzniku pevnej látky. Pevná látka bola rozpustená v 7 ml THF, ochladená na 0 °C a ošetrená 0,89 g vodného monohydrátu LiOH (v 19 ml vody). Reakčná zmes bola miešaná 6 hodín a bolo pridaných 190 ml MeCN, a potom nasledovali 4,8 g AA4 hydrochloridu, 13,5 g HBTU, 2,6 g HOBT a 4,7 ml NMM. Zmes bola miešaná 20 hodín za studená, zriedená 300 ml DCM, premytá 100 ml vody a vrstvy boli separované. Organická vrstva bola usušená (sulfát horečnatý) a evaporovaná. Hrubá zmes bola purifikovaná prostredníctvom chromatografie s neutrálnym oxidom hlinitým (eluent: DCM/MeOH, 99/1) za vzniku metylesteru AC6. Metylester bol rozpustený v 46 ml THF, ochladený na 0° C a ošetrený vodným monohydrátom LiOH (0,29 g v 116 ml vody). Reakčná zmes bola miešaná 0,5 hodiny, acidifikovaná 15 ml kyseliny octovej a extrahovaná 300 ml DCM. Spojené organické vrstvy boli usušené (sulfát horečnatý) a evaporované za vzniku zodpovedajúcej kyseliny karboxylovej. Karboxylová kyselina bola ošetrená 20 ml dioxánu a 3 ml 4N HC1 v dioxáne, 1 hodinu miešaná a r Λ r e r c * r r
- r r » p f r * e * » r ľ i r » · evaporovaná na penu. Pena bola triturovaná 50 ml teplého MeCN a 100 ml Et2O, a potom lyofilizovaná z vody za vzniku zlúčeniny 12 ako čírych vločiek: mp 134-137 °C.
'H NMR (DMSO-d6)ô 9,55-9,59 (m, 1 H), 8,94-9,24 (m, 2 H), 8,81 (d, 1 H), 8,53-8,65 (m, 1 H), 8,01-8,0'4 (m, 1 H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 5,29-5,35 (m, 1 H), 4,11-4,26 (m, 2 H), 3,26-3,49 (m, 2 H), 2,93-3,00 (m, 3 H), 2,63-2,69 (m, 1 H), 1,91-2,43 (m, 8 H), 1,65-1,69 (m, 2 H), MS m/e 425 (MH+).
Anál. vypočít. pre C22H28N6O3-2,8HC1-3,2H2O (562,62): C, 47,08, H, 6,25, N, 14,72, Cl, 17,69. Nájdené: C, 47,00, H, 6,09, N, 14,37, Cl, 17,82.
Príklad 15 β-[ [[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-ety lén] 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridin-8-yl] karbonyl] amino]-PS3-chinolinylpropánová kyselina (13)
Zlúčenina 13 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, z 3,0 mmólov medziproduktu AC3 a 2,4 mmólov metyl-3-amino-3S-(3-pyridyl)propanoátu. Zlúčenina 13 bola izolovaná ako biela pena: mp 130-133 °C, MS m/e 475 (MH+).
Anál. vypoč í t.pre C26H30N6O3-3,6HCl-3,9H2O· 1,6dioxánu (798,05): C, 47,03, H, 6,82, N, 14,22. Nájdené: C, 46,64, H, 7,02, N, 14,58.
Príklad 16 β-[ [[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Ä-etylén]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzylsulfonylaminopropánová kyselina (14)
Zlúčenina 14 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, zo 4,0 mmólov medziproduktu AC3 a 3,0 mmólov metyl-3-amino-aS-benzylsulfonylaminopropanoátu. Zlúčenina 14 bola izolovaná ako sklo: mp 125-128 °C, MS m/e 517 (M1I+).
Anál. vypočít. pre Ο24Η32Ν6Ο55·2,9ΗΟ1·2,0Η2θ (658,38): C, 43,78, H, 5,96, N, 12,76, Cl, 15,62. Nájdené: C, 43,42, H, 6,12, N, 12,57, Cl, 15,37.
Príklad 17 β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piper i dinyl )£-ety lén] 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS3-pyridylacetylaminopropánová kyselina (15)
Zlúčenina 15 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, z 5,0 mmólov medziproduktu AC3 a 4,0 mmólov metyl-3-amino-aS-3-pyridylacetylaminopropanoátu. Zlúčenina 10 bola izolovaná ako biele vločky: mp 128-131 °C, MS m/e 482 (MH+).
Γ r
Príklad 18
P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£'-etylén]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSizobutyloxykarbonylaminopropánová kyselina (16)
Zlúčenina 16 bola pripravená tak, ako je to opísané pre zlúčeninu 5, z 3,3 minólov medziproduktu AC3 a 2,1 mmólov metyl-3-amino-aS-izobutyloxykarbonylaminopropanoátu. Zlúčenina 16 bola izolovaná ako biele vločky: mp 130-133 °C, MS m/e 463 (MH+).
Anál. vypočít. pre C22H34N6O5-2,2HCl-2,0H2O· 1,0 dioxánu (666,90): C, 46,83, H, 7,28, N, 12,60, Cl, 11,70. Nájdené: C, 47,21, H, 7,08, N, 12,27, Cl, 11,46.
Príklad 19 p-[[[3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3-pyridylpropánová kyselina (17)
Zlúčenina 17 bola pripravená tak, ako je to opísané v schéme AF. Roztok 2,0 g (0,0108 mólu) pyridínu AF1 v 54 ml dioxánu a 0,40 ml (1 ekv.) hydrazínu bol zahrievaný pri 60 °C počas 2 hodín, ochladený na izbovú teplotu a evaporovaný do sucha. Produkt bol ošetrený 55 ml DCM, 2,8 g (1 ekv.) AF2, 2,5 g (1,2 ekv.) EDC hydrochloridu, 1,5 ml NMM a 2 mg HOBT a miešaný 18 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola zriedená 100 ml DCM a organická vrstva premytá 3x50 ml vody, usušená (MgSO4) a evaporovaná do peny. Pena bola ošetrená 106 ml toluénu, molekulárnym sitom 4A a 6 ml kyseliny octovej a zahrievaná v Dean-Starkovom prístroji 22 hodín. Reakčná zmes r p t r f r r e »>
r f r · · bola ochladená, evaporovaná a zvyšok bol purifikovaný chromatografiou so silikagelom (2% MeOH/DCM) za vzniku 1,65 g AF3 ako žltohnedej pevnej látky. Medziprodukt AF3 bol ďalej spracovávaný na 17 tak, ako je to opísané v schéme AA (viď 1). Zlúčenina 17 bola izolovaná ako biely prášok: mp 117120 °C, MS m/e 423 (MH+). Anál. vypočít. pre C22H26N6O33,0HCl-2,0H2O (567,89): C, 46,53, H, 5,86, N, 14,80, Cl, 18,73. Nájdené: C, 46,59, H, 5,84, N, 14,51, Cl, 18,42.
Príklad 20
Ako špecifické vyhotovenie perorálneho prípravku bolo 100 mg zlúčeniny 1 z príkladu 2 formulovaných s dostatočne jemnou laktózou za vzniku celkového množstva 580 až 590 mg na plnenie do kapsúl z tvrdej želatíny s veľkosťou O.
Triazolopyridínové zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aiiiHLmnisiuiiii GPIIb/IIIa. Napríklad zlúčenina 1 blokovala 360 minút agregáciu doštičiek u psov ex vivo. keď bola podávaná v dávke 3 ing/kg perorálne (viď tabuľka III). Zlúčeniny prerušia väzbu fibrinogénu na doštičkový glykoproteín Ilb/IIIa (GPlIb/IIIa), a tým inhibujú agregáciu doštičiek. Tieto zlúčeniny sú taktiež použiteľné pri liečbe trombotických stavov sprostredkovaných doštičkami, ako je napríklad arteriálna a venózna trombóza, akútny infarkt myokardu, reoklúzia po trombolytickej liečbe a angioplastike, a celý rad vazo-okluzívnych chorôb. Pretože koniec spoločnej metabolickej dráhy pri normálnej agregácii doštičiek je väzba fibrinogénu na aktivovaný exponovaný GPIIb/IIIa, inhibícia tejto väzby predstavuje prijateľný prístup proti trombóze. Receptor je aktivovaný prostredníctvom stimulov ako sú napríklad ADP, kolagén a trombín, vystavuje väzbové domény dvom odlišným peptidovým oblastiam fibrinogénu: a-reťazcu í» r
Aľg-Gly-Asp (RGD) a γ-reťazcu 400-41 1. Ako jc dokázané výsledky farmakologických štúdií, ktoré sú ďalej opísané v tomto texte, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú schopnosť blokovať väzbu fibrinogénu na izolovaný GPllb/IIIA (IC50 0,0004-0,0072 μΜ), inhibujú agregáciu doštičiek in vitro v prítomnosti rôznych doštičkových stimulov (IC50 0,016 - 1,3 μΜ proti trombínu) a naviac inhibujú ex vivo agregáciu doštičiek na zvieracích modeloch.
Príklad 21
In vitro test väzby purifikovaného glykoproteínu Ilb/IIIA na pevnú fázu
96-jamková mikrotitračná doštička Immulon-2 (Dynatech-Immulon) bola potiahnutá 50 μΙ/jamku purifikovaného GPIIb/IIIa s RGD afinitou (rozpätie účinnosti 0,5-10 pg/ml) v lOmM HEPES, 150mM NaCl, lmM MgCl2 pri pH 7,4. Doštička bola zakrytá a inkubovaná počas noci pri 4 °C. Roztok GPIIb/IIIA bol odstránený a bolo pridaných 150 μΐ 5% BSA a inkubovaný pri izbovej teplote 1 až 3 hodiny. Doštička bola dôkladne premytá modifikovaným pufrom Tyrodes. Do jamiek, ktoré obsahovali testované zlúčeniny (25 μΙ/jamku), bol pridaný biotinylovaný fibrinogén (25 μΙ/jamku) v 2x finálnej koncentrácii. Doštička bola zakrytá a inkubovaná pri izbovej teplote 2 až 4 hodiny. Dvadsať minút pred ukončením inkubácie boli pridané jedna kvapka reagencie A (Vecta Stain ABC Horse Radish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) a jedna kvapka reagencie B zmiešané s 5 ml modifikovaného pufra Tyrodes a doštička bola ďalej inkubovaná. Roztok ligandu bol odstránený a doštička bola premytá (5 x 200 μΙ/jamku) modifikovaným pufrom Tyrodes. Bola pridaná reagencia Vecta Stain HRP55
Biotin-Avidin (50 μΙ/jamku, pripravená tak ako vyššie) a doštička bola inkubovaná pri izbovej teplote 15 minút. Roztok Vecta Stain bol odstránený a jamky boli premyté (5 x 200 μΙ/jamku) modifikovaným pufrom Tyrodes. Bol pridaný vývojový pufor (10 ml 50mM citrátového/fosfátového pufra s pH 5,3, 6 mg o-fenyléndiamínu, 6 μΐ 30% H2O2, 50 μΙ/jamku) a inkubovaný pri izbovej teplote 3 až 5 minút, a potom bola pridaná 2N H2SO4 (50 μΙ/jamku). Absorbancia bola odčítaná v 490 nM. Výsledky sú uvedené v tabuľke II.
Príklad 22
In vitro test inhibície agregacie indukovanej trombínom doštičiek filtrovaných cez gél
Percento agregácie doštičiek je vypočítavané ako zvýšenie transmisie svetla koncentrátom doštičiek ošetreným zlúčeninou oproti kontrolne ošetrenému koncentrátu doštičiek. Ľudská krv bola získaná od zdravých darcov krvi, ktorí nebrali žiadne lieky, do skúmaviek obsahujúcich 0,13M citrát sodný. Plazma bohatá na doštičky (PRP) bola odobratá po centrifugácii plnej krvi pri 200 x g počas 10 minút pri 25 °C. 5 ml PRP bolo filtrovaných cez gél cez kolónu Sepharose 2B (objem lôžka 50 ml) a počet doštičiek bol upravený na 2xl07 doštičiek vo vzorke. Do silikonizovanej kyvety boli pridané nasledujúce zložky: koncentrovaný filtrát doštičiek a pufor Tyrodes (0,14M NaCl, 0,0027 M KC1, 0,012M NaHCO3, 0,76mM NA2HPO4, 0,0055M glukóza, 2 mg/ml BSA a 5,0mM HEPES s pH 7,4) v množstve zodpovedajúcom 350 μΐ, 50 μΐ 20mM kalcia a 50 μΐ testovanej zlúčeniny. Agregácia bola meraná agregometrom BIODATA 3 minúty po pridaní agonistu (trombín 50 μΐ 1 jednotka/ml). Výsledky sú uvedené v tabuľke II.
r r r
Tabuľka II Výsledky in vitro
Väzba fibrinogénu Agregácia doštičiek*
Číslo % inh.(50pM) IC50 (nM) % inh. (50μΜ) IC50(pM)
1 100% 0,40 100% 0,016
2 98% 7,2 98% 1,30
3 100% 0,48 100% 0,068
4 100% 44,7 100% 16,4
5 1 00% 0,10 100% 0,023
6 100% 8,2 100% 1,9
7 100% 0,75 100% 0,35
8 100% 18,1 100% 2,1
9 100% 1,7 100% 0,50
10 100% 0,94 100% 0,18
11 1 00% U 100% 0,11
12 100% 0,14 100% 0,030
13 100% 0,44 100% 0,057
14 100% 0,51 100% 0,043
15 100% 1,4 100% 0,12
16 100% 0,60 100% 0,60
17 90% 443 NT >1
*agregácia indukovaná trombínom doštičiek filtrovaných cez gél
Príklad 23
Ex vivo štúdia na psoch
Dospelým krížencom psov (8 až 13 kg) bola podaná anestézia pentobarbitalom sodným (35 mg/kg, i.v.) a boli umelo «r * r f f - r r * · ventilovaní. Bol meraný arteriálny krvný tlak a srdečná frekvencia s použitím Millarovho katétra s tlakovým prevodníkom vloženého do femorálnej artérie. Ďalší Millarov prevodník bol umiestený cez karotídu do ľavej komory (LV) na meranie konečného diastolického tlaku v LV a indexov kontraktility myokardu. Bol zaznamenávaný elektrokardiogram z
II. zvodu z končatinových elektród. Katétre boli vložené do femorálnej artérie a vény na odoberanie vzoriek krvi a podávanie infúzií liekov. Reakcie boli kontinuálne zaznamenávané s použitím systému zbierajúceho dáta od Modular Instruments.
Vzorky arteriálnej krvi (5-9 ml) boli odoberané do skúmaviek obsahujúcich 3,8% citrát sodný na prípravu plazmy bohatej na doštičky (PRP) a na zistenie účinku na panimeiic koagulácie: protrombínový čas (PT) a aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas (APTT). Oddelené nezávislé vzorky krvi (1,5 ml) boli odoberané do EDTA, aby sa určil hematokrit a počty krviniek (počet doštičiek, RBC a počet leukocytov). Vzorové časy krvácavosti boli získané z povrchu bukálnej sliznice s použitím incízneho zariadenia a Whatmanovho filtračného papieru.
Agregácia PRP bola uskutočňovaná s použitím agregometra BIODATA. Agregácia plnej krvi s použitím odporového agregometra Chronolog. PT a APTT boli merané buď na koagulačnom analyzátore BioData alebo ACL 3000+. Bunky boli počítané na prístroji Sysmex K-1000.
Zlúčeniny boli rozpustené v malom objeme dimetylformamidu (DMF) a zriedené fyziologickým roztokom na konečnú koncentráciu 10% DMF. Zlúčeniny boli podávané intravenózne prostredníctvom infúznej pumpy Harvard. Dávky r r boli podávané počas 15 minútového intervalu konštantnou rýchlosťou 0,33 ml/min. Údaje boli získané po každej dávke a v 30 minútových intervaloch po ukončení podávania liekov. Perorálne dávky boli podávané ako vodné roztoky injekčnou striekačkou.
Zlúčeniny výrazne inhibovali ex vivo agregáciu doštičiek. V plnej krvi teda zlúčeniny inhibovali agregáciu stimulovanú kolagénom (alebo ADP) v dávkach 0,1-10 mg/kg s výraznou inhibíciou kolagénom stimulovaného uvolňovania ATP doštičkami. V PRP zlúčeniny taktiež inhibovali kolagénom stimulovanú agregáciu doštičiek s výraznou aktivitou v dávke 0,1 až 10 mg/kg. Zlúčeniny nemali žiadny merateľný hemodynamický účinok v dávkach až do 1 mg/kg i.v. Liečivá vyvolali zvýšenie vzorového času krvácavosti v dávkach 0,1 až 1 mg/kg s rýchlym zotavením po liečbe. V priebehu liečby neboli pozorované žiadne účinky na koaguláciu (PT alebo APTT) a počty doštičiek, bielych a červených krviniek zostávali nezmenené pri akejkoľvek dávke zlúčenín.
Výsledky ukazujú, že zlúčeniny sú vo všeobecnosti účinnými inhibítormi agregácie doštičiek ex vivo (antagonizujú metabolické dráhy ako kolagénu, tak ADP) po intravenóznom podávaní dávok v rozmedzí od 0,3 až 1,0 mg/kg alebo perorálnom podávaní dávky 3 mg/kg. Antiagregačný účinok je r
doprevádzaný predĺžením času krvácavosti pri vyšších dávkach. Neboli pozorované žiadne iné hemodynamické alebo hematologické účinky. Výsledky sú uvedené v tabuľke III.
Tabuľka III
Výsledky ex vivo štúdie na psoch
Intravenózne podávanie dávky Perorálne podávanie dávky
Číslo Dávka Trvanie účinku* Dávka Trvanie účinku*
1 0,3 mpk 180 minút 3 mpk 360 minút
3 0,1 mpk 120 minút 1 mpk 300 minút
4 NT 1 mpk < 30 minút
5 0,1 mpk 120 minút 1 mpk 360 minút
8 NT 1 mpk <30 minút
12 0,1 mpk 150 minút 1 mpk 360 minút
♦označuje trvanie > 50% ex vivo inhibície agregácie doštičiek indukované ADP.
NT = netestované
Uvedený opis vysvetľuje princípy predkladaného vynálezu a poskytuje príklady na účely lepšieho porozumenia a ilustrácie. Pritom je potrebné brať do úvahy to, že predkladaný vynález definovaný pripojenými patentovými nároky a pripadne ich ekvivalentmi zahŕňa všetky zvyčajné varianty, adaptácie a/alebo modifikácie vynálezu.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Triazolopyridín so vzorcom (I.) alebo (II):
    kde
    M je (CH2)m, CH=CH, CH=CF, CF=CH alebo C=C, n je celé číslo vybrané z 0, 1 alebo 2,
    - A je vybrané z piperidin-2-ylovej skupiny, piperidin-3-ylovej skupiny, piperidin-4-ylovej skupiny, piperazin-1-ylovej skupiny, pyrolidin-2-ylovej skupiny, pyrolidin-3-ylovej skupiny, skupiny NHR2 alebo kde
    R9 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, CH=(NH), CMe=(NH), acylovej skupiny s dvomi až šiestymi atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo aŕalkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine,
    9 *
    R2 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šestimi atómami uhlíka,
    Rio je vybraný z vodíka alebo C(O)N(Ri)YZ, kde R] je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka,
    Y je vybraný z (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH alebo piperidin3-karboxylovej kyseliny,
    R3 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo heteroarylovej skupiny, p je celé číslo vybrané z 2 alebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
    Z je CO2R8,
    R5 je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, kde Q je vybraný z CH2, CH-arylovej skupiny, CH-heteroarylovej skupiny, CH-substituovanej-heteroarylovej skupiny alebo
    CH-alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine,
    W je vybraný z vodíka alebo N(R6)T-R7, t r
    Re je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka,
    T je vybraný z C(O), C(N-CN) alebo SO2,
    R7 je vybraný z alkylovej skupiny, s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, aralkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkoxyškúpiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo nesubstituovanej alebo substituovanej heteroarylalkylovej skupiny s nula až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine a
    Rg je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NRi 1R12» kde Rn a Ri2 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cyckloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, m je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3, r je celé číslo vybrané z 0 alebo 1 a
    Ris je vybraný z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Triazolopyridín podľa nároku 1, kde
    M je (CH2)m alebo CH=CH,
    R5 je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, kde
    Q je vybrané z CH2, CH-heteroarylovej skupiny alebo CH-substituovanej-heteroarylovej skupiny,
    W je vybrané z vodíka alebo N(Rô)T-R7, kde
    Re je H,
    T jeC(O),
    R? je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, aralkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka,
    Rs je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NR!,R,2j
    Rj| a R12 sú každý nezávisle alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka,
    Rio je vodík,
    Ri5 je vybraný z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až štyrmi atómami uhlíka, r je 1, r · a jeho farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Triazolopyridín podľa nároku 1 so vzorcom (I)
    M je (CH2)m, CH=CH alebo C=C a n je 1 a jeho farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Triazolopyridín podľa nároku 2 vybraný z nasledujúcich zlúčenín:
    Rs je vodík alebo CH2CONEt2,
    Ri3 je vybraný z vodíka, 3-pyridylovej skupiny alebo 3-chinolinylovej skupiny,
    Ri4 je vybraný z vodíka alebo NHCO2CH2Ph a
    Ris je vybraný z vodíka alebo metylovej skupiny a jeho farmaceutický prijatelné soli.
  5. 6. Triazolopyridin podlá nároku 1 vybraný z nasledujúcich zlúčenín:
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl] karbonyl] amino]-βΞ3-pyridínpropánová kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-p-propánová kyselina, p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina, r c e p
    2-(dietylamino)-2-oxoetylester P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4 piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbony 1]amino]-pS-3-pyridínpropánové kyseliny,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etenyl]’1.2.4- triazoIo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropánová kyselina,
    2- (dietylamino)-2-oxoetylester 3-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2--(4 piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl] amino]-aS-benzyloxykarbonylaminopropánové kyseliny,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P3- tiofénpropánová kyselina alebo
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l,2,4triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]aS-benzyloxykarbonylaminopropanova kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)Z-l-fluoroetenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzyloxykarbonylaminopropánová kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-P-4pyridínpropánová kyselina, β-[[[5,6,7,8-tetrahy dro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aS-4-(3,5dimetylizoxazolyl)sulfonylaminopropánová kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-pS-3pyridylpropánová kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-3S3-chinolinylpropánová kyselina, β-[[ [5,6,7,8-tetrahy dro-3 -[2-(4-piperidiny l)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzylsulfonylaminopropánová kyselina, p-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-(xS3-pyridylacetylaminopropánová kyselina,
    P-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)£-etenyl]1.2.4- triazolo[4,3-a]pyridin-8-yl]karbonyl]amino]-aSizobutyloxykarbonylaminopropánová kyselina alebo p-[[[3-[2-(4-piperidinyl)etyl]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-8yl]karbonyl]amino]-pS-3-pyridylpropánová kyselina a jeho farmaceutický prijateľné soli.
  6. 7. Triazolopyridín podlá nároku 6 vybraný z nasledujúcich zlúčenín:
    β- [ [ [5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-etenyl] -1,2,4triazolo[4,3-a]pyridín-8-yl]karbonyl]amino]-aSbenzyloxykarbonylamínopropánová kyselina alebo β-[[[5,6,7,8-tetrahydro-3-[2-(4-piperidinyl)E-etenyl]-1, 2,4triazolo[4,3-a]pyridín-8-yl]karbonyl]amino]-βε-3pyridylpropanová kyselina a jeho farmaceutický prijatelné soli.
  7. 8. Farmaceutický prípravok , vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a triazolopyridín podía nároku 1.
  8. 9. Farmaceutický prípravok , vyznačujúci s ,a tým, že je vyrobený zmiešaním triazolopyridínu podía nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
  9. 10. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku , vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie triazolopyridínu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
  10. 11. Triazolopyridín podía nároku 1 na použitie na liečenie trombotických stavov sprostredkovaných doštičkami.
    r f
    12. Triazolopyridín podlá nároku 1 na použitie na liečenie sprostredkované GPIIb/IIIa pacienta. 13. Triazolopyridín podlá nároku 9 na použitie na liečenie poruchy sprostredkovanej GPIIb/IIIa. 14. Triazolopyridín podía nároku 1 na použitie na
    inhibíciu agregácie doštičiek.
    Γ ŕ ο
  11. 15. Zlúčenina vzorca
    M
    I
    A
    AA3’ kde
    M je (CH2)m, CH=CH alebo C=C,
    A je vybraný z piperidin-2-ylovej skupiny, piperidin-3-ylovej skupiny, piperidin-4-ylovej skupiny, piperazin-1-ylovej skupiny, pyrolidin-2-ylovej skupiny, pyrolidin-3-ylovej skupiny, skupiny NHR2 alebo kde
    R9 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómymi uhlíka, CH=(NH), CMe=(NH), acylovej skupiny s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo aŕalkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine,
    R2 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šestimi atómami uhlíka,
    Rio je vybraný z vodíka alebo C(O)N(Ri)YZ, kde Ri je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka,
    Y je vybraný z (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH alebo piperidin3-karboxylovej kyseliny,
    R3 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo heteroarylovej skupiny,
    R4 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka, p je celé číslo vybrané z 2 alebo 3, q je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
    Z je CO2Rg,
    Rs je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NRiiRi2, kde RN a R12 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, m je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
    Ris a Rió sú od seba nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, a ich soli.
  12. 16. Zlúčenina podía nároku 15 so vzorcom a jej soli.
    17 · Zlúčenina vybraná z nasledujúcich zlúčenín
    AC4 AC5 a ich soli.
  13. 18. Spôsob prípravy triazolopyridínu vzorca (I) a farmaceutický prijateľných solí, jeho '73 r r ŕ P vyznačujúci vzorcom AA3' sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny so
    AA3’ so zlúčeninou so vzorcom H2N-Q(CHW)CO2R8 (AA4') za vzniku zlúčeniny so vzorcom (I), kde
    M je (CH2)m, CH=CH alebo C=C,
    h. je vybraný z piperidin-2-ylovej skupiny, piperidin-3-ylovej skupiny, piperidin-4-ylovej skupiny, piperazín-1-ylovej skupiny, pyrolidin-2-ylovej skupiny, pyrolidin-3-ylovej skupiny, skupiny NHR2 alebo
    Rg kde
    R9 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómymi uhlíka, CH=(NH), CMe=(NH), acylovej skupiny s * r r r
    Γ r F z t r r ľ
    Γ < - · r · dvomi až šiestimi atómami uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo aralkoxykarbonylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine,
    R2 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šestimi atómami uhlíka,
    R.o je vybraný z vodíka alebo C(O)N(Ri)YZ, kde Ri je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka,
    Y je vybraný z (CH2)P, CH(R3)(CH2)q, (CH2)qCH(R3), (CH(CO2R4)CH2)q, (CH2)qCHOH alebo piperidin3-karboxylovej kyseliny,
    R3 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkenylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, alkynylovej skupiny s dvoma až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo heteroarylovej skupiny,
    R4 je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cykloalkylovej skupiny s tromi až ôsmymi atómami uhlíka, p je celé číslo vybrané z 2 alebo 3, q je celé číslo vyhrané z 1, 2 alebo 3,
    Z je CO2R8,
    R5 je vybraný z vodíka alebo C(O)NHQ(CHW)rCO2Rs, výhodne R5 je C(O)NHQ(CHW)rCO2R8, kde
    Q je vybraný z CH2, CH-arylovej skupiny, CH-heteroarylovej skupiny, CH-substituovanej-heteroarylovej skupiny alebo CH-alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine,
    W je vybraný z vodíka alebo N(R6)T-R7,
    Ró je vybraný z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo acylovej skupiny s dvoma až šiestimi atómami uhlíka,
    T je vybraný z C(O), C(N-CN) alebo SO2,
    R7 je vybraný z alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, arylovej skupiny, aralkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine, aralkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkoxyskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka, alkylaminoskupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo nesubstituovanej alebo substituovanej heteroarylalkylovej skupiny s nula až ôsmymi atómami uhlíka v alkylovej skupine a
    Rs je vodík, alkylová skupina s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo CH2C(O)NR| iRi2, kde RN a Ri2 sú od seba navzájom nezávisle vybrané z vodíka, alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka alebo cyckloalkylovej skupiny s troma až ôsmymi atómami uhlíka, m je celé číslo vybrané z 1, 2 alebo 3,
    Ris a R|6 sú od seba nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylovej skupiny s jedným až ôsmymi atómami uhlíka.
  14. 19. Spôsob podlá nároku 18, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa rozpustenie zlúčeniny so vzorcom AA2' v rozpúšťadle vybranom z alkoholu alebo aromatickej zlúčeniny, ako je napríklad chlórbenzén alebo toluén, za vzniku roztoku a zahrievanie roztoku za vzniku zlúčeniny AA3'
SK134-2001A 1998-07-27 1999-07-21 Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon SK1342001A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9423198P 1998-07-27 1998-07-27
US09/354,032 US6303625B1 (en) 1998-07-27 1999-07-15 Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
PCT/US1999/016572 WO2000006570A1 (en) 1998-07-27 1999-07-21 Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1342001A3 true SK1342001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=22243910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK134-2001A SK1342001A3 (en) 1998-07-27 1999-07-21 Triazolopyridine, method and intermediates for the preparation thereof and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6303625B1 (sk)
EP (1) EP1102766B1 (sk)
JP (1) JP2003527306A (sk)
KR (1) KR20010079576A (sk)
CN (1) CN1320125A (sk)
AR (1) AR019477A1 (sk)
AT (1) ATE263169T1 (sk)
AU (1) AU757512B2 (sk)
BR (1) BR9912556A (sk)
CA (1) CA2338654A1 (sk)
CZ (1) CZ2001347A3 (sk)
DE (1) DE69916073T2 (sk)
ES (1) ES2219042T3 (sk)
HU (1) HUP0103832A3 (sk)
ID (1) ID27214A (sk)
MX (1) MXPA01001099A (sk)
NO (1) NO20010456L (sk)
PL (1) PL345769A1 (sk)
SK (1) SK1342001A3 (sk)
WO (1) WO2000006570A1 (sk)
ZA (1) ZA200100783B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
CN1377268A (zh) * 1999-08-13 2002-10-30 比奥根公司 细胞粘合抑制剂
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2002096424A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Hetereocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
JP2008509985A (ja) * 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
WO2006052962A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole a4 integrin inhibitors
HUE029336T2 (en) * 2005-09-16 2017-02-28 Daiichi Sankyo Co Ltd For the preparation of an optically active diamine derivative and process
WO2008045393A2 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
WO2010117926A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
US8871760B2 (en) * 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
JP2016520113A (ja) * 2013-06-03 2016-07-11 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 血栓塞栓疾患の治療のためのトロンビン阻害薬としてのトリアゾロピリジン類
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050525A (en) 1960-12-14 1962-08-21 John B Bicking Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine
JP3173792B2 (ja) 1993-02-22 2001-06-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01001099A (es) 2002-04-24
HUP0103832A2 (hu) 2002-04-29
AR019477A1 (es) 2002-02-20
KR20010079576A (ko) 2001-08-22
EP1102766B1 (en) 2004-03-31
DE69916073D1 (de) 2004-05-06
EP1102766A1 (en) 2001-05-30
CN1320125A (zh) 2001-10-31
ID27214A (id) 2001-03-08
CA2338654A1 (en) 2000-02-10
ES2219042T3 (es) 2004-11-16
AU5221899A (en) 2000-02-21
PL345769A1 (en) 2002-01-02
HUP0103832A3 (en) 2002-12-28
AU757512B2 (en) 2003-02-20
NO20010456L (no) 2001-03-26
JP2003527306A (ja) 2003-09-16
CZ2001347A3 (cs) 2001-12-12
WO2000006570A1 (en) 2000-02-10
BR9912556A (pt) 2002-01-15
NO20010456D0 (no) 2001-01-26
US6303625B1 (en) 2001-10-16
ZA200100783B (en) 2002-01-28
DE69916073T2 (de) 2004-12-30
ATE263169T1 (de) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6069254A (en) Carboxamide derivatives of piperidine for the treatment of thrombosis disorders
US6303625B1 (en) Triazolopyridines for the treatment of thrombosis disorders
AU703397B2 (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
US6191145B1 (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
EP1133489B9 (en) Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
MXPA00004201A (en) Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
MXPA01005347A (en) Isonipecotamides for the treatment of integrinmediated disorders
EP1533310A1 (en) Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
EP1184374A1 (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders