CN1320125A - 治疗血栓形成疾病的三唑并吡啶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的用作GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的三唑并吡啶衍生物。还公开了包含本发明的三唑并吡啶衍生物的药用组合物、治疗由GPⅡb/Ⅲa介导的疾病的方法(如治疗血小板介导的血栓形成疾病的方法)以及制备所述化合物和新的中间体的方法。
Description
本申请对美国临时申请序号60/094231(1998年7月27日提交)提出了权利要求，其内容通过引用结合到本文中。
本发明领域
本发明涉及的某些新的化合物、它们的合成及它们对治疗血栓形成疾病用途。更具体地说，所述化合物是抑制血小板聚集的纤维蛋白原受体拮抗剂，并且在治疗血栓形成的疾病中是有效的。
本发明背景
血小板聚集构成最初的止血反应以减少由血管损伤引起的出血。然而，这一正常止血过程的病理学延伸可导致血栓形成。最终，血小板聚集的共同通道是纤维蛋白原与活化、暴露的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)结合。因而中止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合的药剂可抑制血小板聚集。因此，这些药剂对治疗血小板介导的血栓形成疾病如动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、溶栓治疗和血管成形术后的血管再闭塞、炎症以及各种血管闭塞性疾病是有效的。通过刺激物如将结合域暴露给纤维蛋白原的两个不同的肽区域：α-链Arg-Gly-Asp（RGD)和γ-链His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val(HHLGGAKQAGDV,γ400-411)的ADP、胶原和凝血酶而活化所述纤维蛋白原受体(GPⅡb/Ⅲa)。由于这些肽片段本身已显示抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合，所以这些片段的模拟物也可用作拮抗剂。事实上，在本发明以前，已揭示以有效的RGD-为基础的拮抗剂抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合和血小板聚集，例如，Ro-438857(L.Alig,J.Med.Chem.1992,35,4393)在体外抗凝血酶诱导的血小板聚集中具有0.094μM的IC50。这些药物中的一些在体内也显示了抗血栓形成药的功效，并且在某些病例中，已与溶栓治疗如t-PA或链激酶等联合使用(J.A.Zablocki,CurrentPharmaceutical Design 1995,1,533)。
因此，本发明的目的是确认为GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的化合物。本发明的另一目的是确认通过抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合而抑制血小板聚集的化合物。本发明的再一个目的是确认对治疗血栓形成疾病有用的化合物。本发明的又一个目的是确认用本发明的化合物治疗血栓形成疾病的方法。
现在我们描述用作GPⅡb/Ⅲa拮抗剂并对治疗血栓形成疾病有用的系列三唑并吡啶化合物。
本发明概述
本发明涉及由下列通式(Ⅰ)或(Ⅱ)表示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中M是(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CH或C≡C；
n是选自0、1或2的整数；
A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或
其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基，优选R9为氢；
R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基，优选R2为氢；
R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，优选R10为氢；
Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；
R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，优选R4为氢；
p是选自2或3的整数；
q是选自1、2或3的整数，优选q为1；
Z是CO2R8；
R5选自氢或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8，优选R5为C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；
其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的-杂芳基或CH-(C1-C8)烷基，优选Q为CH2、CH-取代的-杂芳基或CH-杂芳基；
W选自氢或N(R6)T-R7，当Q是CH-芳基或CH-杂芳基时，优选W为氢，而当Q是CH2时，优选W为N(R6)T-R7；
R6选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基，优选R6为氢；
T选自C(O)、C(N-CN)或SO2，优选T为C(O)；
R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基、(C1-C8)烷基氨基或未取代或取代的杂芳基(C0-C8)烷基；和
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12，优选R8是氢或CH2C(O)NR11R12；其中
R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基，优选R11和R12为C1-C8烷基；
m是选自1、2或3的整数，优选m为1或2；
r是选自0或1的整数；和
R15选自氢或C1-C8烷基，优选R15为氢。
优选本发明的所述化合物为下式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中M是(CH2)m、CH=CH或C≡C；而所有其它变量则如以上所定义。
在本发明的一个实施方案是式(Ⅰ)或(Ⅱ)的所述化合物及其药学上可接受的盐，其中：
M是(CH2)m或CH=CH；
R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；
其中Q选自CH2、CH-杂芳基或CH-取代的-杂芳基；
W选自氢或N(R6)T-R7；
其中R6是H；T是C(O)；
R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基或(C1-C8)烷基氨基；
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立为C1-C8烷基；
R10是氢；
R15选自氢或C1-C4烷基；
r是1；而所有其它变量则如以上所定义。
在本发明的一类中是选自以下式(Ⅰ)的所述化合物及其药学上可接受的盐：
其中R8是氢或CH2CONEt2；
R13选自氢、3-吡啶基或3-喹啉基；
R14选自氢或NHCO2CH2Ph；和
R15选自氢或甲基。
本发明的示范性例子是选自下列的式(Ⅰ)的所述化合物及其药学上可接受的盐：β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-3-噻吩丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)Z-1-氟乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-4-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-4-(3,5-二甲基异噁唑基)磺酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-喹啉基丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄基磺酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-3-吡啶基乙酰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-异丁氧基羰基氨基-丙酸；或β-[[[3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸。
本发明的示范性例子是包含药学上可接受的载体和上述任何化合物的药用组合物。本发明的示范性例子是通过混合上述任何化合物及药学上可接受的载体而制成的药用组合物。本发明的示范性例子是制备包含上述任何化合物及药学上可接受的载体混合物的药用组合物的方法。
本发明的进一步的示例是在有此需要的患者中治疗下列疾病的方法：a)治疗由GPⅡb/Ⅲa介导的疾病，b)治疗血小板介导的血栓形成疾病，和/或c)抑制血小板聚集，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。
优选在本发明任何方法中使用的所述化合物的治疗有效量为大约0.1至约300mg/Kg/日。
本发明还包括上述任何化合物在制备药物中的用途，该药物用于在有此需要的患者中a)治疗由GPⅡb/Ⅲa介导的疾病，b)治疗血小板介导的血栓形成疾病和/或c)抑制血小板聚集。本发明详述
本发明提供了用作GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的三唑并吡啶化合物。更具体地说，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合，因而用于治疗血小板介导的血栓形成疾病。血小板介导的血栓形成疾病的实例包括但不限于动脉和/或静脉血栓形成、急性心肌梗塞、溶栓治疗和/或血管成形术后的血管再闭塞、炎症、不稳定型心绞痛、再狭窄以及各种血管闭塞性疾病。这些化合物也作为抗血栓形成剂与溶栓治疗(如t-PA或链激酶)联合使用。
本发明的三唑并吡啶化合物是GPⅡb/ⅢⅡa拮抗剂。下文所述的药理学研究的结果证明，所述化合物具有阻止纤维蛋白原与分离的GPⅡb/Ⅲa结合(大约0.0001-0.5μM的IC50)、在各种血小板刺激物存在时体外抑制血小板聚集(相对凝血酶大约0.01-10μM的IC50)、以及在动物模型中抑制来自体内(ex vivo)的血小板聚集的能力。此外，这些药物还在血栓形成的动物模型中展示出功效。本发明的所述化合物是凭借它们阻止血小板聚集的能力而表现出抗血栓形成药的功效的三唑并吡啶。此外，由于本发明的所述化合物抑制整联蛋白介导的细胞-细胞或细胞-基质粘附，所以它们可能用于对抗再狭窄、炎症、骨吸收、肿瘤细胞转移等(D.Cox,Drug News&Perspectives 1995,8,197)。
本发明的所述化合物也可以药学上可接受的盐的形式给出。对于医学中的使用，本发明化合物的盐涉及无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或它们的药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐通常采取其中在1-哌啶(吡咯烷、哌嗪)取代基上的氮用无机或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟醋酸。
本发明包括在其范围内的本发明化合物的前体药物。通常，这种前体药物是所述化合物的功能性衍生物，其在体内迅速转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用特别公开的化合物或用未特别公开的化合物治疗各种疾病，但是所述未特别公开的化合物在给予患者后在体内转化为特定的化合物。用于选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法描述于例如“前体药物的设计”(H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985)中。
按照本发明的所述化合物至少具有一个手性中心，因此它们可作为对映体存在。当所述化合物拥有二个或多个手性中心的时，它们可另外作为非对映体存在。可以理解所有此类异构体和它们的混合物均包括在本发明的范围内。而且，所述化合物的某些结晶体形式可作为多形体存在并打算包括在本发明中。此外，某些所述化合物可形成与通常的有机溶剂或水的溶剂化物(即水合物)，并且这种溶剂化物也打算包括在本发明的范围内。
本发明也提供下式AA3’的新的中间体及其盐：
其中M是(CH2)m、CH=CH、CF=CH、CH=CF或C≡C；优选(CH2)m、CH=CH或C≡C；
A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或
其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基；
R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；
R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
p是选自2或3的整数；
q是选自1、2或3的整数；
Z是CO2R8；
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
m是选自1、2或3的整数；
R15和R16各自独立选自氢或C1-C8烷基。
优选具有下式的中间体及其盐
本发明还提供形成式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将下式AA3’化合物
与式H2N-Q(CHW)CO2R8(AA4’)化合物反应以形成式(Ⅰ)化合物。优选该方法进一步包括将下式AA2’化合物
溶解于选自醇或诸如氯苯或甲苯的芳香剂溶剂中以形成溶液，加热该溶液形成化合物AA3’
本文使用的术语“受试者”指为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”指在由研究者、兽医、医生或其他临床医生选择的组织系统、动物或人中引起生物学或医药反应的活性化合物或药物的量，所述生物学或医药反应包括被治疗的疾病或病症症状的减轻。
如本文所使用的(除非另外指明)，烷基和烷氧基单独使用或者作为取代基团的部分使用，包括具有1-8碳原子或这一范围内的任一数目的碳原子的直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。烷氧基是由前述直链或支链烷基基团形成的氧醚。环烷基基团含有3-8个环碳原子，优选5-7个碳原子。同样，链烯基和炔基基团包括具有1-8个碳原子或这一范围内的任一数目的碳原子的直链和支链烯烃和炔烃。
术语“芳基”表示诸如苯基和萘基的芳香基基团。
本文使用的术语“杂芳基”表示稳定的5或6元单环芳环系统或9或10元苯并稠合的杂芳环系，其包含碳原子和选自N、O或S的1-3个杂原子。所述杂芳基基团可连接于导致稳定结构产生的任何杂原子或碳原子上。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选杂芳基基团包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当所述杂芳基基因是“取代的杂芳基”时，所述取代基是1-3个C1-C8烷基基团。
术语“芳烷基”指用芳基取代的烷基基团(如苄基、苯乙基)。同样，术语“芳烷氧基”表示用芳基取代的烷氧基基团(如苄氧基)。
本文使用的术语“酰基”指通过去除羟基而得自有机酸的具有2-6个碳原子的有机基团(支链或直链)。
这就意味着在分子的特定位置的任何取代基或变量(如R8)的定义与其在该分子的另外位置的定义无关。可以理解在本发明化合物上的取代基及取代模式能够由一个本领域中的普通技术人员选择，以提供化学稳定的并且能够由本领域已知技术以及本文阐述的这些方法容易合成的化合物。
在本公开书中使用的标准命名法下，首先描述了指定侧链的末端部分，随后是连接于附着点的相邻官能度。因此，例如，“苯基C1-C6烷基酰氨基C1-C6烷基”取代基表示下式基团：
本文使用的术语“组合物”意欲包括包含特定量的特定成分的产物，以及直接或间接由特定成分以特定的量组合产生的任何产物。
按照本文实施例21-23所述的方法能够确定所述化合物治疗血栓形成疾病的效用。因此本发明提供了在有此需要的受试者中治疗血栓形成疾病的方法，该方法包括以有效治疗血栓形成疾病的量给予本文定义的任何化合物。所述化合物可通过任何给药的常规途径给予患者，包括但不限于静脉、口服、皮下、肌肉内、皮内和胃肠外。
本发明还提供了包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
为了制备本发明的药用组合物，作为活性成分的本发明的一种或多种式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或它们的盐，按照常规药物配合技术与药用载体密切混合，该载体可根据例如口服或诸如肌肉内的胃肠外给药所需的剂型而采用多种不同的形式。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉剂、胶囊、caplets、gelcaps和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药，所以片剂和胶囊剂代表了最有益的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药用载体。如果需要的话，片剂可通过标准技术进行糖包衣或肠溶包衣。对于胃肠外使用的制剂，所述载体通常包含无菌水，可以包括其它例如用于助溶目的或防腐的成分。也可制备注射用混悬剂，在这种情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。本文所述药用组合物每个剂量单位如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、一茶匙容量等含有必需释放如上所述的有效剂量的活性成分的量。本文所述药用组合物每个剂量单位如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量等含有约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且以约0.1-300mg/kg/日的剂量给予(优选1-50mg/kg/日)。然而，所述剂量可根据患者的需要、所治疗疾病的严重性以及所使用的化合物而改变。既可采用每日给药也可采用周期性给药(post-periodicdosing)的用法。
优选这些组合物为单位剂量形式诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外使用的溶液或混悬剂、计量气雾剂或液体喷剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。或者，所述组合物以适合于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如，所述活性化合物的不溶解的盐，如癸酸盐，可适用于提供肌肉内注射用的贮存(depot)制剂。对于制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药用载体混合，例如传统制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂(如水)，从而形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称作均匀时，则意味着所述活性成分均匀分布于整个组合物，以便容易地将所述组合物细分到同样有效的剂型中，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预配制组合物细分为含有0.1至约500mg的本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将所述新的组合物的片剂或丸剂包衣或另外混合以提供具有延长作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内部药剂和外部药剂成分，后者以包封的形式包裹前者。这两种成分能够由用作胃内抗崩解剂的肠溶层分隔并使所述内部成分完整进入十二指肠或延迟释放。能使用多种材料作为这种肠溶层或包衣，这类材料包括多种高分子酸以及如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样的物质。
其中本发明的新组合物可掺入用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬剂、用可食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂、以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在按照本发明的所述化合物的制备过程中产生立体异构体混合物，这些异构体可通过常规技术如制备层析分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或者各个对映体可通过对映特异性的合成或通过分解来制备。例如，所述化合物可通过标准技术解析为它们的成分对映体，例如通过用旋光性的酸如(-)-二对甲苯甲酰右酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰左酒石酸形成盐，随后通过分步结晶和自由碱再生而形成非对映体对。所述化合物也可通过非对映体酯或酰胺的形成，随后通过层析分离和手性辅助物的去除而拆分。或者，所述化合物可使用手性HPLC柱拆分。
在本发明化合物的制备的任何步骤期间，可能需要和/或想要保护任何有关分子上的敏感的或反应的基团。依靠常规保护基团可以实现这一目的，如在Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wliey&Sons,1991中所描述那些基团。采用本领域已知的方法可在适当的后续阶段去除所述保护基团。
本发明描述的治疗血栓形成疾病的方法也可采用包含本文定义的任何所述化合物和药学上可接受的载体的药用组合物进行。所述药用组合物可含有约001mg-100mg，优选约5mg-50mg的所述化合物，并可构成适用于所选择的给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染色剂和包衣剂。适合于口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、caplets、胶囊剂(每种包括即时释放、定时释放和缓释剂型)、颗粒剂和粉剂，以及液体形式如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌的溶液、乳剂和混悬剂。
有益的是，本发明化合物可以以单个日剂量给予，或者总的日剂量可以以每日二、三或四次分开的剂量给予。此外，本发明的化合物能够以鼻内剂型经由合适的鼻内载体的局部使用给药，或者经由本领域普通技术人员已熟知的透皮皮肤贴片使用。对于以透皮释放系统的形式给药，当然所述药剂给予在整个给药方案中将是连续的而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，所述活性药物成分能与口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。而且，当需要或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂也能加入到该混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β乳糖、玉米甜料、天然及合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
适当调味的悬浮剂或分散剂如合成及天然树脂，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等形成的液体形式。对于胃肠外给予，需要无菌的混悬剂和溶液。当静脉给予时，需要使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明的所述化合物还能以脂质体释放系统的形式给予，如小单层脂质囊状体(unilamellar vesicles)、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体能由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。
通过使用单克隆抗体作为所述化合物分子与其偶联的各个载体也可传递本发明的化合物。本发明的所述化合物也可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯酚(methacrylamidephenol)聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚(aspartamidephenol)或由棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的所述化合物可与一种用于实现药物控制释放的生物可降解的聚合物偶联，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃(polydihydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
每当需要治疗血栓形成疾病时，本发明的化合物可以以任何前述组合物并按照本领域确立的药剂方案给予。
所述产品的日剂量可以在每个成人每天0.01-1,000mg的宽范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式提供给治疗的患者(根据症状调节剂量)。通常以每天每公斤体重约0.01mg-100mg的剂量水平供给接受所述药物的有效量。优选该范围为每天每公斤体重约0.03-10mg。所述化合物可以以每日1-4次的方案给予。
给予的最佳剂量可容易地由本领域技术人员确定，并且随具体使用的化合物、给药模式、制剂浓度、给药模式以及疾病情况的进展而改变。此外，伴随着治疗的具体患者的因素，包括患者年龄、重量、饮食及给药时间，将导致需要调整剂量。
以下是在本说明书、具体的流程和实施例中使用的缩写：
AcOH = 醋酸
Bn或Bzl = 苄基
Boc = 叔丁氧基羰基
BOC-ON = 2-(叔丁氧基羰基氧基氨基)-2-苯乙腈
BOP-Cl = 双(2-氧-3-噁唑烷基)-次膦酸氯
BSA = 牛血清白蛋白
CBZ = 苄氧基羰基
CP = 化合物
DCE = 1,2-二氯乙烷
DCM = 二氯甲烷
DIC = 二异丙基碳化二亚胺
DIEA = 二异丙基乙胺
DMAP = 4-二甲氨基吡啶
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二甲亚砜
EDC = 乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺
EDTA = 乙二胺四乙酸
Et = 乙基
Et2O = 乙醚
EtOAc = 乙酸乙酯
EtOH = 乙醇
HBTU = 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
六氟磷酸盐
HEPES = 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪-乙磺酸
HOBT = 羟基苯并三唑
i-Pr = 异丙基
Me = 甲基
MeOH = 甲醇
MPK = 每公斤毫克
NMM = N-甲基吗啉
Nip = 3-哌啶甲基(nipecotyl)(除非另有说明，否
则在3-位外消旋)
NT = 未测试
Ph = 苯基
PPT = 沉淀物
PTSA = ρ-甲苯磺酸
RT = 室温
Sat＇d = 饱和的
TEA = 三乙胺
TFA = 三氟乙酸
THF = 四氢呋喃
TMS = 三甲基硅烷
Z = 苄氧基羰基
本发明特别优选的化合物包括示于表1的那些化合物。其中应该注意字母“R”表示绝对构型(顺序规则)。
表1
号 R8 R13 R14 R15 键1 H 3-吡啶基 H H 单2 H H H H 单3 H H NHCO2CH2Ph H 单4 CH2CONEt2 3-吡啶基 H H 单5 H H NHCO2CH2Ph H 双6 CH2CONEt2 H NHCO2CH2Ph H 单7 H 3-噻吩基a H H 单8 H H NHCO2CH2Ph Me 单9 参见以下结构10 H 4-吡啶基a H H 双11 H H NHSO2-3,5-Me2-4-异噁唑基 H 双12 H 3-吡啶基 H H 双13 H 3-喹啉基 H H 双14 H H NHSO2CH2Ph H 双15 H H NHCOCH2-3-吡啶基 H 双16 H H NHCO2CH2CHMe2 H 双17 参见以下结构
a. 外消旋的。 
如流程AA所示可以制备本发明的所述化合物，其中R10是H、R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8和A是哌啶-4-基。按照PCT国际专利说明书WO97/41102中的细节以及按照出版物(J.Rico,J.Org.Chem.1993,58,7948)制备中间体AA4。以四个步骤制备羧酸AA3，开始用三乙基氧鎓四氟硼酸盐使AA1进行O-乙基化作用、用N-CBZ-4-哌啶丙酰肼(如PCT国际专利说明书WO97/41102中所述由4-哌啶丙酸和肼/HBTU制备)缩合、然后amridazone AA2经由甲醇回流环化。对于化合物3,4和6-8，使N-Boc-4-哌啶丙酰肼(PCT国际专利说明书WO97/41102中的制备物)用于与O-乙基化的AA1的反应中。接下来，用氢氧化锂皂化三唑乙酯获得AA3。采用标准的酰胺键偶合条件，使用β-氨基酯如AA4和AA3以及HBTU和乙腈中的HOBT。如对1所示制备化合物2；如对AA4所示制备拆分的β-氨基酯原料(参见AA4实验)。
流程AA
从Aldrich化学公司购买2-氯-N,N-二乙基乙酰胺。可以以一个步骤由2-氯乙酰氯和合适的胺制备氯乙酰胺(流程AB；K,Krakowiak,J.Heterocyclic Chem.1989,26,661)。在这一步骤中，将2-氯乙酰氯和氢氧化钠水溶液在室温滴加到胺/DCM的溶液中并反应1-2小时。流程AB
为了制备其中A是N-烷基-哌啶(R9=烷基)的化合物，例如，用乙醛/氰基氢硼化钠的乙醇溶液处理化合物1获得N-烷基哌啶。例如，通过周甲亚氨酸乙酯(ethyl formimidate)·HCl的乙醇溶液处理化合物1制备亚胺甲基氨基哌啶；使用S-2-萘基甲基硫代乙亚氨酸酯(thioacetimidate)·HCl的乙醇溶液制备相应的亚胺乙基(acetamidino)哌啶(B.Shearer,Tetrahedron Lett.1997,38,179)。
流程AC
如流程AC所示可以制备中间体N-Boc-4-哌啶丙烯酸AC3。采用标准的Swern条件(草酰氯/DMSO)将乙醇AC1氧化为相应的乙醛AC2。采用Wittig试剂在二氯甲烷中将AC2转化为烯酯。然后在氢氧化钠中将该酯皂化为所述酸获得AC3。如流程AA所描述的将AC3转化为相应的酰肼(AC4；肼/HBTU)并用于制备中间体AC6。通过氢氧化锂皂化作用和随后的HCl-介导的皂化作用使中间体AC6继续反应获得烯属产物如5和10-16。
流程AD
如流程AD所示采用标准烷基化方法可以制备R15为烷基的化合物。然后如流程AA所示可将烷基化的中间体AD2转化为三唑并吡啶目标物。
通过用丙酸乙酯钾(碳酸钾/丙酸乙酯)替换N-Boc-4-甲磺酰氧基哌啶制备M为乙炔基的化合物以产生N-Boc-4-哌啶丙-3-炔酸甲酯(T.Jeffery,Tetrahedron Lett.1989,30,2225)。然后将该酯皂化为相应的羧酸并采用HBTU与肼偶合。
按照流程AA描述的方法采用合适取代的三唑并吡啶作为原料来制备R10为C(O)N(R1)YZ及R5为H的化合物。流程AE
如流程AE所示可以采用Homer-Emmons方法学制备氟乙烯中间体AE1。本文将乙醛AC2与2-氟膦酰基乙酸三乙酯/DBU/氯化锂反应获得酯AE1。然后如流程AA所述，使该酯继续反应得到氟乙烯拮抗剂(参见9)。
流程AF
如流程AF所示可以制备不饱和三唑并吡啶化合物如17。在此，使氯代烟酸酯AF1与肼反应获得肼基吡啶中间体，然后将其与EDC活化的AF2缩合获得酰基肼中间体。在醋酸存在下将该物质加热环化为AF3。然后如流程AA所述，使中间体AF3继续反应得到最终物质17。
以下实施例的阐述有助于理解本发明，而并不意味着和不应解释为以任何方式限制下文的权利要求书中阐述的本发明。
保护的氨基酸从Aldrich Chemical或Bachem Bioscience公司购买。N-α-CBZ-L-二氨基丙酸从Fluka购买。2-氧代-3-哌啶羧酸乙酯从Aldrich Chemical公司购买及其它化学公司。在Bruker AC-360分光仪上以360MHz记录高场1H NMR光谱，并以Herz给出偶合常数。熔点在Mel-TempⅡ型熔点测定仪上测定并且未加修正。在RobertsonMicrolit实验室，Inc.,Madison,New Jersey进行微量分析，并以每个总分子量的各个元素的量以百分比(重量)表示。在这些情况时，所述产物作为盐获得，所述自由碱通过本领域技术人员已知的方法如通过碱离子交换纯化获得。在Bruker AM-360(360MHz)分光仪上用四甲基硅烷(TMS)作为内标在指定的溶剂中测定氢原子的核磁共振(NMR)光谱。以TMS的每百万低场部分表示该值。采用解吸化学电离技术，在Finnigan3300分光仪上(甲烷)测定质谱(MS)。除非另有指明，否则实施例中使用的物质从市售供应商方便地获得或由化学合成领域中任何技术人员已知的标准方法合成。除非另有指明，否则在实施例之间变化的取代基是氢。
实施例1(S)-3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯·2HCl(AA4)
将3-吡啶甲醛(0.47mol)、EtOH(100mL)、NH4OAc(0.47mol)和丙二酸(0.70mol)的混合物回流加热6小时，冷却并过滤。所述白色固体用EtOH和MeOH洗涤并干燥(E.Profft,J.Prakt.Chem.1965,30,18)。将该固体溶于2∶1的丙酮/水(360mL)中，用三乙胺(0.72mol)和苯乙酰氯(0.36mol)处理并搅拌22小时。蒸发该混合物，将残余物溶于水(500mL)中并调节pH至12(1N NaOH)。将含水层调节至pH为2(浓HCl)，用Et2O萃取，并蒸发为白色泡沫。该泡沫通过硅胶层析(10％MeOH/DCM)纯化获得外消旋的3-苯乙酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸。使用KOH(3.0N)将该化合物(0.22mol)的水(600mL)溶液在室温调节至pH为7.5并用青霉素酰胺酶(91520单位，Sigma)处理。搅拌该混合物47小时，用HCl(浓)酸化至pH为1，生成物ppt通过硅藻土过滤。滤液用Et2O(3×300mL)萃取，真空浓缩并用MeOH/浓NH4OH(9∶1)处理。通过硅胶层析(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH,78∶18∶4)纯化含有该产物的溶液获得(S)-3-苯乙酰氨基-3-(3-吡啶基)丙酸铵盐。该产物用HCl(6.0N,292mL)处理，回流加热5小时，冷却至室温，并用Et2O(3×200mL)萃取。将含水层调节至pH为12，真空浓缩，生成的固体用MeOH(2×300mL)研磨。蒸发该溶液获得钠盐。用MeOH(500mL)、2,2-二甲氧基丙烷(44mL)及HCl(4N二噁烷，84mL)处理，并在室温搅拌90小时。过滤该混合物并真空浓缩滤液。用Et2O(2×150mL)研磨灰白色生成物并干燥获得白色非晶形固体化合物AA4(96％ee)。
实施例2β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸(1)
将三乙基氧鎓四氟硼酸盐(11.7mL,1.0M在DCM中)加入到2-氧-3-哌啶-羧酸乙酯(AA1,2.0g,11.7mmol)的DCM(5.7mL)溶液中并搅拌4小时。加入溶于DCM(7.3mL)的N-CBZ-4-哌啶-丙酰肼(3.6g,11.8mmol)，将所得混合物搅拌18小时。该混合物用DCM(100mL)稀释并用饱和氯化钠(40mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发获得白色固体(AA2)。将该固体溶于MeOH(200mL)并回流6小时。冷却并蒸发该混合物。将白色固体再次溶于MeOH(200mL)并回流20小时。冷却并蒸发该混合物获得白色固体。将该白色固体(2.2g)溶于THF(5mL)，冷却至0℃，用LiOH(0.21g在2.0mL水中)水溶液处理。将该反应物搅拌1小时获得AA3·Li，加入MeCN(50mL)，随后加入AA4(1.5g)、HBTU(3.8g)、HOBT(1.1g)和NMM(1.2mL)。搅拌该混合物20小时，用DCM(100mL)稀释，用饱和氯化铵(30mL)洗涤，分离各层。干燥(硫酸钠)并蒸发有机层。粗制混合物通过中性氧化铝层析(洗脱液：DCM/MeOH,98/2)纯化获得甲酯。将该甲酯溶于THF(28mL)，冷却至0℃，并用LiOH(0.18g在70mL水中)水溶液处理。将该反应物搅拌1小时，用醋酸(4mL)酸化，并用DCM(3×50mL)萃取。干燥(硫酸钠)并蒸发合并的有机物获得相应的羧酸。将该酸(0.65g)溶于二噁烷(30mL)和水(30mL)中。加入5％钯炭(0.11g)并用50磅氢氢化该混合物0.5小时。该混合物通过硅藻土过滤，用水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤。分离各层并冻干含水层获得白色固体(1)：mp97-100℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(t,1H),8.55(m,1H),8.41(m,1H),7.75(t,1H),7.23-7.39(m,2H),5.16(t,1H),3.78-3.91(m,2H),3.09-3.55(m,4H),2.57-2.84(m,4H),1.97-2.10(m,2H),1.76-1.91(m,3H),1.56-1.71(m,2H),1.15-1.51(m,3H)；MS m/e 427(MH+)。
实施例3β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-丙酸(2)
采用HBTU/HOBT将中间体AA3(0.90mmol)和β-Ala-OMe(0.90mmol)偶合，并且如实施例1所述使该产物继续反应获得2。分离化合物2，为白色薄片：mp86-90℃。1HNMR(DMSO-d6)δ3.89-3.99(m,1H),3.31-3.49(m,3H),2.89-3.08(m,3H),2.83(t,1H),2.38(t,1H),2.12-2.28(m,4H),1.89-2.08(m,4H),1.73-1.80(m,1H),1.56-1.63(m,2H),1.39-1.50(m,4H)；MS m/e 350(MH+)。
实施例4β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸(3)
采用HBTU/HOBT将中间体AA3(使用N-Boc衍生物并在合成结束时用4N HCl的二噁烷溶液去保护，0.80mmol)和Nα-Cbz-Dpr-OMe(0.80mmol)偶合，并且如对化合物1的描述使该产物继续反应获得3。分离为白色薄片的化合物3:mp142-145℃；MS m/e499(MH+)。C25H34N6O5·2.8HCl·1.7H2O(631.30)的分析计算值：C,47.57；H,6.42；N,13.32；Cl,15.73。实测值：C,47.20；H,6.39；N,13.70；Cl,15.96。
实施例5β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯(4)
采用HBTU/HOBT将中间体AA3(使用N-Boc衍生物并在合成结束时用4N HCl的二噁烷溶液去保护，1.0mmol)和3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸2-二乙基氨基-2-氧代乙酯(1.0mmol)偶合，并且如对化合物1的描述使该产物继续反应获得4。3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸2-二乙基氨基-2-氧代乙酯的制备如下。将3-N-Boc-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸(1.9mmol；采用与在实施例2中制备其苯乙酰胺衍生物同样的方法制备)溶于EtOAc(50mL)和TEA(0.3mL)并用2-Cl-N,N-二乙基乙酰胺(0.60mL)处理。搅拌该混合物22小时，用饱和氯化铵(30mL)稀释，分离各层。将有机层干燥(硫酸钠)、蒸发并通过硅胶层析(8％EtOH/DCM)纯化获得玻璃样物。用HCl(4N在二噁烷中，10mL)处理该玻璃样物，搅拌3小时，蒸发并用乙醚(50mL)研磨，获得作泡沫状的3-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸2-二乙基氨基-2-氧代乙酯的二盐酸盐。分离为白色粉末的化合物4:mp110-113℃；MS m/e 540(MH+)。C28H41N7O4·3.0HCl·2.5H2O·0.7二噁烷(755.77)的分析计算值：C,48.95；H,7.28；N,12.97；Cl,14.07。实测值：C,48.99；H,7.09；N,12.60；Cl,13.69。
实施例6N-叔丁氧基羰基-4-哌啶-3-丙酸(AC3)
在-78℃向草酰氯(24.8mL+50mmol)的DCM(200mL)溶液中滴加DMSO(7.0mL)。搅拌该混合物30分钟，用AC1(8.2g,38mmol)处理并搅拌2小时。滴加加入三乙胺(31.7mL)，将该混合物温热至室温，并用水(30mL)稀释该混合物。分离各层；有机层用饱和氯化铵(30mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发，并通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化获得白色固体的AC2。在5℃用AC2(7.3g)处理，2-(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯(13.1g,38mmol)和DCM(40mL)的溶液温热至室温，搅拌2.5小时，蒸发至干燥。用戊烷(50mL)处理该固体，并通过过滤去除氧化三苯基膦。将所述戊烷溶液浓缩，所述固体通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷)纯化获得玻璃样物。将所述玻璃样物溶于EtOH(60mL)并用水(60mL)和氢氧化钠(59mL,+1.0N)在室温处理该溶液。搅拌该混合物4小时，用柠檬酸(8g)酸化，用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸镁)并蒸发获得白色固体的AC3。MS m/e 256(MH+)。
实施例7β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸(5)
在5℃搅拌中间体AC3(11.2g,45mmol)、无水肼(45mmol)、HBTU(60mmol)、HOBT(60mmol)、MeCN(200mL)和NMM(90mmol)4小时。该混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和氯化铵(50mL)洗涤，分离各层。将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发获得AC4。在室温搅拌DCM(100mL)、三甲基氧鎓四氟硼酸盐(6.6g)和AA1(7.6g)4小时，用AC4(溶于30mL DCM中)处理并搅拌21小时。该混合物用DCM(200mL)稀释，并用饱和氯化钠(30mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。残余物溶于MeOH(420mL)并回流24小时。冷却并蒸发该混合物获得白色固体。将所述白色固体溶于THF(10mL)，冷却至0℃，并用LiOH一水合物水溶液(0.96g在10mL水中)处理。将该反应物搅拌6小时，加入MeCN(200mL)，随后加入αS-苄氧基羰基氨基-丙酸甲酯盐酸盐(6.0g)、HBTU(16g)、HOBT(3.1g)和NMM(5.0mL)。将该混合物搅拌20小时冷却，用DCM(100mL)稀释，用饱和氯化铵(30mL)洗涤，分离各层。将有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。粗制混合物通过中性氧化铝层析(洗脱液：DCM/MeOH,99/1)纯化，获得甲酯AC6。将该甲酯溶于THF(28mL)，冷却至0℃，并用LiOH一水合物水溶液(0.25g在100mL水中)处理。将该反应物搅拌1小时，用柠檬酸(15mL)酸化，并用Et2O/THF(1∶1,150mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸钠)并蒸发，获得相应的羧酸。用二噁烷(16mL)和HCl(12mL,4N在二噁烷中)处理所述羧酸，搅拌7小时，蒸发成泡沫状物。用温MeCN(50mL)和Et2O(100mL)研制所述泡沫状物，干燥获得如白色薄片的化合物5:mp86-90℃；MS m/e 497(MH+)。C25H32N6O5·1.7HCl·2.5H2O·0.3二噁烷(630.02)的分析计算值：C,49.95；H,6.58；N,13.34；Cl,9.57。实测值：C,50.13；H,6.56；N,12.98；Cl,9.64。
实施例8β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯(6)
采用HBTU/HOBT将中间体AA3(使用N-Boc衍生物并在合成结束时用4 N HCl的二噁烷溶液去保护，1.0mmol)和Nα-Cbz-Dpr2-二乙氨基-2-氧代乙酯(如化合物4的描述由Nα-Cbz-Dpr(Boc)-OH和2-Cl-二乙基乙酰胺制备，1.0mmol)偶合，并且如化合物1的描述使该产物继续反应获得6。分离出如白色粉末的化合物6:mp108-111℃；MS m/e 612(MH+)。C31H45N7O6·2.2HCl·0.5H2O·0.4二噁烷(736.21)的分析计算值：C,53.19；H,7.04；N,13.32；Cl,10.59。实测值：C,53.37；H,7.20；N,13.00；Cl,10.60。
实施例9β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-3-噻吩丙酸(7)
采用HBTU/HOBT将中间体AA3(使用N-Boc衍生物并在合成结束时用4 N HCl的二噁烷溶液去保护，1.5mmol)和3-氨基-3-(3-噻吩基)丙酸(1.5mmol)偶合，并且如化合物1的描述使该产物继续反应获得7。分离出如白色粉末的化合物7:mp127-131℃；MS m/e432(MH+)。C21H29N5O3S·2.4HCl·1.7H2O·0.4二噁烷(584.93)的分析计算值：C,46.41；H,6.55；N,11.97；Cl,14.55。实测值：C,46.58；H,6.58；N,11.64；Cl,14.56。
实施例10β-[[[5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸(8)
采用3的所述方法制备化合物8，不同的是，在与Meerwein’s试剂(3.0mmol)和随后与N-Boc-4-哌啶丙酰肼(3.0mmol)的反应中使用8-甲基中间体AD2(3.0mmol)而不是AA1。分离出如灰白色薄片的化合物8:mp140-143℃；MS m/e 513(MH+)。C26H36N6O5·2.9HCl·1.9H2O(652.58)的分析计算值：C,47.86；H,6.60；N,12.88；Cl,15.76。实测值：C,47.76；H,7.00；N,13.22；Cl,16.03。
实施例11β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)Z-1-氟乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸(9)
采用流程AE中描述的方法制备化合物9。如下制备中间体AE1。将氯化锂(0.39g)加入到冷却至0℃的三乙基2-氟-2-膦酰基乙酸酯(1.84mL)和1,8二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.15mL)的乙腈(6mL)溶液中。搅拌该混合物直到所述氯化锂溶解形成均匀的溶液。将N-Boc-哌啶-4-甲醛(1.61g)的乙腈(2.0mL)加入到该混合物并在室温搅拌24小时。用饱和氯化铵(20mL)淬火该反应，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用饱和氯化钠(50mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并蒸发获得2.27g(E)-2-氟-3-(N-Boc-哌啶-4-基)丙酸乙酯(AE1)。如流程AA所示使AE1继续反应获得9。分离出如白色薄片的化合物9:mp147-150℃；MS m/e 515(MH+)。C25H31FN6O5·2.3HCl·1.6H2O(627.25)的分析计算值：C,47.88；H,5.87；N,13.40,Cl,13.00。实测值：C,48.26；H,6.02；N,12.90；Cl,12.74。
实施例12β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-4-吡啶丙酸(10)
如对化合物5的描述由中间体AC3(1.5mmol)和3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(1.0mmol)制备化合物10。分离出如黄色薄片的化合物10:mp235℃；MS m/e 425(MH+)。C22H28N6O3·3.1HCl·3.0H2O(635.63)的分析计算值：C,45.35；H,6.52；N,13.22；Cl,17.29。实测值：C,45.67；H,6.59；N,12.94；Cl,17.30。
实施例13β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-4-(3,5-二甲基异噁唑基)磺酰氨基-丙酸(11)
如化合物5的描述由中间体AC3(4.0mmol)和3-氨基-αS-4-(3,5-二甲基异噁唑基)磺酰氨基丙酸甲酯(3.0mmol)制备化合物11。分离出如玻璃样物的化合物11:mp145-148℃；MS m/e 522(MH+)。C22H31N7O6S·2.8HCl·2.0H2O·0.5二噁烷(703.78)的分析计算值：C,40.96；H,5.99；N,13.93；Cl,14.11。实测值：C,40.63；H,5.82；N,14.00；Cl,13.11。
实施例14β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸(12)
在室温下搅拌DCM(100mL)、三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3.0g)和AA1(2.0g)24小时，用AC4(5.4g，溶于17mL DCM中)处理并搅拌24小时。所述混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和氯化钠(50mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。将黄色泡沫样物溶于MeOH(179mL)并回流24小时。冷却该混合物，蒸发并在硅胶上(MeOH/DCM/NH4OH,5∶94∶1)纯化获得固体。将该固体溶于THF(7mL)，冷却至0℃，用LiOH一水合物水溶液(0.89g在19mL水中)处理。搅拌该反应物6小时，并加入MeCN(190mL)，随后加入AA4盐酸盐(4.8g)、HBTU(13.5g)、HOBT(2.6g)和NMM(4.7mL)。将所述混合物搅拌20小时冷却，用DCM(300mL)稀释，用水(100mL)洗涤，分离各层。将有机层干燥(硫酸镁)并蒸发。粗制混合物通过中性氧化铝层析(洗脱液：DCM/MeOH,99/1)纯化，获得甲酯AC6。将该甲酯溶于THF(46mL)，冷却至0℃，并用LiOH一水合物水溶液(0.29g在116mL水中)处理。将该反应物搅拌0.5小时，用醋酸(15mL)酸化，并用DCM(300mL)萃取。将合并的有机物干燥(硫酸镁)并蒸发，获得相应的羧酸。用二噁烷(20mL)和HCl(3mL,4N在二噁烷中)处理所述羧酸，搅拌1小时，并蒸发成泡沫状物。用温MeCN(50mL)和Et2O(100mL)研制所述泡沫状物，然后从水中冻干获得如澄明薄片的化合物12:mp134-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.55-9.59(m,1H),8.94-9.24(m,2H),8.81(d,1H),8.53-8.65(m,1H),8.01-8.04(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.54(d,1H),5.29-5.35(m,1H),4.11-4.26(m,2H),3.26-3.49(m,2H),2.93-3.00(m,3H),2.63-2.69(m,1H),1.91-2.43(m,8H),1.65-1.69(m,2H)；MS m/e 425(MH+)。C22H28N6O3·2.8HCl·3.2H2O(562.62)的分析计算值：C,47.08；H,6.25；N,14.72；Cl,17.69。实测值：C,47.00；H,6.09；N,14.37；Cl,17.82。
实施例15β-([[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-喹啉基丙酸(13)
如对化合物5的描述由中间体AC3(3.0mmol)和3-氨基-3S-(3-吡啶基)丙酸甲酯(2.4mmol)制备化合物13。分离出白色泡沫样化合物13:mp130-133℃；MS m/e 475(MH+)。C26H30N6O3·3.6HCl·3.9H2O·1.6二噁烷(798.05)的分析计算值：C,47.03；H,6.82；N,14.22。实测值：C,46.64；H,7.02；N,14.58。
实施例16β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄基磺酰氨基-丙酸(14)
如对化合物5的描述由中间体AC3(4.0mmol)和3-氨基-αS-苄基磺酰氨基丙酸甲酯(3.0mmol)制备化合物14。分离出如玻璃样的化合物14:mp125-128℃；MS m/e 517(MH+)。C24H32N6O5S·2.9HCl·2.0H2O(658.38)的分析计算值：C,43.78；H,5.96；N,12.76；Cl,15.62。实测值：C,43.42；H,6.12；N,12.57；Cl,15.37。
实施例17β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-3-吡啶基乙酰氨基-丙酸(15)
如对化合物5的描述由中间体AC3(5.0mmol)和3-氨基-αS-3-吡啶基乙酰氨基丙酸甲酯(4.0mmol)制备化合物15。分离出如白色薄片的化合物15:mp128-131℃；MS m/e 482(MH+)。
实施例18β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-异丁氧基羰基氨基-丙酸(16)
如对化合物5的描述由中间体AC3(3.3mmol)和3-氨基-αS-异丁基氧基羰基氨基丙酸甲酯(2.1mmol)制备化合物16。分离出如白色薄片的化合物16:mp130-133℃；MS m/e 463(MH+)。C22H34N6O5·2.2HCl·2.0H2O·1.0二噁烷(666.90)的分析计算值：C,46.83；H,7.28；N,12.60；Cl,11.70。实测值：C,47.21；H,7.08；N,12.27；Cl,11.46。
实施例19β-[[[3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸(17)
如流程AF所述制备化合物17。在60℃将吡啶AF1(2.0g,0.0108mol)和肼(0.40mL,1当量)的二噁烷(54mL)溶液加热2小时，冷却至室温，并蒸发至干燥。该产物用DCM(55mL)、AF2(2.8g,1当量)、EDC盐酸盐(2.5g,1.2当量)、NMM(1.5mL)和HOBT(2mg)处理，并在室温搅拌18小时。该混合物用DCM(100mL)稀释，有机层用水(3×50mL)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发至泡沫样物。该泡沫样物用甲苯(106mL)、4A分子筛和醋酸(6mL)处理，并在Dean-Stark装置中加热22小时。将该反应物冷却，蒸发，残余物通过硅胶层析(2％MeOH/DCM)纯化获得如黄褐色固体的AF3(1.65g)。如流程AA所述(参见1)使中间体AF3继续反应得到17。分离出如白色粉末的化合物17:mp117-120℃；MS m/e 423(MH+)。C22H26N6O3·3.0HCl·2.0H2O(567.89)的分析计算值：C,46.53；H,5.86；N,14.80；Cl,18.73。实测值：C,46.59；H,5.84；N,14.51；Cl,18.42。
实施例20
如口服组合物的特别的实施方案，用足够细分散的乳糖配制100mg的实施例2的化合物1以提供580-590mg的总量来填充0号硬胶囊。
本发明的三唑并吡啶化合物是GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。例如，当以3mg/kg剂量口服时，化合物1表现出长达360分钟的对犬体内血小板聚集的阻断(参见表Ⅲ)。所述化合物中止纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)的结合，因而抑制血小板聚集。因此，这些化合物对治疗血小板介导的血栓形成疾病如动脉和静脉血栓形成、急性心肌梗塞、溶栓治疗和血管成形术后的血管再闭塞以及各种血管闭塞性疾病是有效的。由于正常血小板聚集的最后共同通道是纤维蛋白原与活化、暴露的GPⅡb/Ⅲa结合，因此这一结合的抑制表示了似乎合理的抗血栓形成方法。通过刺激物如ADP、胶原和凝血酶活化所述受体，将结合区域暴露给纤维蛋白原的两个不同的肽区域：α-链Arg-Gly-Asp(RGD)和γ-链400-411。如下文描述的药理学研究结果证明，本发明的所述化合物显示了阻断纤维蛋白原与分离的GPⅡb/Ⅱa结合(IC50’s 0.0004-0.0072μM)、在各种血小板刺激物存在时体外抑制血小板聚集(IC50’s 0.016-1.3μM对凝血酶)以及在动物模型中抑制体内血小板聚集的能力。
实施例21体外固相纯化糖蛋白ⅡB/ⅢA结合分析。
用溶于10mM HEPES、150mM NaCl、1mM MgCl2(pH7.4)的RGD-亲和纯化的GPⅡb/Ⅲa(有效范围0.5-10μg/mL)以50μl/孔包被96孔Immulon-2微量滴定板(Dynatech-Immulon)。覆盖该板并在4℃孵育过夜。弃去所述GPⅡb/Ⅱa溶液，加入150μl 5％BSA并在室温孵育1-3小时。用改良的Tyrodes缓冲液过量洗涤该板。将生物素化纤维蛋白原(25μl/孔)以2×终浓度加入到含有所述试验化合物(25μl/孔)的孔中。覆盖该板并在室温孵育2-4小时。孵育完成前20分钟，将一滴A试剂(Vecta Stain ABC辣根过氧化物酶试剂盒，Vector实验室，Inc.)和一滴B试剂加入混合为5mL改良的Tyrodes缓冲液混合物中并使其静置。弃去所述配体溶液并用改良的Tyrodes缓冲液洗涤(5×200μl/孔)该板。加入Vecta Stain HRP-生物素-抗生物素蛋白试剂(50μl/孔，如上制备)并在室温孵育15分钟。弃去所述Vecta Stain溶液，并且所述孔用改良的Tyrodes缓冲液洗涤(5×200μl/孔)。加入展开缓冲液(10mL的50mM柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液＠pH5.3,6mg邻苯二胺，6μl 30％H2O2；50μl/孔)并在室温孵育3-5分钟，然后加入2N H2SO4(50μl/孔)。在490nM读取吸光度。结果显示于表Ⅱ。
实施例22凝血酶诱导凝胶过滤的血小板聚集的体外抑制分析。
计算血小板聚集的百分率作为化合物处理组血小板浓度比对照处理组血小板浓度增加的透光度。将从未用药的正常供体获得的人血加入到含有0.13M枸橼酸钠的试管中。通过在25℃以200×g离心全血10分钟收集富含血小板的血浆(PRP)。将所述PRP(5mL)通过琼脂糖2B(柱床体积50mL)凝胶过滤，并将血小板计数调节至每样本2×107个血小板。以相当于350μl、50μl的20mM钙和50μl的试验化合物的量将下列成分加入到硅化比色杯：浓缩血小板滤液和Tyrode’s缓冲液(0.14M NaCl、0.0027M KCl、0.012M NaHCO3、0.76mM Na2HPO4、0.0055M葡萄糖、2mg/mL BSA和5.0mMHEPES＠pH7.4)。加入激动剂(1单位/mL的凝血酶50μl)以后，在BIODATA聚集测定仪(agregometer)中监测聚集3分钟。结果示于表Ⅱ。
表Ⅱ
体外试验结果
纤维蛋白原结合 血小板聚集*Cp# ％抑制(50μM) IC50(nM) ％抑制(50μM) IC50(μM)1 100％ 0.40 100％ 0.0162 98％ 7.2 98％ 1.303 100％ 0.48 100％ 0.0684 100％ 44.7 100％ 16.45 100％ 0.10 100％ 0.0236 100％ 8.2 100％ 1.97 100％ 0.75 100％ 0.358 100％ 18.1 100％ 2.19 100％ 1.7 100％ 0.5010 100％ 0.94 100％ 0.1811 100％ 1.1 100％ 0.1112 100％ 0.14 100％ 0.03013 100％ 0.44 100％ 0.05714 100％ 0.51 100％ 0.04315 100％ 1.4 100％ 0.1216 100％ 0.60 100％ 0.6017 90％ 443 NT ＞1*凝血酶诱导凝胶过滤的血小板的聚集。
实施例23
狗体内试验研究
用戊巴比妥钠(35mg/kg，静脉注射)麻醉成年杂种狗(8-13kg)并予人工呼吸。采用将顶端带压力传感器的Millar导管插入股动脉测定动脉血压和心率。将另一Millar传感器经颈动脉置入左心室(LV)测定LV末期舒张压和心肌收缩指数。从肢体电极记录Ⅱ导联心电图。将导管分别置于股动脉和股静脉以采集血样和输注药物。采用Modular Instrument数据获取系统连续监测反应。
抽取动脉血样(5-9mL)，置入含有3.8％枸橼酸钠的试管中以制备富含血小板的血浆(PRP)并测定对血凝参数的影响：凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血致活酶时间(APTT)。抽取单独的血样(1.5mL)置入EDTA中以测定红细胞压积和细胞计数(血小板、红细胞和白细胞)。采用symplate切割装置和Whatman滤纸从口腔面颊表面获得模板流血时间(template bleeding times)。
采用BioData聚集测定仪测定PRP聚集。全血聚集使用Chronolog阻抗聚集测定仪。用BioData或ACL 3000+凝聚分析仪测定PT和APTT。用Sysmex K-1000计数细胞。
将化合物溶于少量的二甲基甲酰胺(DMF)中并用生理盐水稀释至10％DMF的终浓度。用Harvard输注泵经静脉途径给予化合物。在15分钟内以0.33ml/min的恒定率给予药剂。在每次给药后及给药结束后30分钟内获取数据。以水溶液经由注射器给予口服药剂。
化合物引起得自体内的血小板聚集反应的显著抑制。因此，在全血中，所述化合物以0.1-10mg/kg的剂量抑制胶原刺激的(或ADP)聚集，同时伴有胶原刺激的血小板ATP释放的显著抑制。在PRP中，所述化合物在0.1-10mg/kg时也抑制胶原刺激的具有显著活性的血小板聚集。化合物在以直至1mg/kg剂量静脉给药时没有可测到的血液动力学影响。所述药物在0.1-1mg/kg时引起模板流血时间增加，而在治疗后迅速恢复。以所述化合物的任何剂量在治疗期间均没有观察到对凝聚的影响(PT或APTT)，而且血小板、白细胞和RBC计数没有改变。
该结果表明，所述化合物在以03-1.0mg/kg范围剂量静脉给药或以3mg/kg口服给药后，是来自体内的血小板聚集的广谱有效的抑制剂(拮抗胶原和ADP两种途径)。在较高剂量时所述抗聚集作用伴有出血时间的增加。没有观察到其它血液动力学或血液学的作用。所述结果示于表Ⅲ。表Ⅲ
狗体内试验研究结果
静脉给药 口服给药化合物# 剂量 持续时间* 剂量 时间*1 0.3mpk 180min 3mpk 360min3 0.1mpk 120min 1mpk 300min4 NT 1mpk ＜30min5 0.1mpk 120min 1mpk 360min8 NT 1mpk ＜30min12 0.1mpk 150min 1mpk 360min*表示抑制＞50％的ADP诱导的得自体内的血小板聚集的持续时间。NT=未检测。
虽然前面的说明书讲授了本发明的原理，为了说明的目的提供有实施例，而要理解的是本发明的实践包括来自以下权利要求及它们的等同物的范围内的所有通常的变异、改编和/或修饰。
Claims (24)
1．式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中M是(CH2)m、CH=CH、CH=CF、CF=CH或C≡C；
n是选自0、1或2的整数；
A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或
其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基；
R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；
R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
p是选自2或3的整数；
q是选自1、2或3的整数；
Z是CO2R8；
R5选自氢或C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；
其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的-杂芳基或CH-(C1-C8)烷基；
W选自氢或N(R6)T-R7；
R6选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
T选自C(O)、C(N-CN)或SO2；
R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基、(C1-C8)烷基氨基或未取代或取代的杂芳基(C0-C8)烷基；和
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
m是选自1、2或3的整数；
r是选自0或1的整数；和
R15选自氢或C1-C8烷基。
2．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8。
3．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中：M是(CH2)m或CH=CH；
R5是C(O)NHQ(CHW)rCO2R8；
其中Q选自CH2、CH-杂芳基或CH-取代的-杂芳基；
W选自氢或N(R6)T-R7；其中R6是H；T是C(O)；
R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基或(C1-C8)烷基氨基；
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立为C1-C8烷基；
R10是氢；
R15选自氢或C1-C4烷基；和
r是1。
4．权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐
其中M是(CH2)m、CH=CH或C≡C；和n是1。
5．选自下列结构式的权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐：
其中R8是氢或CH2CONEt2；
R13选自氢、3-吡啶基或3-喹啉基；
R14选自氢或NHCO2CH2Ph；和
R15选自氢或甲基。
6．下式的权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐选自：β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酯；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-3-噻吩丙酸；或β-[[[5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)Z-1-氟乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-β-4-吡啶丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-4-(3,5-二甲基异噁唑基)磺酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-喹啉基丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄基磺酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-3-吡啶基乙酰氨基-丙酸；β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-异丁氧基羰基氨基-丙酸；或β-[[[3-[2-(4-哌啶基)乙基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸。
8．权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐选自：β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-αS-苄氧基羰基氨基-丙酸；或β-[[[5,6,7,8-四氢-3-[2-(4-哌啶基)E-乙烯基]-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-8-基]羰基]氨基]-βS-3-吡啶基丙酸。
9．药用组合物，包括药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
10．药用组合物，其通过使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合来制备。
11．制备药用组合物的方法，其包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
12．在有此需要的患者中治疗血小板介导的血栓形成疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
13．权利要求12的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.1至约300mg/Kg/日。
14．在有此需要的患者中治疗由GPⅡb/Ⅲa介导的疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
15．权利要求14的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.1至约300mg/Kg/日。
16．在有此需要的患者中治疗由GPⅡb/Ⅲa介导的疾病的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求9的组合物。
17．权利要求16的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.1至约300mg/Kg/日。
18．在有此需要的患者中抑制血小板聚集的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
19．权利要求18的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约0.1至约300mg/Kg/日。
20．式AA3’的化合物及其盐：
其中M是(CH2)m、CH=CH或C≡C；A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基；
R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；
R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
p是选自2或3的整数；
q是选自1、2或3的整数；
Z是CO2R8；
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
m是选自1、2或3的整数；
R15和R16各自独立地选自氢或C1-C8烷基。
21．下式的权利要求20的化合物及其盐。
22．选自下列结构式的化合物及其盐。
23．形成式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的方法，包括使式AA3’化合物
与式H2N-Q(CHW)CO2R8(AA4’)化合物反应以形成式(Ⅰ)化合物，
其中M是(CH2)m、CH=CH或C≡C；
A选自哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、NHR2或
其中R9选自氢、C1-C8烷基、CH=(NH)、CMe=(NH)、C2-C6酰基、C1-C8烷氧基羰基或芳(C1-C8烷氧基)羰基；
R2选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
R10选自氢或C(O)N(R1)YZ，其中R1选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
Y选自(CH2)p、CH(R3)(CH2)q、(CH2)qCH(R3)、(CH(CO2R4)CH2)q、(CH2)qCHOH或哌啶-3-羧酸；
R3选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、芳(C1-C8)烷基或杂芳基；
R4选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
p是选自2或3的整数；
q是选自1、2或3的整数；
Z是CO2R8；
R5是C(O)NHQ(CHW)CO2R8；
其中Q选自CH2、CH-芳基、CH-杂芳基、CH-取代的-杂芳基或CH-(C1-C8)烷基；
W选自氢或N(R6)T-R7；
R6选自氢、C1-C8烷基或C2-C6酰基；
T选自C(O)、C(N-CN)或SO2；
R7选自C1-C8烷基、芳基、芳(C1-C8)烷基、芳(C1-C8)烷氧基、C1-C8烷氧基、(C1-C8)烷基氨基或未取代或取代的杂芳基(C0-C8)烷基；和
R8是氢、C1-C8烷基或CH2C(O)NR11R12；其中R11和R12各自独立地选自氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
m是选自1、2或3的整数；以及
R15和R16各自独立地选自氢或C1-C8烷基。
24．权利要求23的方法，该方法还包含将下式AA2’化合物
溶解于选自醇或诸如氯苯或甲苯的芳香剂溶剂中以形成溶液，加热该溶液形成化合物AA3’
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