JP7360745B2 - C5a受容体の調節因子としての縮合ピペリジニル二環式化合物及び関連化合物 - Google Patents
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Description
補体系は、先天免疫の重要な分岐であり、侵入微生物に対する宿主防御において重要な役割を果たす。これらの機能は、病原体及び病原体に冒された細胞を順次発見し、標識し、排除する機能的に関連したタンパク質によって行われる。補体タンパク質は、主に循環血の血漿に存在し、免疫監視機能を果たす。これらのタンパク質は、定常状態で不活性であり、感染、病原性機構、及び臓器移植等の人為的な誘因に応答した酵素カスケードによって活性化する。
C5aは、感染及び損傷に対する迅速な自然免疫応答を推進する重要な要素である。C5aは、ヒスタミン及びTNF-αの放出を誘導する。C5aは顆粒球を活性化する。特に、C5aは様々な好中球活性を刺激する。より低濃度では、C5aは好中球の強力な化学誘引物質である。より高濃度では、C5aは顆粒酵素の放出、酸化バーストの誘発によるオキシダントの生成を誘導する。C5aは、炎症誘発性サイトカインの産生及び放出を刺激し、これが血管拡張を引き起こし、血管透過性を上昇させ、好中球の溢出を更に増進する。好中球は両刃の剣である。好中球は、一方では感染を防ぎ、他方では、C5aの活性が過剰である場合に急性又は慢性の組織損傷を直接引き起こす。
C5aは、その同族受容体であるC5a受容体1(C5aR1)及び後に同定されたC5a受容体様2(C5aR2)を介してその機能を発揮する。どちらの受容体も7回膜貫通ヘリックスドメインからなり、一次配列におよそ35%の相同性を有する。C5aR1は、顆粒球及び単球、並びにT細胞等の非骨髄性免疫細胞を含む免疫細胞によって発現される。C5aR1は腎臓、肝臓及び肺等の多くの器官の非免疫細胞にも見られる。C5aR1は、Gタンパク質共役受容体であり、cAMP及びカルシウム媒介性経路等の幾つかの下流のGタンパク質共役シグナル伝達経路と関連している。C5aR1欠損動物モデル及び薬理学的阻害を含む機能喪失アプローチから、C5aR1が様々な病態生理学的状況において多面的なC5a機能を媒介し、これがC5a関連障害の治療を目標とした医薬開発及び臨床に抗体及びアンタゴニスト等のC5aR1阻害剤を用いることの根拠となることが示されている(非特許文献3)。
C5aは腎臓関連障害、心血管障害、呼吸器疾患、皮膚障害、関節炎、神経変性障害(アルツハイマー型認知症)、虚血再灌流障害、多発性硬化症、移植片拒絶反応、加齢黄斑変性、好中球性皮膚症及び癌を含むが、これらに限定されない広範な疾患と関連付けられている。この考えと一致して、前臨床データ及び臨床データにより、幾つかの障害においてC5a-C5aR1相互作用を阻害することの潜在的利益が強調されている(非特許文献4~7)。
原則として、病原性C5a機能を遮断する様々な方法がある。これは、例えば抗C5a抗体を用いて又はC5aR1阻害剤によってC5aを直接中和することで遮断することができる。C5の切断の阻害によりC5a生成を遮断することによってもこれを達成することができ、これは、C5自体又はC3等のその上流の活性化因子を標的化することによって達成され得る。しかしながら、その上流の補体分子を標的化することによるC5a機能の遮断は、本質的に外因経路の存在によって複雑となる。外因経路は、C5の切断及びその後のC5aの生成をもたらす、3つの標準経路以外の経路を指す。外因経路には、補体の領域外の広範なプロテアーゼが利用される。これらのプロテアーゼには、凝固カスケードと関連するか又は炎症応答及び組織損傷時に活性化される、微生物によって放出されるプロテアーゼが含まれる(非特許文献8)。
本発明では、新規のC5aR1調節因子の合成及び生物学的効果を説明する。本発明の化合物は、C5a受容体に対する高い結合親和性、ひいてはC5a媒介生理的効果の高い遮断活性を示す。
C1は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR1置換基で置換され、
C2は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR2置換基で置換され、
C3は、C1~8アルキル又はヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~4アルキル、アリール、アリール-C1~4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C1~4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、各C3は、任意に1つ~3つのR3置換基で置換され、
各R1は、独立してハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され、ここで、各Ra及びRbは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rcは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb及びRcの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR1置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R2は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及び-S(O)2NRdReからなる群から選択され、ここで、各Rd及びReは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rfは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re及びRfの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR2基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R3は、独立してハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-C(O)Ri、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhCO2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-ORj、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-NH-X4-Rj、-O-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-NHRj、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-X4-CO2Rg、-O-X4-CO2Rg、-NH-X4-CO2Rg、-X4-NRhCO2Ri、-O-X4-NRhCO2Ri、-NHRj及び-NHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC1~4アルキレンであり、各Rg及びRhは、独立して水素、C1~8アルキル若しくはヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Riは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各RjはC3~6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri及びRjの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、メチル、CF3、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR3基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH3であり、
R8及びR9は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル及びC1~C8アルコキシからなる群から選択されるか、又はR8及びR9は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R8及びR9の少なくとも一方が水素ではない)を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体に関する。
本発明を下記に詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変更することができるため、本発明がこれらに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される専門用語は特定の実施形態を説明することを目的とするものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。他に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明をここでさらに記載する。以下の節では本発明の種々の態様をより詳細に規定する。以下に規定する各態様は、反対の内容が明示されない限り、任意の他の態様(単数又は複数)と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であるとして示した任意の特徴を、好ましい又は有利であるとして示した任意の他の特徴(単数又は複数)と組み合わせることができる。
C1は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR1置換基で置換され、
C2は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR2置換基で置換され、
C3は、C1~8アルキル又はヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~4アルキル、アリール、アリール-C1~4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C1~4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、各C3は、任意に1つ~3つのR3置換基で置換され、
各R1は、独立してハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され、ここで、各Ra及びRbは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rcは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb及びRcの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR1置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R2は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及び-S(O)2NRdReからなる群から選択され、ここで、各Rd及びReは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rfは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re及びRfの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR2基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R3は、独立してハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-C(O)Ri、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhCO2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-ORj、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-NH-X4-Rj、-O-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-NHRj、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-X4-CO2Rg、-O-X4-CO2Rg、-NH-X4-CO2Rg、-X4-NRhCO2Ri、-O-X4-NRhCO2Ri、-NHRj及び-NHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC1~4アルキレンであり、各Rg及びRhは、独立して水素、C1~8アルキル若しくはヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Riは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各RjはC3~6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri及びRjの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、メチル、CF3、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR3基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH3であり、
R8及びR9は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル及びC1~C8アルコキシからなる群から選択されるか、又はR8及びR9は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R8及びR9の少なくとも一方が水素ではない)を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体に関する。
(式中、
X、C1、C2及びC3は、上記のように定義され、
式(XI)のR8も上記のように定義され(すなわち、式(XI)において、R9が水素であり、したがって、上に挙げられる条件のためにR8が水素とはならず、R8及びR9が組み合わせて、縮合した飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環を形成し得ないことが明示的に示されないことから、R8はハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル及びC1~C8アルコキシからなる群から選択され、
R4はシアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、(C1~C6)アルキル-OH、(C1~C6)-アルキル-NR5R6、トリフルオロメチル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)チオアルコキシ、フェノキシ、COR7、NR5R6、NHCO(C1~C6)アルキル、SO3H、SO2(C1~C6)アルキル及びSO2NR5R6からなる群から選択され、
R5及びR6は、各々独立して水素、(C1~C6)アルキル及び(C3~C6)シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、独立してヒドロキシル、(C1~C6)アルコキシ、フェノキシ又は-NR5R6であり、
mは0~4であり、
CYCLEは、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環である)を有する。
を有する。
からなる群から選択される式を有する。
からなる群から選択される式を有する。
R1は上記のように定義され、
nは0、1、2又は3から選択される整数、好ましくは2である)である。
R2は上記のように定義され、
oは0、1、2又は3から選択される整数である)である。
R3は上記のように定義され、
pは0、1、2又は3から選択される整数である)である。
自己免疫障害、
炎症性障害又は関連病態、
心臓血管障害又は脳血管障害、
HIV感染又はAIDS、
神経変性障害又は関連疾患、及び、
癌又は前癌状態、
からなる群から選択される。
本発明の任意の態様の実施に際して、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む医薬組成物は、患者において化合物の十分なレベルをもたらす、当該技術分野で確立されている任意の経路によって患者に投与することができる。上記化合物又は化合物を含む医薬組成物を、全身的に又は局所的に投与することができる。かかる投与は、非経口的に、経粘膜的に、例えば、経口投与により、経鼻投与により、経直腸投与により、膣内投与により、舌下投与により、粘膜下投与により、経皮投与により、又は吸入により行われ得る。好ましくは、投与は、例えば静脈内注射又は腹腔内注射を介した、非経口投与であり、動脈内投与、筋肉内投与、皮内投与及び皮下投与も含むがこれらに限定されない。本明細書に記載される化合物又は化合物を含む医薬組成物を局所的に投与する場合、治療対象の器官又は組織に直接注射することができる。
概して、本発明の化合物を経路Aに概説される一般的合成法によって調製する(図1を参照されたい)。
実施例1
(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド(INF004)の合成
a)DMF(10.0 mL)中の化合物2-クロロキノリン-3-カルボン酸(1.00 g、4.82 mmol)、4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリン(1.27 g、7.22 mmol、1.04 mL)及びNMM(1.46 g、14.5 mmol、1.59 mL)の溶液にHATU(3.66 g、9.63 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc(200 mL×2)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=8:1→2:1)によって精製し、2-クロロ-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-3-カルボキサミド(1.95 g、4.12 mmol、収率85.5%)を白色の固体として得た。LCMS:Rt=0.889分、MS+1=365.0。1H NMR:400 MHz DMSO-d6 δ 11.0 (s, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.16-8.15 (m, 2H)、8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H)、7.96-7.84 (m, 1H)、7.79-7.73 (m, 1H)、7.49-7.47 (m, 1H)、2.44 (s, 3H) ppm。
(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド(INF015)の合成
a)DMF(250 mL)中のメチル2-クロロキノリン-3-カルボキシレート(25.0 g、112 mmol)の溶液に[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ボロン酸(32.0 g、135 mmol)を添加した。次いで、H2O(100 mL)中のNa2CO3(35.8 g、338 mmol)を添加し、続いてPd(PPh3)4(13.0 g、11.2 mmol)を添加した。混合物を50℃にてN2下で5時間撹拌した。次いで、Pd(dppf)Cl2(8.25 g、11.2 mmol)を添加した。混合物を50℃で5時間撹拌した。LCMSにより少量の出発物質が残存していることが示されたが、新たな主ピーク(Rt=0.975分、MS+1=379.0)が形成された。反応混合物をH2O(1.20 L)で希釈し、EtOAc 600 mL(300 mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン600 mL(300 mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1→2:1)によって精製した。メチル2-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)キノリン-3-カルボキシレート(30.0 g、77.6 mmol、収率68.8%)が黄色の固体として得られ、これをLCMSによって確認した(Rt=0.973分、MS+1=379.1)。
g)DCM(5.00 mL)中の2-フルオロ-6-メチルベンゾイルクロリド(1.05 g、6.10 mmol、336 μL)の混合物に、THF(10.0 mL)中の上記工程d)において得られた化合物(800 mg、1.22 mmol)、DMAP(45 mg、368 μmol)及びDIEA(960 mg、7.43 mmol、1.29 mL)の溶液を15℃で添加した。反応混合物を15℃~25℃で30時間撹拌した。LCMSにより、13.1%の出発物質(Rt=1.235分)が所望の生成物(MS(Rt=1.271分))と共に残存していることが示された。反応混合物を水(50.0 mL)によってクエンチし、DCM(100 mL)で抽出し、有機相を分離し、ブライン(100 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、所望の化合物(1.80 g、粗)を黒色の油として得て、これを次の工程に直接使用した。LCMS:Rt=1.271分 MS+46=837.4
(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド(INF011)の合成
上記実施例2の工程cにおいて4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリンを4-メチル-3-(トリフルオロメチル)アニリンに置き換えることによって(工程e)、所望の生成物であるtert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)キノリン-2-イル)フェニル)カルバメート(5.20 g、9.97 mmol、収率 80.7%)を得た。次いで、生成物を還元することで(工程f)、cis-tert-ブチル(4-(3-((4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)カルバメート(3.10 g、5.78 mmol、収率58.0%)を白色の固体として得た。LCMS:Rt=1.181分 MS+1=526.5。HPLC:Rt=4.132分。1H NMR:400 MHz CDCl3。δ=8.50 (s, 1H)、7.45-7.42 (m, 2H)、7.35- 7.28 (m, 4H)、7.13 (t, J=7.9 Hz, 3H)、6.85-6.75 (m, 2H)、6.47 (s, 1H)、4.71 (d, J=3.2 Hz, 1H)、4.32 (s, 1H)、3.39-3.37 (m, 1H)、3.24-3.21 (m, 1H)、3.16-3.11 (m, 1H)、2.39 (d, J=1.2 Hz, 3H)、1.52 (s, 9H) ppm。
(2R,3S)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド(INF014)の合成
q)DCM(7.50 mL)中の2-クロロベンゾイルクロリド(400 mg、2.29 mmol、336 μL)の溶液に、DMF(1.50 mL)中の上記実施例2の工程d)において得られた化合物(300 mg、457 μmol)、DMAP(8 mg、65.5 μmol)及びDIEA(360 mg、2.79 mmol、485 μL)の溶液を15℃で添加した。反応混合物を30℃で10時間撹拌した。LCMSにより、3.5%の出発物質(Rt=1.232分)が所望の化合物(MS(Rt=1.273分))と共に残存していることが示された。反応混合物を水(50.0 mL)によってクエンチし、EtOAc(60.0 mL×2)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(0.1%TFA)によって精製し、標的化合物(206 mg、259 μmol、収率56.7%)を黄色の泡状物質として得た。LCMS:Rt=1.273分 MS+23=816.3。
r)EtOAc(3.00 mL)中の上記工程q)において得られた化合物(206 mg、297 μmol)の溶液にHCl/ジオキサン(4 M、3 mL)を添加した。反応混合物を15℃で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示され、所望の化合物のMS(Rt=0.891分)が確認された。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc(50 mL)に溶解し、飽和NaHCO3(50.0 mL)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標的化合物(151 mg、260 μmol、収率87.7%)を黄色の泡状物質として得た。LCMS:Rt=0.891分 MS+1=580.1。
(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(INF056)の合成
カルシウム++動員アッセイ
U937細胞(ATCC(商標) CRL-1593.2)を、標準細胞培養インキュベーター内の10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI1640培地中で培養した。アッセイの実施の前日に、Dibutyryl-cAMP(作用濃度0.5 mM)を細胞培養物に添加した。翌日、細胞をスピンし、50 μl当たり40000個の細胞の濃度までRPMI 1640に再懸濁した。40000個の細胞を96ウェルポリ-D-リジンコーティングプレートの1つのウェルに2時間プレーティングし、細胞を接着させた。細胞接着後に、細胞質カルシウム++指示薬(FLIPR Calcium 6 Assay Kit、Molecular Devices)を各ウェルに添加し、37℃で75分間インキュベートした。ロボット液体ハンドラーを用いて試験化合物を希釈した。ロボット液体ハンドラーのチップを各混合工程後に交換した。試験化合物を細胞培養物に37℃にて15分間、様々な濃度(0.01 nM~100 μM)で添加した。次いで、細胞培養プレートを室温で30分間インキュベートした後、Flexstation-3プレートリーダー(Molecular Devices)内に入れた。Flexstation-3は、組み換えC5aタンパク質を様々な濃度(1 nM~10 nM)で細胞培養プレートに添加し、蛍光強度の変化をモニタリングするようにプログラムした。この変化は細胞質カルシウム濃度と関連付けられる。アッセイを、ヒト又はウシの血漿又は血清等のヒト又は動物の血液成分の存在下でも行った。
U937細胞を、標準細胞培養インキュベーター内の10%ウシ胎仔血清を添加したRPMI1640培地中で培養した。アッセイの実施の前日に、Dibutyryl-cAMP(作用濃度0.5 mM)を細胞培養物に添加した。翌日、細胞をスピンし、20 μl当たり50000個の細胞の濃度までRPMI 1640に再懸濁した。細胞を様々な濃度(0.01 nM~100 μM)の化合物と共に37℃で30分間インキュベートした。20 μlのRPMI1640中の50000個の細胞を96ウェル走化性プレートの上部チャンバーの1つのウェルに添加した(8 μmの細孔を有する細胞フィルターを備える走化性プレートをNeuroprobeから購入した)。29 μlのHBSSバッファー中の好ましい濃度のC5a又は他の化学誘引物質を下部チャンバーに添加した。1時間~3時間後に下部チャンバーに移動した細胞を、Cell Titer Glo(Invitrogen)を用いて染色し、FlexStation(商標) 3を用いて定量化した。アッセイを、ヒト又はウシの血漿又は血清等のヒト又は動物の血液成分の存在下でも行った。
骨肉腫細胞株であるU2OS(ATCC番号HTB-96)を用いて、同じ細胞内で以下の2種類の融合タンパク質を過剰発現する遺伝子操作された細胞株を生成した:(a)野生型ヒトC5aR1又はヒトC5aR1突然変異体に融合したタバコエッチ病ウイルス(TEV)プロテアーゼから構成された融合タンパク質TEV-C5aR1。C5aR1突然変異体は、C5aR1と試験化合物との間の相互作用を媒介すると推測されたアミノ酸(複数の場合もある)の突然変異を有する。(b)β-アレスチン-2、不活性な順列置換(permuted)ルシフェラーゼ、及びTEVプロテアーゼ切断部位を構成するペプチドから構成される融合タンパク質Luc-アレスチン。ペプチドがβ-アレスチン-2とルシフェラーゼとの間に局在していた。
新鮮末梢血サンプルを同意したヒトボランティアから得る。100 μlの全血を様々な濃度(0.01 nM~10 μM)の試験化合物と共に37℃で20分間インキュベートした後、1 nM~30 nMの範囲の好ましい濃度のC5aと共に37℃で20分間インキュベートする。サンプルは、免疫染色に続く白血球によるCD11b発現のFACS(蛍光活性化細胞選別)分析が可能な状態である。サンプルを抗CD11b抗体(BioLegend)と共に氷上で遮光して30分間インキュベートする。1 mLのRed Cell Lysis Buffer(Miltenyi)を100 μlの血液サンプルに添加し、室温で10分間インキュベートする。サンプルを、FACS染色バッファーを用いて洗浄し、FACSバッファーに再懸濁する。サンプルをFACS(Beckman Coulter)により細胞表面CD11b発現について分析する。
動物(マウス、ラット又はスナネズミ)を実験に使用する前に少なくとも3日間順応させる。試験化合物(1 mg/kg~30 mg/kg)を経口又は静脈内投与する。1時間~3時間後に、ケタミン及びキシラジンの腹腔内投与等の標準手順を用いて動物を麻酔する。C5aの静脈内投与及び採血のために動物にカテーテルを挿入する。C5aを生理食塩水中で構成し、30 μg/kg~120 μg/kgの範囲の用量で静脈内注射する。血液サンプルをC5a投与後に30分間にわたって数回採取する。血液サンプルは、ヘパリンチューブを用いて採取する。採取血液サンプルにおける好中球の存在量等の白血球分画(differentials)を自動血球分析装置(Siemens)によって分析する。
半数(half maximal)阻害濃度、すなわちIC50をカルシウム動員アッセイ等の生物学的アッセイにおいて決定した。カルシウム動員アッセイを用いて、以下のIC50値を最良用量応答曲線適合法によって決定した。様々な濃度の化合物に対するC5a誘導性カルシウム動員の阻害率を用いて曲線をプロットした。
INF011:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF014:(2R,3S)-1-(2-クロロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF015:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF022:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF023:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-6-メチル-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF024:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-6-メトキシ-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF025:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6,7-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF030:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF033:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF034:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF035:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF038:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF039:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF040:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(2-メチルベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF041:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF045:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-5-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF046:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-7-フルオロ-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF047:(2R,3S)-6-クロロ-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF048:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF049:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(イソプロピルアミノ)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF050:(2R,3S)-2-(4-(シクロブチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF051:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)フェニル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF052:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF053:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジメチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF055:(2R,3S)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF056:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF058:(2R,3S)-1-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-2-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-カルボキサミド
INF067:(2R,3S,5R)-2-(4-((シクロペンチル-1-d)アミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF068:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF069:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF070:(2R,3S,5R)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF071:(2R,3S,5R)-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF072:(2R,3S,5R)-N-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF075:(2R,3S,5R)-1-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF077:(2R,3S,5R)-N-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
INF080:(2R,3S,5R)-2-(4-(シクロペンチルアミノ)フェニル)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-カルボキサミド
Claims (15)
- 一般式(XXIa):
C1は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR1置換基で置換され、
C2は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、前記アリール及びヘテロアリール基は、任意に1つ~3つのR2置換基で置換され、
C3は、C1~8アルキル又はヘテロアルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルキル-C1~4アルキル、アリール、アリール-C1~4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1~4アルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル-C1~4アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアルキル基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロシクロアルキル基又は部分はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を有し、ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1個~3個のヘテロ原子を環員として有し、各C3は、任意に1つ~3つのR3置換基で置換され、
各R1は、独立してハロゲン、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及び-S(O)2NRaRbからなる群から選択され、ここで、各Ra及びRbは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rcは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ra、Rb及びRcの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR1置換基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて、縮合した5員又は6員の炭素環又は複素環を形成し、
各R2は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及び-S(O)2NRdReからなる群から選択され、ここで、各Rd及びReは、独立して水素、C1~8アルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Rfは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、Rd、Re及びRfの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR2基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
各R3は、独立してハロゲン、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-C(O)Ri、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhCO2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-ORj、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-NH-X4-Rj、-O-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-NHRj、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-X4-CO2Rg、-O-X4-CO2Rg、-NH-X4-CO2Rg、-X4-NRhCO2Ri、-O-X4-NRhCO2Ri、-NHRj及び-NHCH2Rjからなる群から選択され、ここで、X4はC1~4アルキレンであり、各Rg及びRhは、独立して水素、C1~8アルキル若しくはヘテロアルキル、C3~6シクロアルキル及びC1~8ハロアルキルから選択されるか、又は同じ窒素原子に付着している場合に、該窒素原子と組み合わせて、N、O若しくはSから選択される0個~2個の付加的なヘテロ原子を環員として有する4員、5員若しくは6員の環を形成することができ、任意に1つ又は2つのオキソで置換され、各Riは、独立してC1~8アルキル又はヘテロアルキル、C1~8ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、各RjはC3~6シクロアルキル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びS,S-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルからなる群から選択され、Rg、Rh、Ri及びRjの脂肪族及び/又は環状部分は、任意に1つ~3つのハロゲン、メチル、CF3、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ、C1~4アルコキシ-C1~4アルキル、-C(O)O-C1~8アルキル、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基で更に置換され、任意に2つのR3基が隣接原子上にある場合に、組み合わせて5員又は6員の環を形成し、
Xは水素又はCH3であり、
R8及びR9は、互いに独立して水素、ハロゲン、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル及びC1~C8アルコキシからなる群から選択されるか、又はR8及びR9は、組み合わせて、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S若しくはOに置き換えられていてもよい、縮合した飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環炭素環を形成し、
但し、R8及びR9の少なくとも一方が水素ではない)を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物及び回転異性体。 - Xが水素である、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia)又は式(XIa):
R4はシアノ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、(C1~C6)アルキル、(C3~C6)シクロアルキル、(C1~C6)アルキル-OH、(C1~C6)-アルキル-NR5R6、トリフルオロメチル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)チオアルコキシ、フェノキシ、COR7、NR5R6、NHCO(C1~C6)アルキル、SO3H、SO2(C1~C6)アルキル及びSO2NR5R6からなる群から選択され、
R5及びR6は、各々独立して水素、(C1~C6)アルキル及び(C3~C6)シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、独立してヒドロキシル、(C1~C6)アルコキシ、フェノキシ又は-NR5R6であり、
mは0~4であり、
CYCLEは、環炭素原子の1個以上が互いに独立してN、S又はOに置き換えられていてもよい、飽和又は不飽和の単環又は多環炭素環である)を有する、請求項1又は2に記載の化合物。 - 式(IIa)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)及び(IIIh):
からなる群から選択される式を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - C1が、
nは0、1、2又は3から選択される整数である)である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。 - C2が、
oは0、1、2又は3から選択される整数である)である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。 - C3が、
pは0、1、2又は3から選択される整数である)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。 - R8がハロゲン、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル及びC1~C4アルコキシからなる群から選択される、請求項1~3、5、6又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- R 8 がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
-
-
- 薬学的に許容可能な担体と請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 医学に使用される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- C5a受容体の病理学的活性化を伴う疾患又は障害の治療に使用される、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患又は障害が、
自己免疫障害、
炎症性障害又は関連病態、
心臓血管障害又は脳血管障害、
HIV感染又はAIDS、
神経変性障害又は関連疾患、及び、
癌又は前癌状態、
からなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物。
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