CN113784955A

CN113784955A - 作为C5a受体调节剂的稠合哌啶基双环和相关化合物

Info

Publication number: CN113784955A
Application number: CN202080034858.3A
Authority: CN
Inventors: Y·李; R·郭; N·C·里德曼
Original assignee: InflaRx GmbH
Current assignee: InflaRx GmbH
Priority date: 2019-03-11
Filing date: 2020-02-07
Publication date: 2021-12-10
Also published as: CA3129019A1; BR112021017756A2; US20200290969A1; AU2020234859A1; US11149009B2; US20210403433A1; IL285630A; JP2022524544A; MX2021011008A; SG11202108957RA; WO2020182384A1; EP3938351A1; PE20220167A1; KR20210137157A; CL2021002357A1; JP7360745B2

Abstract

本发明涉及通过直接与C5a受体结合而调节哺乳动物C5a受体的活性的稠合哌啶基双环的、间位取代的哌啶基和它们的相关化合物。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物和它们在涉及C5a受体的致病性活化的疾病或病症的治疗中的用途。

Description

作为C5a受体调节剂的稠合哌啶基双环和相关化合物

发明领域

发明背景

通过补体系统的活化生成的C5a

补体系统是先天免疫的一个重要分支并在宿主对入侵微生物的防御中起到关键作用。这些功能通过功能相关蛋白执行，所述蛋白依序检测、标记和清除病原体和病原体影响的细胞。补体蛋白主要存在于循环血的血浆中以发挥它们的免疫监视功能。这些蛋白在稳态下无活性并通过响应感染、发病机理和人工触发如器官移植的酶级联而活化。

补体蛋白通过初始活化机制不同的三种典型途径活化。这三种途径是经典途径、替代途径和凝集素结合途径。经典途径通过抗体复合物活化。替代途径通过外来物表面，如存在于微生物的膜上的某些分子、损伤中的改变的宿主细胞表面、在肾透析过程中遇到的人工表面来引发。凝集素结合途径通过甘露糖结合凝集素蛋白或纤维胶凝蛋白（ficolin）结合到微生物碳水化合物结构上触发。在引发后，所有三种途径的进行和扩增利用相同的基础机制，其涉及补体蛋白的酶法裂解级联。所有三种途径会合为C3转化酶的形成，其导致C3蛋白水解成生物活性片段C3a和C3b，进而导致C5的裂解[1]。

C5是包含α链（~120 kDa）和β链（~75 kDa）的190 kDa蛋白。α链的N末端的酶法裂解产生C5a。人C5a是含74个氨基酸的球状蛋白，包含核心结构和柔性C末端。缀合到位置64的Asn残基上的糖链具有高度可变的结构，以使人C5a的分子量为10 kDa至15 kDa。

除C5a外，C5的蛋白水解还产生C5b，其随后与其它补体组分形成C5b-9（MAC，膜攻击复合物）。C3a、C5a和MAC是补体活化的末端效应器。MAC在病原体或受损宿主细胞上形成跨细胞膜通道，以造成细胞裂解。由于它们的强促炎效应，C3a和C5a被视为过敏毒素，其中C5a比C3a强力得多。

C5a功能

C5a是对感染和损伤的快速先天免疫应答的关键驱动因子。C5a诱发组胺和TNF-α的释放。C5a活化粒细胞。特别地，C5a刺激一系列中性粒细胞活动。在较低浓度下，C5a是中性粒细胞的强力趋化因子。在较高浓度下，C5a诱发颗粒酶的释放，通过触发氧化爆发生成氧化剂。C5a刺激促炎细胞因子的生成和释放，进而造成血管舒张，提高血管通透性并进一步增强中性粒细胞外渗。中性粒细胞是一把双刃剑。一方面，它们抵御感染；另一方面，当存在C5a的过度活性时，它们直接造成急性或慢性组织损伤。

C5a也在获得性免疫的复杂调节中发挥作用。C5a参与抗原呈递细胞和T细胞之间的相互作用。C5a可调节T细胞分化、存活和增殖。例如，C5a介导的Th-17细胞的启动和分化和IL-17生成已被提出是一些自身免疫病的基础机制[2]。

C5a功能在很大程度上由C5a受体1介导

C5a通过其同源受体，C5a受体1（C5aR1）和后来确定的C5a受体-like 2（C5aR2）发挥其功能。这两种受体都由7个螺旋跨膜域组成并共享大约35%的一级序列同源性。C5aR1由免疫细胞，包括粒细胞和单核细胞，以及非骨髓性免疫细胞，如T细胞表达。C5aR1也存在于许多器官，如肾、肝和肺的非免疫细胞中。C5aR1是G蛋白偶联受体并与几个G蛋白偶联的下游信号转导通路如cAMP和钙介导的通路相关联。功能缺失途径（Loss-of-functionapproaches）包括C5aR1缺乏动物模型和药理抑制已表明C5aR1介导各种病理生理环境下的多方面C5a功能，以致有理由在以治疗C5a相关病症为目标的药品开发和临床中使用C5aR1抑制剂，如抗体和拮抗剂[3]。

C5aR2集中在细胞内和在细胞膜上。由于C5aR2没有与G蛋白关联，其过去被视为非功能性诱饵受体并因此受到比C5aR1少得多的关注。但是，积累的实验观察已表明，C5aR2可能具有促炎和抗炎效应，取决于生物环境。

C5a-C5aR1轴是各种病症的有希望的治疗靶点.

C5a已经与多种多样的疾病相关联，包括但不限于：肾脏相关病症、心血管病症、呼吸系统疾病、皮肤病症、关节炎、神经退行性病症（阿尔茨海默氏症、痴呆）、缺血再灌注损伤、多发性硬化、移植排斥、年龄相关性黄斑变性、嗜中性皮肤病和癌症。根据这一观点，临床前和临床数据已突显抑制C5a-C5aR1相互作用在几种病症中的潜在效益[4-7]。

靶向C5a或C5a受体 vs 靶向C5或C3.

原则上有多种方式阻断致病性C5a功能。其可通过直接中和C5a，如使用抗-C5a抗体，或通过C5aR1抑制剂阻断。其也可通过抑制C5裂解以阻断C5a生成来实现，这可通过靶向C5本身或其上游活化剂如C3实现。但是，通过靶向其上游补体分子来阻断C5a功能固有地与外源性途径的存在相混淆。外源性途径是指除导致C5裂解和随后的C5a生成的三种典型途径外的途径。外源性途径利用在补体范围外的一系列蛋白酶。这些蛋白酶包括由微生物释放的、与凝血级联相关的或在炎症应答和组织损伤过程中活化的蛋白酶[8]。

因此，靶向C3或C5的方法不是通过外源性途径阻断C5裂解，因此没有完全阻断C5a生成，这可能导致治疗效果受损。

此外，靶向C5a或C5a受体与靶向C5和C3相比具有其它潜在临床效益。例如，抑制C5或C3不仅阻断C5a还阻断C5b和随后的MAC形成。而靶向C5a或C5a受体使MAC生成保持完好，这可能是一个优点，因为MAC通过其杀微生物效应和杀肿瘤效应在体内稳态的维持中起到重要作用。靶向C5a或C5a受体的临床干预可能承受比靶向C5或C3的干预少的感染并发症的风险。

本发明基于的技术问题

如上文解释，C5a-C5aR1轴是用于治疗各种病症的有希望的治疗靶点。本发明人现在已经能够制备直接靶向C5a受体的新型化合物，由此避免与靶向C5或C3相关的缺点。

本发明描述了新型C5aR1调节剂的合成和生物效力。本发明的化合物表现出对C5a受体的高结合亲和力和因此对C5a介导的生理效应的高阻断活性。

发明概述

在第一个方面，本发明涉及一种具有通式(XXI)的化合物

及其可药用盐、水合物和旋转异构体；

其中

C¹选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R¹取代基取代；

C²选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选被1至3个R²取代基取代；

C³选自C_1-8烷基或杂烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C_1-4烷基，其中所述杂烷基具有1-3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基基团或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且各C³任选被1至3个R³取代基取代；

各R¹独立地选自卤素、-CN、-R^c、-CO₂R^a、-CONR^aR^b、-C(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-NR^bC(O)R^a、-NR^bC(O)₂R^c、-NR^a-C(O)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aR^b、-OR^a和-S(O)₂NR^aR^b；其中各R^a和R^b独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或当连接到相同氮原子时可与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选被一个或两个氧代取代；各R^c独立地选自C_1-8烷基或杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中R^a、R^b和R^c的脂族和/或环状部分任选进一步被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且任选当两个R¹取代基在相邻原子上时，结合形成稠合五元或六元碳环或杂环；

各R²独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-R^f、-CO₂R^d、-CONR^dR^e、-C(O)R^d、-OC(O)NR^dR^e、-NR^eC(O)R^d、-NR^eC(O)₂R^f、-NR^dC(O)NR^dR^e、-NR^dR^e、-OR^d和-S(O)₂NR^dR^e；其中各R^d和R^e独立地选自氢、C_1-8烷基和C_1-8卤代烷基，或当连接到相同氮原子时可与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选被一个或两个氧代取代；各R^f独立地选自C_1-8烷基或杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中R^d、R^e和R^f的脂族和/或环状部分任选进一步被1至3个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代，且任选当两个R²基团在相邻原子上时，它们结合形成五元或六元环；

各R³独立地选自卤素、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hCO₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-OR^j、-S(O)₂NR^gR^h、-X⁴-R^j、-NH-X⁴-R^j、-O-X⁴-R^j、-X⁴-NR^gR^h、-X⁴-NHR^j、-X⁴-CONR^gR^h、-X⁴-NR^hC(O)R^g、-X⁴-CO₂R^g、-O-X⁴-CO₂R^g、-NH-X⁴-CO₂R^g、-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-O-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-NHR^j和-NHCH₂R^j，其中X⁴是C_1-4亚烷基；各R^g和R^h独立地选自氢、C_1-8烷基或杂烷基、C_3-6环烷基和C_1-8卤代烷基，或当连接到相同氮原子时可与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员的四元、五元或六元环并任选被一个或两个氧代取代；且各Rⁱ独立地选自C_1-8烷基或杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且各R^j选自C_3-6环烷基、咪唑基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和S,S-二氧代-四氢噻喃基，且其中R^g、R^h、Rⁱ和R^j的脂族和/或环状部分任选进一步被1至3个卤素、甲基、CF₃、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-8烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代，且任选当两个R³基团在相邻原子上时，它们结合形成五元或六元环；

X是氢或CH₃；且

R⁸和R⁹彼此独立地选自氢、卤素、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基和C₁-C₈烷氧基，或R⁸和R⁹结合形成稠合的饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中一个或多个环碳原子可彼此独立地被N、S或O替代，

条件是R⁸和R⁹中的至少一个不是氢。

在第二个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含可药用载体和根据第一个方面的化合物。

在第三个方面，本发明涉及用于医学的根据第一个方面的化合物。

在第四个方面，本发明涉及用于治疗涉及C5a受体的致病性活化的疾病或病症的根据第一个方面的化合物。

本发明概述不一定描述本发明的所有特征。审视随后的详述将显而易见其它实施方案。

附图简述

图1. 本发明的化合物的一般合成方案。一般而言，通过路线A中概述的一般合成方法制备根据本发明的化合物。

图2. 根据式(I)的化合物的一般合成方案。一般而言，通过路线A或路线B中概述的一般合成方法制备根据式(I)的化合物。

发明详述

定义

在下面详细描述本发明之前，要理解的是，本发明不限于本文中描述的特定方法、程序和试剂，因为这些可变。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案，并且无意限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书限制。除非另行定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

优选地，本文所用的术语如"A multilingual glossary of biotechnologicalterms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B.和Kölbl, H.eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland中所述定义。

在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另行要求，词语“包含（comprise）”和变型如“包含（comprises）”和“包含（comprising）”被理解为意味着包含指定整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤组。

在本说明书的文本各处引用了若干文件（例如：专利、专利申请、科学出版物、制造商的规范、说明书、GenBank Accession Number sequence submissions等）。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明无权因在先发明而先于此类公开。本文中引用的一些文件被表征为“经此引用并入”。在这些并入的参考文献的定义或教导与本说明书中列举的定义或教导之间发生冲突的情况下，以本说明书的文本为准。

在本发明的上下文中，C5a特别是指人C5a。在登录号UniProtKB P01031 中可找到人C5的氨基酸序列(CO5_HUMAN)。

在本发明的上下文中，表述“C5a受体”是指在细胞表面上的任何潜在C5a结合配体，尤其是指C5a可结合到其上并引起所述受体上的反应（例如受体的活化或抑制）的任何受体蛋白。术语“C5a受体”特别包含两种受体C5aR和C5L2。C5aR的别名是C5aR1和CD88。C5L2的别名是C5aR2。本发明的某些实施方案涉及调节C5a受体活性（例如通过结合到C5a受体）的化合物。在这些上下文中，术语“C5a受体”可以是指(i) C5aR或是指(ii) C5L2或是指(iii) C5aR和C5L2。这意味着一些化合物调节仅一种C5a受体（即C5aR或C5L2）的活性，而另一些化合物调节两种C5a受体（即C5aR和C5L2）的活性。

如本文所用，第一化合物（例如本发明的化合物）如果具有1 mM或更小，优选100 μM或更小，优选50 μM或更小，优选30 μM或更小，优选20 μM或更小，优选10 μM或更小，优选5μM或更小，更优选1 μM或更小，更优选900 nM或更小，更优选800 nM或更小，更优选700 nM或更小，更优选600 nM或更小，更优选500 nM或更小，更优选400 nM或更小，更优选300 nM或更小，更优选200 nM或更小，再更优选100 nM或更小，再更优选90 nM或更小，再更优选80nM或更小，再更优选70 nM或更小，再更优选60 nM或更小，再更优选50 nM或更小，再更优选40 nM或更小，再更优选30 nM或更小，再更优选20 nM或更小，再更优选10 nM或更小的与第二化合物（例如靶蛋白）的解离常数K_d，其被认为“结合”到所述第二化合物。

根据本发明的术语“结合”优选是指特异性结合。“特异性结合”是指化合物（例如蛋白配体或核酸适配体）与结合到另一个靶相比更强结合到其特异性的靶（例如靶蛋白或靶表位）。如果化合物与第一个靶结合的解离常数(K_d)低于对第二个靶的解离常数，则该化合物与第一个靶的结合强于与第二个靶的结合。优选地，对该化合物特异性结合的靶的解离常数(K_d)为对该化合物非特异性结合的靶的解离常数(K_d)的小于1/10，优选小于1/20，更优选小于1/50，再更优选小于1/100、1/200、1/500或1/1000。

本文所用的术语“K_d”（通常以“mol/L”测得，有时缩写为“M”）意在表示化合物（例如本发明的化合物）和靶分子之间的特定相互作用的解离平衡常数。

用于测定化合物的结合亲和力，即用于测定解离常数K_d的方法是本领域普通技术人员已知的并可例如选自本领域中已知的下列方法：基于表面等离子共振（SPR）的技术、生物膜层干涉法（BLI）、酶联免疫吸附检测（ELISA）、流式细胞术、等温滴定量热法（ITC）、分析型超速离心、放射免疫检测（RIA或IRMA）和增强化学发光（ECL）。通常，在20℃、25℃、30℃或37℃下测定解离常数K_d。如果没有另行指明，本文中列举的K_d值通过SPR在20℃下测定。

本文所用的术语“天然存在”在用于对象时是指对象可在自然界中发现的事实。例如，可从自然界来源分离并且尚未被人类在实验室中有意修改的有机体（包括病毒）中存在的多肽或多核苷酸序列是天然存在的。

本文所用的“患者”是指可获益于用本文所述的化合物（即用本文所述的C5a受体活性的抑制剂）治疗的任何哺乳动物或鸟类。优选地，“患者”选自实验动物（例如小鼠或大鼠）、家养动物（包括例如豚鼠、兔子、鸡、火鸡、猪、绵羊、山羊、骆驼、奶牛、马、驴、猫或犬）或灵长类动物，包括猴子和猿（例如非洲绿猴、黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩）和人类。“患者”特别优选是人类。术语“患者”和“要治疗的对象”（或简称为“对象”）在本文中可互换使用。

如本文所用，疾病或病症的“治疗”是指实现以下一项或多项：(a) 减轻病症的严重程度和/或减少病症的持续时间；(b) 限制或防止所治疗的病症特有的症状的发展；(c)抑制所治疗的病症特有的症状的恶化；(d) 限制或防止先前具有该病症的患者复发该病症；和(e) 限制或防止先前有该病症的症状的患者的症状复发。

如本文所用，疾病或病症的“防止”或“预防”是指在一定量的时间内防止对象发生病症。例如，如果本发明的化合物（或包含该化合物的药物组合物）以预防疾病或病症为目的给药于对象，至少在给药当天和优选也在给药日后一天或多天（例如在1至30天；或在2至28天；或在3至21天；或在4至14天；或在5至10天）防止所述疾病或病症发生。

本文所用的“给药”包括体内给药，以及直接给药于离体组织，如静脉移植物。

根据本发明的“药物组合物”可以以组合物的形式存在，其中将不同的活性成分和稀释剂和/或载体互相混合，或可呈现组合制剂的形式，其中活性成分以部分或完全分开的形式存在。这样的组合或组合制剂的一个实例是成套药盒（kit-of-parts）。

“有效量”是足以实现预期目的的治疗剂的量。给定治疗剂的有效量随该试剂的性质、给药途径、要接受治疗剂的动物的大小和物种和给药目的之类的因素而变。每个个例中的有效量可由技术人员根据本领域中的既定方法凭经验确定。

除非另行指明，术语“烷基（alkyl）”，独自或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基（即C₁-C₈是指1至8个碳）。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。术语“环烷基”是指具有所示环原子数（例如C₃-₆环烷基）并且完全饱和或在环顶点之间具有不多于1个双键的烃环。“环烷基”也意在表示双环或多环的烃环。术语“杂环烷基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选氧化，且氮原子任选季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环的环系。杂环烷基可经由环碳或杂原子连接到分子的其余部分。

术语“亚烷基”，独自或作为另一取代基的一部分，是指衍生自烷烃（alkane）的二价基团，如-CH₂CH₂CH₂CH₂-所示例的。通常，烷基（或亚烷基）具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团是本发明中优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有4个或更少碳原子的较短链烷基或亚烷基。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式。

除非另行指明，术语“杂烷基”，独自或与另一术语组合，是指由指定数量的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成的稳定直链或支链或环状烃基，或其组合，且其中氮和硫原子可任选氧化，且氮杂原子可任选季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。类似地，除非另行指明，术语“杂烯基”和“杂炔基"，独自或与另一术语组合，分别是指含有指定数量的碳并具有1至3个选自O、N和S的杂原子的烯基或炔基，且其中氮和硫原子可任选氧化，且氮杂原子可任选季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。

术语“亚杂烷基”，独自或作为另一取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基团，饱和或不饱和或多不饱和。对于亚杂烷基，杂原子也可占据任一或两个链末端（例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等）。

术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”（或烷硫基（thioalkoxy））在它们的常规意义上使用，并且分别是指经由氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分上的那些烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同并且也可与各自连接的氮原子结合形成3-7元环。

除非另行指明，术语“卤代”或“卤素”，独自或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。另外，“卤代烷基”之类的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C₁-₄卤代烷基”意在包括三氟甲基等。

除非另行指明，术语“芳基”是指多不饱和的、通常芳族的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多个环（最多3个环）。术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N、O和S的杂原子的芳基基团（或环），其中氮和硫原子任选氧化，且氮原子任选季铵化。杂芳基可经由杂原子连接到分子的其余部分。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括喹啉基（quinolinyl）、喹啉基（quinolyl）、异喹啉基等。上述芳基和杂芳基环系各自的取代基选自下述可接受的取代基。

为简洁起见，术语“芳基”当与其它术语组合使用时（例如：芳基氧基、芳基硫基（arylthioxy）、芳基烷基）包括如上文定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括其中芳基连接到烷基上的那些基团。

上述术语（例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”）在一些实施方案中包括所示基团的取代和未取代形式。下面提供用于每种类型的基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基是指如下文提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关脂族基团意在表示未取代形式，除非指明是取代的。

用于烷基（包括通常被称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团）的取代基可以是各种基团，选自：-卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)₂R'、-NH-C(NH₂)=NH、-NR'C(NH₂)=NH、-NH- C(NH₂)=NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R"、-NR'S(O)₂R"、-CN和-NO₂，数量为0至(2m'+l)，其中m'是此类基团中的碳原子总数。R'、R"和R'"各自独立地是指氢、未取代的C_1-6烷基、未取代的杂烷基、未取代的芳基、被1-3个卤素取代的芳基、未取代的C_1-6烷基、C_1-8烷氧基或C_1-6烷硫基、或未取代的芳基-C_1-4烷基。当R'和R"连接到相同氮原子时，它们可与该氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。独自或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”是指其中最靠近该基团的连接点的碳上的两个取代基被取代基=O替代的烷基。

类似地，用于芳基和杂芳基的取代基各式各样并通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO₂、-CO₂R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)₂R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH₂)=NH、-NR'C(NH₂)=NH、-NH-C(NH₂)=NR'、-S(O)R'、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R"、-NR'S(O)₂R"、-N₃、全氟(C₁-C₄)烷氧基和全氟(C₁-C₄)烷基，数量为0至芳环体系上的开放化合价的总数；且其中R'、R"和R'"独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C_1-4烷基和未取代的芳基氧基-C_1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链（tether）连接到环原子上的每种上述芳基取代基。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH₂)_q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH₂-或单键，且q是0至2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH₂-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，且r是1至3的整数。由此形成的新环的单键之一可任选被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH₂)_s-X-(CH₂)_t的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，且X是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。-NR'-和-S(O)₂NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的C_1-6烷基。

本文所用的术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。

本文所用的术语“CYCLE”是指饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中一个或多个（例如1、2、3或4个）环碳原子可彼此独立地被N、S或O替代。术语“CYCLE”是指完全饱和的和不饱和的环系以及部分不饱和的环系并意在包括碳环的所有可能的异构体形式（例如吡咯基包含1H-吡咯基和2H-吡咯基）。其中CYCLE是单环或双环芳基的实例包括苯基和萘基。其中CYCLE是单环或双环环烷基的实例包括但不限于环戊基和环己基。其中CYCLE是单环或双环饱和杂环的实例包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。其中CYCLE是单环、双环或三环的部分饱和杂环的实例包括但不限于吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基等。其中CYCLE是单环、双环或三环的芳族杂环的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基等。

在本说明书通篇，指数用于区分本发明的化合物中的不同取代基。这些指数用作上标数字或用作下标数字而不对上标或下标的用法指示任何特定含义。换言之，上标指数和下标指数可互换使用。例如，式(I)、(XI)和(XXI)都含有取代基C1、C2和C3。在一些式和反应方案中，这些取代基显示为C₁、C₂和C₃；在另一些式和反应方案中，这些取代基显示为C¹、C²和C³。但C¹和C₁是相同取代基；C²和C₂是相同取代基；且C³和C₃是相同取代基。

“可药用”是指被联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其它普遍认可的药典中列出用于动物，更特别用于人类。

术语“可药用盐”意在包括用相对无毒的酸或碱（取决于在本文所述的化合物上存在的特定取代基）制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需碱（纯的或在合适的惰性溶剂中）接触来获得碱加成盐。衍生自可药用无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、正铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括取代胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、piperadine、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使这样的化合物的中性形式与足量的所需酸（纯的或在合适的惰性溶剂中）接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸（galactunoricacids）等的盐（参见例如Berge, S. M.等人, "Pharmaceutical Salts", Journal ofPharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19）。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团以使该化合物可转化成碱加成盐或酸加成盐。

可通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生该化合物的中性形式。该化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性质上不同，如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面盐对本发明目的而言等同于该化合物的母体形式。

除盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，前药可在与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮库（reservoir）中时缓慢转化成本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并意在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式对本发明设想的用途是等同的并意在本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子（光学中心）或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和独立异构体（例如单独的对映异构体）都意在包含在本发明的范围内。本发明的化合物也可在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素（例如²H（即氘，D）代替¹H）。该化合物也可用放射性同位素，例如氚（³H）、碘-125（¹²⁵I）或碳-14（¹⁴C）进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，意在包含在本发明的范围内。

本发明的实施方案

现在进一步描述本发明。在下列段落中更详细定义本发明的不同方面。下面定义的各方面可与任何其它方面组合，除非清楚作出相反的指示。特别地，被指示为优选或有利的任何特征可与被指示为优选或有利的任何其它特征组合。

在第一个方面，本发明涉及一种具有通式(XXI)的化合物

及其可药用盐、水合物和旋转异构体；

其中

各R³独立地选自卤素、-CN、-Rⁱ、-CO₂R^g、-CONR^gR^h、-C(O)R^g、-C(O)Rⁱ、-OC(O)NR^gR^h、-NR^hC(O)R^g、-NR^hCO₂Rⁱ、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gR^h、-OR^g、-OR^j、-S(O)₂NR^gR^h、-X⁴-R^j、-NH-X⁴-R^j、-O-X⁴-R^j、-X⁴-NR^gR^h、-X⁴-NHR^j、-X⁴-CONR^gR^h、-X⁴-NR^hC(O)R^g、-X⁴-CO₂R^g、-O-X⁴-CO₂R^g、-NH-X⁴-CO₂R^g、-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-O-X⁴-NR^hCO₂Rⁱ、-NHR^j和-NHCH₂R^j，其中X⁴是C_1-4亚烷基；各R^g和R^h独立地选自氢、C_1-8烷基或杂烷基、C_3-6环烷基和C_1-8卤代烷基，或当连接到相同氮原子时可与该氮原子结合形成具有0至2个选自N、O或S的另外的杂原子作为环成员的四元、五元或六元环并任选被一个或两个氧代取代；各Rⁱ独立地选自C_1-8烷基或杂烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且各R^j选自C_3-6环烷基、咪唑基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和S,S-二氧代-四氢噻喃基，且其中R^g、R^h、Rⁱ和R^j的脂族和/或环状部分任选进一步被1至3个卤素、甲基、CF₃、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-8烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代，且任选当两个R³基团在相邻原子上时，它们结合形成五元或六元环；

X是氢或CH₃；且

条件是R⁸和R⁹中的至少一个不是氢。

在第一个方面的一些实施方案中，X是氢。

在第一个方面的一些实施方案中，该化合物具有式(XXIa)

。

在第一个方面的一些实施方案中，该化合物具有式(Ia)或式(XI)：

或

其中

X、C¹、C²和C³如上文定义；

式(XI)中的R⁸也如上文定义 [这意味着R ⁸ 选自卤素、C ₁ -C ₈ 烷基、C ₁ -C ₈ 卤代烷基和 C ₁ -C ₈ 烷氧基，因为在式(XI)中R ⁹ 是氢并因此没有明确显示，以致由于上述条件R ⁸ 不能是氢 并且以致R ⁸ 和R ⁹ 无法结合形成稠合的饱和或不饱和的单环或多环碳环]；

R⁴选自氰基、卤素、硝基、羟基、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₁-C₆)烷基-OH、(C₁-C₆)-烷基-NR⁵R⁶、三氟甲基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基、苯氧基、COR⁷、NR⁵R⁶、NHCO(C₁-C₆)烷基、SO₃H、SO₂(C₁-C₆)烷基和SO₂NR⁵R⁶；

R⁵和R⁶各自独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基和(C₃-C₆)环烷基；

R⁷独立地为羟基、(C₁-C₆)烷氧基、苯氧基或-NR⁵R⁶；

m是0-4；且

CYCLE是饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中一个或多个环碳原子可彼此独立地被N、S或O替代。

在第一个方面的进一步实施方案中，该化合物具有式(Ia)或式(XIa)：

或

。

在第一个方面的一些实施方案中，CYCLE是饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中1至4（优选1至3，更优选1或2，再更优选1）个环碳原子可彼此独立地被N、S或O替代。

在第一个方面的一些实施方案中，该化合物具有式(II)：

。

在第一个方面的进一步实施方案中，该化合物具有式(IIa)：

。

在第一个方面的一些实施方案中，该化合物具有选自(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的式：

和

。

在进一步实施方案中，整数m是0。在这些实施方案中，不存在取代基R⁴。

在第一个方面的进一步实施方案中，该化合物具有选自(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)和(IIIh)的式：

和

。

在进一步实施方案中，整数m是0，即在这些实施方案中，不存在取代基R⁴。

在第一个方面的一些实施方案中，C¹是

其中

R¹如上文定义，且

n是选自0、1、2或3的整数，优选2。

在进一步实施方案中，各R¹独立地选自-OH、卤素、C_1-6烷基、羟基(C_1-6)烷基和卤代(C_1-6)烷基。在优选实施方案中，各R¹独立地选自-OH、氯、甲基、-CH₂-OH和CF₃。

在第一个方面的一些实施方案中，C²是

其中

R²如上文定义，且

o是选自0、1、2或3的整数。

在进一步实施方案中，各R²独立地选自C_1-6烷基和卤素。在优选实施方案中，各R²独立地选自甲基、氟和氯。

在第一个方面的一些实施方案中，C³是

其中

R³如上文定义，且

p是选自0、1、2或3的整数。

在优选实施方案中，p是1且R³是C_1-C₈羟基烷基（优选羟基戊基）、C₁-C₈羟基烷氧基（优选羟基丁氧基）或如上文定义的NHR^j。在进一步优选的实施方案中，R^j选自C₁-C₈烷基、C₁-C₈羟基烷基、C₃-C₆环烷基和四氢吡喃基。在进一步优选的实施方案中，R^j选自异丙基、羟基丁基、环丁基、环戊基和四氢吡喃基。

在第一个方面的一些实施方案中，R₈选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄烷氧基。在优选实施方案中，R₈选自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基。

在第一个方面的一些实施方案中，该化合物选自INF004、INF011、INF014、INF015、INF022、INF023、INF024、INF025、INF030、INF033、INF034、INF035、INF038、INF039、INF040、INF041、INF045、INF046、INF047、INF048、INF049、INF050、INF051、INF052、INF053、INF055、INF056、INF058、INF067、INF068、INF069、INF070、INF071、INF072、INF075、INF077和INF080。下面在实施例部分的章节“C. 结果”中显示这些化合物的结构式和化学名称。

优选的是，根据本发明的第一个方面的化合物在Ca²⁺流检测（Ca²⁺ mobilizationassay）中具有1 µM或更低的IC₅₀。Ca²⁺流检测是本领域众所周知的。优选的Ca²⁺流检测使用人单核细胞，例如U-937（ATCC® CRL-1593.2^TM）。适用于测定IC₅₀的Ca²⁺流检测描述在实施例中。优选地，所述化合物在Ca²⁺流检测中具有500 nM或更低，更优选200 nM或更低，再更优选100 nM或更低的IC₅₀。

在第二个方面的一些实施方案中，该药物组合物进一步包含一种或多种可药用稀释剂、赋形剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、吸附剂和/或防腐剂。

换言之，本发明的第四个方面涉及根据第一个方面的化合物用于制备用于治疗涉及C5a受体的致病性活化的疾病或病症的药物组合物的用途。

换言之，本发明的第四个方面涉及一种治疗涉及C5a受体的致病性活化的疾病或病症的方法，其中所述方法包括将治疗量的根据第一个方面的化合物给药于需要这种治疗的对象的步骤。

在第四个方面的一些实施方案中，涉及C5a受体的致病性活化的疾病或病症选自

- 自身免疫性病症，

- 炎性病症或相关病况，

- 心血管或脑血管病症，

- HIV感染或AIDS，

- 神经退行性病症或相关疾病，和

- 癌症或癌前病况。

药物组合物和给药模式

在本发明的任何方面的实践中，本文所述的化合物或包含该化合物的药物组合物可通过本领域中确立的为患者提供足量化合物的任何途径给药于患者。其可全身或局部给药。这样的给药可以是肠胃外、透粘膜，例如口服、经鼻、经直肠、阴道内、舌下、粘膜下、透皮或通过吸入。优选地，给药是肠胃外，例如通过静脉或腹腔内注射，也包括但不限于动脉内、肌肉内、真皮内和皮下给药。如果本文所述的化合物或包含该化合物的药物组合物局部给药，其可直接注射到要治疗的器官或组织中。

适合口服给药的药物组合物可作为胶囊或片剂；作为粉剂或颗粒剂；作为溶液、糖浆或混悬剂（在水性或非水液体中）；作为可食用泡沫或发泡剂（whips）；或作为乳剂提供。片剂或硬明胶胶囊可包含乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊可包含植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。溶液和糖浆可包含水、多元醇和糖。

旨在口服给药的活性剂可用延迟活性剂在胃肠道中的崩解和/或吸收的材料包衣或与其混合（例如可使用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯）。因此，可经许多小时实现活性剂的缓释，并且如果必要，可防止活性剂在胃内降解。用于口服给药的药物组合物可配制为促进活性剂由于特定pH或酶条件在特定胃肠道位置的释放。

适合透皮给药的药物组合物可作为旨在与接受者的表皮保持长时期密切接触的独立贴剂提供。适合局部给药的药物组合物可作为软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油提供。为了局部给药于皮肤、口腔、眼睛或其它外部组织，优选使用局部软膏或乳膏。当配制为软膏时，活性成分可与石蜡型或水混溶型软膏基质一起使用。或者，活性成分可用水包油基质或油包水基质配制在乳膏中。适合局部给药于眼睛的药物组合物包括滴眼剂。在这些组合物中，可将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，例如水性溶剂中。适合在口腔中局部给药的药物组合物包括糖锭剂（lozenges）、软锭剂（pastilles）和漱口剂。

适合经鼻给药的药物组合物可包含固体载体，如粉末（优选具有20至500微米的粒度）。粉剂可以以细嗅方式给药，即通过从靠近鼻子放置的粉剂容器中经鼻快速吸入。或者，适合经鼻给药的组合物可包含液体载体，例如喷鼻剂或滴鼻剂。这些组合物可包含活性成分的水溶液或油溶液。用于吸入给药的组合物可在专门改装的装置中供应，包括但不限于加压喷雾器、雾化器或吹入器，其可构造为提供预定剂量的活性成分。药物组合物也可经鼻腔给药于肺。

适合直肠给药的药物组合物可作为栓剂或灌肠剂提供。适合阴道给药的药物组合物可作为子宫托、棉条、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供。

适合肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水无菌注射溶液或混悬剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质以使该组合物与预期接受者的血液基本等渗。可能存在于这样的组合物中的其它组分包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合肠胃外给药的组合物可存在于单剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并可以以冷冻干燥（冻干）状态储存，只需在临使用前加入无菌液体载体，例如注射用的无菌盐水溶液。可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液和混悬剂。

在一个优选实施方案中，本文所述的化合物根据常规程序配制为适合静脉给药于人类的药物组合物。通常，用于静脉给药的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。如果必要，该组合物也可包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，这些成分分开供应或在单位剂型中混合在一起供应，例如作为在气密密封容器如标明活性剂的量的安瓿或小袋（sachette）中的冻干粉剂或无水浓缩物。如果该组合物要通过输注给药，其可用含有无菌药用级水或盐水的输液瓶分配。如果该组合物通过注射给药，可提供无菌盐水的安瓿以在给药前混合这些成分。

在另一实施方案中，例如，本文所述的化合物或包含该化合物的药物组合物可在控释体系中递送。例如，该化合物可使用静脉输注、植入式渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药模式给药。在一个实施方案中，可使用泵（参见Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201；Buchwald等人(1980) Surgery 88:507；Saudek等人(1989) N. Eng. J. Med. 321: 574）。在另一实施方案中，该化合物可在囊泡，特别是脂质体中递送（参见Langer (1990) Science 249:1527-1533；Treat等人(1989)，Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein和Fidler (eds.),Liss, N.Y., 353-365；WO 91/04014；U.S. 4,704,355）。在另一实施方案中，可使用聚合材料（参见Medical Applications of Controlled Release (1974) Langer和Wise (eds.),CRC Press: Boca Raton, Fla.；Controlled Drug Bioavailability, Drug ProductDesign and Performance, (1984) Smolen和Ball (eds.), Wiley: N.Y.；Ranger和Peppas (1953) J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61；也参见Levy等人(1985) Science 228:190；During等人(1989) Ann. Neurol. 25: 351；Howard等人(1989)J. Neurosurg. 71: 105）。

在再一实施方案中，可使控释体系位于治疗靶点，即靶细胞、组织或器官的附近，因此只需要全身剂量的一部分（参见例如Goodson (1984) 115-138，MedicalApplications of Controlled Release, vol. 2）。在Langer作出的综述中论述了其它控释体系（1990, Science 249: 1527-1533）。

在一个具体实施方案中，可能理想的是将本文所述的化合物或包含该化合物的药物组合物局部给药于需要治疗的区域。例如而非作为限制，这可通过在手术过程中的局部输注、局部施加（例如在手术后与创伤敷料结合）、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物实现，所述植入物为多孔、无孔或胶凝材料，包括膜，如silastic™膜，或纤维。

技术人员将基于对本领域普通技术人员已知的若干因素的考虑确定优选有效剂量的选择。这样的因素包括药物组合物的特定形式，例如多肽或载体（vector），及其药代动力学参数，如生物利用率、代谢、半衰期等，这些已在常用于获得药物化合物的注册审批的普通开发程序中确立。考虑剂量时的其它因素包括要预防和或治疗的病况或疾病或在正常个体中要实现的效益、患者的体重、给药途径、给药是急性还是慢性、合并用药和众所周知影响所给药剂的效力的其它因素。因此应该根据执业医师的判断和各患者的情况，例如根据个体患者的病况和免疫状态，根据标准临床技术决定精确剂量。

制备含有一定量的活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott, Williams & Wilkins, 21^st ed. (2005)。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物也可与至少一种另外的治疗剂组合。

一般化学工艺程序和附图描述

一般而言，通过路线A中概述的一般合成方法制备本发明的化合物（见图1）。

关于路线A，可在溶剂如二氯甲烷中利用偶联剂如HATU和碱如二异丙基乙胺，或使用亚硫酰氯和碱如二异丙基胺，将相应的酸与胺偶联。可在溶剂如DMF或甲苯水溶液中利用过渡金属催化和碱如碳酸钾经由使用适当取代的卤代吡啶衍生物和适当取代的硼酸的Suzuki型偶联反应实现在吡啶环的2位的偶联。在溶剂如乙醇中用还原剂如氢气和铂催化剂进行的氢化产生所需哌啶。可通过各种方法、通过使用手性配体或手性助剂、分离手性非对映异构体、使用手性原材料或经典拆分来设立绝对立体化学。可利用适当取代的酰基衍生物实现哌啶的酰化，其中X可选自适当的基团，如OH、Cl和F，或选自能够活化羰基以便加成胺（例如咪唑）的任何基团。可使用无机或有机碱、活化剂如HBTU，以及通过催化剂如DMAP、HOBT等辅助这样的偶联。最终化合物可使用手性色谱技术如超临界流体色谱法（SFC）分离，其中流动相是超临界流体如二氧化碳，含助溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇。

可通过路线A或B中概述的一般合成方法制备根据通式(I)的化合物（见图2）。

图2中所示的路线A与图1中所示的路线A几乎相同。但是，图2中的氢化步骤也可在溶剂如THF和甲醇中用还原剂如氰基硼氢化钠进行，以产生所需2,3-顺式哌啶。

关于路线B，可在溶剂如DMF或甲苯水溶液中利用过渡金属催化和碱如碳酸钠经由使用适当取代的卤代吡啶衍生物和适当取代的硼酸的Suzuki型偶联反应实现在吡啶环的2位的偶联。所得酯在溶剂如THF水溶液中用碱如氢氧化锂水解产生相应的酸，其可随后在溶剂如DMF中利用偶联剂如HATU和碱如二异丙基乙胺或NMM与胺偶联。在溶剂如THF和甲醇中用还原剂如氰基硼氢化钠进行的氢化产生所需2,3-顺式哌啶。也可通过各种方法、通过使用手性配体或手性助剂、分离手性非对映异构体、使用手性原材料或经典拆分来设立绝对立体化学。可利用适当取代的酰基衍生物实现哌啶的酰化，其中X可选自适当的基团，如OH、Cl和F，或选自能够活化羰基以便加成胺（例如咪唑）的任何基团。可使用无机或有机碱、活化剂如HBTU，以及通过催化剂如DMAP、HOBT等辅助这样的偶联。本领域技术人员会认识到，有其它可能的组合也将产生所需产物。最终化合物可使用手性色谱技术如超临界流体色谱法（SFC）分离，其中流动相是超临界流体如二氧化碳，含助溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇。

实施例

提供下列实施例以例示但不限制所要求保护的发明。本发明范围内的化合物可如下所述使用技术人员已知的各种反应合成。本领域技术人员也认识到，替代性方法可用于合成本发明的目标化合物并且本文中描述的方法不是穷举的，而是提供广泛适用的和实际的用于获得相关化合物的路线。本专利中要求保护的某些分子可以以不同的对映异构体和非对映异构体形式存在，并要求保护这些化合物的所有这样的变体。在本文中用于合成关键化合物的实验程序的详述得出通过鉴定它们的物理数据以及通过与它们相关的结构描绘进行描述的分子。本领域技术人员也认识到，在标准后处理程序的过程中，常使用酸和碱。有时生成母体化合物的盐。

A. 化学合成程序

实施例1

(2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（INF004）的合成

a) 向化合物2-氯喹啉-3-甲酸（1.00 g, 4.82 mmol）、4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（1.27 g, 7.22 mmol, 1.04 mL）和NMM（1.46 g, 14.5 mmol, 1.59 mL）在DMF（10.0 mL）中的溶液中加入HATU（3.66 g, 9.63 mmol）。反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应混合物用水（100 mL）稀释，用EtOAc（200 mL×2）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱法（石油醚: EtOAc = 8:1~2:1）提纯以产生为白色固体的2-氯-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酰胺（1.95 g, 4.12 mmol, 85.5%收率）。

b) 向化合物2-氯-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)喹啉-3-甲酰胺（550 mg, 1.51mmol）、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸（530 mg, 2.24 mmol）和K₂CO₃（625 mg, 4.52mmol）在H₂O（2.00 mL）和甲苯（20.0 mL）中的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂（221 mg, 302 µmol）。反应混合物在100℃下搅拌10小时。反应用EtOAc（200 mL）稀释并经硅藻土垫过滤。滤液在真空中浓缩以产生为灰色固体的(4-(3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（2.90 g, 粗制），其直接用于下一步骤。LCMS: R_t = 1.130min, MS+1 =522.2。

c) 向(4-(3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（2.20 g, 4.22 mmol）在THF（7.00 mL）和MeOH（3.50 mL）中的溶液中加入NaBH₃CN（3.92 g, 62.4 mmol）。反应混合物用4 N HCl/二氧杂环己烷调节到pH = 4~6并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC（石油醚: EtOAc = 3: 1）表明反应完成并发现两个点（R_f = 0.6, 0.65）。反应混合物用饱和NaHCO₃调节到pH = 7~8，用水（200 mL）稀释，用EtOAc（120 mL×2）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物在0℃下用石油醚: EtOAc = 10:1（15.0 mL）研制以产生为白色固体的顺式产物（350 mg, 666 µmol,15.8%收率），其直接用于下一步骤。

d) 在20℃下向上面获得的产物（350 mg, 666 µmol）、DIEA（522 mg, 4.04 mmol,704 µL）和DMAP（10 mg, 81.9 µmol）在DCM（10.0 mL）和THF（2.00 mL）中的溶液中加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯（350 mg, 2.03 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌2小时。然后加入更多2-氟-6-甲基苯甲酰氯（350 mg, 2.03 mmol）和DIEA（522 mg, 4.04 mmol, 704 µL）并将混合物在20℃下搅拌另外1小时。LCMS表明与所需化合物（MS (R_t = 0.996 min, MS-56+1 =606.2)）一起留下~19.0%的顺式化合物（R_t = 0.953 min, MS+1 = 526.1）。反应用水（20.0mL）淬灭，用EtOAc（20.0 mL×2）萃取。有机相用盐水（50.0 mL）洗涤，分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（0.1% TFA）提纯以产生为黄色固体的所需化合物（151 mg, 33.9%收率），其通过HPLC R_t = 2.799 min和LCMS R_t = 0.996 min, MS-55 =606.0检查。

e) 向步骤d)中获得的化合物（150 mg, 227 µmol）在EtOAc（2.00 mL）中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷（4 M, 8.57 mL）。反应混合物在20~25℃下搅拌0.5小时。LCMS表明反应完全并发现所需MS（R_t = 0.836 min, MS+1 = 562.0）。反应在真空中浓缩。将残留物溶解在水（20.0 mL）中，用饱和NaHCO₃调节到pH = 8，用EtOAc（25.0 mL×2）萃取。分离有机相，用盐水（50.0 mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黄色固体的所需化合物（129 mg, 粗制），其通过HPLC R_t =2.134 min.和超临界流体色谱法（SFC）（两个峰，位于1.231和1.521 min）检查。

f) 向步骤e)中获得的化合物（60 mg, 107 µmol）和环戊酮（60 mg, 713 µmol,63.2 µL）在MeOH（1.50 mL）中的混合物中加入AcOH（8 mg, 133 µmol, 7.62 µL）。反应混合物在30℃下搅拌1小时。然后加入NaBH₃CN（35 mg, 557 µmol）并将混合物在30℃下搅拌1小时。LCMS表明获得所需化合物（R_t = 0.893 min, MS+1 = 630.1）。反应混合物在真空中浓缩。残留物用EtOAc（30.0 mL）稀释，用水（50.0 mL）洗涤。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备TLC（石油醚: EtOAc = 2:1）提纯以产生为白色固体的所需化合物（40 mg, 60.9 µmol, 57.0%收率, 95.8%纯度），其通过HPLC R_t = 2.422 min.和超临界流体色谱法（SFC）（两个峰，位于1.780 min和2.581 min.）检查。

g) 上面获得的化合物（60 mg, 95.29 µmol）通过制备SFC提纯（柱: REGIS (s,s)WHELK-O1 (250mm*50mm,10µm)；流动相: [0.1%NH₃H₂O MEOH]；B%: 35%-35%, 3.3 min；30min）以产生为灰白色固体的(2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（6.38 mg, 20.8%收率,97.8%纯度）。

也产生为灰白色固体的(2S,3R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（7.49 mg, 24.4%收率, 97.8%纯度）。

实施例2

(2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（INF015）的合成

a) 向2-氯喹啉-3-甲酸甲酯（25.0 g, 112 mmol）在DMF（250 mL）中的溶液中加入[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸（32.0 g, 135 mmol）。然后加入在H₂O（100 mL）中的Na₂CO₃（35.8 g, 338 mmol），接着加入Pd(PPh₃)₄（13.0 g, 11.2 mmol）。混合物在N₂下在50℃下搅拌5小时。然后加入Pd(dppf)Cl₂（8.25 g, 11.2 mmol）。混合物在50℃下搅拌5小时。LCMS表明留下少量原材料但形成新的主峰（R_t = 0.975 min, MS+1 = 379.0）。反应混合物用H₂O（1.20 L）稀释并用EtOAc 600 mL（300 mL × 2）萃取。合并的有机层用盐水600 mL（300 mL × 2）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残留物。残留物通过柱色谱法提纯（SiO₂, 石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至2:1）。获得为黄色固体的2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)喹啉-3-甲酸甲酯（30.0 g, 77.6 mmol, 68.8%收率），其通过LCMS确认：R_t= 0.973 min, MS+1 = 379.1。

b) 将2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)喹啉-3-甲酸甲酯（24.0 g, 63.4 mmol）和LiOH•H₂O（7.98 g, 190 mmol）在THF（240 mL）和H₂O（100 mL）中的混合物脱气并用N₂吹扫3次，然后混合物在N₂气氛下在15℃下搅拌3小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 1:1）表明原材料（R_f = 0.5）完全消耗并形成一个新的点（R_f = 0.05）。用HCl（1 M）将反应混合物调节到pH= 3 ~ 4，过滤固体并在减压下浓缩以产生为白色固体的2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)喹啉-3-甲酸（15.7 g, 43.2 mmol, 68.1 %收率），其通过LCMS确认：R_t = 0.857 min,MS+1 = 365.0。

c) 向2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)喹啉-3-甲酸（4.50 g, 12.4 mmol）、4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺（5.66 g, 18.5 mmol, 2.13mL）和DIEA（3.99 g, 30.9 mmol, 5.38 mL）在DMF（40.0 mL）中的混合物中加入HATU（6.10g, 16.1 mmol）。反应混合物在20~30℃下搅拌15小时。LCMS表明反应完全，形成所需产物（MS (R_t = 1.036 min, MS+1 = 652.2)）。将反应混合物倒入水（200 mL）中并沉淀出灰白色固体。过滤混合物。滤饼用石油醚: EtOAc = 4: 1（50.0 mL）研制以产生为灰白色固体的(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（6.50 g, 9.97 mmol, 80.7%收率），其通过以下确认：LCMS: R_t = 1.036 min，MS+1 = 652.2和

。

d) 在15℃下向(4-(3-((4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（6.50 g, 9.97 mmol）在THF（60mL）和MeOH（30.0 mL）中的混合物中加入NaBH₃CN（2.51 g, 39.9 mmol）。用HCl/二氧杂环己烷（4 M）将混合物调节到pH = 5~6。混合物在15~30℃下搅拌1小时。TLC（石油醚: EtOAc =3: 1）表明反应完全并发现两个点（R_f = 0.7和0.6）。用饱和NaHCO₃将反应混合物调节到pH= 8~9，然后在真空中浓缩。残留物用水（100 mL）稀释，用EtOAc（200 mL）萃取。有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物用石油醚: EtOAc = 6: 1（70 mL）研制以产生为灰白色固体的所需顺式化合物（4.20 g, 5.89 mmol, 59.1%收率）。

g) 在15℃下向2-氟-6-甲基苯甲酰氯（1.05 g, 6.10 mmol, 336 µL）在DCM（5.00mL）中的混合物中加入上面在步骤d)中获得的化合物（800 mg, 1.22 mmol）、DMAP（45 mg,368 µmol）和DIEA（960 mg, 7.43 mmol, 1.29 mL）在THF（10.0 mL）中的溶液。反应混合物在15~25℃下搅拌30小时。LCMS表明与所需产物MS (R_t = 1.271 min)一起留下13.1%的原材料（R_t = 1.235 min）。反应混合物用水（50.0 mL）淬灭，用DCM（100 mL）萃取，分离有机相，用盐水（100 mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黑色油的所需化合物（1.80 g, 粗制），其直接用于下一步骤。LCMS: R_t = 1.271 min MS+46 = 837.4。

h) 向上面在步骤g)中获得的化合物（1.80 g, 2.27 mmol）在EtOAc（15.0 mL）中的混合物中加入HCl/二氧杂环己烷（4 M, 15.0 mL）。反应混合物在15℃下搅拌2小时。LCMS表明反应完全并发现所需MS（Rt = 0.860 min）。反应混合物在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（0.1% TFA）提纯以产生为黄色泡沫的目标化合物（126 mg, 2个步骤13.6%收率），其通过LCMS确认。LCMS: R_t =0.860 min，MS+1 = 578.2。

i, j, k) 向上面在步骤h)中获得的化合物（53 mg, 91.8 µmol）和环戊酮（62mg, 737 µmol, 65.3 µL）在MeOH（1.00 mL）中的混合物中加入AcOH（1 mg, 16.7 µmol,0.95 µL）(步骤i))。反应混合物在15℃下搅拌1小时，然后加入NaBH₃CN（30 mg, 478 µmol）并将混合物在15℃下搅拌0.5小时(步骤j))。LCMS表明反应完全并发现所需MS (R_t =0.929 min)。反应混合物用水（10.0 mL）淬灭，用EtOAc（20.0 mL）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（TFA条件）提纯。收集的流动相在真空中浓缩并用NaHCO₃（固体）将残留物调节到pH = 8，并用EtOAc（20.0 mL）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。在步骤k)中，残留物通过SFC分离（柱: DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5µm)；流动相: [0.1% NH₃H₂O MEOH]；B%: 25%-25%,4.9min；60 min）以产生目标化合物(2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（10 mg, 14.3 µmol, 31.1%收率，为灰白色固体）。

也产生为灰白色固体的(2S,3R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（10 mg, 15.33µmol, 33.4%收率）。

实施例3

(2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（INF011）的合成

通过用4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺替代上述实施例2步骤c中的4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(三氟甲基)苯胺（步骤e），产生所需产物(4-(3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（5.20 g, 9.97 mmol, 收率80.7%）。然后将产物还原（步骤f）以产生为白色固体的顺式(4-(3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（3.10 g, 5.78mmol, 58.0%收率）。

l) 在15℃下向2-氟-6-甲基苯甲酰氯（1.32 g, 7.65 mmol）在DCM（30.0 mL）中的溶液中加入顺式(4-(3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯（1.00 g, 1.90 mmol）、DIEA（1.24 g, 9.59 mmol, 1.67 mL）和DMAP（80 mg, 655 µmol）在DCM（30 mL）中的溶液。反应混合物在15 ~ 30℃下搅拌10小时。LCMS表明与所需产物MS (R_t = 1.132 min)一起留下14%的原材料（R_t = 1.081 min）。反应用水（100 mL）淬灭，用EtOAc（100 mL×2）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（0.1% TFA）提纯以产生为黄色固体的目标化合物（1.00 g,1.51 mmol, 79.4 %收率）。LCMS: R_t = 1.132 min，MS+23 = 684.2。

m) 向上面在步骤l)中获得的化合物（1.00 g, 1.51 mmol）在EtOAc（5.00 mL）中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷（4 M, 5.00 mL）。反应混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS表明反应完全并发现所需MS（R_t = 0.908 min）。反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在EtOAc（50.0 mL）中，用饱和NaHCO₃（50.0 mL）洗涤，分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黄色泡沫的目标产物（803 mg, 1.43 mmol, 94.6 %收率）。LCMS: R_t = 0.908min，MS+1 = 562.2。

n, o, p) 向上面在步骤m)中获得的化合物（200 mg, 356 µmol）和四氢吡喃-4-酮（286 mg, 2.86 mmol, 262 µL）在MeOH（2.00 mL）中的混合物中加入AcOH（3 mg, 50.0 µmol, 2.86 µL）(步骤n))。反应混合物在15℃下搅拌1小时。然后加入NaBH₃CN（115 mg,1.83 mmol）(步骤o)并将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS表明反应完全并发现所需化合物MS（R_t = 0.985 min）。反应混合物用水（50.0 mL）淬灭，用EtOAc（50.0 mL）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过SFC分离（柱: DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5µm)；流动相: [0.1%NH₃H₂O MEOH]；B%: 25%-25%,4.3 min；60 min）（步骤p）以产生为白色固体的(2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（8 mg, 12.1µmol, 6.78%收率），其通过LCMS确认, R_t = 0.885 min，MS+1 = 646.3。

也产生为白色固体的(2S,3R)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（8 mg, 12.0 µmol, 6.76%收率），其通过LCMS确认：R_t = 0.884 min，MS+1 = 646.2。

实施例4

(2R,3S)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（INF014）的合成

q) 在15℃下向2-氯苯甲酰氯（400 mg, 2.29 mmol, 336 µL）在DCM（7.50 mL）中的溶液中加入上面在实施例2步骤d)中获得的化合物（300 mg, 457 µmol）、DMAP（8 mg,65.5 µmol）和DIEA（360 mg, 2.79 mmol, 485 µL）在DMF（1.50 mL）中的溶液。反应混合物在30℃下搅拌10小时。LCMS表明与所需化合物（MS (R_t = 1.273 min)）一起留下3.5%的原材料（R_t = 1.232 min）。反应混合物用水（50.0 mL）淬灭并用EtOAc（60.0 mL × 2）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（0.1% TFA）提纯以产生为黄色泡沫的目标化合物（206 mg, 259 µmol, 56.7%收率）。LCMS: R_t = 1.273 min，MS+23 = 816.3。

r) 向上面在步骤q)中获得的化合物（206 mg, 297 µmol）在EtOAc（3.00 mL）中的溶液中加入HCl/二氧杂环己烷（4 M, 3 mL）。反应混合物在15℃下搅拌2小时。LCMS表明反应完成并发现所需化合物MS（R_t = 0.891 min）。反应混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在EtOAc（50 mL）中，用饱和NaHCO₃（50.0 mL）洗涤。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黄色泡沫的目标化合物（151 mg, 260 µmol, 87.7%收率）。LCMS: R_t=0.891 min，MS+1 = 580.1。

s) 向上面在步骤r)中获得的化合物（153 mg, 264 µmol）和环戊酮（220 mg,2.62 mmol, 232 µL）在MeOH（2.00 mL）中的溶液中加入AcOH（5 mg, 83.3 µmol, 4.76 µL）。反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后加入NaBH₃CN（85 mg, 1.35 mmol）并将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS表明反应完全并检测到所需化合物MS（R_t = 0.908 min）。反应混合物用水（10.0 mL）淬灭，用EtOAc（20.0 mL）萃取。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过制备HPLC（TFA）提纯以产生为白色固体的目标化合物（73 mg, 107 µmol, 40.4%收率）。LCMS: R_t = 0.908 min，MS+1 = 648.4。HPLC: R_t = 2.035 min。SFC: R_t= 0.614和1.031 min。

t) 上面在步骤s)中获得的化合物（73 mg, 112 µmol, 1.00 eq）通过SFC分离（柱: DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm,10µm)；流动相: [0.1%NH3H2O ETOH]；B%: 55%-55%,3.2min；40min）以产生为白色固体的(2R,3S)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（7 mg, 10.3 µmol, 18.2%收率），其通过LCMS确认：R_t = 0.827 min，MS+1 = 648.1。

也产生为白色固体的(2S,3R)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺（7 mg, 10.8 µmol,19.2%收率），其通过LCMS确认：R_t= 0.826 min，MS+1 = 648.1。

实施例5

(2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺（INF056）的合成

a) 2-氯-5-(三氟甲基)烟酸（15.0 g, 66.5 mmol, 1.00 eq）在SOCl₂（49.2 g,413 mmol, 30.0 mL, 6.22 eq）中的混合物在90℃下搅拌1小时，然后反应混合物在真空下浓缩。残留物用DCM（20.0 mL）溶解，然后将该溶液添加到化合物4-甲基-3-(三氟甲基)苯胺（11.1 g, 63.2 mmol, 9.07 mL, 0.95 eq）在DIEA（25.8 g, 199 mmol, 34.7 mL, 3.00eq）和DCM（100 mL）中的溶液中。所得溶液在25℃下搅拌10小时。LC-MS表明检测到所需质量（desired mass）（RT = 1.015 min, M+H⁺: 383）。通过加入NaHCO₃ (sat.)（100 mL）淬灭反应混合物，然后用EtOAc（250 mL × 2）萃取。合并的有机层用盐水（200 mL × 2）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生为黄色固体的所需化合物（25.0 g, 粗制）。

b) 在N₂下向上面获得的化合物（25.0 g, 65.3 mmol, 1.00 eq）和(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸（17.0 g, 71.7 mmol, 1.10 eq）在甲苯（250 mL）中的混合物中加入K₂CO₃（18.1 g, 131 mmol, 2.01 eq）在H₂O（50.0 mL）中的溶液和Pd(dppf)Cl₂（2.39 g,3.27 mmol, 0.05 eq）。混合物在80℃下搅拌1小时。LC-MS显示一个具有所需质量的主峰（RT = 1.092 min, M+H⁺: 540）。通过加入H₂O（100 mL）淬灭反应混合物，并用EtOAc（300 mL× 2）萃取。合并的有机层用盐水（200 mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残留物。粗产物用EtOAc（100 mL）在25℃下研制30分钟以产生为黄色固体的所需化合物（29.0 g, 53.7 mmol, 82.3%收率）。

c) 向上面获得的化合物（6.00 g, 11.1 mmol, 1.00 eq）在EtOH（300 mL）中的混合物中加入PtO₂（300 mg, 1.32 mmol, 1.19e-1 eq）和HCl（2.04 g, 20.1 mmol, 2.00mL, 36.0%纯度, 1.81 eq）。混合物在H₂（15 Psi）下在25℃下搅拌12小时。LC-MS表明检测到所需质量（RT = 0.908 min, M+H⁺: 546）。TLC（石油醚: 乙酸乙酯 = 3/1）表明形成两个新的点（R_f = 0.5, 0.4）。将残留物倒入NaHCO₃（100 mL） (sat.)中，水相用乙酸乙酯（300mL × 2）萃取。合并的有机相用盐水（50.0 mL × 2）洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（SiO₂, 石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至5/1）以产生为白色固体的所需化合物（3.00 g, 5.50 mmol, 49.4%收率）。

d) 在N₂下向上面获得的化合物（400 mg, 733 umol, 1.00 eq）在THF（6.00 mL）中的混合物中一次性加入DIPEA（482 mg, 3.73 mmol, 649 uL, 5.09 eq）和2,6-二氟苯甲酰氯（518 mg, 2.93 mmol, 370 uL, 4.00 eq）。混合物在25℃下搅拌2小时。LC-MS表明检测到所需质量（RT = 1.129 min, M+H⁺: 686）。TLC（石油醚/乙酸乙酯 = 3/1）表明形成新的点（R_f = 0.43）。通过加入H₂O（10.0 mL）淬灭反应混合物，然后用EtOAc（20.0 mL × 2）萃取。合并的有机层用盐水（10.0 mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残留物。残留物通过柱色谱法提纯（SiO₂, 石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至10/1）以产生为白色固体的所需化合物（400 mg, 583 umol, 79.6%收率）。

e) 向上面获得的化合物（200 mg, 291 umol, 1.00 eq）在二氧杂环己烷（2.00mL）中的混合物中一次性加入HCl/二氧杂环己烷（4 M, 5.00 mL, 68.5 eq）。混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS表明检测到所需质量（RT = 0.959 min, M+H⁺: 586）。通过加入NaHCO₃(sat.)（100 mL）淬灭反应混合物，然后用EtOAc（50.0 mL × 2）萃取。合并的有机层用盐水（20.0 mL × 2）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生为黄色固体的所需化合物（170 mg, 粗制）。

f) 向上面获得的化合物（170 mg, 290 umol, 1.00 eq）和环戊酮（73.0 mg, 867umol, 76.8 uL, 2.99 eq）在MeOH（5.00 mL）中的混合物中一次性加入AcOH（2.00 mg,33.3 umol, 1.90 uL, 0.012 eq）。混合物在25℃下搅拌30分钟，然后将NaBH₃CN（36.0 mg,572 umol, 1.97 eq）添加到反应混合物中。所得溶液在25℃下搅拌11.5小时。LC-MS表明检测到所需质量（RT = 1.052 min, M+H⁺: 654）。通过加入NaHCO₃ (sat.)（10.0 mL）淬灭反应混合物，然后用EtOAc（20.0 mL × 2）萃取。合并的有机层用盐水（10.0 mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩以产生残留物。残留物通过制备HPLC提纯（柱: PhenomenexGemini-NX C18 75 * 30 mm * 3 um；流动相: [水（0.1%TFA）-ACN]；B%: 52%-82%, 7 min）以产生为黄色固体的所需化合物（150 mg，229 umol, 79.0%收率）。

g) 上面获得的化合物（150 mg，229 umol, 1.00 eq）通过SFC提纯（柱: DAICELCHIRALCEL OJ-H (250 mm * 30 mm, 5 um)；流动相: [0.1%NH₃H₂O MEOH]；B%: 25% - 25%,3.65 min；238 min）。获得为灰白色固体的(2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺（8.00 mg,12.1 umol, 10.5%收率, 99.0%纯度）。

也获得为黄色固体的(2S,3R,5S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺（8.00 mg, 12.2umol, 10.6%收率, 100%纯度）。

以类似方式获得化合物(2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺（INF056）和(2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺（INF053）。

B.生物检测

钙⁺⁺流检测（Calcium⁺⁺ mobilization assay）

U937细胞（ATCC^® CRL-1593.2）在标准细胞培养孵育器中在补充了10%胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。在进行检测的前一天，将二丁酰环磷腺苷（Dibutyryl-cAMP，0.5mM工作浓度）添加到细胞培养物中。次日，旋转细胞并再悬浮在RPMI 1640中至40,000个细胞/50 µl的浓度。将40,000个细胞铺在96孔多聚-D-赖氨酸涂布板的1个孔中2小时以允许细胞粘附。在细胞粘附后，将胞浆钙⁺⁺指示剂（FLIPR Calcium 6 Assay Kit, MolecularDevices）添加到各孔中并在37℃下孵育75分钟。受试化合物使用机器人液体处理器稀释。在各混合步骤后更换机器人液体处理器的尖端。将受试化合物以各种浓度（0.01 nM至100µM）在37℃下添加到细胞培养物中15分钟。细胞培养板然后在室温下孵育30分钟，然后置于Flexstation-3读板器（Molecular Devices）中。将Flexstation-3编程以将重组C5a蛋白以各种浓度（1 nM至10 nM）添加到细胞培养板中并监测与胞浆钙浓度相关的荧光强度的变化。也在人或动物血组分如人或牛血浆或血清存在下进行该检测。

趋化性检测

U937细胞在标准细胞培养孵育器中在补充了10%胎牛血清的RPMI1640培养基中培养。在进行检测的前一天，将二丁酰环磷腺苷（Dibutyryl-cAMP，0.5 mM工作浓度）添加到细胞培养物中。次日，旋转细胞并再悬浮在RPMI 1640中至50,000个细胞/20 µl的浓度。细胞在37℃下用各种浓度的化合物（0.01 nM至100 µM）孵育30分钟。将50,000个细胞在20 µlRPMI1640中添加到96孔趋化板的上室的一个孔中（含有具有8微米孔隙的细胞过滤器的趋化板购自Neuroprobe)。将以优选浓度在29 µl HBSS缓冲液中的C5a或其它趋化因子添加到下室中。在1至3小时后迁移到下室中的细胞使用Cell Titer Glo (Invitrogen)染色并使用FlexStation^® 3量化。也在人或动物血组分如人或牛血浆或血清存在下进行该检测。

β-抑制蛋白检测

U2OS（ATCC number HTB-96），一种骨肉瘤细胞系，用于生成在相同细胞中过度表达两种类型的融合蛋白的基因工程细胞系：(a) 融合蛋白TEV-C5aR1，其由融合到野生型人C5aR1或人C5aR1突变体上的烟草蚀纹病毒（TEV）蛋白酶组成。C5aR1突变体携带据推测介导C5aR1与受试化合物之间的相互作用的氨基酸突变。(b) 融合蛋白Luc-arrestin，其由β-抑制蛋白-2、无活性排列荧光素酶（inactive permuted luciferase）和构成TEV蛋白酶裂解位点的肽组成。该肽定域在β-抑制蛋白-2和荧光素酶之间。

工程化U2OS细胞系用于获取（access）C5aR1的活性和受试化合物可在何种程度上调节野生型或突变C5aR1的活性。原则上，C5a在细胞表面结合到TEV-C5aR1的C5aR1部分上激活C5aR1，以导致TEV-C5aR1的细胞内部分与细胞内的luc-arrestin之间的结合，这使得TEV能够裂解连接β-抑制蛋白和荧光素酶的肽。这种裂解将无活性的荧光素酶转化成活性荧光素酶，其催化添加的荧光素酶底物并因此生成发光信号。发光信号的强度与C5aR1的活性相关联。

通过实验，工程化U2OS细胞在标准细胞培养孵育器中在补充了10%胎牛血清的McCoy’s培养基中培养。将受试化合物添加到细胞培养基中并孵育30分钟，然后将C5a添加到细胞培养基中并孵育1至3小时。然后通过含荧光素酶底物的试剂如One-glo或Bright-glo (Promega)溶解细胞。使用发光读板器，如FlexStation^® 3 (Molecular Devices)记录发光单位（RLU）。

在全血检测中的C5a诱导的CD11b表达

从同意的人类志愿者中获取新鲜外周血样本。100 µl全血在37℃下用各种浓度的受试化合物（0.01 nM至10 µM）孵育20分钟，然后在37℃下用1 nM至30 nM优选浓度的C5a孵育20分钟。样本准备好免疫染色，然后通过白细胞进行CD11b表达的FACS（荧光激活细胞分选术）分析。样本在冰上用抗-CD11b抗体（BioLegend）避光孵育30分钟。将1毫升红细胞裂解缓冲液（Red Cell Lysis Buffer）（Miltenyi）添加到100 µl血液样本中并在室温下孵育10分钟。样本使用FACS染色缓冲液洗涤并再悬浮在FACS缓冲液中。样本通过FACS（BeckmanCoulter）分析细胞表面CD11b表达。

动物中性粒细胞减少症检测

动物（小鼠、大鼠或长爪沙鼠）在用于实验前驯化至少3天。受试化合物（1至30 mg/kg）口服或静脉给药。1至3小时后，动物使用标准程序麻醉，如腹腔内给药氯胺酮和甲苯噻嗪（xylazine）。将动物插导管以用于C5a静脉给药和收集血液。C5a在盐水中构成并以30 µg/kg至120 µg/kg的剂量静脉注射。在C5a给药后经30分钟数次收集血液样本。使用肝素管收集血液样本。通过自动血细胞分析仪（Siemens）分析收集的血液样本中的白细胞差异，如中性粒细胞的丰度。

C.结果

在生物检测如钙流检测中测定半最大抑制浓度，即IC₅₀。使用钙流检测，通过最佳剂量-响应曲线拟合法测定下列IC₅₀值。使用C5a诱导的钙流抑制百分比相对于化合物的各种浓度绘制曲线。

INF004: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF011: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF014: (2R,3S)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF015: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF022: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-6-氟-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF023: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-6-甲基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF024: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-6-甲氧基-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF025: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-6,7-二氟-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF030: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF033: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF034: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF035: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(3-(羟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF038: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF039: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-6-氟-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF040: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF041: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF045: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-5-氟-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF046: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-7-氟-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF047: (2R,3S)-6-氯-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF048: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF049: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(异丙基氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF050: (2R,3S)-2-(4-(环丁基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF051: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-(4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)苯基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF052: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF053: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF055: (2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF056: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF058: (2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-甲酰胺

INF067: (2R,3S,5R)-2-(4-((环戊基-1-d)氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF068: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF069: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-(羟甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF070: (2R,3S,5R)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF071: (2R,3S,5R)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF072: (2R,3S,5R)-N-(3-氯-4-羟苯基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF075: (2R,3S,5R)-1-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF077: (2R,3S,5R)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺

INF080: (2R,3S,5R)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-N-(3,4-二氯苯基)-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-甲酰胺。

参考文献

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