JP2022524544A

JP2022524544A - Ｃ５ａ受容体の調節因子としての縮合ピペリジニル二環式化合物及び関連化合物

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Publication number: JP2022524544A
Application number: JP2021554679A
Authority: JP
Inventors: リー，ヤング; グオ，レンフェン; クリストフリーデマン，ニルス
Original assignee: インフラルクスゲーエムベーハー
Priority date: 2019-03-11
Filing date: 2020-02-07
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2040-02-07
Also published as: JP7360745B2; CN113784955A; EP3938351A1; BR112021017756A2; US20200290969A1; PE20220167A1; SG11202108957RA; WO2020182384A1; CA3129019A1; US11149009B2; MX2021011008A; KR20210137157A; IL285630A; AU2020234859A1; CL2021002357A1; US20210403433A1

Abstract

本発明は、C5a受容体に直接結合することによって哺乳動物C5a受容体の活性を調節する縮合ピペリジニル二環式化合物、メタ置換ピペリジニル化合物及びそれらの関連化合物に関する。本発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物、及びC5a受容体の病原性活性化を伴う疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。【選択図】図1JPEG2022524544000045.jpg24097

Description

本発明は、C5a受容体に直接結合することによって哺乳動物C5a受容体の活性を調節する縮合ピペリジニル二環式化合物、メタ置換ピペリジニル化合物及びそれらの関連化合物に関する。本発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物、及びC5a受容体の病原性活性化を伴う疾患又は障害の治療におけるそれらの使用にも関する。

補体系の活性化により生成するC5a
補体系は、先天免疫の重要な分岐であり、侵入微生物に対する宿主防御において重要な役割を果たす。これらの機能は、病原体及び病原体に冒された細胞を順次発見し、標識し、排除する機能的に関連したタンパク質によって行われる。補体タンパク質は、主に循環血の血漿に存在し、免疫監視機能を果たす。これらのタンパク質は、定常状態で不活性であり、感染、病原性機構、及び臓器移植等の人為的な誘因に応答した酵素カスケードによって活性化する。

補体タンパク質は、初期活性化機構が異なる3つの標準経路によって活性化される。3つの経路は、古典経路、副経路及びレクチン結合経路である。古典経路は、抗体複合体によって活性化される。副経路は、微生物の膜上に存在する或る特定の分子、病変部の変化した宿主細胞表面、腎臓透析中に見られる人工表面等の異種表面によって開始する。レクチン結合経路は、微生物の炭水化物構造へのマンノース結合レクチンタンパク質又はフィコリンの結合によって誘発される。開始後に、3つ全ての経路の進行及び増幅には、補体タンパク質の酵素的切断のカスケードが関与する同じ基礎的機構が利用される。3つ全ての経路は、C3転換酵素の形成に収束し、C3転換酵素は、生理活性フラグメントC3a及びC3bへのC3のタンパク質分解をもたらし、これらがC5の切断を引き起こす（非特許文献１）。

C5は、α鎖（約120 kDa）及びβ鎖（約75 kDa）を含む190 kDaのタンパク質である。α鎖のN末端の酵素的切断は、C5aを生じる。ヒトC5aは、コア構造及びフレキシブルなC末端を含む74アミノ酸の球状タンパク質である。64位のAsn残基にコンジュゲートした糖鎖は、非常に変わりやすい構造を有し、ヒトC5aの分子量は10 kDa～15 kDaの範囲となる。

C5aに加えて、C5のタンパク質分解によりC5bも生じ、これが続いて他の補体成分とC5b-9（MAC、膜侵襲複合体）を形成する。C3a、C5a及びMACは、補体活性化の末端エフェクターである。MACは、病原体又は損傷宿主細胞上に細胞膜貫通チャネルを形成し、細胞溶解を引き起こす。C3a及びC5aは、それらの強力な炎症誘発効果からアナフィラトキシンとみなされ、C5aはC3aよりもはるかに強力である。

C5a機能
C5aは、感染及び損傷に対する迅速な自然免疫応答を推進する重要な要素である。C5aは、ヒスタミン及びTNF-αの放出を誘導する。C5aは顆粒球を活性化する。特に、C5aは様々な好中球活性を刺激する。より低濃度では、C5aは好中球の強力な化学誘引物質である。より高濃度では、C5aは顆粒酵素の放出、酸化バーストの誘発によるオキシダントの生成を誘導する。C5aは、炎症誘発性サイトカインの産生及び放出を刺激し、これが血管拡張を引き起こし、血管透過性を上昇させ、好中球の溢出を更に増進する。好中球は両刃の剣である。好中球は、一方では感染を防ぎ、他方では、C5aの活性が過剰である場合に急性又は慢性の組織損傷を直接引き起こす。

C5aは、適応免疫の複雑な調節においても役割を果たす。C5aは、抗原提示細胞とT細胞との間の相互作用に関与する。C5aはT細胞の分化、生存及び増殖を調節することができる。例えば、Th-17細胞のC5a媒介プライミング及び分化、並びにIL-17産生は、幾つかの自己免疫疾患の基礎的機構であることが提唱されている（非特許文献２）。

C5a機能は、主にC5a受容体1によって媒介される
C5aは、その同族受容体であるC5a受容体1（C5aR1）及び後に同定されたC5a受容体様2（C5aR2）を介してその機能を発揮する。どちらの受容体も7回膜貫通ヘリックスドメインからなり、一次配列におよそ35%の相同性を有する。C5aR1は、顆粒球及び単球、並びにT細胞等の非骨髄性免疫細胞を含む免疫細胞によって発現される。C5aR1は腎臓、肝臓及び肺等の多くの器官の非免疫細胞にも見られる。C5aR1は、Gタンパク質共役受容体であり、cAMP及びカルシウム媒介性経路等の幾つかの下流のGタンパク質共役シグナル伝達経路と関連している。C5aR1欠損動物モデル及び薬理学的阻害を含む機能喪失アプローチから、C5aR1が様々な病態生理学的状況において多面的なC5a機能を媒介し、これがC5a関連障害の治療を目標とした医薬開発及び臨床に抗体及びアンタゴニスト等のC5aR1阻害剤を用いることの根拠となることが示されている（非特許文献３）。

C5aR2は、細胞内及び細胞膜上の両方に局在化する。C5aR2は、Gタンパク質と関連しないため、歴史的に非機能的デコイ受容体と考えられ、C5aR1と比較して殆ど注目されていなかった。しかしながら、実験的観察の積み重ねにより、C5aR2が生物学的状況に応じて炎症誘発効果及び抗炎症効果の両方を有し得ることが示されている。

C5a-C5aR1軸は、様々な障害にとって有望な治療標的である
C5aは腎臓関連障害、心血管障害、呼吸器疾患、皮膚障害、関節炎、神経変性障害（アルツハイマー型認知症）、虚血再灌流障害、多発性硬化症、移植片拒絶反応、加齢黄斑変性、好中球性皮膚症及び癌を含むが、これらに限定されない広範な疾患と関連付けられている。この考えと一致して、前臨床データ及び臨床データにより、幾つかの障害においてC5a-C5aR1相互作用を阻害することの潜在的利益が強調されている（非特許文献４～７）。

C5又はC3の標的化に対するC5a又はC5a受容体の標的化
原則として、病原性C5a機能を遮断する様々な方法がある。これは、例えば抗C5a抗体を用いて又はC5aR1阻害剤によってC5aを直接中和することで遮断することができる。C5の切断の阻害によりC5a生成を遮断することによってもこれを達成することができ、これは、C5自体又はC3等のその上流の活性化因子を標的化することによって達成され得る。しかしながら、その上流の補体分子を標的化することによるC5a機能の遮断は、本質的に外因経路の存在によって複雑となる。外因経路は、C5の切断及びその後のC5aの生成をもたらす、3つの標準経路以外の経路を指す。外因経路には、補体の領域外の広範なプロテアーゼが利用される。これらのプロテアーゼには、凝固カスケードと関連するか又は炎症応答及び組織損傷時に活性化される、微生物によって放出されるプロテアーゼが含まれる（非特許文献８）。

したがって、C3又はC5を標的化する方法では、外因経路によるC5切断が遮断されず、C5a生成が完全には遮断されないため、治療効果が損なわれる可能性がある。

加えて、C5a又はC5a受容体の標的化は、C5及びC3の標的化と比べ、他の潜在的な臨床上の利益を有する。例えば、C5又はC3の阻害では、C5aだけでなく、C5b及びその後のMACの形成も遮断される。一方、C5a又はC5a受容体の標的化は、MAC生成をそのままの状態に保ち、これは、MACがその殺菌効果及び殺腫瘍効果により恒常性の維持において重要な役割を果たすことから利点であり得る。C5a又はC5a受容体を標的化する臨床的介入は、C5又はC3を標的化する介入よりも感染合併症のリスクが低い可能性がある。

Merle, N.S., et al., Complement System Part I - Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Front Immunol, 2015. 6: p. 262. Schatz-Jakobsen, J.A., et al., Structural and functional characterization of human and murine C5a anaphylatoxins. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr, 2014. 70(Pt 6): p. 1704-17. Klos, A., et al., International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [corrected]. LXXXVII. Complement peptide C5a, C4a, and C3a receptors. Pharmacol Rev, 2013. 65(1): p. 500-43. Ricklin, D., et al., The renaissance of complement therapeutics. Nat Rev Nephrol, 2018. 14(1): p. 26-47. Tesar,V. and Z. Hruskova, Avacopan in the treatment of ANCA-associated vasculitis. Expert Opin Investig Drugs, 2018. 27(5): p. 491-496. Li, G., et al., Neuroprotective effects of argatroban and C5a receptor antagonist(PMX53) following intracerebral haemorrhage. Clin Exp Immunol, 2014. 175(2): p. 285-95. Nunez-Cruz, S., et al., Genetic and pharmacologic inhibition of complement impairs endothelial cell function and ablates ovarian cancer neovascularization. Neoplasia, 2012. 14(11): p. 994-1004. Riedemann, N.C., et al., Controlling the anaphylatoxin C5a in diseases requires a specifically targeted inhibition. Clin Immunol, 2017. 180: p. 25-32.

上で説明したように、C5a-C5aR1軸は、様々な障害の治療にとって有望な治療標的である。本発明者らは今回、C5a受容体を直接標的化することで、C5又はC3の標的化と関連する欠点を回避する新規の化合物を調製することができた。
本発明では、新規のC5aR1調節因子の合成及び生物学的効果を説明する。本発明の化合物は、C5a受容体に対する高い結合親和性、ひいてはC5a媒介生理的効果の高い遮断活性を示す。

第1の態様において、本発明は、一般式(XXI)：

（式中、
C¹は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR¹置換基で置換され、
C²は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR²置換基で置換され、
C³は、C_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_3～8シクロアルキル、C_3～8シクロアルキル-C_1～4アルキル、アリール、アリール-C_1～4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C_1～4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C_1～4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、各C³は、任意に1つ～3つのR³置換基で置換され、
各R¹は、独立してハロゲン、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a及び-S(O)₂NR^aR^bからなる群から選択され、ここで、各R^a及びR^bは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^cは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^a、R^b及びR^cの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR¹置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R²は、独立してハロゲン、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-CONR^dR^e、-C(O)R^d、-OC(O)NR^dR^e、-NR^eC(O)R^d、-NR^eC(O)₂R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dR^e、-OR^d及び-S(O)₂NR^dR^eからなる群から選択され、ここで、各R^d及びR^eは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^fは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^d、R^e及びR^fの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR²基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R³は、独立してハロゲン、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hCO₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-OR^j、-S(O)₂NR^gR^h、-X⁴-R^j、-NH-X⁴-R^j、-O-X⁴-R^j、-X⁴-NR^gR^h、-X⁴-NHR^j、-X⁴-CONR^gR^h、-X⁴-NR^hC(O)R^g、-X⁴-CO₂R^g、-O-X⁴-CO₂R^g、-NH-X⁴-CO₂R^g、-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-O-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-NHR^j及び-NHCH₂R^jからなる群から選択され、ここで、X⁴はC_1～4アルキレンであり、各R^g及びR^hは、独立して水素、C_1～8アルキル若しくはヘテロアルキル、C_3～6シクロアルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rⁱは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各R^jはC_3～6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、R^g、R^h、Rⁱ及びR^jの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、メチル、CF₃、ヒドロキシ、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、-C(O)O-C_1～8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR³基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH₃であり、
R⁸及びR⁹は、互いに独立して水素、ハロゲン、C₁～C₈アルキル、C₁～C₈ハロアルキル及びC₁～C₈アルコキシからなる群から選択されるか、又はR⁸及びR⁹は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R⁸及びR⁹の少なくとも一方が水素ではない）を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体に関する。

第2の態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体と第1の態様による化合物とを含む医薬組成物に関する。

第3の態様において、本発明は、医学に使用される、第1の態様による化合物に関する。

第4の態様において、本発明は、C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害の治療に使用される、第1の態様による化合物に関する。

この発明の概要は、必ずしも本発明の全ての特徴を記載しているわけではない。他の実施形態が以下の詳細な説明を検討することから明らかとなる。

本発明の化合物の一般的合成スキームを示す図である。概して、本発明による化合物は、経路Aに概説される一般的合成法によって調製される。式(I)による化合物の一般的合成スキームを示す図である。概して、式(I)による化合物は、経路A又は経路Bに概説される一般的合成法によって調製することができる。

定義
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

好ましくは、本明細書において使用される用語は、"A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Koelbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland）に記載のように定義される。

以降の本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、文脈により特に必要とされない限り、用語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」等の別形は、示された整数若しくは工程又は複数の整数若しくは複数の工程の群を包含することを意味するが、その他のあらゆる整数若しくは工程又は複数の整数若しくは複数の工程の群を除外することを意味しないと解釈される。

幾つかの文書（例えば、特許、特許出願、科学出版物、製造業者の仕様書、使用説明書、GenBankアクセッション番号配列寄託等）が、本明細書の文章の至るところで引用されている。本明細書中のいずれの記載も、本発明が先行発明のためにかかる開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるものではない。本明細書で引用される文献の幾つかは、「引用することにより本明細書の一部をなす」として特徴付けられる。そのような本明細書の一部をなす参考文献の定義又は教示と本明細書に列挙される定義又は教示との間に矛盾が生ずる場合に、本明細書の文章が優先される。

本発明の文脈（context）において、C5aは特にヒトC5aを指す。ヒトC5のアミノ酸配列は、UniProtKB P01031（CO5_HUMAN）のアクセッション番号で見ることができる。

本発明の文脈において、「C5a受容体」という表現は、細胞表面上の任意の潜在的C5a結合リガンド、特にC5aが結合し、該受容体に対する反応（例えば受容体の活性化又は阻害）を引き起こし得る任意の受容体タンパク質を指す。「C5a受容体」という用語は、C5aR及びC5L2の2つの受容体を特に包含する。C5aRの代替名は、C5aR1及びCD88である。C5L2の代替名は、C5aR2である。本発明の或る特定の実施形態は、C5a受容体活性を（例えばC5a受容体に結合することによって）調節する化合物を指す。これらの文脈において、「C5a受容体」という用語は、(i)C5aR、又は(ii)C5L2、又は(iii)C5aR及びC5L2の両方を指し得る。これは、一部の化合物がC5a受容体の一方のみ（すなわち、C5aR又はC5L2のいずれか）の活性を調節し、他の化合物が両方のC5a受容体（すなわち、C5aR及びC5L2の両方）の活性を調節することを意味する。

本明細書において使用される場合、第1の化合物（例えば、本発明の化合物）は、第2の化合物（例えば、標的タンパク質）に対する解離定数K_dが、1 mM以下、好ましくは100 μM以下、好ましくは50 μM以下、好ましくは30 μM以下、好ましくは20 μM以下、好ましくは10 μM以下、好ましくは5 μM以下、より好ましくは1 μM以下、より好ましくは900 nM以下、より好ましくは800 nM以下、より好ましくは700 nM以下、より好ましくは600 nM以下、より好ましくは500 nM以下、より好ましくは400 nM以下、より好ましくは300 nM以下、より好ましくは200 nM以下、更により好ましくは100 nM以下、更により好ましくは90 nM以下、更により好ましくは80 nM以下、更により好ましくは70 nM以下、更により好ましくは60 nM以下、更により好ましくは50 nM以下、更により好ましくは40 nM以下、更により好ましくは30 nM以下、更により好ましくは20 nM以下、更により好ましくは10 nM以下である場合に、上記第2の化合物に「結合」するとみなされる。

本発明による「結合」という用語は好ましくは、特異的結合に関する。「特異的結合」は、化合物（例えばタンパク質リガンド又は核酸アプタマー）が、別の標的との結合と比較して特異的な標的（例えば標的タンパク質又は標的エピトープ）とより強く結合することを意味する。化合物は、該化合物が第2の標的に対する解離定数より低い解離定数（K_d）で第1の標的と結合する場合、第2の標的と比較して第1の標的とより強く結合する。好ましくは、化合物が特異的に結合する標的についての解離定数（K_d）は、該化合物が特異的に結合しない標的についての解離定数（K_d）より10倍超、好ましくは20倍超、より好ましくは50倍超、更により好ましくは100倍超、200倍超、500倍超又は1000倍超低い。

本明細書において使用される場合、「K_d」（通常、「mol/L」（「M」と略されることもある）で測定される）という用語は、化合物（例えば本発明の化合物）と標的分子との間の特定の相互作用の解離平衡定数を指すことを意図する。

化合物の結合親和性を決定する方法、すなわち、解離定数K_dを決定する方法は当業者に知られており、例えば、当該技術分野で既知の以下の方法：表面プラズモン共鳴（SPR）ベースの技術、バイオレイヤー干渉法（BLI）、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、フローサイトメトリー、等温滴定型熱量測定（ITC）、分析的超遠心分離、ラジオイムノアッセイ（RIA又はIRMA）及び増強化学発光（ECL）から選択され得る。通例、解離定数K_dは20℃、25℃、30℃又は37℃で決定される。他に具体的な指定がない限り、本明細書において挙げられるK_d値は、SPRによって20℃で決定される。

「天然」という用語は、或る対象物に適用されるものとして本明細書において使用される場合、対象物を自然中に見出すことができることを指す。例えば、自然中の供給源から単離することができる生物（ウイルスを含む）中に存在し、実験室において人間によって意図的に修飾されていないポリペプチド配列又はポリヌクレオチド配列は天然のものである。

本明細書において使用される場合、「患者」は、本明細書に記載される化合物を用いた（すなわち、本明細書に記載されるC5a受容体活性の阻害剤を用いた）治療により利益を得る可能性がある任意の哺乳動物又は鳥類を意味する。好ましくは、「患者」は、実験動物（例えばマウス又はラット）、家畜（例えばモルモット、ウサギ、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ウシ、ウマ、ロバ、ネコ又はイヌを含む）、又はサル及び類人猿（例えばアフリカミドリザル、チンパンジー、ボノボ、ゴリラ）、並びにヒトを含む霊長類からなる群から選択される。「患者」がヒトであることが特に好ましい。「患者」及び「治療対象の被験体」（又は簡単に言えば「被験体」）という用語は、本明細書において区別なく使用される。

本明細書において使用される場合、疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」、又は疾患又は障害の「治療」は、以下の1つ以上を達成することを意味する：（a）障害の重症度を軽減する及び／又は期間を短縮すること、（b）治療中の障害（複数の場合もある）に特徴的な症状の発症を制限又は予防すること、（c）治療中の障害（複数の場合もある）に特徴的な症状の悪化を抑制すること、（d）以前に障害（複数の場合もある）を持っていた患者の障害（複数の場合もある）の再発を制限又は予防すること、及び（e）以前に障害（複数の場合もある）の兆候を示していた患者の症状の再発を制限又は予防すること。

本明細書において使用される場合、疾患又は障害を「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、疾患又は障害の「予防（prevention）」又は「予防（法）（prophylaxis）」は、障害が或る特定の時間量において被験体に生じることを予防することを意味する。例えば、本発明の化合物（又は該化合物を含む医薬組成物）を、疾患又は障害を予防する目的で被験体に投与する場合、少なくとも投与した日、及び好ましくは投与した日の1日後又は数日後（例えば、1日～30日後又は2日～28日後又は3日～21日後又は4日～14日後又は5日～10日後）まで上記の疾患又は障害の発症を予防する。

本明細書において使用される場合、「投与すること（administering）」は、in vivoでの投与、及びex vivoでの組織、例えば静脈移植片への直接の投与を含む。

本発明による「医薬組成物」は種々の活性成分と希釈剤及び／又は担体とを混合した組成物の形態で存在してもよく、又は活性成分が部分的に若しくは全体に個別の形態で存在する調製物の組合せの形態を取ってもよい。このような組合せ又は調製物の組合せの例としてパーツのキット（kit-of-parts）がある。

「有効量」は、意図した目的を達成するのに十分な治療剤の量である。所与の治療剤の有効量は、作用物質の性質、投与経路、治療剤を投与する動物の大きさ及び種、並びに投与目的等の因子により変動し得る。各々の個別のケースにおける有効量は、当該技術分野において確立された方法に従って当業者が経験的に決定することができる。

「アルキル」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、他に記載のない限り、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわち、C_1～8は1個～8個の炭素を意味する）。「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、指定数の環原子を有し（例えばC_3～6シクロアルキル）、完全に飽和しているか、又は環の頂点の間に二重結合を1つしか有しない炭化水素環を指す。「シクロアルキル」は、二環式及び多環式炭化水素環を指すことも意図される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O及びSから選択される1個～5個のヘテロ原子を含有し、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に四級化されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルは単環系、二環系又は多環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着し得る。

「アルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、-CH₂CH₂CH₂CH₂-にて例示されるようにアルカンに由来する二価ラジカルを意味する。通例、アルキル（又はアルキレン）基は、1個～24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、概して4個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する不飽和形態の「アルキレン」を指す。

「ヘテロアルキル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、規定数の炭素原子とO、N及びSからなる群から選択される1個～3個のヘテロ原子とからなり、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい、安定した直鎖若しくは分岐鎖、若しくは環状の炭化水素ラジカル又はその組合せを意味する。ヘテロ原子のO、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。同様に、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で又は別の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、規定数の炭素を含有し、O、N及びSからなる群から選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよいアルケニル基又はアルキニル基をそれぞれ意味する。ヘテロ原子のO、N及びSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。

「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が鎖末端のいずれか又は両方を占有していてもよい（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。

「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、それらの従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に付着したアルキル基を指す。さらに、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同じであっても又は異なっていてもよく、各々が付着する窒素原子と組み合わせて、3員～7員の環を形成していてもよい。

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は別の置換基の一部として、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、「C_1～4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル等を含むことが意図される。

「アリール」という用語は、他に記載のない限り、単一の環であっても、又は互いに縮合した若しくは共有結合的に連結した複数の環（最大3つの環）であってもよい多価不飽和、通例、芳香族の炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O及びSから選択される1個～5個のヘテロ原子を含有し、窒素原子及び硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に四級化されたアリール基（又は環）を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着し得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられ、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、キノリニル、キノリル、イソキノリル等が挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。

簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上に定義したアリール環及びヘテロアリール環の両方を含む。このため、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に付着したラジカルを含むことが意図される。

上記の用語（例えば「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施形態において、指定のラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。各種のラジカルの好ましい置換基を下に提示する。簡潔にするために、アリール及びヘテロアリールという用語は、下に提示する置換型又は非置換型を指し、「アルキル」という用語及び関連の脂肪族ラジカルは、置換されるという指定がない限り、非置換型を指すことが意図される。

アルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルとしばしば称される基を含む）の置換基は、0～(2m'+1)（ここで、m'は、かかるラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の-ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)₂R'、-NH-C(NH₂)=NH、-NR'C(NH₂)=NH、-NH-C(NH₂)=NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R''、-NR'S(O)₂R''、-CN及び-NO₂から選択される様々な基であり得る。R'、R''及びR'''は、各々独立して水素、非置換のC_1～6アルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のアリール、1個～3個のハロゲンで置換されたアリール、非置換のC_1～6アルキル、C_1～8アルコキシ若しくはC_1～6チオアルコキシ基、又は非置換のアリール-C_1～4アルキル基を指す。R'及びR''が同じ窒素原子に付着している場合、窒素原子と組み合わせて3員、4員、5員、6員又は7員の環を形成することができる。「アシル」という用語は、単独で又は別の基の一部として使用される場合、ラジカルの付着点に最も近い炭素上の2つの置換基が置換基=Oに置き換えられたアルキルラジカルを指す。

同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、様々であり、概して、0から芳香環系上の空の原子価（open valences）の総数までの範囲の数の-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO₂、-CO₂R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)₂R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH₂)=NH、-NR'C(NH₂)=NH、-NH-C(NH₂)=NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R''、-NR'S(O)₂R''、-N₃、ペルフルオロ(C₁～C₄)アルコキシ及びペルフルオロ(C₁～C₄)アルキルから選択され、R'、R''及びR'''は、独立して水素、C_1～6アルキル、C_3～6シクロアルキル、C_2～6アルケニル、C_2～8アルキニル、非置換のアリール及びヘテロアリール、(非置換のアリール)-C_1～4アルキル、並びに非置換のアリールオキシ-C_1～4アルキルから選択される。他の好適な置換基としては、炭素原子数1～4のアルキレン係留（tether）によって環原子に付着した上記のアリール置換基の各々が挙げられる。

アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つが、式-T-C(O)-(CH₂)_q-U-（式中、T及びUは、独立して-NH-、-O-、-CH₂-又は単結合であり、qは0～2の整数である）の置換基で任意に置き換えられてもよい。代替的には、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つが、式-A-(CH₂)_r-B-（式中、A及びBは、独立して-CH₂-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-又は単結合であり、rは1～3の整数である）の置換基で任意に置き換えられてもよい。そのように形成された新たな環の単結合の1つが二重結合で任意に置き換えられてもよい。代替的には、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の2つが、式-(CH₂)_s-X-(CH₂)_t（式中、s及びtは、独立して0～3の整数であり、Xは-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-又は-S(O)₂NR'-である）の置換基で任意に置き換えられてもよい。-NR'-及び-S(O)₂NR'-中の置換基R'は、水素又は非置換のC_1～6アルキルから選択される。

本明細書において使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（O）、窒素（N）及び硫黄（S）を含むことが意図される。

本明細書において使用される場合、「CYCLE」という用語は、環炭素原子の1個以上（例えば1個、2個、3個又は4個）が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環を意味する。「CYCLE」という用語は、完全に飽和した及び不飽和の環系、並びに部分的に不飽和の環系を指し、炭素環の考え得る全ての異性体形態を含むことを意図する（例えば、ピロリルは1H-ピロリル及び2H-ピロリルを含む）。CYCLEが単環式又は二環式アリール基である場合の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。CYCLEが単環式又は二環式シクロアルキル基である場合の例としては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。CYCLEが単環式又は二環式の飽和複素環である場合の例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。CYCLEが単環式、二環式又は三環式の部分的に飽和した複素環である場合の例としては、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。CYCLEが単環式、二環式又は三環式の芳香族複素環である場合の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書全体を通して、指数（index numbers）が本発明の化合物中の異なる置換基を区別するために使用される。かかる指数は、上付き又は下付きの使用についていかなる特定の意味も示すことなく、上付き数字又は下付き数字として使用される。言い換えると、上付きの指数及び下付きの指数は、区別なく使用される。例えば、式(I)、(XI)及び(XXI)は全て置換基C1、C2及びC3を有する。一部の式及び反応スキームでは、これらの置換基はC₁、C₂及びC₃と示され、他の式及び反応スキームでは、これらの置換基はC¹、C²及びC³と示される。しかし、C¹及びC₁は同じ置換基であり、C²及びC₂は同じ置換基であり、C³及びC₃は同じ置換基である。

「薬学的に許容可能な」は、連邦政府若しくは州政府の監督官庁により承認されていること、又は米国薬局方、若しくは動物における、より具体的にはヒトにおける使用のための他の一般的に認められた薬局方にリストされていることを意味する。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製された活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を無溶媒で（neat）又は好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基に由来する塩の例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な有機塩基に由来する塩としては、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む、一級、二級及び三級アミン、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（piperazine）、ピペラジン（piperadine）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を、無溶媒で又は好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギネート等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の或る特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することが可能な塩基性及び酸性の官能基の両方を含有する。

中性形態の化合物は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生することができる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は本発明の目的上、親形態の化合物と同等である。

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境で化学的又は生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバ内に入れることで本発明の化合物へとゆっくりと変換することができる。

本発明の或る特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の或る特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途について同等であり、本発明の範囲に含まれることが意図される。

本発明の或る特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば別個の鏡像異性体）は全て、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の1つ以上に天然に見られない割合の原子同位体を含有してもよい（例えば、¹Hの代わりに²H（すなわち、重水素、D））。例えば、化合物を放射性同位体、例えば三重水素（³H）、ヨウ素-125（¹²⁵I）若しくは炭素-14（¹⁴C）で放射標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化が、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲に包含されることが意図される。

本発明の実施形態
本発明をここでさらに記載する。以下の節では本発明の種々の態様をより詳細に規定する。以下に規定する各態様は、反対の内容が明示されない限り、任意の他の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であるとして示した任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示した任意の他の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。

第1の態様において、本発明は、一般式(XXI)：

（式中、
C¹は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR¹置換基で置換され、
C²は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR²置換基で置換され、
C³は、C_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_3～8シクロアルキル、C_3～8シクロアルキル-C_1～4アルキル、アリール、アリール-C_1～4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C_1～4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C_1～4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、各C³は、任意に1つ～3つのR³置換基で置換され、
各R¹は、独立してハロゲン、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a及び-S(O)₂NR^aR^bからなる群から選択され、ここで、各R^a及びR^bは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^cは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^a、R^b及びR^cの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR¹置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R²は、独立してハロゲン、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-CONR^dR^e、-C(O)R^d、-OC(O)NR^dR^e、-NR^eC(O)R^d、-NR^eC(O)₂R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dR^e、-OR^d及び-S(O)₂NR^dR^eからなる群から選択され、ここで、各R^d及びR^eは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^fは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^d、R^e及びR^fの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR²基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R³は、独立してハロゲン、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hCO₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-OR^j、-S(O)₂NR^gR^h、-X⁴-R_j、-NH-X⁴-R^j、-O-X⁴-R^j、-X⁴-NR^gR^h、-X⁴-NHR^j、-X⁴-CONR^gR^h、-X⁴-NR^hC(O)R^g、-X⁴-CO₂R^g、-O-X⁴-CO₂R^g、-NH-X⁴-CO₂R^g、-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-O-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-NHR^j及び-NHCH₂R^jからなる群から選択され、ここで、X⁴はC_1～4アルキレンであり、各R^g及びR^hは、独立して水素、C_1～8アルキル若しくはヘテロアルキル、C_3～6シクロアルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rⁱは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各R^jはC_3～6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、R^g、R^h、Rⁱ及びR^jの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、メチル、CF₃、ヒドロキシ、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、-C(O)O-C_1～8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR³基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH₃であり、
R⁸及びR⁹は、互いに独立して水素、ハロゲン、C₁～C₈アルキル、C₁～C₈ハロアルキル及びC₁～C₈アルコキシからなる群から選択されるか、又はR⁸及びR⁹は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R⁸及びR⁹の少なくとも一方が水素ではない）を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体に関する。

第1の態様の幾つかの実施形態において、Xは水素である。

第1の態様の幾つかの実施形態において、化合物は、式(XXIa)：

を有する。

第1の態様の幾つかの実施形態において、化合物は、式(Ia)又は式(XI)：

（式中、
X、C¹、C²及びC³は、上記のように定義され、
式(XI)のR⁸も上記のように定義され（すなわち、式(XI)において、R⁹が水素であり、したがって、上に挙げられる条件のためにR⁸が水素とはならず、R⁸及びR⁹が組み合わせて、縮合した飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環を形成し得ないことが明示的に示されないことから、R⁸はハロゲン、C₁～C₈アルキル、C₁～C₈ハロアルキル及びC₁～C₈アルコキシからなる群から選択され、
R⁴はシアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、(C₁～C₆)アルキル、(C₃～C₆)シクロアルキル、(C₁～C₆)アルキル-OH、(C₁～C₆)-アルキル-NR⁵R⁶、トリフルオロメチル、(C₁～C₆)アルコキシ、(C₁～C₆)チオアルコキシ、フェノキシ、COR⁷、NR⁵R⁶、NHCO(C₁～C₆)アルキル、SO₃H、SO₂(C₁～C₆)アルキル及びSO₂NR⁵R⁶からなる群から選択され、
R⁵及びR⁶は、各々独立して水素、(C₁～C₆)アルキル及び(C₃～C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、
R⁷は、独立してヒドロキシル、(C₁～C₆)アルコキシ、フェノキシ又は-NR⁵R⁶であり、
mは0～4であり、
CYCLEは、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環である）を有する。

第1の態様の更なる実施形態において、化合物は、式(Ia)又は式(XIa)：

を有する。

第1の態様の幾つかの実施形態において、CYCLEは、1個～4個（好ましくは1個～3個、より好ましくは1個又は2個、更により好ましくは1個）の環炭素原子が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環である。

第1の態様の幾つかの実施形態において、化合物は、式(II)：

を有する。

第1の態様の更なる実施形態において、化合物は、式(IIa)：

を有する。

第1の態様の幾つかの実施形態において、化合物は式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及び(IIId)：

からなる群から選択される式を有する。

更なる実施形態において、整数mは0である。これらの実施形態において、置換基R⁴は存在しない。

第1の態様の更なる実施形態において、化合物は式(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)及び(IIIh)：

からなる群から選択される式を有する。

更なる実施形態において、整数mは0である、すなわちこれらの実施形態において、置換基R⁴は存在しない。

第1の態様の幾つかの実施形態において、C¹は、

（式中、
R¹は上記のように定義され、
nは0、1、2又は3から選択される整数、好ましくは2である）である。

更なる実施形態において、各R¹は、独立して-OH、ハロゲン、C_1～6アルキル、ヒドロキシ(C_1～6)アルキル及びハロ(C_1～6)アルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態において、各R¹は、独立して-OH、クロロ、メチル、-CH₂-OH及びCF₃からなる群から選択される。

第1の態様の幾つかの実施形態において、C²は、

（式中、
R²は上記のように定義され、
oは0、1、2又は3から選択される整数である）である。

更なる実施形態において、各R²は、独立してC_1～6アルキル及びハロゲンからなる群から選択される。好ましい実施形態において、各R²は、独立してメチル、フルオロ及びクロロからなる群から選択される。

第1の態様の幾つかの実施形態において、C³は、

（式中、
R³は上記のように定義され、
pは0、1、2又は3から選択される整数である）である。

好ましい実施形態において、pは1であり、R³はC₁～C₈ヒドロキシアルキル（好ましくはヒドロキシペンチル）、C₁～C₈ヒドロキシアルコキシ（好ましくはヒドロキシブトキシ）又は上に定義したNHR^jである。更なる好ましい実施形態において、R^jはC₁～C₈アルキル、C₁～C₈ヒドロキシアルキル、C₃～C₆シクロアルキル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。更なる好ましい実施形態において、R^jはイソプロピル、ヒドロキシブチル、シクロブチル、シクロペンチル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。

第1の態様の幾つかの実施形態において、R⁸はハロゲン、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄ハロアルキル及びC₁～C₄アルコキシからなる群から選択される。好ましい実施形態において、R⁸はフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される。

第1の態様の幾つかの実施形態において、化合物は、INF004、INF011、INF014、INF015、INF022、INF023、INF024、INF025、INF030、INF033、INF034、INF035、INF038、INF039、INF040、INF041、INF045、INF046、INF047、INF048、INF049、INF050、INF051、INF052、INF053、INF055、INF056、INF058、INF067、INF068、INF069、INF070、INF071、INF072、INF075、INF077、及びINF080からなる群から選択される。これらの化合物の構造式及び化学名を下記の実施例の部の「C.結果」の章に示す。

本発明の第1の態様による化合物が、Ca²⁺動員アッセイにおいて1 μM以下のIC₅₀を有することが好ましい。Ca²⁺動員アッセイは、当該技術分野で既知である。好ましいCa²⁺動員アッセイには、例えばU-937（ATCC（商標） CRL-1593.2（商標））のようなヒト単球が使用される。IC₅₀の決定に適したCa²⁺動員アッセイは、実施例に記載される。好ましくは、化合物は、Ca²⁺動員アッセイにおいて500 nM以下、より好ましくは200 nM以下、更により好ましくは100 nM以下のIC₅₀を有する。

第2の態様の幾つかの実施形態において、医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、吸着剤及び／又は防腐剤を更に含む。

代替表現では、本発明の第4の態様は、C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害の治療のための医薬組成物の調製への第1の態様による化合物の使用に関する。

別の代替表現では、本発明の第4の態様は、C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害の治療の方法であって、かかる治療を必要とする被験体に治療量の第1の態様による化合物を投与する工程を含む、方法に関する。

第4の態様の幾つかの実施形態において、C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害は、
自己免疫障害、
炎症性障害又は関連病態、
心臓血管障害又は脳血管障害、
HIV感染又はAIDS、
神経変性障害又は関連疾患、及び、
癌又は前癌状態、
からなる群から選択される。

医薬組成物及び投与方法
本発明の任意の態様の実施に際して、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む医薬組成物は、患者において化合物の十分なレベルをもたらす、当該技術分野で確立されている任意の経路によって患者に投与することができる。上記化合物又は化合物を含む医薬組成物を、全身的に又は局所的に投与することができる。かかる投与は、非経口的に、経粘膜的に、例えば、経口投与により、経鼻投与により、経直腸投与により、膣内投与により、舌下投与により、粘膜下投与により、経皮投与により、又は吸入により行われ得る。好ましくは、投与は、例えば静脈内注射又は腹腔内注射を介した、非経口投与であり、動脈内投与、筋肉内投与、皮内投与及び皮下投与も含むがこれらに限定されない。本明細書に記載される化合物又は化合物を含む医薬組成物を局所的に投与する場合、治療対象の器官又は組織に直接注射することができる。

経口投与に適した医薬組成物は、カプセル若しくは錠剤として、粉末若しくは顆粒として、溶液、シロップ若しくは懸濁液（水性液体又は非水性液体中の）として、可食性の泡若しくはホイップとして、又は乳濁液として提供することができる。錠剤又は硬ゼラチンカプセルは、ラクトース、デンプン又はその誘導体、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ステアリン酸又はその塩を含んでいてもよい。軟ゼラチンカプセルは、植物油、ワックス、脂肪、半固体又は液体のポリオール等を含んでいてもよい。溶液及びシロップは、水、ポリオール及び糖を含んでいてもよい。

経口投与を意図した活性剤は、胃腸管内で活性剤の崩壊及び／又は吸収を遅らせる材料でコーティングしてもよく、又はこれと混和してもよい（例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを使用することができる）。したがって、活性剤の持続放出を長時間にわたって達成することができ、必要に応じて、活性剤を胃内における分解から保護することができる。経口投与のための医薬組成物は、特定のpH又は酵素的条件による特定の胃腸位置での活性剤の放出を促進するように配合することができる。

経皮投与に適した医薬組成物を、長期間にわたりレシピエントの表皮と密に接触した状態とすることを意図する分離型のパッチとして提供することができる。局所投与に適した医薬組成物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾル又はオイルとして提供することができる。皮膚、口、眼又は他の外部組織への局所投与のために、局所用の軟膏又はクリームを使用することが好ましい。軟膏において配合する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤とともに利用することができる。代替的には、活性成分を、水中油型基剤又は油中水型基剤を含むクリーム中で配合することができる。眼に対する局所投与に適した医薬組成物は、点眼剤を含む。これらの組成物では、活性成分を、好適な担体、例えば水性溶媒に溶解又は懸濁することができる。口における局所投与に適した医薬組成物は、ロゼンジ、トローチ及び洗口剤を含む。

経鼻投与に適した医薬組成物は、固体担体、例えば粉末（好ましくは、20ミクロン～500ミクロンの範囲の粒子径を有する）を含んでいてもよい。粉末を、嗅ぎタバコを吸うような形で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器からの鼻での急速な吸入によって投与することができる。代替的には、経鼻投与に適した組成物は、例えば、経鼻噴霧剤又は点鼻剤のように、液体担体を含んでいてもよい。これらの組成物は、活性成分の水溶液又は油溶液を含んでいてもよい。吸入による投与用の組成物を、所定の投与量の活性成分をもたらすように構築することができる加圧エアロゾル、ネブライザ又は吸入器を含むがこれらに限定されない特に適した装置において供給することができる。医薬組成物を、鼻腔を介して肺へと投与することもできる。

直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として与えることができる。膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー配合物として与えることができる。

非経口投与に適した医薬組成物は、水性及び非水性の無菌の注射用溶液又は懸濁液を含み、これらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び組成物を対象のレシピエントの血液と実質的に等張にする溶質を含有していてもよい。かかる組成物中に存在していてもよい他の成分は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油を含む。非経口投与に適した組成物は、単位用量又は複数用量の容器、例えば封止アンプル及びバイアルにおいて与えることができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用無菌生理食塩溶液を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液を、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。

好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物を、日常的な手法に従って、ヒトへの静脈内投与に適した医薬組成物として配合する。典型的には、静脈内投与用の組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物は、可溶化剤、及び注射部位における疼痛を緩和するための局所麻酔薬、例えばリドカインを含んでいてもよい。概して、成分は、別々に、又は単位投与形態中に混合して、例えば活性剤の量を示した気密封止容器、例えばアンプル又は小袋（sachette）内における乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、供給される。組成物を注入によって投与する場合、該組成物を、無菌の医薬品グレードの水又は生理食塩水が入った注入ボトルを用いて分注することができる。組成物を注射によって投与する場合、無菌生理食塩水のアンプルを、投与前に成分を混合することができるように提供することができる。

別の実施形態において、例えば、本明細書に記載の化合物又は化合物を含む医薬組成物を、制御放出システムにおいて送達することができる。例えば、化合物を、静脈内注入、埋込み型浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201、Buchwald et al. (1980) Surgery 88:507、Saudek et al. (1989) N. Eng. J. Med. 321: 574を参照されたい）。別の実施形態において、化合物を、小胞、特にリポソームにおいて送達することができる（Langer (1990) Science 249:1527-1533、Treat et al. (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N.Y., 353-365、国際公開第91/04014号、米国特許第4,704,355号を参照されたい）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release (1974) Langer and Wise (eds.), CRC Press: Boca Raton, Fla.、Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, (1984) Smolen and Ball (eds.), Wiley: N.Y.、Ranger and Peppas (1953) J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61を参照されたい。Levy et al. (1985) Science 228:190、During et al. (1989) Ann. Neurol. 25: 351、Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71: 105も参照されたい）。

更に別の実施形態において、制御放出システムを、治療標的、すなわち標的細胞、標的組織又は標的器官の近くに配置することによって、全身用の用量の一部しか必要でないものとすることができる（例えば、Goodson (1984) 115-138 in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2を参照されたい）。他の制御放出システムが、Langerによる概説（1990, Science 249: 1527-1533）において論じられている。

特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物又は化合物を含む医薬組成物を、治療を必要とする領域に対して局所的に投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定するものではないが、外科処置時の局所注入、局所塗布（例えば、外科処置後の創傷被覆と組み合わせて）によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、又は膜、例えばシラスチック（商標）膜、若しくは繊維を含む多孔質、非多孔質若しくはゼラチン質の材料のものであるインプラントを用いて、達成することができる。

好ましい有効用量の選択は、当業者に既知である複数の因子の検討に基づいて、当業者によって決定される。かかる因子は、薬学的化合物に対する規制認可を取得する際に典型的に利用される通常の開発手順において確立されている、医薬組成物の特定の形態、例えばポリペプチド又はベクター、及びその薬物動態パラメータ、例えば生物学的利用能、代謝、半減期等を含む。用量を検討する際の更なる因子は、予防及び／又は治療される病態若しくは疾患、又は正常な個体において達成される利益、患者の体重、投与経路、投与が急性であるか若しくは慢性であるか、併用薬、並びに投与される薬学的作用物質の有効性に影響を及ぼすことが既知である他の因子を含む。したがって、正確な投与量は、施術医の判断及び各患者の状況によって、例えば標準的な臨床技法によって、個々の患者の病態及び免疫状態に応じて、決定するものとする。

或る特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に既知である。例えば、医薬組成物を調製する方法については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 21^st ed. (2005)を参照されたい。

本発明の一実施形態において、本発明の化合物を少なくとも1つの付加的な治療剤と組み合わせることもできる。

一般的な化学プロセス手順及び図面の説明
概して、本発明の化合物を経路Aに概説される一般的合成法によって調製する（図1を参照されたい）。

経路Aに関して、対応する酸を、HATU等のカップリング剤及びジイソプロピルエチルアミン等の塩基を利用するか、又はジクロロメタン等の溶媒中の塩化チオニル及びジイソプロピルアミン等の塩基を使用することでアミンとカップリングすることができる。ピリジン環の2つの位置でのカップリングは、DMF水溶液又はトルエン等の溶媒中での遷移金属触媒作用及び炭酸カリウム等の塩基を利用する、適切に置換されたハロピリジン誘導体及び適切に置換されたボロン酸を用いた鈴木型のカップリング反応によって達成することができる。エタノール等の溶媒中での水素ガス及び白金触媒等の還元剤を用いた水素化は、所要のピペリジンをもたらす。絶対立体化学は、キラル配位子若しくはキラル補助基の使用、キラルジアステレオマーの分離、キラル出発物質の使用、又は古典的分割（classical resolution）による様々な方法によって設定することができる。ピペリジンのアシル化は、適切に置換されたアシル誘導体を利用することで達成することができ、ここで、XはOH、Cl及びF等の適切な基、又はアミン（例えばイミダゾール）の付加のためにカルボニル基を活性化することが可能な任意の基から選ばれ得る。かかるカップリングは、無機又は有機塩基、HBTU等の活性化剤を用いて、更にはDMAP、HOBT等の触媒によって助長することができる。最終化合物は、移動相がメタノール、エタノール又はイソプロパノール等の共溶媒を含む二酸化炭素等の超臨界流体である超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）等のキラルクロマトグラフィー法を用いて単離することができる。

一般式(I)による化合物は、経路A又はBに概説される一般的合成法によって調製することができる（図2を参照されたい）。

図2に示す経路Aは、図1に示す経路Aとほぼ同一である。しかしながら、図2の水素化工程を、THF及びメタノール等の溶媒中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて行い、所望の2,3-cisピペリジンを得ることもできる。

経路Bに関して、ピリジン環の2つの位置でのカップリングは、DMF水溶液又はトルエン等の溶媒中での遷移金属触媒作用及び炭酸ナトリウム等の塩基を利用する、適切に置換されたハロピリジン誘導体及び適切に置換されたボロン酸を用いた鈴木型のカップリング反応によって達成することができる。THF水溶液等の溶媒中での水酸化リチウム等の塩基を用いた得られるエステルの加水分解によって対応する酸が得られ、これを続いて、DMF等の溶媒中でHATU等のカップリング剤及びジイソプロピルエチルアミン又はNMM等の塩基を利用してアミンとカップリングすることができる。THF及びメタノール等の溶媒中でのシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた水素化は、所要の2,3-cisピペリジンをもたらす。絶対立体化学は、同様にキラル配位子若しくはキラル補助基の使用、キラルジアステレオマーの分離、キラル出発物質の使用、又は古典的分割による様々な方法によって設定することができる。ピペリジンのアシル化は、適切に置換されたアシル誘導体を利用することで達成することができ、ここで、XはOH、Cl及びF等の適切な基、又はアミン（例えばイミダゾール）の付加のためにカルボニル基を活性化することが可能な任意の基から選ばれ得る。かかるカップリングは、無機又は有機塩基、HBTU等の活性化剤を用いて、更にはDMAP、HOBT等の触媒によって助長することができる。同様に所望の生成物をもたらす、他の考え得る組合せがあることが当業者には認識される。最終化合物は、移動相がメタノール、エタノール又はイソプロパノール等の共溶媒を含む二酸化炭素等の超臨界流体である超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）等のキラルクロマトグラフィー法を用いて単離することができる。

以下の実施例は、特許請求される発明を説明するために提示されるが、発明を限定するものではない。本発明の範囲内の化合物は、当業者に既知の様々な反応を用いて下記のように合成することができる。本発明の標的化合物を合成するために代替方法を用いることができ、本明細書の本文に記載されるアプローチが包括的なものではなく、対象の化合物への広範囲に適用可能かつ実際的な経路を提示することも当業者には認識される。本特許において特許請求される或る特定の分子は、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在することができ、これらの化合物のかかる変異体の全てが特許請求される。本明細書において重要化合物を合成するために用いられる実験手順の詳細な説明により、分子がそれらを特定する物理的データ及びそれらと関連する構造的描写によって説明される。標準的なワークアップ手順中に酸及び塩基がよく使用されることも当業者には認識される。親化合物の塩が生じることもある。

A.化学合成プロトコル
実施例1
(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（INF004）の合成

a)DMF（10.0 mL）中の化合物2-クロロキノリン-3-カルボン酸（1.00 g、4.82 mmol）、4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリン（1.27 g、7.22 mmol、1.04 mL）及びNMM（1.46 g、14.5 mmol、1.59 mL）の溶液にHATU（3.66 g、9.63 mmol）を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（200 mL×2）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：EtOAc=8:1→2:1）によって精製し、2-クロロ-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキサミド（1.95 g、4.12 mmol、収率85.5%）を白色の固体として得た。LCMS:R_t=0.889分、MS+1=365.0。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ 11.0 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.16-8.15 (m, 2H)、8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.96-7.84 (m, 1H)、7.79-7.73 (m, 1H)、7.49-7.47 (m, 1H)、2.44 (s, 3H) ppm。

b)H₂O（2.00 mL）及びトルエン（20.0 mL）中の化合物2-クロロ-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキサミド（550 mg、1.51 mmol）、(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸（530 mg、2.24 mmol）及びK₂CO₃（625 mg、4.52 mmol）の混合物にPd(dppf)Cl₂（221 mg、302 μmol）を添加した。反応混合物を100℃で10時間撹拌した。反応物をEtOAc（200 mL）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、tert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（2.90 g、粗）を灰色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS:R_t=1.130分、MS+1=522.2

c)THF（7.00 mL）及びMeOH（3.50 mL）中のtert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（2.20 g、4.22 mmol）の溶液にNaBH₃CN（3.92 g、62.4 mmol）を添加した。反応混合物を4N HCl／ジオキサンでpH=4～6に調整し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。TLC（石油エーテル：EtOAc=3:1）により反応が完了したことが示され、2つのスポット（R_f=0.6、0.65）が確認された。反応混合物を飽和NaHCO₃でpH=7～8に調整し、水（200 mL）で希釈し、EtOAc（120 mL×2）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を0℃にて石油エーテル：EtOAc=10:1（15.0 mL）でトリチュレートし、cis生成物（350 mg、666 μmol、収率15.8%）を白色の固体として得て、これを次の工程に直接使用した。

d)DCM（10.0 mL）及びTHF（2.00 mL）中の上で得られた生成物（350 mg、666 μmol）、DIEA（522 mg、4.04 mmol、704 μL）及びDMAP（10 mg、81.9 μmol）の溶液に、2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド（350 mg、2.03 mmol）を20℃で添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、追加の2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド（350 mg、2.03 mmol）及びDIEA（522 mg、4.04 mmol、704 μL）を添加し、混合物を20℃で更に1時間撹拌した。LCMSにより、約19.0%のcis化合物（R_t=0.953分、MS+1=526.1）が所望の化合物（MS（R_t=0.996分、MS-56+1=606.2））と共に残存していることが示された。反応物を水（20.0 mL）によってクエンチし、EtOAc（20.0 mL×2）で抽出した。有機相をブライン（50.0 mL）で洗浄し、分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（0.1%TFA）によって精製し、所望の化合物（151 mg、収率33.9%）を黄色の固体として得て、これをHPLC（R_t=2.799分）及びLCMS（R_t=0.996分、MS-55=606.0）によって確認した。

e)EtOAc（2.00 mL）中の工程d)において得られた化合物（150 mg、227 μmol）の溶液にHCl／ジオキサン（4 M、8.57 mL）を添加した。反応混合物を20℃～25℃で0.5時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望のMS（R_t=0.836分、MS+1=562.0）が確認された。反応物を真空で濃縮した。残渣を水（20.0 mL）に溶解し、飽和NaHCO₃でpH=8に調整し、EtOAc（25.0 mL×2）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（50.0 mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、所望の化合物（129 mg、粗）を黄色の固体として得て、これをHPLC（R_t=2.134分）及び超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）（1.231分及び1.521分に2つのピーク）によって確認した。

f)MeOH（1.50 mL）中の工程e)において得られた化合物（60 mg、107 μmol）及びシクロペンタノン（60 mg、713 μmol、63.2 μL）の混合物にAcOH（8 mg、133 μmol、7.62 μL）を添加した。反応混合物を30℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH₃CN（35 mg、557 μmol）を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。LCMSにより、所望の化合物が得られたことが示された（R_t=0.893分、MS+1=630.1）。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc（30.0 mL）で希釈し、水（50.0 mL）で洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（石油エーテル：EtOAc=2:1）によって精製し、所望の化合物（40 mg、60.9 μmol、収率57.0%、純度95.8%）を白色の固体として得て、これをHPLC（R_t=2.422分）及び超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）（1.780分及び2.581分に2つのピーク）によって確認した。

g)上で得られた化合物（60 mg、95.29 μmol）を分取SFC（カラム：REGIS(s,s)WHELK-O1（250 mm×50 mm、10 μm）；移動相：（0.1%NH₃H₂O MEOH）；B%：35%-35%、3.3分；30分）によって精製し、(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（6.38 mg、収率20.8%、純度97.8%）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR:400 MHz MeOD δ 7.67-7.26(m, 2H)、7.23-7.03 (m, 6H)、6.92-6.78 (m, 3H)、6.77-6.55 (m, 2H)、6.47-6.28 (m, 3H)、3.59-3.52 (m, 2H)、3.45-3.03 (m, 1H)、3.21-3.03 (m, 1H)、2.65-2.15 (m, 5.5H)、1.91-1.65 (m, 3.5H)、1.64-1.57 (m, 4H)、1.46-1.27 (m, 2H) ppm。LCMS：R_t=0.897分、MS+1=630.1。HPLC:R_t=2.348分。SFC:R_t=1.789分。(2S,3R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミドもオフホワイト色の固体（7.49 mg、収率24.4%、純度97.8%）として生じた。¹H NMR:400 MHz MeOD。δ 7.67-7.26(m, 2H)、7.23-7.03 (m, 6H)、6.92-6.78 (m, 3H)、6.77-6.55 (m, 2H)、6.47-6.28 (m, 3H)、3.59-3.52 (m, 2H)、3.45-3.03 (m, 1H)、3.21-3.03 (m, 1H)、2.65-2.15 (m, 5.5H)、1.91-1.65 (m, 3.5H)、1.64-1.57 (m, 4H)、1.46-1.27 (m, 2H) ppm。LCMS：R_t=0.897分、MS+1=630.1。HPLC:R_t=2.346分。SFC:R_t=2.604分。

実施例2
(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（INF015）の合成

a)DMF（250 mL）中のメチル2-クロロキノリン-3-カルボキシレート（25.0 g、112 mmol）の溶液に[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ボロン酸（32.0 g、135 mmol）を添加した。次いで、H₂O（100 mL）中のNa₂CO₃（35.8 g、338 mmol）を添加し、続いてPd(PPh₃)₄（13.0 g、11.2 mmol）を添加した。混合物を50℃にてN₂下で5時間撹拌した。次いで、Pd(dppf)Cl₂（8.25 g、11.2 mmol）を添加した。混合物を50℃で5時間撹拌した。LCMSにより少量の出発物質が残存していることが示されたが、新たな主ピーク（R_t=0.975分、MS+1=379.0）が形成された。反応混合物をH₂O（1.20 L）で希釈し、EtOAc 600 mL（300 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン600 mL（300 mL×2）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂、石油エーテル／酢酸エチル=10/1→2:1）によって精製した。メチル2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート（30.0 g、77.6 mmol、収率68.8%）が黄色の固体として得られ、これをLCMSによって確認した（R_t=0.973分、MS+1=379.1）。

b)THF（240 mL）及びH₂O（100 mL）中のメチル2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート（24.0 g、63.4 mmol）及びLiOH・H₂O（7.98 g、190 mmol）の混合物を脱気し、N₂で3回パージした後、混合物をN₂雰囲気下にて15℃で3時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=1:1）により、出発物質（R_f=0.5）が完全に消費され、1つの新たなスポット（R_f=0.05）が形成されたことが示された。反応混合物をHCl（1 M）でpH=3～4に調整し、固体を濾過し、減圧下で濃縮し、2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)キノリン-3-カルボン酸（15.7 g、43.2 mmol、収率68.1%）を白色の固体として得て、これをLCMSによって確認した（R_t=0.857分、MS+1=365.0）。

c)DMF（40.0 mL）中の2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)キノリン-3-カルボン酸（4.50 g、12.4 mmol）、4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン（5.66 g、18.5 mmol、2.13 mL）及びDIEA（3.99 g、30.9 mmol、5.38 mL）の混合物にHATU（6.10 g、16.1 mmol）を添加した。反応混合物を20℃～30℃で15時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了し、所望の生成物（MS（R_t=1.036分、MS+1=652.2））が形成されたことが示された。反応混合物を水（200 mL）に注ぎ入れ、オフホワイト色の固体が沈殿した。混合物を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル：EtOAc=4:1（50.0 mL）でトリチュレートし、tert-ブチル(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（6.50 g、9.97 mmol、収率80.7%）をオフホワイト色の固体として得て、これをLCMSによって確認した：R_t=1.036分 MS+1=652.2及び¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=10.9 (s, 1H)、9.51 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、8.11-8.09 (m, 2H)、8.05 (s, 1H)、8.04-7.87 (m, 2H)、7.71-7.69 (m, 4H)、7.68-7.53 (m, 2H)、4.81 (s, 2H)、1.47 (s, 9H)、0.91 (s, 9H)、0.10 (s, 6H) ppm。

d)THF（60 mL）及びMeOH（30.0 mL）中のtert-ブチル(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（6.50 g、9.97 mmol）の混合物に、NaBH₃CN（2.51 g、39.9 mmol）を15℃で添加した。混合物をHCl／ジオキサン（4 M）でpH=5～6に調整した。混合物を15℃～30℃で1時間撹拌した。TLC（石油エーテル：EtOAc=3:1）により反応が完了したことが示され、2つのスポット（R_f=0.7及び0.6）が確認された。反応混合物を飽和NaHCO₃でpH=8～9に調整した後、真空で濃縮した。残渣を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル：EtOAc=6:1（70 mL）でトリチュレートし、所望のcis化合物（4.20 g、5.89 mmol、収率59.1%）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:R_t=1.336分 MS+1=656.6。HPLC:R_t=5.241分。¹H NMR:400 MHz CDCl3 δ=8.61 (s, 1H)、7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H)、7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H)、7.33 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H)、7.13-7.11 (m, 4H)、7.28-7.10 (m, 2H)、6.79-6.76 (m, 2H)、6.49 (s, 1H)、4.82 (s, 2H)、4.71 (d, J=3.2 Hz, 1H)、4.32 (s, 1H)、3.38 (dd, J=6.8, 16.9 Hz, 1H)、3.24 (td, J=3.4, 6.7 Hz, 1H)、3.16-3.11 (m, 1H)、1.51 (s, 9H)、0.94 (s, 9H)、0.06 (s, 6H) ppm。

g)DCM（5.00 mL）中の2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド（1.05 g、6.10 mmol、336 μL）の混合物に、THF（10.0 mL）中の上記工程d)において得られた化合物（800 mg、1.22 mmol）、DMAP（45 mg、368 μmol）及びDIEA（960 mg、7.43 mmol、1.29 mL）の溶液を15℃で添加した。反応混合物を15℃～25℃で30時間撹拌した。LCMSにより、13.1%の出発物質（R_t=1.235分）が所望の生成物（MS（R_t=1.271分））と共に残存していることが示された。反応混合物を水（50.0 mL）によってクエンチし、DCM（100 mL）で抽出し、有機相を分離し、ブライン（100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、所望の化合物（1.80 g、粗）を黒色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS:R_t=1.271分 MS+46=837.4

h)EtOAc（15.0 mL）中の上記工程g)において得られた化合物（1.80 g、2.27 mmol）の混合物にHCl／ジオキサン（4 M、15.0 mL）を添加した。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望のMS（R_t=0.860分）が確認された。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（0.1%TFA）によって精製し、標的化合物（126 mg、2工程で収率13.6%）を黄色の泡状物質として得て、これをLCMSによって確認した。LCMS:R_t=0.860分 MS+1=578.2。

i、j、k)MeOH（1.00 mL）中の上記工程h)において得られた化合物（53 mg、91.8 μmol）及びシクロペンタノン（62 mg、737 μmol、65.3 μL）の混合物にAcOH（1 mg、16.7 μmol、0.95 μL）を添加した（工程i)）。反応混合物を15℃で1時間撹拌した後、NaBH₃CN（30 mg、478 μmol）を添加し、混合物を15℃で0.5時間撹拌した（工程j)）。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望のMS（R_t=0.929分）が確認された。反応混合物を水（10.0 mL）によってクエンチし、EtOAc（20.0 mL）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（TFA条件）によって精製した。収集した移動相を真空で濃縮し、残渣をNaHCO₃（固体）でpH=8に調整し、EtOAc（20.0 mL）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。工程k)では、残渣をSFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（250 mm×30 mm、5 μm）；移動相：（0.1%NH₃H₂O MEOH）；B%：25%-25%、4.9分；60分）によって分離し、標的化合物である(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（10 mg、14.3 μmol、収率31.1%）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS:R_t=0.828分 MS+1=646.1。HPLC:R_t=2.138分。SFC:R_t=1.356分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=10.7 (s, 1H)、8.11-8.01 (m 1H)、7.98-7.96 (m, 1H)、7.87-7.85 (m, 1H)、7.50-6.82 (m, 2H)、6.57-6.53 (m, 1H)、6.42-6.31 (m, 2H)、5.60-5.38 (m, 2H)、4.67 (s, 2H)、3.67-3.47 (m, 2H)、3.35-3.14 (m, 2H)、2.51(s, 2H)、2.02 (s, 1H)、1.87-1.86 (m, 2H)、1.67-1.55 (m, 4H)、1.45-1.40 (m, 2H) ppm。F NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=-59.138, -116.17 ppm。(2S,3R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（10 mg、15.33 μmol、収率33.4%）もオフホワイト色の固体として生じた。LCMS R_t=0.828分 MS+1=646.2。HPLC:R_t=2.142分。SFC:R_t=1.485分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=10.60 (br s, 1H)、7.92 (br d, J=9.5 Hz, 1H)、7.87-7.77 (m, 1H)、7.75-7.63 (m, 1H)、7.44-6.65 (m, 8H)、6.58-6.46 (m, 1H)、6.41-6.26 (m, 2H)、5.58-5.26 (m, 2H)、4.62 (br s, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.30-2.97 (m, 2H)、2.47 (s, 2H)、1.97 (s, 1H)、1.82 (m, 2H)、1.67-1.41 (m, 4H)、1.34 (m, 2H) ppm。F NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=-59.135, -116.17 ppm。

実施例3
(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（INF011）の合成

上記実施例2の工程cにおいて4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えることによって（工程e）、所望の生成物であるtert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（5.20 g、9.97 mmol、収率 80.7%）を得た。次いで、生成物を還元することで（工程f）、cis-tert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（3.10 g、5.78 mmol、収率58.0%）を白色の固体として得た。LCMS:R_t=1.181分 MS+1=526.5。HPLC:R_t=4.132分。1H NMR:400 MHz CDCl₃。δ=8.50 (s, 1H)、7.45-7.42 (m, 2H)、7.35- 7.28 (m, 4H)、7.13 (t, J=7.9 Hz, 3H)、6.85-6.75 (m, 2H)、6.47 (s, 1H)、4.71 (d, J=3.2 Hz, 1H)、4.32 (s, 1H)、3.39-3.37 (m, 1H)、3.24-3.21 (m, 1H)、3.16-3.11 (m, 1H)、2.39 (d, J=1.2 Hz, 3H)、1.52 (s, 9H) ppm。

l)DCM（30.0 mL）中の2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド（1.32 g、7.65 mmol）の溶液に、DCM（30 mL）中のcis-tert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)カルバメート（1.00 g、1.90 mmol）、DIEA（1.24 g、9.59 mmol、1.67 mL）及びDMAP（80 mg、655 μmol）の溶液を15℃で添加した。反応混合物を15℃～30℃で10時間撹拌した。LCMSにより、14%の出発物質（R_t=1.081分）が所望の生成物（MS（R_t=1.132分））と共に残存していることが示された。反応物を水（100 mL）によってクエンチし、EtOAc（100 mL×2）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（0.1%TFA）によって精製し、標的化合物（1.00 g、1.51 mmol、収率79.4%）を黄色の固体として得た。LCMS:R_t=1.132分 MS+23=684.2。

m)EtOAc（5.00 mL）中の上記工程l)において得られた化合物（1.00 g、1.51 mmol）の溶液にHCl／ジオキサン（4 M、5.00 mL）を添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望のMS（R_t=0.908分）が確認された。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc（50.0 mL）に溶解し、飽和NaHCO₃（50.0 mL）で洗浄し、分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標的（803 mg、1.43 mmol、収率94.6%）を黄色の泡状物質として得た。LCMS:R_t=0.908分 MS+1=562.2。

n、o、p)MeOH（2.00 mL）中の上記工程m)において得られた化合物（200 mg、356 μmol）及びテトラヒドロピラン-4-オン（286 mg、2.86 mmol、262 μL）の混合物にAcOH（3 mg、50.0 μmol、2.86 μL）を添加した（工程n)）。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH₃CN（115 mg、1.83 mmol）を添加し（工程o）、混合物を15℃で1時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望の化合物のMS（R_t=0.985分）が確認された。反応混合物を水（50.0 mL）によってクエンチし、EtOAc（50.0 mL）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をSFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（250 mm×30 mm、5 μm）；移動相：（0.1%NH₃H₂O MEOH）；B%：25%-25%、4.3分；60分）によって分離し（工程p）、(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（8 mg、12.1 μmol、収率6.78%）を白色の固体として得て、これをLCMSによって確認した（R_t=0.885分、MS+1=646.3）。HPLC:R_t=2.261分。SFC:R_t=0.763分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=10.55 (br s, 1H)、7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H)、7.77-7.61 (m, 1H)、7.43-7.13 (m, 5H)、7.05-6.95 (m, 1H)、6.91-6.69 (m, 3H)、6.55-6.26 (m, 4H)、5.45 (t, J=8.0 Hz, 1H)、3.80 (br d, J=11.6 Hz, 2H)、3.63-3.49 (m, 1H)、3.31-2.99 (m, 4H)、2.46 (s, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.96 (s, 1H)、2.01-1.93 (m, 1H)、1.80-1.70 (m, 2H)、1.31-1.24 (m, 2H) ppm。19F NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=-60.48, -116.19。(2S,3R)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（8 mg、12.0 μmol、収率6.76%）も白色の固体として生じ、これをLCMSによって確認した（R_t=0.884分、MS+1=646.2）。HPLC:R_t=2.265分。SFC:R_t=2.263分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=10.55 (br s, 1H)、7.91 (br d, J=11.2 Hz, 1H)、7.77-7.61 (m, 1H)、7.43-7.13 (m, 5H)、7.05-6.95 (m, 1H)、6.91-6.69 (m, 3H)、6.55-6.26 (m, 4H)、5.45 (t, J=8.0 Hz, 1H)、3.80 (br d, J=11.6 Hz, 2H)、3.63-3.49 (m, 1H)、3.31-2.99 (m, 4H)、2.46 (s, 2H)、2.39 (s, 3H)、1.96 (s, 1H)、2.01-1.93 (m, 1H)、1.80-1.70 (m, 2H)、1.31-1.24 (m, 2H) ppm。19F NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=-60.48, -116.19。

実施例4
(2R,3S)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（INF014）の合成

q)DCM（7.50 mL）中の2-クロロベンゾイルクロリド（400 mg、2.29 mmol、336 μL）の溶液に、DMF（1.50 mL）中の上記実施例2の工程d)において得られた化合物（300 mg、457 μmol）、DMAP（8 mg、65.5 μmol）及びDIEA（360 mg、2.79 mmol、485 μL）の溶液を15℃で添加した。反応混合物を30℃で10時間撹拌した。LCMSにより、3.5%の出発物質（R_t=1.232分）が所望の化合物（MS（R_t=1.273分））と共に残存していることが示された。反応混合物を水（50.0 mL）によってクエンチし、EtOAc（60.0 mL×2）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（0.1%TFA）によって精製し、標的化合物（206 mg、259 μmol、収率56.7%）を黄色の泡状物質として得た。LCMS:R_t=1.273分 MS+23=816.3。

r)EtOAc（3.00 mL）中の上記工程q)において得られた化合物（206 mg、297 μmol）の溶液にHCl／ジオキサン（4 M、3 mL）を添加した。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望の化合物のMS（R_t=0.891分）が確認された。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc（50 mL）に溶解し、飽和NaHCO₃（50.0 mL）で洗浄した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物（151 mg、260 μmol、収率87.7%）を黄色の泡状物質として得た。LCMS:R_t=0.891分 MS+1=580.1。

s)MeOH（2.00 mL）中の上記工程r)において得られた化合物（153 mg、264 μmol）及びシクロペンタノン（220 mg、2.62 mmol、232 μL）の溶液にAcOH（5 mg、83.3 μmol、4.76 μL）を添加した。反応混合物を20℃で1時間撹拌した後、NaBH₃CN（85 mg、1.35 mmol）を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望の化合物のMS（R_t=0.908分）が検出された。反応混合物を水（10.0 mL）によってクエンチし、EtOAc（20.0 mL）で抽出した。有機相を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC（TFA）によって精製し、標的化合物（73 mg、107 μmol、収率40.4%）を白色の固体として得た。LCMS:R_t=0.908分 MS+1=648.4。HPLC:R_t=2.035分。SFC:R_t=0.614及び1.031分。

t)上記工程s)において得られた化合物（73 mg、112 μmol、1.00当量）をSFC（カラム：DAICEL CHIRALPAK AD（250 mm×30 mm、10 μm）；移動相：（0.1%NH₃H₂O ETOH）；B%：55%-55%、3.2分；40分）によって分離し、(2R,3S)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（7 mg、10.3 μmol、収率18.2%）を白色の固体として得て、これをLCMSによって確認した：R_t=0.827分 MS+1=648.1。HPLC:R_t=2.061分。SFC:R_t=0.618分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=10.6 (br s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.84 (br d, J=8.1 Hz, 1H)、7.70 (br d, J=8.3 Hz, 1H)、7.64-7.06 (m, 5H)、7.00 (br s, 1H)、6.89-6.52 (m, 3H)、6.46 (br d, J=8.3 Hz, 1H)、6.29 (br d, J=8.6 Hz, 2H)、5.48 (d, J=6.1 Hz, 1H)、5.41 (t, J=5.6 Hz, 1H)、4.62 (br d, J=5.4 Hz, 2H)、3.68 (br s, 1H)、3.60-3.47 (m, 1H)、3.31-2.99 (m, 2H)、1.92-1.73 (m, 2H)、1.68-1.42 (m, 4H)、1.36-1.31 (m, 2H) ppm。¹⁹F NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=-59.15。(2S,3R)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド（7 mg、10.8 μmol、収率19.2%）も白色の固体として生じ、これをLCMSによって確認した：R_t=0.826分 MS+1=648.1。HPLC:R_t=2.056分。SFC:R_t=1.010分。¹H NMR:400 MHz DMSO-d₆。δ=10.6 (br s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.84 (br d, J=8.1 Hz, 1H)、7.70 (br d, J=8.3 Hz, 1H)、7.64-7.06 (m, 5H)、7.00 (br s, 1H)、6.89-6.52 (m, 3H)、6.46 (br d, J=8.3 Hz, 1H)、6.29 (br d, J=8.6 Hz, 2H)、5.48 (d, J=6.1 Hz, 1H)、5.41 (t, J=5.6 Hz, 1H)、4.62 (br d, J=5.4 Hz, 2H)、3.68 (br s, 1H)、3.60-3.47 (m, 1H)、3.31-2.99 (m, 2H)、1.92-1.73 (m, 2H)、1.68-1.42 (m, 4H)、1.36-1.31 (m, 2H) ppm。¹⁹F NMR:400 MHz DMSO-d₆ δ=-59.15。

実施例5
(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド（INF056）の合成

a)SOCl₂（49.2 g、413 mmol、30.0 mL、6.22当量）中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸（15.0 g、66.5 mmol、1.00当量）の混合物を90℃で1時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM（20.0 mL）で溶解した後、この溶液をDIEA（25.8 g、199 mmol、34.7 mL、3.00当量）及びDCM（100 mL）中の化合物4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリン（11.1 g、63.2 mmol、9.07 mL、0.95当量）の溶液に添加した。得られた溶液を25℃で10時間撹拌した。LC-MSにより、所望の質量が検出されたことが示された（RT=1.015分、M+H⁺:383）。反応混合物をNaHCO₃（飽和）（100 mL）の添加によってクエンチした後、EtOAc（250 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（200 mL×2）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（25.0 g、粗）を黄色の固体として得た。

b)トルエン（250 mL）中の上で得られた化合物（25.0 g、65.3 mmol、1.00当量）及び(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸（17.0 g、71.7 mmol、1.10当量）の混合物に、H₂O（50.0 mL）及びPd(dppf)Cl₂（2.39 g、3.27 mmol、0.05当量）中のK₂CO₃（18.1 g、131 mmol、2.01当量）の溶液をN₂下で添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。LC-MSにより所望の質量の1つの主ピークが示された（RT=1.092分、M+H⁺:540）。反応混合物をH₂O（100 mL）の添加によってクエンチし、EtOAc（300 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（200 mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を25℃にて30分間、EtOAc（100 mL）でトリチュレートし、所望の化合物（29.0 g、53.7 mmol、収率82.3%）を黄色の固体として得た。

c)EtOH（300 mL）中の上で得られた化合物（6.00 g、11.1 mmol、1.00当量）の混合物に、PtO₂（300 mg、1.32 mmol、1.19e-1当量）及びHCl（2.04 g、20.1 mmol、2.00 mL、純度36.0%、1.81当量）を添加した。混合物をH₂（15 Psi）下にて25℃で12時間撹拌した。LC-MSにより、所望の質量が検出されたことが示された（RT=0.908分、M+H⁺:546）。TLC（石油エーテル：酢酸エチル=3/1）により、2つの新たなスポットが形成されたことが示された（R_f=0.5、0.4）。残渣をNaHCO₃（100 mL）（飽和）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（300 mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50.0 mL×2）で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂、石油エーテル／酢酸エチル=100/1→5/1）によって精製し、所望の化合物（3.00 g、5.50 mmol、収率49.4%）を白色の固体として得た。

d)THF（6.00 mL）中の上で得られた化合物（400 mg、733 μmol、1.00当量）の混合物に、DIPEA（482 mg、3.73 mmol、649 μL、5.09当量）及び2,6-ジフルオロベンゾイルクロリド（518 mg、2.93 mmol、370 μL、4.00当量）をN₂下で一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。LC-MSにより、所望の質量が検出されたことが示された（RT=1.129分、M+H⁺:686）。TLC（石油エーテル／酢酸エチル=3/1）により、新たなスポットが形成されたことが示された（R_f=0.43）。反応混合物をH₂O（10.0 mL）の添加によってクエンチした後、EtOAc（20.0 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10.0 mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO₂、石油エーテル／酢酸エチル=100/1→10/1）によって精製し、所望の化合物（400 mg、583 μmol、収率79.6%）を白色の固体として得た。

e)ジオキサン（2.00 mL）中の上で得られた化合物（200 mg、291 μmol、1.00当量）の混合物に、HCl／ジオキサン（4 M、5.00 mL、68.5当量）を一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。LC-MSにより、所望の質量が検出されたことが示された（RT=0.959分、M+H⁺:586）。反応混合物をNaHCO₃（飽和）（100 mL）の添加によってクエンチした後、EtOAc（50.0 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20.0 mL×2）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物（170 mg、粗）を黄色の固体として得た。

f)MeOH（5.00 mL）中の上で得られた化合物（170 mg、290 μmol、1.00当量）及びシクロペンタノン（73.0 mg、867 μmol、76.8 μL、2.99当量）の混合物に、AcOH（2.00 mg、33.3 μmol、1.90 μL、0.012当量）を一度に添加した。混合物を25℃で30分間撹拌した後、NaBH₃CN（36.0 mg、572 μmol、1.97当量）を反応混合物に添加した。得られた溶液を25℃で11.5時間撹拌した。LC-MSにより、所望の質量が検出されたことが示された（RT=1.052分、M+H⁺:654）。反応混合物をNaHCO₃（飽和）（10.0 mL）によってクエンチした後、EtOAc（20.0 mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10.0 mL）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC（カラム：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30 mm×3 μm；移動相：（水（0.1%TFA）－ACN）；B%：52%-82%、7分）によって精製し、所望の化合物（150 mg、229 μmol、収率79.0%）を黄色の固体として得た。

g)上で得られた化合物（150 mg、229 μmol、1.00当量）をSFC（カラム：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（250 mm×30 mm、5 μm）；移動相：（0.1%NH₃H₂O MEOH）；B%：25%-25%、3.65分；238分）によって精製した。(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド（8.00 mg、12.1 μmol、収率10.5%、純度99.0%）がオフホワイト色の固体として得られた。¹H NMR:(400 MHz, DMSO-d₆)。δ 10.49 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.70-7.60 (m, 2H)、7.35-7.24 (m, 3H)、7.12 (d, J=8.4 Hz, 1.5H)、6.47-6.42 (m, 2.5H)、5.63 (d, J=6.4 Hz, 1H)、3.62-3.60 (m, 1H)、3.42-3.32 (m, 1H)、3.20-3.09 (m, 2H)、2.75-2.52 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.20-2.06 (m, 2H)、1.87-1.85 (m, 2H)、1.64-1.63 (m, 2H)、1.52-1.50 (m, 2H)、1.39-1.36 (m, 2H) ppm。F NMR:(400 MHz, DMSO-d₆)。δ -60.528, -71.493, -114.098 ppm。LCMS:RT=1.042分、M+H⁺:654。HPLC:RT=3.437分。SFC:RT=0.878分。(2S,3R,5S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド（8.00 mg、12.2 μmol、収率10.6%、純度100%）も黄色の固体として得られた。¹H NMR:(400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)、7.70-7.60 (m, 2H)、7.35-7.24 (m, 3H)、7.12 (d, J=8.4 Hz, 1.5H)、6.47-6.42 (m, 2.5H)、5.63 (d, J=6.4 Hz, 1H)、3.62-3.60 (m, 1H)、3.42-3.32 (m, 1H)、3.20-3.09 (m, 2H)、2.75-2.52 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.20-2.06 (m, 2H)、1.87-1.85 (m, 2H)、1.64-1.63 (m, 2H)、1.52-1.50 (m, 2H)、1.39-1.36 (m, 2H ppm)。F NMR:(400 MHz, DMSO-d₆) δ -60.528, -71.493, -114.098 ppm。LCMS:RT=1.046分、M+H⁺:654。HPLC:RT=3.440分。SFC:RT=1.422分。

化合物(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド（INF056）及び(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド（INF053）を同様に得た。

B.生物学的アッセイ
カルシウム^＋＋動員アッセイ
U937細胞（ATCC（商標） CRL-1593.2）を、標準細胞培養インキュベーター内の10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI1640培地中で培養した。アッセイの実施の前日に、Dibutyryl-cAMP（作用濃度0.5 mM）を細胞培養物に添加した。翌日、細胞をスピンし、50 μl当たり40000個の細胞の濃度までRPMI 1640に再懸濁した。40000個の細胞を96ウェルポリ-D-リジンコーティングプレートの1つのウェルに2時間プレーティングし、細胞を接着させた。細胞接着後に、細胞質カルシウム^＋＋指示薬（FLIPR Calcium 6 Assay Kit、Molecular Devices）を各ウェルに添加し、37℃で75分間インキュベートした。ロボット液体ハンドラーを用いて試験化合物を希釈した。ロボット液体ハンドラーのチップを各混合工程後に交換した。試験化合物を細胞培養物に37℃にて15分間、様々な濃度（0.01 nM～100 μM）で添加した。次いで、細胞培養プレートを室温で30分間インキュベートした後、Flexstation-3プレートリーダー（Molecular Devices）内に入れた。Flexstation-3は、組み換えC5aタンパク質を様々な濃度（1 nM～10 nM）で細胞培養プレートに添加し、蛍光強度の変化をモニタリングするようにプログラムした。この変化は細胞質カルシウム濃度と関連付けられる。アッセイを、ヒト又はウシの血漿又は血清等のヒト又は動物の血液成分の存在下でも行った。

走化性アッセイ
U937細胞を、標準細胞培養インキュベーター内の10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI1640培地中で培養した。アッセイの実施の前日に、Dibutyryl-cAMP（作用濃度0.5 mM）を細胞培養物に添加した。翌日、細胞をスピンし、20 μl当たり50000個の細胞の濃度までRPMI 1640に再懸濁した。細胞を様々な濃度（0.01 nM～100 μM）の化合物と共に37℃で30分間インキュベートした。20 μlのRPMI1640中の50000個の細胞を96ウェル走化性プレートの上部チャンバーの1つのウェルに添加した（8 μmの細孔を有する細胞フィルターを備える走化性プレートをNeuroprobeから購入した）。29 μlのHBSSバッファー中の好ましい濃度のC5a又は他の化学誘引物質を下部チャンバーに添加した。1時間～3時間後に下部チャンバーに移動した細胞を、Cell Titer Glo（Invitrogen）を用いて染色し、FlexStation（商標） 3を用いて定量化した。アッセイを、ヒト又はウシの血漿又は血清等のヒト又は動物の血液成分の存在下でも行った。

β-アレスチンアッセイ
骨肉腫細胞株であるU2OS（ATCC番号HTB-96）を用いて、同じ細胞内で以下の2種類の融合タンパク質を過剰発現する遺伝子操作された細胞株を生成した：(a)野生型ヒトC5aR1又はヒトC5aR1突然変異体に融合したタバコエッチ病ウイルス（TEV）プロテアーゼから構成された融合タンパク質TEV-C5aR1。C5aR1突然変異体は、C5aR1と試験化合物との間の相互作用を媒介すると推測されたアミノ酸（複数の場合もある）の突然変異を有する。(b)β-アレスチン-2、不活性な順列置換（permuted）ルシフェラーゼ、及びTEVプロテアーゼ切断部位を構成するペプチドから構成される融合タンパク質Luc-アレスチン。ペプチドがβ-アレスチン-2とルシフェラーゼとの間に局在していた。

操作されたU2OS細胞株を用いて、C5aR1の活性、及び試験化合物がどの程度まで野生型又は突然変異体C5aR1の活性を調節し得るかを評価した。原則として、細胞表面のTEV-C5aR1のC5aR1部分に結合するC5aがC5aR1を活性化し、TEV-C5aR1の細胞内部分と細胞内のluc-アレスチンとの結合を引き起こし、これによりTEVがβ-アレスチンとルシフェラーゼとを接続するペプチドを切断する。この切断により不活性なルシフェラーゼが活性ルシフェラーゼへと変換され、これが添加されたルシフェラーゼ基質を触媒することで発光シグナルが生成する。発光シグナルの強度は、C5aR1の活性と相関する。

実験的に、操作されたU2OS細胞を、標準細胞培養インキュベーター内の10%ウシ胎仔血清を添加したマッコイ培地中で培養した。試験化合物を細胞培養培地に添加し、30分間インキュベートし、続いてC5aを細胞培養培地に添加し、1時間～3時間インキュベートした。次いで、One-glo又はBright-glo（Promega）等のルシフェラーゼ基質を含有する試薬によって細胞を溶解させた。発光単位（RLU）を、FlexStation（商標） 3（Molecular Devices）等の発光プレートリーダーを用いて記録した。

全血アッセイにおけるC5a誘導性CD11b発現
新鮮末梢血サンプルを同意したヒトボランティアから得る。100 μlの全血を様々な濃度（0.01 nM～10 μM）の試験化合物と共に37℃で20分間インキュベートした後、1 nM～30 nMの範囲の好ましい濃度のC5aと共に37℃で20分間インキュベートする。サンプルは、免疫染色に続く白血球によるCD11b発現のFACS（蛍光活性化細胞選別）分析が可能な状態である。サンプルを抗CD11b抗体（BioLegend）と共に氷上で遮光して30分間インキュベートする。1 mLのRed Cell Lysis Buffer（Miltenyi）を100 μlの血液サンプルに添加し、室温で10分間インキュベートする。サンプルを、FACS染色バッファーを用いて洗浄し、FACSバッファーに再懸濁する。サンプルをFACS（Beckman Coulter）により細胞表面CD11b発現について分析する。

動物の好中球減少アッセイ
動物（マウス、ラット又はスナネズミ）を実験に使用する前に少なくとも3日間順応させる。試験化合物（1 mg/kg～30 mg/kg）を経口又は静脈内投与する。1時間～3時間後に、ケタミン及びキシラジンの腹腔内投与等の標準手順を用いて動物を麻酔する。C5aの静脈内投与及び採血のために動物にカテーテルを挿入する。C5aを生理食塩水中で構成し、30 μg/kg～120 μg/kgの範囲の用量で静脈内注射する。血液サンプルをC5a投与後に30分間にわたって数回採取する。血液サンプルは、ヘパリンチューブを用いて採取する。採取血液サンプルにおける好中球の存在量等の白血球分画（differentials）を自動血球分析装置（Siemens）によって分析する。

C.結果
半数（half maximal）阻害濃度、すなわちIC₅₀をカルシウム動員アッセイ等の生物学的アッセイにおいて決定した。カルシウム動員アッセイを用いて、以下のIC₅₀値を最良用量応答曲線適合法によって決定した。様々な濃度の化合物に対するC5a誘導性カルシウム動員の阻害率を用いて曲線をプロットした。

化合物の化学構造及び略称

INF004：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF011：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF014：(2R,3S)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF015：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF022：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF023：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-6-メチル-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF024：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-6-メトキシ-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF025：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF030：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF033：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF034：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF035：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF038：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF039：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF040：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF041：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF045：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-5-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF046：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-7-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF047：(2R,3S)-6-クロロ-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF048：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF049：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(イソプロピルアミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF050：(2R,3S)-2-(4-(シクロブチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF051：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF052：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF053：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF055：(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF056：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF058：(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF067：(2R,3S,5R)-2-(4-((シクロペンチル-1-d)アミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF068：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF069：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF070：(2R,3S,5R)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF071：(2R,3S,5R)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF072：(2R,3S,5R)-N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF075：(2R,3S,5R)-1-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF077：(2R,3S,5R)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF080：(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド

Claims

一般式(XXI)：

（式中、
C¹は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR¹置換基で置換され、
C²は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ～3つのR²置換基で置換され、
C³は、C_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_3～8シクロアルキル、C_3～8シクロアルキル-C_1～4アルキル、アリール、アリール-C_1～4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C_1～4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C_1～4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個～3個のヘテロ原子を環員として有し、各C³は、任意に1つ～3つのR³置換基で置換され、
各R¹は、独立してハロゲン、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a及び-S(O)₂NR^aR^bからなる群から選択され、ここで、各R^a及びR^bは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^cは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^a、R^b及びR^cの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR¹置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R²は、独立してハロゲン、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-CONR^dR^e、-C(O)R^d、-OC(O)NR^dR^e、-NR^eC(O)R^d、-NR^eC(O)₂R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dR^e、-OR^d及び-S(O)₂NR^dR^eからなる群から選択され、ここで、各R^d及びR^eは、独立して水素、C_1～8アルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各R^fは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R^d、R^e及びR^fの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR²基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R³は、独立してハロゲン、-CN、-Ri、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hCO₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-OR^j、-S(O)₂NR^gR^h、-X⁴-R^j、-NH-X⁴-R^j、-O-X⁴-R^j、-X⁴-NR^gR^h、-X⁴-NHR^j、-X⁴-CONR^gR^h、-X⁴-NR^hC(O)R^g、-X⁴-CO₂R^g、-O-X⁴-CO₂R^g、-NH-X⁴-CO₂R^g、-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-O-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-NHR^j及び-NHCH₂R^jからなる群から選択され、ここで、X⁴はC_1～4アルキレンであり、各R^g及びR^hは、独立して水素、C_1～8アルキル若しくはヘテロアルキル、C_3～6シクロアルキル及びC_1～8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個～2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rⁱは、独立してC_1～8アルキル又はヘテロアルキル、C_1～8ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各R^jはC_3～6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、R^g、R^h、Rⁱ及びR^jの脂肪族及び／又は環状部分は、任意に1つ～3つのハロゲン、メチル、CF₃、ヒドロキシ、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、-C(O)O-C_1～8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR³基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH₃であり、
R⁸及びR⁹は、互いに独立して水素、ハロゲン、C₁～C₈アルキル、C₁～C₈ハロアルキル及びC₁～C₈アルコキシからなる群から選択されるか、又はR⁸及びR⁹は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R⁸及びR⁹の少なくとも一方が水素ではない）を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体。
Xが水素である、請求項1に記載の化合物。
式(XXIa)：

を有する、請求項1又は2に記載の化合物。
式(I)又は式(XI)：

を有し、好ましくは式(Ia)又は式(XIa)：

（式中、
R⁴はシアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、(C₁～C₆)アルキル、(C₃～C₆)シクロアルキル、(C₁～C₆)アルキル-OH、(C₁～C₆)-アルキル-NR⁵R⁶、トリフルオロメチル、(C₁～C₆)アルコキシ、(C₁～C₆)チオアルコキシ、フェノキシ、COR⁷、NR⁵R⁶、NHCO(C₁～C₆)アルキル、SO₃H、SO₂(C₁～C₆)アルキル及びSO₂NR⁵R⁶からなる群から選択され、
R⁵及びR⁶は、各々独立して水素、(C₁～C₆)アルキル及び(C₃～C₆)シクロアルキルからなる群から選択され、
R⁷は、独立してヒドロキシル、(C₁～C₆)アルコキシ、フェノキシ又は-NR⁵R⁶であり、
mは0～4であり、
CYCLEは、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環である）を有する、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物。
式(II)

(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及び(IIId)：

からなる群から選択される式を有し、好ましくは(IIa)、

(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)及び(IIIh)：

からなる群から選択される式を有する、請求項1～4のいずれか一項に記載の化合物。
C¹が、

（式中、
nは0、1、2又は3から選択される整数である）である、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物。
C²が、

（式中、
oは0、1、2又は3から選択される整数である）である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物。
C³が、

（式中、
pは0、1、2又は3から選択される整数である）である、請求項1～7のいずれか一項に記載の化合物。
R⁸がハロゲン、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄ハロアルキル及びC₁～C₄アルコキシからなる群、好ましくはフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される、請求項1～4、6、7又は8のいずれか一項に記載の化合物。
からなる群から選択される、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物
からなる群から選択される、請求項1～4、6、7、8又は9のいずれか一項に記載の化合物。
薬学的に許容可能な担体と請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
医学に使用される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害の治療に使用される、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物。
疾患又は障害が、
自己免疫障害、
炎症性障害又は関連病態、
心臓血管障害又は脳血管障害、
HIV感染又はAIDS、
神経変性障害又は関連疾患、及び、
癌又は前癌状態、
からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物。