CN102264227A - C5aR拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为C5a受体调节剂的化合物。所述化合物是取代的哌啶，可用在用于治疗涉及C5a受体之病理性活化之疾病和病症的药物组合物和方法中。

Description

C5aR拮抗剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年12月22日提交的美国第61/139,919号的权益；该申请全部内容通过引用并入本文。
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不适用。
背景技术
补体系统在免疫复合物的清除以及对感染物、外来抗原、病毒感染之细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着重要作用。补体系统的不当或过度活化可导致因严重炎症而引起的有害甚至可能危及生命的后果，并导致组织破坏。这些后果在临床上表现为多种病症，包括败血性休克；心肌和肠的缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；及自身免疫疾病。
补体系统由一组在正常情况下以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的活化主要包括三种不同途径，即经典途径、替代途径及凝集素途径(V.M.Holers，In Clinical Immunology：Principles and Practice，R.R.Rich编，Mosby Press；1996，363-391)：1)经典途径为钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物来活化。其还可以以不依赖于抗体之方式通过结合与配体复合之C反应性蛋白以及通过多种病原体(包括革兰氏阴性细菌)来活化。2)替代途径为镁依赖性级联，其通过在特定易感表面(例如酵母和菌的胞壁多糖，及某些生物聚合物物质)上沉积和活化C3来活化。3)凝集素途径包括先与结合凝集素的甘露糖结合以及随后的C2和C4活化，其为经典途径所共有(Matsushita，M.等，J.Exp.Med.176：1497-1502(1992)；Suankratay，C.等，J.Immunol.160：3006-3013(1998))。
补体途径之活化产生补体蛋白之生物学活性片段，例如C3a、C4a及C5a过敏毒素及C5b-9膜攻击复合物(membrane attack complex，MAC)，其均通过影响白细胞趋化作用；活化巨噬细胞、嗜中性白细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；以及提高血管渗透性、细胞溶解及组织损伤来介导炎症反应。
补体C5a为补体系统的最有效促炎性介质之一。(在引发炎症反应方面，以摩尔浓度计，过敏性C5a肽比C3a效力强100倍。)C5a为C5之活化形式(190kD分子量)。C5a以约80μg/ml存在于人血清中(Kohler，P.F.等，J.Immunol.99：1211-1216(1967))。其由两条多肽链α和β组成，所述两条多肽链分别的分子量分别为约115kD和75kD(Tack，B.F.等，Biochemistry 18：1490-1497(1979))。作为单链前分子(promolecule)的生物合成的C5在加工及分泌期间被酶促切割为双链结构。切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用结合在一起(Ooi，Y.M.等，J.Immunol.124：2494-2498(1980))。
C5在补体途径活化期间被切割为C5a及C5b片段。负责C5活化之转化酶是经典途径的C4b、C2a及C3b的多亚基复合物，以及替代途径的(C3b)2、Bb及P多亚基复合物(Goldlust，M.B.等，J.Immunol.113：998-1007(1974)；Schreiber，R.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.75：3948-3952(1978))。C5通过在α链中位置74-75(Arg-Leu)处被切割而活化。活化后，自α链之氨基末端部分释放出11.2kD的74个氨基酸之肽C5a。C5a与C3a均为嗜中性粒细胞及单核细胞的强效激活剂(Schindler，R.等，Blood 76：1631-1638(1990)；Haeffner-Cavaillon，N.等，J.Immunol.138：794-700(1987)；Cavaillon，J.M.等，Eur.J.Immunol.20：253-257(1990))。
除了其过敏毒性特性外，C5a还诱导嗜中性粒细胞(Ward，P.A.等，J.Immunol.102：93-99(1969))、嗜酸性粒细胞(Kay，A.B.等，Immunol.24：969-976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett-Brown，M.A.等，J.Immunol.117：246-252(1976))以及单核细胞(Snyderman，R.等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.138：387-390(1971))的趋化迁移。C5a与C5b-9均活化内皮细胞以表达对活化白细胞之螯合来说必需的粘附分子(其介导组织炎症及损伤)(Foreman，K.E.等，J.Clin.Invest.94：1147-1155(1994)；Foreman，K.E.等，Inflammation20：1-9(1996)；Rollins，S.A.等，Transplantation 69：1959-1967(2000))。C5a还通过引起平滑肌收缩、提高血管渗透性、诱导嗜碱性粒细胞及肥大细胞脱颗粒并诱导溶酶体蛋白酶及氧化性游离基释放来介导炎症反应(Gerard，C.等，Ann.Rev.Immunol.12：775-808(1994))。此外，C5a通过提高TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯的产生来调节肝急性期基因表达并加强总体免疫反应(Lambris，J.D.等，The Human Complement System inHealth and Disease，Volanakis，J.E.编，Marcel Dekker，New York，第83-118页)。
相信C5a之过敏及趋化作用是通过其与C5a受体的相互作用来介导的。人C5a受体(C5aR)为52kD的膜结合G蛋白偶联受体，且表达于嗜中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肝细胞、肺平滑肌和内皮细胞，以及肾小球组织上(Van-Epps，D.E.等，J.Immunol.132：2862-2867(1984)；Haviland，D.L.等，J.Immunol.154：1861-1869(1995)；Wetsel，R.A.，Immunol.Leff.44：183-187(1995)；Buchner，R.R.等，J.Immunol.155：308-315(1995)；Chenoweth，D.E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.75：3943-3947(1978)；Zwirner，J.等，Mol.Immunol.36：877-884(1999))。C5aR的配体结合位点为复合体且由至少两个物理上可分离的结合结构域组成。一个结构域结合C5a氨基端(氨基酸1-20)及二硫键核心(氨基酸21-61)，而第二个结构域结合C5a羧基末端(氨基酸62-74)(Wetsel，R.A.，Curr.Opin.Immunol.7：48-53(1995))。
C5a在炎症及组织损伤中起重要作用。在心肺旁路及血液透析中，当人血液接触心肺机或肾透析机的人造表面时因替代补体途径活化而形成C5a(Howard，R.J.等，Arch.Surg.123：1496-1501(1988)；Kirklin，J.K.等，J.Cardiovasc.Surg.86：845-857(1983)；Craddock，P.R.等，N.Engl.J.Med.296：769-774(1977))。C5a引起毛细管渗透性及水肿、支气管收缩、肺部血管收缩、白细胞和血小板活化以及向组织(尤其是肺)浸润的提供或增加(Czermak，B.J.等，J.Leukoc.Biol.64：40-48(1998))。施用抗C5a单克隆抗体显示降低心肺旁路及由心麻痹所诱发的冠状动脉内皮细胞功能障碍(Tofukuji，M.等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.116：1060-1068(1998))。
C5a还涉及急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)及多器官衰竭(MOF)(Hack，C.E.等，Am.J.Med.1989：86：20-26；Hammerschmidt DE等，Lancet 1980；1：947-949；Heideman M.等，J.Trauma1984；4：1038-1043；Marc，MM等，Am.J.Respir.Cell and Mol.Biol.，2004：31：216-219)。C5a加强两种重要促炎性细胞因子TNF-α和IL-1的单核细胞生产。C5a还已显示在败血性休克动物模型中之组织损伤(尤其是肺部损伤)发展中起重要作用(Smedegard G等，Am.J.Pathol.1989；135：489-497；Markus，S.等，FASEB Journal(2001)，15：568-570)。在使用大鼠、猪及非人灵长类动物的败血症模型中，在用内毒素或大肠杆菌(E.coli)处理之前向动物施用抗C5a抗体使得组织损伤减少，以及IL-6产生降低(Smedegard，G.等，Am.J.Pathol.135：489-497(1989)；Hopken，U.等，Eur.J.Immunol.26：1103-1109(1996)；Stevens，J.H.等，J.Clin.Invest.77：1812-1816(1986))。更重要地，用抗C5a多克隆抗体阻断C5a已显示显著提高大鼠中败血症之盲肠结扎/穿刺模型的存活率(Czermak，B.J.等，Nat.Med.5：788-792(1999))。此模型与人临床败血症表现共有许多共同方面(Parker，S.J.等，Br.J.Surg.88：22-30(2001))。在该同一败血症模型中，抗C5a抗体显示抑制胸腺细胞之细胞凋亡(Guo，R.F.等，J.Clin.Invest.106：1271-1280(2000))和预防MOF(Huber-Lang，M.等，J.Immunol.166：1193-1199(2001))。抗C5a抗体在大鼠中肺损伤之眼镜蛇毒因子模型中以及在免疫复合物诱发的肺损伤中也具保护性(Mulligan，M.S.等，J.Clin.Invest.98：503-512(1996))。C5a在免疫复合物介导之肺损伤中的重要性后来在小鼠中得到证实(Bozic，C.R.等，Science 26：1103-1109(1996))。
发现C5a为心肌缺血-再灌注损伤中的主要介质。补体损耗减小了小鼠的心肌梗塞面积(Weisman，H.F.等，Science 249：146-151(1990))，用抗C5a抗体治疗减少了后肢缺血-再灌注之大鼠模型的损伤(Bless，N.M.等，Am.J.Physiol.276：L57-L63(1999))。在用单克隆抗C5a IgG抗体再处理的猪中，心肌梗塞期间的再灌注损伤也显著减少(Amsterdam，E.A.等，Am.J.Physiol.268：H448-H457(1995))。重组人C5aR拮抗剂减小血管再形成外科术之猪模型中的梗塞面积(Riley，R.D.等，J.Thorac.Cardiovasc.Surg.120：350-358(2000))。
C5a驱动的嗜中性粒细胞还有助于多种大疱性疾病(例如大疱性类天疱疮、寻常天疱疮及落叶型天疱疮(pemphigus foliaceus))。这些疾病是慢性复发性的炎性病症，其临床上特征在于在皮肤和粘膜的表皮下空间中出现的无菌的水泡。尽管相信针对位于皮肤基底膜的角质细胞的自身抗体构成表皮基底角质细胞从其下的基底膜脱离的基础，但水泡的特征还在于嗜中性粒细胞在上面皮肤层中以及在水泡空腔内的积聚。在实验模型中，嗜中性粒细胞的减少或补体的缺乏(总补体或C5选择性补体)甚至可以在存在高效价自身抗体的情况下抑制表皮下水泡的形成。
在患有类风湿性关节炎(Jose，P.J.等，Ann.Rheum.Dis.49：747-752(1990)；Grant，E.P.等，J.of Exp.Med.，196(11)：1461-1471，(2002))、狼疮性肾炎(Bao，L.等，Eur.J.of Immunol.，35(8)，2496-2506，(2005))及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)(Porcel，J.M.等，Clin.Immunol.Immunopathol.74：283-288(1995))的患者中，补体水平升高。C5a水平与疾病状况之严重程度相关。小鼠和大鼠中的胶原蛋白诱发性关节炎与人类中的类风湿性关节炎疾病类似。C5a受体不足的小鼠显示出对由注射单克隆抗胶原蛋白Abs所诱发关节炎的完全保护作用(Banda，N.K.等，J.of Immunol.，2003，171：2109-2115)。因此，抑制C5a及/或C5a受体(C5aR)可用于治疗这些慢性疾病。
相信补体系统在患有炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的患者中活化并认为其在疾病发病机制中起作用。在IBD患者中，在表面上皮细胞的管腔表面，以及在粘膜肌层及粘膜下血管中发现了活化补体产物(Woodruff，T.M.等，J of Immunol.，2003，171：5514-5520)。
在有炎症的人中枢神经系统中，C5aR在反应性星形细胞、小胶质细胞及内皮细胞上的表达被上调(Gasque，P.等，Am.J.Pathol.150：31-41(1997))。C5a可能参与神经退行性疾病，诸如阿尔兹海默病(Mukherjee，P.等，J.Neuroimmunol.105：124-130(2000)；O′Barr，S.等，J.Neuroimmunol.(2000)105：87-94；Farkas，I.等，J.Immunol.(2003)170：5764-5771)、帕金森病、匹克病(Pick disease)及传染性海绵状脑病。神经元C5aR之活化可诱导细胞凋亡(Farkas I等，J.Physiol.1998；507：679-687)。因此，抑制C5a及/或C5aR还可用于治疗神经退行性疾病。
存在一些证据证明，C5a的产生使与特应性皮炎(Neuber，K.等，Immunology 73：83-87，(1991))和慢性荨麻疹(Kaplan，A.P.，J.Allergy Clin.Immunol.114；465-474，(2004))相关之炎症恶化。
现已知，银屑病为T细胞介导的疾病(Gottlieb，E.L.等，Nat.Med.1：442-447(1995))。然而，嗜中性粒细胞及肥大细胞也可能涉及该疾病的发病机制(Terui，T.等，Exp.Dermatol.9：1-10(2000)；Werfel，T.等，Arch.Dermatol.Res.289：83-86(1997))。在银屑病斑块之高度炎症区域中观察到嗜中性粒细胞在角质层下累积，且银屑病病灶(鳞屑)提取物含有水平高度升高的C5a并显示出对嗜中性粒细胞的强趋化活性，该作用可通过加入C5a抗体来抑制。T细胞及嗜中性粒细胞系被C5a化学吸引(Nataf，S.等，J.Immunol.162：4018-4023(1999)；Tsuji，R.F.等，J.Immunol.165：1588-1598(2000)；Cavaillon，J.M.等，Eur.J.Immunol.20：253-257(1990))。另外，已在从皮肤红斑性狼疮的病灶分离的浆细胞样树突状细胞(pDC)中证实了C5aR的表达，并且这些细胞表明显示出对C5a的趋化行为，提示对pDC上C5aR的阻断可能有效降低pDC向SLE与银屑病中之炎症皮肤中的浸润。因此，C5a可以是治疗银屑病的重要靶标。
含免疫球蛋白G之免疫复合物(immune complex，IC)对多种自身免疫疾病(诸如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦病(Sjogren′s disease)、古德帕斯丘综合征(Goodpasture′s syndrome)以及过敏性肺炎)的病理生理学起作用(Madaio，M.P.，Semin.Nephrol.19：48-56(1999)；Korganow，A.S.等，Immunity 10：451-459(1999)；Bolten，W.K.，Kidney Int.50：1754-1760(1996)；Ando，M.等，Curr.Opin.Pulm.Med.3：391-399(1997))。这些疾病为高度异质性且通常影响以下器官中的一个或多个：皮肤、血管、关节、肾、心、肺、神经系统和肝(包括硬化及肝纤维化)。用于这些IC疾病中炎症反应的经典动物模型是阿瑟氏反应(Arthus reaction)，其特征在于多形核细胞浸润、出血及血浆渗出(Arthus，M.，C.R.Soc.Biol.55：817-824(1903))。最近研究表明，C5aR不足之小鼠被保护免受由IC诱发的组织损伤(Kohl，J.等，Mol.Immunol.36：893-903(1999)；Baumann，U.等，J.Immunol.164：1065-1070(2000))。所述结果与小肽抗C5aR拮抗剂抑制由IC沉积所致炎症反应的观察结果一致(Strachan，A.J.等，J.Immunol.164：6560-6565(2000))。C5a连同其受体在IC疾病的发病机制中起重要作用。C5a和C5aR的抑制剂可用于治疗这些疾病。
相关领域描述：
仅最近在文献中有关于不基于肽之C5a受体拮抗剂的描述(例如Sumichika，H.等，J.Biol.Chem.(2002)，277，49403-49407)。已报导不基于肽之C5a受体拮抗剂可有效治疗大鼠中的内毒素休克(Stracham，A.J.等，J.ofImmunol.(2000)，164(12)：6560-6565)；以及治疗大鼠模型中的IBD(Woodruff，T.M.等，J of Immunol.，2003，171：5514-5520)。还已在专利文献中由NeurogenCorporation(例如WO2004/043925、WO2004/018460、WO2005/007087、WO03/082826、WO03/08828、WO02/49993、WO03/084524)；Dompe S.P.A.(WO02/029187)；及The University of Queenland(WO2004/100975)描述了不基于肽之C5a受体调节剂。
在文献中存在相当多的实验证据，暗示C5a水平在许多疾病及病症(尤其是自身免疫和炎性疾病及病症)中增加。因此，现有技术中仍需要可用于抑制与过敏毒素活性水平升高相关之致病性事件(例如趋化作用)的C5a受体(C5aR)新型有机小分子调节剂，例如激动剂，优选拮抗剂、部分激动剂。本发明满足了此需要及其它需要。
发明内容概述
在一方面中，本发明提供了具有下式的化合物：
Figure BPA00001390584400071
及其可药用盐、水合物和旋转异构体；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd和-S(O)2NRdRe；其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基(oxo)取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
除了本文中提供的化合物之外，本发明进一步提供了含有一或多种这些化合物的药物组合物，以及在治疗方法中使用这些化合物(主要用于治疗与C5a信号传导活性相关的疾病)的方法。
在又一方面中，本发明提供了诊断个体疾病的方法。在这些方法中，将本文所提供化合物以经标记形式施用给个体，然后进行诊断成像以确定C5aR7存在或不存在。在一个相关的方面中，诊断疾病的方法通过使组织或血液样本与经标记的如本文所提供化合物接触且测定C5aR在样本中的存在与否或其量来进行。
附图说明
图1提供了本发明代表性化合物的结构和活性。所述化合物通常通过如下文一般所述之方法和实例中所提供之方法来制备。
具体实施方式
I.缩写和定义
除非另作说明，否则术语“烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8意指一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”系指具有一或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”指具有一或多个叁键的不饱和烷基。这些不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高碳数的同系物及异构体。术语“环烷基”系指具有指定环原子数(例如C3-6环烷基)且为完全饱和或在环顶点间具有不超过一个双键的烃环。“环烷基”还意指双环及多环烃环，例如双环并[2.2.1]庚烷、双环并[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂环烷基可为单环、双环或多环系统。杂环烷基之非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可通过环碳或杂原子与分子的其余部分相连。
术语“亚烷基”单独或作为另一取代基之一部分时意指衍生自烷烃的二价基团，实例为-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”为一般具有四个或更少碳原子的较短链的烷基或亚烷基。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别系指具有双键或叁键的不饱和形式的“亚烷基”。
除非另作说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合时意指由所述数目的碳原子和一至三个选自O、N、Si及S的杂原子组成的稳定的直链或支链或环状烃基，或者其组合，且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N及S可位于所述杂烷基的内部任何位置。杂原子Si可位于杂烷基之任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以续接，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，除非另作说明，否则术语“杂烯基”和“杂炔基”单独或与另一术语组合时分别意指含有所述数目的碳且具有一至三个选自O、N、Si及S的杂原子的烯基或炔基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于所述杂烷基的内部任何位置。
术语“杂亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分时意指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，实例为-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据一个或两个链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”及“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，且指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的烷基。另外，对于二烷基氨基，烷基部分可相同或不同且还可与各自所连接的氮原子组合而形成3-7员环。因此，表示为-NRaRb的基团旨在包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等。
除非另作说明，否则术语“卤(代)”或“卤素”单独或作为另一取代基之一部分时意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语旨在包括单卤代烷基及多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”旨在包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另作说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的通常为芳香性的烃基，其可为单环，或者稠合在一起或共价键合的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其余部分相连。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异
Figure BPA00001390584400101
唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、喋啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001390584400111
唑基、异唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述每种芳基和杂芳环系统的取代基选自下述可接受取代基。
为简便起见，术语“芳基”当与其它术语组合使用时(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上所定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”旨在包括其中芳基与烷基相连的基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)。
在一些实施方案中，上述术语(例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所指基团的取代和未取代形式。各类型基团的优选取代基提供如下。为简便起见，术语芳基和杂芳基将指如下文提供的取代或未取代形式，而术语“烷基”及相关脂肪族基团除非指出被取代，否则意在指未取代的形式。
烷基的取代基(包括常称作亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些基团)可为选自以下的多种基团：-卤素、-OR′、-NR′R″、-SR′、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-CN和-NO2，数目在零至(2m′+1)的范围内，其中m′为这些基团中碳原子的总数。R′、R″和R″′各自独立地指氢，未取代的C1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或者未取代的芳基-C1-4烷基。当R′及R″与同一氮原子相连时，其可与该氮原子组合形成3员、4员、5员、6员或7员环。例如，-NR′R″旨在包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基”单独或作为另一基团之一部分使用时指这样的烷基：其中最接近基团连接点的碳上的两个取代基被取代基＝O替换(例如，-C(O)CH3、-C(O)CH2CH2OR′等)。
类似地，芳基和杂芳基的取代基有多种且通常选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NR′S(O)2R″、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基及全氟(C1-C4)烷基，数目在零至芳环体系上开放化合价之总和的范围内；其中R′、R″和R″′独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基，以及未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过具有1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述各芳基取代基。
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替换，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q为0到2的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替换，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r为1至3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键替换。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替换，其中s和t独立地为0到3的整数，且X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的C1-6烷基。
本文中使用的术语”杂原子”旨在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
术语”离子液体”指任何主要含有离子的液体。优选地，在本发明中，“离子液体”指熔点相对较低(例如低于250℃)的盐。离子液体的实例包括但不限于四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓盐、四氟硼酸1-己基-3-甲基咪唑鎓盐、四氟硼酸1-辛基-3-甲基咪唑鎓盐、四氟硼酸1-壬基-3-甲基咪唑鎓盐、四氟硼酸1-癸基3-甲基咪唑鎓盐、六氟磷酸1-己基-3-甲基咪唑鎓盐及溴化1-己基-3-甲基咪唑鎓盐等。
术语“可药用盐”旨在包括根据本文所述化合物上存在的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。衍生自可药用无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、氨基葡萄糖(glucamine)、葡糖胺、组氨酸、海巴青霉素V(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基氨基葡萄糖、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、单氢磷酸(monohydrogenphosphoric acid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、单氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐等(参见例如Berge，S.M.等，”Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性与酸性官能团。
化合物之中性形式可通过使盐与碱或酸接触且以习知方式分离母体化合物来再生。化合物之母体形式在某些物理性质方面(诸如于极性溶剂中之溶解度)不同于各种盐形式，但就本发明而言所述盐在其它方面等效于化合物之母体形式。
除了盐形式外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下易于进行化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，可通过化学或生物化学方法使前药在离体环境中转化为本发明化合物。例如，前药当被置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴片贮库中时，其可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的，且旨在涵盖于本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多结晶(multiple crystalline)或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途而言均是等效的，并且旨在在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体(regioisomer)及单个异构体(例如分开的对映异构体)均旨在涵盖于本发明的范围内。本发明化合物还可含有非天然比例的构成所述化合物之一种或多种原子的同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)来进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是放射性的还是非放射性的)均旨在涵盖于本发明的范围内。
II.化合物
在一个方面中，本发明提供了具有式I的化合物：
Figure BPA00001390584400141
及其可药用盐、水合物和旋转异构体；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd和-S(O)2NRdRe；其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
在一个实施方案中，在式I中，取代基C1选自苯基、吡啶基、吲哚基和噻唑基，其各自任选地被1至3个R1取代基取代。优选地，每个R1独立地选自卤素、-CN、-Rc、-NRaRb和-ORa，且其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成吡咯烷环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步经一至三个羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且任选地当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环。在本发明的所选实施方案中，C1选自：
Figure BPA00001390584400151
Figure BPA00001390584400161
返回到式I，在一个实施方案中，取代基C2选自苯基、萘基、吡啶基和吲哚基，其各自任选地被1至3个R2取代基取代。优选地，每个R2独立地选自卤素、-Rf和-ORd；其中每个Rd独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基和杂芳基，且其中Rd和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代。在本发明的一些所选实施方案中，C2选自：
Figure BPA00001390584400171
在一些实施方案中，取代基C3选自C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基甲基和吡咯烷基甲基，其各自任选地被1至3个R3取代基取代。优选地，每个R3独立地选自：卤素、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgRh、-ORg、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中X4为C1-3亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至1个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代。在本发明的一些所选实施方案中，C3选自：
在另一些实施方案中，C3选自：
Figure BPA00001390584400191
返回到式I，X优选为H。
式I的子式：
在本发明的一个实施方案中，式I化合物具有子式Ia：
Figure BPA00001390584400201
在本发明的第二个实施方案中，式I化合物具有子式Ib：
Figure BPA00001390584400202
在本发明的第三个实施方案中，式I化合物具有子式Ic：
Figure BPA00001390584400203
其中X1选自N、CH和CR1；下标n为0到2的整数；X2选自N、CH和CR2；
下标m为0到2的整数。
在本发明的第四个实施方案中，式I化合物具有子式Id：
Figure BPA00001390584400204
其中X1选自N、CH和CR1；下标n为0到2的整数；X2选自N、CH和CR2；
且下标m为0到2的整数。
在本发明的第五个实施方案中，式I化合物具有子式Ie：
Figure BPA00001390584400211
其中下标p为0到3的整数；X1选自N、CH和CR1；下标n为0到2的整数；X2选自N、CH和CR2；且下标m为0到2的整数。
在另一些所选实施方案中，本发明化合物由以下式所代表：
Figure BPA00001390584400212
其中取代基R1、R2和R3以及下标p均具有式I所提供的含义。
在另一些所选实施方案中，本发明化合物由以下式所代表：
Figure BPA00001390584400221
其中取代基R1和R3以及下标p均具有式I所提供的含义。
在一组特别优选的实施方案中，本发明化合物由式(Ie5)所代表，其中R3为选自-NRgRh、-NHRj和-NHCH2Rj的成员，且Rg、Rh和Rj各自具有式I所提供的含义。
在另一组特别优选的实施方案中，本发明化合物由式(Ie5)所代表，其中R3为选自-X4-NRgRh、-X4-Rj和-X4-NRhCORg的成员，且X4、Rg、Rh和Rj各自具有式I所提供的含义。
具有式I的本发明化合物可以不同的非对映异构体的形式存在，例如子式Ia和Ic中的取代基C1和C2可彼此呈顺式或彼此呈反式。本文中使用的术语顺式或反式以其在化学领域中的常规含义使用，即相对于参考平面(例如双键，或环体系，诸如十氢萘型环体系或氢醌(hydroquinolone)环体系)的取代基彼此间的位置：在顺式异构体中，取代基在参考平面的同一侧，在反式异构体中，取代基在相对侧。另外，本发明还涵盖不同的构象异构体，以及不同的旋转异构体。构象异构体是可通过旋转一个或多个σ键而不同的构象的异构体。旋转异构体是通过旋转仅一个σ键而不同的构象异构体。
化合物的制备
本领域技术人员将公认，存在多种可用于合成权利要求中所示分子的方法。一般而言，可用于合成权利要求中所示分子的方法由四个部分组成，其可以任何次序如下进行：形成哌啶环，安装两个酰胺键，以及安装和/或修饰C1、C2和C3上的官能团。
制备所要求保护化合物的几种方法举例说明如下(方程式1-6)。
Figure BPA00001390584400231
方程式1-4显示了一些形成哌啶环的方法。吡啶环2位的偶联可通过如方程式1-2中所示的过渡金属介导的偶联来实现，或者通过有机金属物质(如锌酸盐或镁盐)的金属催化加成(方程式3)来实现。在2位偶联之后，过渡金属介导的吡啶环的氢化产生哌啶环体系(方程式1-3)。如在方程式4中所述，另一方法使得由β-氨基酸制得哌啶环。本领域技术人员将公认，有很多合成方法可产生取代的哌啶，包括以非环状前体通过烷基化或关环复分解进行的C-C或C-N环化。在氢化步骤期间可通过多种方法设定相对立体化学，包括面选择性。还可通过多种方法，通过使用手性配体或手性助剂、分离手性非对映异构体、使用手性起始原料或经典拆分来设定绝对立体化学。具有2，3-反式立体化学的化合物可在哌啶形成期间设定相对立体化学，或者可通过2，3-顺式哌啶的差向异构化来获得，如方程式5中所阐明的。
Figure BPA00001390584400241
在方程式6中描述了哌啶环的酰化。在方程式6的情况下，X可选自合适的基团，例如OH、Cl和F，或者选自任何能够活化用于加成胺之羰基的基团(例如OSu、咪唑等)。通过使用无机碱或有机碱、活化剂(例如HBTU)，以及通过催化剂(特别是通过本领域中已知的有助于形成酰胺键的那些催化剂(如DMAP、HOBT等))，可有助于这些偶联。合适的偶联伴侣包括羧酸和哌啶、酰基氟以及胺等。本领域技术人员将公认，存在其它可能的产生所需产物的组合。
Figure BPA00001390584400242
上述多种方法已用于制备本发明化合物，其中一些方法描述于实施例中。
特别感兴趣的具有式I的特定化合物家族由如图1中所示化合物、其可药用盐、水合物和旋转异构体组成。
III.药物组合物
除了上文提供的化合物外，用于调节人及动物中C5a活性的组合物通常含有可药用载体或稀释剂。
本文中使用的术语”组合物”旨在涵盖包含指定量之指定成份的产品，以及由指定量之指定成份的组合直接或间接产生的任何产品。“可药用”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成份相容并且对其接受者无害。供施用本发明化合物的药物组合物可方便地以单位剂型呈现并且可通过任何在药学和药物递送领域中熟知的方法来制备。所有方法均包括使活性成份与构成一或多种附加成分之载体相组合的步骤。通常，药物组合物通过使活性成份均匀且紧密地与液体载体或细粉固体载体或此二者相组合，并且然后(若需要)使产物成形为所需制剂来制备。在药物组合物中，包含足以对疾病之过程或状况产生所需作用之量的活性目标化合物。
含有活性成份的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂和自乳化物(如在美国专利申请2002-0012680中所述)、硬胶囊或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、口颊贴片、口服凝胶、口香糖(chewing gum)、咀嚼片、泡腾粉末和泡腾片。旨在供口服使用的组合物可根据药物组合物制造之技术领域中已知的任何方法来制备，并且这些组合物可含有一或多种选自以下的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂，以提供医药学上美观且适口之制剂。片剂含有活性成份与适于制造片剂的无毒可药用赋形剂相混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或者其可通过已知技术包覆了肠溶衣或其它形式的包衣，以延缓胃肠道内的崩解和吸收，并因此提供长期持续的作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时物质。其还可通过在美国专利No.4,256,108；No.4,166,452和No.4,265,874中所述的技术来包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
供口服使用的制剂还可以体现为硬明胶胶囊的形式，其中活性成份与例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，或体现为软明胶胶囊形式，其中活性成份与水或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。另外，乳液可以用与水不混溶的成分(例如油)制备并用表面活性剂(例如甘油一酯、甘油二酯、PEG酯等)稳定化。
水性悬浮液含有与适于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇之偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐之偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性混悬液还可含有一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一或多种着色剂、一或多种调味剂及一或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
油性混悬液可通过将活性成份悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加如上文所述的甜味剂以及调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成份与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一或多种防腐剂的混合。合适的分散剂或润湿剂及助悬剂的实例如上文所述。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者这些物质的混合物。合适的乳化剂可为天然胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)，以及衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷之缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳液还可含有甜味剂和调味剂。
可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)来配制糖浆和酏剂。这些制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可与例如环糊精、PEG及表面活性剂一起制备。
药物组合物可以是无菌注射水性或油性混悬液的形式。可根据已知技术，使用上文已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制此混悬液。无菌注射制剂还可以是在无毒非胃肠外可接受之稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载体和溶剂包括水、林格氏溶液及等张氯化钠溶液。另外，常规地将无菌不挥发油用作溶剂或助悬介质。为次目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)也可用在注射剂的制备中。
本发明化合物还可以栓剂形式施用以便经直肠施用药物。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂相混合来制备，所述无刺激性的赋形剂在常温下为固态但在直肠温度下为液态并因此将在直肠中熔融以释放药物。这些物质包括可可油和聚乙二醇。另外，所述化合物可通过溶液或软膏经由眼睛递送来施用。另外，经皮递送目标化合物可通过离子导入贴片等来实现。对于局部使用，采用含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。本文中使用的局部施用还旨在包括使用漱口水及含漱剂(gargle)。
本发明化合物还可偶联有作为合适聚合物的载体，作为可靶向药物的载体。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚，或经棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与以下载体偶联，所述载体为一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸之共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可成形为成形物品，诸如瓣膜、支架、管、假体等。在本发明的一个实施方案中，本发明化合物与成形为支架或支架-移植物装置之聚合物或半透性聚合物基质偶联。
IV.治疗由C5a调节之疾病和病症的方法
本发明化合物可在体外和体内的多种情形中用作C5a受体的激动剂、(优选地)拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂(inverse agonist)。在一个实施方案中，本发明化合物为C5aR拮抗剂，其可用于抑制C5a受体配体(例如C5a)与C5a受体在体外或体内结合。一般而言，这些方法包括在水溶液中在C5a受体配体存在下或者在其它适于使配体与C5a受体结合的条件下使C5a受体与足量的一种或多种如本文所提供之C5a受体调节剂相接触的步骤。C5a受体可存在于悬浮液中(例如在分离的膜或细胞制备物中)，存在于培养或分离的细胞中，或者存在于组织或器官中。
优选地，与受体接触的C5a受体调节剂的量应足以抑制C5a与C5a受体体外结合，如例如使用如本文所述的放射配体结合测定、钙动员测定或趋化作用测定所测量的。
在本发明的一个实施方案中，例如通过使本发明的一种或多种化合物与C5a受体在适于使调节剂与受体结合之条件下(体外或体内)接触，来使用本发明之C5a调节剂来调节(优选地抑制)C5a受体的信号传导活性。受体可存在于溶液或悬浮液中，在培养或分离的细胞制备物中或者在患者体内。对信号传导活性的任何调节均可通过检测对钙离子钙动员之影响或通过检测对C5a受体介导细胞趋化作用之影响来评估。一般而言，C5a调节剂的有效量是足以在钙动员测定中调节C5a受体体外信号传导活性或在迁移测定中调节C5a受体介导之细胞趋化作用的量。
当在活体外趋化作用测定中使用本发明化合物来抑制C5a受体介导的细胞趋化作用(选选白细胞(例如嗜中性粒细胞)趋化作用)时，这些方法包括使白细胞(尤其灵长类动物白细胞，特别是人类白细胞)与一种或多种本发明化合物接触。优选地，所述浓度足以在体外趋化作用测定中抑制白细胞趋化作用，从而在对照测定中观察到之趋化作用的水平如上所述显著高于在已添加本发明化合物之测定中所观察到的水平。
在另一个实施方案中，本发明化合物还可用于治疗患有对C5a受体调节有响应之症状的患者。本文中使用的术语”治疗”涵盖改变疾病的治疗和症状治疗，其任一者均可为预防性的(即在症状发作前预防、延迟或降低症状严重程度)或治疗性的(即在症状发作后降低症状的严重程度和/或持续时间)。如本文中所使用的，若队C5a受体活性的调节使得C5a受体之不当活性降低，则认为病状是“对C5a受体调节有响应”。本文中使用的术语“患者”包括灵长类动物(尤其是人)、驯养的伴侣动物(例如狗、猫、马等)及家畜(例如牛、猪、绵羊等)，剂量如本文所述。
可通过C5a调节来治疗的病症：
自身免疫病-例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、胰腺炎、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、银屑病、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化症、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、免疫血管炎、组织移植排斥、移植器官超急性排斥等。
炎性病症及相关状况-例如，中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、阿尔兹海默病、多发性硬化症、中风、炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、与重度烧伤相关的炎症、肺损伤和缺血再灌注损伤、骨关节炎，以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(chromicpulmonary obstructive disorder，COPD)、全身性炎症反应综合征(SIRS)、变应性皮炎、银屑病、慢性荨麻疹及多器官功能障碍综合征(MODS)。还包括与以下疾病相关的病理性后遗症：胰岛素依赖性糖尿病(包括糖尿病性视网膜病变)、狼疮性肾病、海曼肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾炎(membranous nephritis)及其它形式的肾小球肾炎、接触性过敏反应，以及由血液与人造表面接触引起的炎症，其可导致补体活化，例如在血液体外循环期间(例如在血液透析期间，或通过心肺机(例如与诸如冠状动脉旁路移植或心瓣膜置换之血管手术相关))发生，或与接触其它人造血管或容器表面(例如心室辅助装置、人造心脏机、输血管、血液储存袋、血浆去除术、血小板去除术等)相关之炎症。还包括与缺血/再灌注损伤相关的疾病，例如由移植(包括实质器官移植)引起的疾病，以及诸如缺血性再灌注损伤、缺血性结肠炎和心脏缺血的综合征。本发明化合物还可可用于治疗年龄相关之黄斑退化(Hageman等，P.N.A.S.102：7227-7232，2005)。
心血管和脑血管病症-例如，心肌梗塞、冠状动脉栓塞、血管阻塞、外科手术后血管再阻塞、动脉粥样硬化、外伤性中枢神经系统损伤及缺血性心脏病。在一个实施方案中，可向处于心肌梗塞或栓塞风险中的患者(即具有一种或多种公认的心肌梗塞或栓塞风险因素(例如但不限于肥胖症、吸烟、高血压、高胆固醇血症、心肌梗塞或栓塞之先前史或遗传史)的患者)施用有效量的本发明化合物以降低心肌梗塞或栓塞的风险。
血管炎疾病-血管炎疾病特征在于血管炎症。白细胞浸润引起血管壁破坏，且相信补体途径在引发白细胞迁移以及在炎症部位显示的所产生之损伤中起到重要作用(Vasculitis，第2版，Ball及Bridges编，OxfordUniversity Press，第47-53页，2008)。本发明提供的化合物可用于治疗白细胞破裂性血管炎(leukoclastic vasculitis)、韦氏肉芽肿病(Wegener′sgranulomatosis)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)、谢格-司托司综合征(Churg-Strauss syndrome)、亨-舍紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、结节性多动脉炎、快速进行性肾小球肾炎(Rapidly ProgressiveGlomerulonephritis，RPGN)、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(giant cellarteritis，GCA)、贝赫切特病及高安动脉炎(Takayasu′s arteritis，TAK)。
HIV感染和AIDS-本文提供的C5a受体调节剂可用于抑制HIV感染，延迟AIDS进展或降低症状或HIV感染及AIDS之严重程度。
神经退行性病症及相关疾病-在其它方面中，本文提供的C5a拮抗剂可用于治疗阿尔兹海默病、多发性硬化症以及与心肺旁路手术及相关过程相关的认知功能下降。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗选自以下的疾病：败血症(及相关病症)、COPD、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎及多发性硬化症。
本文提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的一种或多种本文提供的化合物。合适的患者包括患有或易患有(即预防性治疗)本文中所确定之病症或疾病的患者。本文所述之治疗的典型患者包括哺乳动物，尤其是灵长类动物，特别是人类。其它合适的患者包括驯养的伴侣动物，例如狗、猫、马等，或者家畜动物，例如牛、猪、绵羊等。
一般而言，本文提供的治疗方法包括向患者施用有效量的一种或多种本文提供的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明化合物优选经口或以局部方式向患者(例如人)施用。所述有效量可以是足以调节C5a受体活性的量和/或足以降低或缓解患者所表现之症状的量。优选地，所施用的量为足以产生足够高的可检测地抑制体外白细胞(例如嗜中性粒细胞)趋化作用之化合物(或其活性代谢物(若化合物为前药))血浆浓度的量。治疗方案可根据所用化合物和所治疗之特定病症而变化；对于大多数病症的治疗来说，每日4次或更少的施用频率是优选的。一般而言，每日2次的给药方案是更优选的，每日一次给药是特别优选的。然而，应当理解，对于任何特定患者而言，具体剂量水平和治疗方案均将取决于多种因素而定，所述因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合(即向该患者施用的其它药物)和进行治疗之特定疾病的严重程度，以及主治医务人员的判断。一般而言，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可使用适于所治疗或预防之病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗有效性。
约0.1mg至约140mg每日每公斤体重的剂量水平可用于治疗或预防涉及病原性C5a活性的病症(每位人患者每日约0.5mg至约7g)。可与载体物质组合以制得单剂量形式之活性成份的量将根据所治疗的主体和特定的施用方式而变化。单位剂型通常含有约1mg至约500mg的活性成份。对于经口、透皮、静脉内或皮下施用的化合物而言，优选应施用足量的待施用的化合物，以达到5ng(纳克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更优选应施用足量的化合物以达到20ng-1μg/ml血清的血清浓度，最优选应施用足量的化合物以达到50ng/ml-200ng/ml血清的血清浓度。对于直接注射于滑膜中(用于治疗关节炎)而言，应施用足够化合物以达到约1微摩尔每升的局部浓度。
给药频率还可根据所用化合物及所治疗的特定疾病而变化。然而，对于大多数病症的治疗来说，优选每日4次、每日3次或更少的给药方案，更优选每日1次或每日2次的给药方案。然而，应当理解，对于任何特定患者来说，具体剂量水平将取决于多种因素而定，所述因素包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合(即向该患者施用的其它药物)、进行治疗之特定疾病的严重程度，以及其它因素，包括主治医务人员的判断。
在本发明的另一方面中，本发明化合物可用于多种非医药体外和体内应用中。例如，可将本发明化合物标记并用作检测和定位C5a受体(细胞制备物或组织切片样本)的探针。本发明化合物还可用作C5a受体活性测定中的阳性对照，即作为测定候选药剂与C5a受体之结合能力的标准品，或者作为正电子发射断层摄影术(PET)成像或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)之放射性示踪剂。这些方法可用于表征活对象中的C5a受体。例如，可使用多种众所周知的技术中的任一种(例如，用放射性核素(例如氚)来进行放射性标记)来标记C5a受体调节剂，并与样本一起孵育合适的孵育时间(例如，通过首先测定结合的时间过程来测定)。孵育之后，移除(例如通过洗涤)未结合的化合物，并使用任何适于所用标记的方法(例如经放射性标记之化合物的放射自显影术或闪烁计数；光谱法可用于检测发光基团和荧光基团)来检测结合化合物。作为对照，可以以相同方式处理含有标记化合物和更大(例如大10倍)量未标记化合物的匹配样品。测试样本中比对照物中保留更大量的可检测标记表明样品中存在C5a受体。可如Kuhar于Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley &Sons，New York之8.1.1至8.1.9部分中所述，在培养细胞或组织样品中进行C5a受体的检测测定，包括受体放射自显影术(受体定位)。
本文提供的化合物还可用于多种众所周知的细胞分离方法中。例如，可使调节剂与组织培养板或其它支持物的内表面相连接，以用作固定的亲和配体并从而体外分离C5a受体(例如分离表达受体的细胞)。在一个优选的应用中，使与荧光标记(例如荧光素)相连的调节剂与细胞接触，然后通过荧光活化细胞分选(FACS)对其进行分析(或分离)。
在图1中，提供了本文所述代表性化合物的结构和活性。对于本文中所述的结合测定而言，活性提供如下：+，500nM≤IC50＜2000nM；++，50nM≤IC50＜500nM；+++，5nM≤IC50＜50nM；以及++++，IC50＜5nM。
V.实施例
提供以下实施例以进行举例说明，但并非限制所要求保护的本发明。下文所使用的试剂和溶剂可获自商业来源，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。用Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪记录1H-NMR光谱。相对于TMS提供显著峰且依下面次序在表格中表示：多重性(s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数目。质谱结果报告为质荷比，然后是各离子的相对丰度(在括号中)。在实施例中，对于含有最常见原子同位素的M+H(或者如所指出的M-H)离子报告单一的m/e值。在所有情况下，同位素模式均对应于所预计的式。电喷雾电离(ESI)质谱分析在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上使用供样品递送之HP1100 HPLC进行。通常将分析物以0.1mg/mL溶解于甲醇中，并将1微升与递送溶剂一起输注到自100至1500道尔顿扫描的质谱仪中。所有化合物均可以正ESI模式，使用含有1％甲酸的乙腈/水作为递送溶剂来分析。下文提供的化合物还可以负ESI模式，使用在乙腈/水中的2mM NH4OAc溶液作为递送系统来分析。
在实施例中和整个本发明说明书中使用以下缩写：
本发明范围内的化合物可如下所述使用本领域技术人员已知的多种反应来合成。本领域技术人员还将公认，可采用替代方法来合成本发明的目标化合物，且在本文件中所述之方法并非穷尽性的，而是提供了目标化合物的广泛适用且实用的途径。
本专利中所要求保护的某些分子可以不同的对映异构和非对映异构形式存在，且要求保护这些化合物的所有这些变化形式。
在本文中通过用于合成关键化合物的实验程序的详细描述得到分子，其通过对其进行鉴别的物理数据和与其相关的结构描述来描述。
本领域技术人员还将公认，在有机化学的标准处理程序期间，经常使用酸及碱。在本专利内所述之实验程序期间，如果母体化合物具有必要的固有酸性或碱性，则有时制得其盐。
实施例1
顺式-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-苯基哌啶-3-甲酸(3-三氟甲基苯基)酰胺的合成
Figure BPA00001390584400331
a)将Pd(PPh3)4(3.0g，2.6mmol)添加到2-氯-3-羧基乙基吡啶(25g，134.7mmol)、苯基硼酸(21.04g，172.6mmol)和K2CO3(55.1g，399mmol)在1，4-二
Figure BPA00001390584400332
烷(200mL)和水(200mL)中的溶液中。在100℃下加热反应混合物2小时。然后将溶液冷却至室温并在减压下除去二
Figure BPA00001390584400333
烷。以乙酸乙酯萃取所得水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，10-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-苯基吡啶衍生物(产率91％，27.98g)。LC-MS Rt(保留时间)：2.45分钟，MS：(ES)m/z 228(M+H+)。
b)将PtO2(800mg，3.52mmol)添加到2-苯基-烟酸乙酯(20g，88mmol，在上文步骤a中制备)在EtOH(60mL)和浓盐酸(15mL)中的溶液中。使用Parr震荡器在40-45psi下氢化反应混合物1小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，以EtOH洗涤，并在减压下浓缩滤液。将残余物以CH2Cl2稀释并以饱和NaHCO3洗涤。通过快速色谱(SiO2，0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到所需产物(产率85％，17.4g)。LC-MS Rt(保留时间)：1.73分钟，MS：(ES)m/z 234(M+H+)。
c)在室温下将草酰氯(3.2mL，30.75mmol)添加到反应烧瓶中的2-氟-6-甲基苯甲酸(3.79g，24.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，然后添加催化量的DMF。保持在室温下搅拌反应液2小时。在真空中除去溶剂和过量的草酰氯并在高真空下干燥残余物20分钟。将所得酰氯溶解于无水CH2Cl2(20mL)中并冷却至0℃，然后加入步骤b中制得的哌啶(5.56g，20.5mmol)和Et3N(8.6mL，61.5mmol)。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。以CH2Cl2稀释反应混合物并添加水。分离各层并以CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，10-35％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到7.47g所需化合物(产率99％)。LC-MS Rt(保留时间)：2.50分钟和2.58分钟(两种旋转异构体)，MS：(ES)m/z 370(M+H+)。
d)在0℃下将氢化锂铝溶液(2.0M，在THF中，8.2mL，16.4mmol)添加到来自步骤c的酯(2.98g，8.06mmol)的THF(100ml)溶液中。保持在0℃下搅拌所得溶液2小时，此时反应完成。逐滴添加15％NaOH水溶液(625μL)以猝灭反应，然后添加H2O(625μL)。向混浊的胶体混合物中再添加水(1.85mL)，并保持在室温下搅拌混合物1小时。然后通过硅藻土塞过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。通过快速色谱(SiO2，33-67％EtOAc/己烷)纯化，得到2.46g所需产物(产率93％)。LC-MS：Rt(保留时间)：1.90分钟和2.09分钟(两种旋转异构体)，MS：(ES)m/z 328(M+H+)。
e)在室温下将来自步骤d之醇(1.42g，4.33mmol)的乙酸(65ml)溶液添加到CrO3(2.61g，26.1mmol)在H2O(16ml)中的浆中。保持在室温下搅拌所得混合物直至反应完成(90分钟)。通过硅藻土塞过滤混合物并在减压下浓缩滤液。通过快速色谱(SiO2，3-10％CH2Cl2∶MeOH，然后50-67％EtOAc/己烷)纯化，得到1.03g所需产物(产率70％)。LC-MS：Rt(保留时间)：1.88分钟和2.12分钟(两种旋转异构体)，MS：(ES)m/z 342(M+H+)。
f)将3-三氟甲基苯胺(16.2mg，0.1mmol，1.0当量)添加到上文制备的酸(34.2mg，0.1mmol)和三乙胺(6当量)的CH2Cl2(1mL)溶液中。然后缓慢添加T3P(95.5mg，0.15mmol)并在室温下搅拌溶液1.5小时。将反应混合物以CH2Cl2(1mL)稀释，依次以1N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，5-40％EtOAc/己烷)纯化，得到35mg(产率73％)白色固体产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-2.45(m，8H)，2.93-3.32(m，3H)，6.77-7.82(m，12H)，9.10(s，0.38H)，9.30(s，0.62H)。LC-MS：Rt(保留时间)＝2.88分钟，MS：(ES)m/z 485(M+H+)。
实施例2
N-(3-叔丁基苯基)-1-(5-氯-3-甲基吡啶甲酰基)-2-苯基哌啶-3-甲酰胺的合成
Figure BPA00001390584400351
a)在0℃下历经30分钟将溶解在无水二氯甲烷(0.5M)中的2-氯烟酰氯(1.05当量)添加到3-叔丁基苯胺(1当量)和2M K2CO3水溶液(2.2当量)的无水二氯甲烷(0.5M)溶液中，并在室温下再搅拌反应混合物1.5小时。分离各层并以二氯甲烷萃取水层。以盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到呈泡沫状固体的所需酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS：(ES)m/z 289.1(M+H+)。
b)将Pd(PPh3)4(2-5摩尔％)添加到上文吡啶酰胺(1当量)、苯基硼酸(1.4当量)和2M K2CO3水溶液(2.4当量)之甲苯(0.7M)溶液中，并在100℃下加热反应混合物过夜(约12小时)。冷却至室温之后，通过硅藻土过滤反应混合物并以EtOAc洗涤硅藻土塞。以水稀释滤液并以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩并在减压下浓缩。通过自动化快速色谱(SiO2，10％至100％梯度的EtOAc-己烷)纯化残余物并在真空中干燥，得到产率为60-75％的2-苯基-3-羧基酰胺吡啶，MS：(ES)m/z 331.2(M+H+)。
c)将PtO2(10摩尔％)添加到上文制备的2-苯基吡啶衍生物(1当量)在EtOH和浓盐酸(过量，4∶1比例)中的溶液中，并使用Parr震荡器在40-45psi下使反应混合物氢化1.5小时。将其通过硅藻土过滤，以EtOH洗涤，并浓缩滤液。以CH2Cl2稀释残余物并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后通过自动化快速色谱(SiO2，1％至30％梯度的CH2Cl2-MeOH)纯化残余物并在真空中干燥，得到呈泡沫状固体的标题化合物(产率约85％)。MS：(ES)m/z 337.2(M+H+)。
d)将5-氯-3-甲基吡啶甲酸(30mg，0.16mmol)和N-(3-叔丁基苯基)-2-苯基哌啶-3-甲酰胺(50mg，0.15mmol，在上文步骤c中制备)溶解于无水DMF(1mL)中。在室温下添加N，N-二异丙基乙胺(0.15mL)，然后添加HCTU(67mg，0.16mmol)。在环境温度下搅拌2小时之后，LC-MS和TLC指示反应完成。将反应混合物以EtOAc(50mL)稀释，以1N HCl(20mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，并将所得溶液在减压下浓缩。通过制备型HPLC(20→95％梯度的MeCN-H2O，含有0.1％TFA)纯化残余物并冻干纯的级分，得到标题化合物(50mg，产率67％)。HPLC保留时间＝2.88分钟。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H，J＝0.8Hz)，7.97(br，1H)，7.59(d，1H，J＝0.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34(m，3H)，7.20(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，6.61(两组br，1H)，3.12(两组m，2H)，2.94(三组m，1H)，2.36(s，3H)，2.20(两组br，2H)，1.74(复合宽峰，2H)，1.29(s，9H)。MS：(ES)m/z 490.2(M+H+)。
实施例3
顺式1-(2-甲基苯甲酰基)-2-(3-氟苯基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺的合成
Figure BPA00001390584400371
a)向N-(3-叔丁基苯基)-2-氯烟酰胺(570.2mg，2mmol)、3-氟苯基硼酸(401.2mg，2.8mmol)、3mL甲苯和1mL 2N碳酸钾在水中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(234.5mg，0.2mmol)。然后在90℃下在氮气下加热混合物3小时，随后将其冷却至室温。然后以30mL水和150mLEtOAc稀释反应混合物。分离有机层，以盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。在减压下除去有机溶剂并通过硅胶柱(40％EtOAc之己烷溶液)纯化残余物，得到N-(3-叔丁基苯基)-2-(3-氟苯基)烟酰胺(691.4mg，99％)。MS：(ES)m/z394.5(M+H+)。
b)在氢气球下将N-(3-叔丁基苯基)-2-(3-氟苯基)烟酰胺(501.2mg，1.4mmol)、氧化铂(51.9mg，0.21mmol)和浓盐酸(400μl，5.2mmol)在5mL乙醇中的混合物剧烈搅拌过夜。过滤混合物，并以25mL甲醇洗涤固体三次。在减压下干燥合并的溶液。向残余物中添加30mL饱和碳酸氢钠和150mL EtOAc。分离有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到呈棕色固体的粗品2-(3-氟苯基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺，其直接用于下一步骤中。MS：(ES)m/z 355.7(M+H+)。
c)在室温下向2-(3-氟苯基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺(上文制备，177.3mg，0.5mmol)的2mL二氯甲烷溶液中添加Et3N(100μl，过量)和2-甲基苯甲酰氯(92.3mg，0.6mmol)。然后在此温度下搅拌所得溶液直至反应完成(10分钟)。然后将反应混合物直接加样到硅胶柱上，并通过使用ISCO(30％EtOAc的己烷溶液(纯化，得到最终产物2-(3-氟苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(3-叔丁基苯基)酰胺(151.2mg，产率64％)。1HNMR(400MHZ，CDCl3，旋转异构体的混合物)：δ7.91(s，0.6H)，7.85(s，0.4H)，7.18-7.46(m，9H)，7.11(m，1H)，6.95(m，1H)，6.67(d，J＝1.2Hz，1H)，3.36(d，J＝1.6Hz，0.4H)，3.26(d，J＝1.6Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.89(t，J＝1.2Hz，1H)，2.45(s，1H)，2.02-2.40(m，4H)，1.70-1.84(m，3H)，1.44-1.64(s，1H)，1.32(s，6H)，1.25(s，1H)。MS：(ES)m/z 473.2(M+H+)。
实施例4
顺式-1-(2-甲基苯甲酰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺的合成
Figure BPA00001390584400381
a)在室温下向经搅拌的溶解在无水二氯甲烷(8mL)中的2-溴烟酸(1.01g，5mmol)的溶液中添加EDCI(1.34g，7mmol)和3-叔丁基苯胺(0.74g，5mmol)，并搅拌反应混合物12小时。然后将混合物以二氯甲烷稀释，再以饱和碳酸氢钠和水清洗。将二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到2-溴-N-(3-叔丁基苯基)烟酰胺(产率59％，950mg)。Rt：2.44分钟(20-100-5方法)。MS：(ES)m/z 333，335(M+H+)。
b)在-78℃下将氯化2，2-二甲基丙基镁(1M乙醚，4.8mL，4.8mmol)添加到氰化铜(215mg，2.40mmol)在THF(6mL)中的悬浮液中。在相同温度下搅拌1小时后，一次性添加呈固体状的2-溴-N-(3-叔丁基苯基)烟酰胺(200mg，0.601mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌反应液过夜。添加饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，将反应混合物通过硅藻土过滤并以乙酸乙酯冲洗。分离各层并以乙酸乙酯再次萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，使用硅胶柱色谱(使用20％-50％乙酸乙酯之己烷溶液的梯度)纯化粗物质，得到N-(3-叔丁基苯基)-2-(2，2-二甲基丙基)烟酰胺(168mg，0.517mmol，86％)。Rf＝0.45(甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1)。
c)将N-(3-叔丁基苯基)-2-(2，2-二甲基丙基)烟酰胺(168mg，0.517mmol)溶解在乙醇(5mL)中。添加氧化铂(11.6mg，0.0511mmol)，然后添加浓盐酸(250μL)。使用Parr装置在45psi下使反应混合物氢化1.5小时。对反应混合物的分析显示不完全转化，再一次重复所述顺序。滤出氧化铂并在减压下除去溶剂。使用饱和碳酸氢钠溶液中和粗物质，并以乙酸乙酯萃取。然后以盐水洗涤有机层并经无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，得到粗品2，3-顺式-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-3-甲酸-(3-叔丁基苯基)酰胺(153mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
d)在室温下向2，3-顺式-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-3-甲酸-(3-叔丁基苯基)酰胺(84.8mg，0.257mmol)的吡啶(415μL，5.13mmol)溶液中添加2-甲基苯甲酰氯(81.6mg，0.528mmol)的氯仿(415μL)溶液。添加催化量(未称重)的二甲氨基吡啶以增强反应并搅拌混合物三天。然后向反应混合物中添加乙酸乙酯和水，并以乙酸乙酯萃取产物三次。经无水硫酸镁干燥合并的有机层。在减压下除去溶剂后，通过使用10％-20％乙酸乙酯之己烷溶液的硅胶色谱纯化粗物质，得到2，3-顺式-2-(2，2-二甲基丙基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸-(3-叔丁基苯基)酰胺(47.0mg，0.105mmol，41％)。Rf＝0.6(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。Rt＝3.16分钟，3.26分钟。(化合物以几种构象异构体之混合物的形式存在。20-100-5方法)。1H NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，9.43(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，6.97-7.79(m，8H)，5.48(br，1H)，5.39(dd，J＝4，10Hz，1H)，5.33(dd，J＝6，6Hz，1H)，3.38(ddd，J＝4，14，14Hz，2H)，3.25(dd，J＝13，13Hz，2H)，2.66(dd，J＝4，8.4Hz，1H)，2.63(ddd，J＝2.8，2.8，8Hz，1H)，2.50(s，9H)，2.40(s，9H)，2.25(s，9H)，2.13(s，9H)，1.79-1.99(m，2H)，1.23-1.56(m，2H)，1.32(s，9H)，1.07(s，9H)，1.06(s，9H)，0.97(s，9H)，0.95(s，9H)。MS：(ES)m/z 449(M+H+)。
实施例5
顺式-2-环戊基-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺的合成
a)在氮气下将溴化环戊基锌(0.5M，6.5mL，3.26mmol)添加到室温下搅拌之2-氯烟酸甲酯(400mg，2.33mmol)、CuI(19mg，0.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(42mg，0.06mmol)的无水二甲基乙酰胺(1.7mL)溶液中。加热反应混合物至70℃历时3.5小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并以乙酸乙酯冲洗滤饼。以水、盐水洗涤滤液，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，10-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到所需化合物(产率83％，400mg)。LC-MS Rt(保留时间)：1.87分钟；MS：(ES)m/z 206(M+H+)。
b)在-78℃下在氮气下将n-BuLi(1.47mL，3.68mmol)添加到3-叔丁基苯胺(580mg，3.89mmol)的无水THF(2mL)溶液中并在0℃下搅拌溶液10分钟。将反应混合物再冷却至-78℃，并将溶解在无水THF(2mL)中的2-环戊基-烟酸甲酯(400mg，1.94mmol)添加到其中。使反应混合物经2小时达到0℃，以饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，10-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到纯化合物(产率91％，572mg)。LC-MS Rt(保留时间)：2.61分钟；MS：(ES)m/z 323(M+H+)。
c)向N-(3-叔丁基苯基)-2-环戊基烟酰胺(570mg，1.77mmol)在含有浓盐酸(1mL)的乙醇(10mL)溶液中添加氧化铂(40mg，0.17mmol)，并使用Parr震荡器在40psi下将溶液氢化1.5小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并以乙醇冲洗滤饼。浓缩滤液，在高真空下干燥残余物2小时，得到定量产率的呈盐酸盐形式的所需哌啶。LC-MS Rt(保留时间)：1.97分钟；MS：(ES)m/z 329(M+H+)。
d)向上文制备的顺式-2-环戊基哌啶-3-甲酸(3-叔丁基苯基)酰胺(123mg，0.34mmol)在含有Et3N(142μL，1.02mmol)的无水CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加2-甲基苯甲酰氯(53mg，0.34mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。然后以乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，以1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC(20-95％梯度的CH3CN-H2O)纯化残余物并干燥(冻干器)，得到标题化合物(产率65％，109mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22-1.48(m，11H)，1.56-1.80(m，5H)，1.84-2.06(m，4H)，2.10-2.23(m，1H)，2.30(s，1.6H)，2.39(s，1.4H)，2.41-2.50(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.25-3.39(m，1H)，5.11(bs，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.47-7.55(m，2H)，8.32(bs，1H)。LC-MS Rt(保留时间)：3.16分钟；MS：(ES)m/z 447(M+H)+。LC-MS方法：Agilent Zorbax SB-C18，2.1×50mm，5μ，35℃，流速1mL/min，2.5分钟20％至100％B的梯度，在100％B下洗涤1.0分钟；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9水，B＝0.1％甲酸/5％水/94.9乙腈。
实施例6
(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺的合成
b)类似于实施例1中所述，合成了顺式-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯。
c：1)将顺式-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(61g，174.8mmol)和二-对甲苯酰基-L-酒石酸(62g，174.8mmol)溶解于EtOH(500ml)中。浓缩澄清溶液并抽吸至干。然后将所得白色盐溶解于250ml乙酸乙酯中以形成澄清溶液。向此溶液中缓慢添加500ml TBME。保持所得溶液在室温下不受干扰历时3天。此时形成大量白色晶体。然后将其过滤并以100ml TBME洗涤，得到白色固体(60g)。
将上述盐再溶解于乙醇中，浓缩并抽吸至干。将所得盐溶解于500mlTHF中，然后添加TBME(500ml)。再保持所得澄清溶液在室温下不受干扰历时2.5天。过滤所得白色晶体，得到20.5g(富集64∶1)盐。
c：2)在0℃下向所述盐(16.7g)在CH2Cl2(150mL)中的搅拌的悬浮液中添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)，并在室温下搅拌反应混合物30分钟。分离各层并以CH2Cl2(50mL)萃取水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤，干燥并浓缩，得到(2R，3S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)哌啶-3-羧酸乙酯(产率90％，约97％ee)。
d)向上文制备的(2R，3S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-哌啶-3-羧酸乙酯(600mg，1.72mmol)在含有Et3N(480μl，3.44mmol)的无水CH2Cl2(5mL)中的0℃溶液中添加2-甲基苯甲酰氯(266mg，1.72mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。然后以CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，以1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到定量产率的(2R，3S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，并将粗产物原样用于下一步骤中。
e)将4N HCl的1，4-二
Figure BPA00001390584400431
烷(5mL，20mmol)溶液缓慢添加到上述粗产物(2R，3S)-2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(840mg，1.72mmol)的无水CH2Cl2(4mL)0℃溶液中。在添加HCl后，使反应混合物达到室温并搅拌1小时。将其以CH2Cl2(30mL)稀释，冷却至0℃并以饱和NaHCO3水溶液中和，历经两个步骤得到产率为97％的(2R，3S)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(612mg)。f)在室温下将Na(OAC)3BH(495mg，2.33mmol)添加到(2R，3S)-2-(4-氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(612mg，1.67mmol)、环戊酮(140mg，1.67mmol)和乙酸(100mg，1.67mmol)在无水二氯乙烷中的溶液中并加热反应混合物至50℃历时4小时，冷却至室温并搅拌48小时。然后将其以CH2Cl2(30mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在真空下浓缩。通过ISCO快速柱使用乙酸乙酯和己烷作为流动相(40g柱，0-40％梯度)纯化残余物，得到(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(450mg)。
g)在环境温度下将Me3Al(290μl，0.57mmol，2M，在甲苯中)添加到3-氯-4-甲基苯胺(65mg，0.46mmol)的无水二氯乙烷(1mL)溶液中。搅拌20分钟，然后将溶解在无水二氯乙烷(1mL)中的(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(100mg，0.23mmol)添加到其中。然后加热反应混合物至85℃历时3小时，冷却至室温，以CH2Cl2(20mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层以CH2Cl2(20mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。通过反相制备型HPLC(20-95％梯度的CH3CN-H2O，含有0.1％TFA作为添加剂)纯化残余物，将含有产物的级分合并在一起并浓缩。以CH2Cl2(30mL)稀释残余物，以饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥(MgSO4)CH2Cl2层并浓缩，得到纯的(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-甲基苯甲酰基)哌啶-3-甲酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺(产率50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.4(bs，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.05(m，9H)，6.55-6.52(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.30-3.16(m，1H)，3.04-2.91(m，2H)，2.43-1.94(m，8H)，1.71-1.46(m，11H)。
实施例7
以下为使用与本文中实施例类似的方法制备和评估的代表性化合物。下文提供了化合物的表征数据。图1中显示了对这些化合物和其它如本文所述制备的化合物的生物学评估。
(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400441
1H NMR(400MHz，TFA-d)δ7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58-6.82(m，8H)，6.75(t，J＝8.6Hz，1H)，4.10-4.00(m，1H)，3.60-3.47(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，2.44-2.22(m，7H)，2.04-1.92(m，4H)，1.82-.169(m，7H)。
(2R，3S)-1-(2-氯苯甲酰基)-2-(4-环戊基氨基苯基)哌啶-3-羧酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400451
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(bs，0.5H)，9.03(bs，0.5H)，7.55(s，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，7.18-7.04(m，2H)，6.83-6.74(m，3H)，3.76-3.64(m，1H)，3.22-2.90(m，5H)，2.39(s，3H)，2.32-2.20(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，2.0-1.86(m，2H)1.80-1.72(m，3H)，1.56(bs，5H)。
(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400452
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，7.67(dd，J＝1.8Hz，J＝11.0Hz，1H)，7.04-7.33(m，9H)，6.30(dd，J＝5.8Hz，J＝9.4Hz，1H)，5.52(br，1H)，3.56-3.64(m，1H)，3.00-3.17(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.23(2.24)(s，3H)，1.97(2.33)(s，3H)，1.32-2.22(m，12H)。
(2R，3S)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-(4-环戊基氨基苯基)哌啶-3-羧酸(4-甲基-3-三氟甲基苯基)酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(bs，1H)，7.62(s，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.37-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.50(m，3H)，3.75-3.69(m，1H)，3.44(bs，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.39(s，3H)，2.37-2.30(m，1H)，2.13-2.08(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.80-1.59(m，7H)，1.48-1.42(m，2H)。
(2R，3S)-2-(4-环己基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400462
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(m，1H)，7.40-6.85(m，8H)，6.65-6.40(m，3H)，3.57(s，1H)，3.30-2.90(m，4H)，2.50-1.85(m，9H)，1.80-1.50(m，5H)，1.40-1.00(m，13H)。
(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(4-甲基-3-吡咯烷-1-基-苯基)酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(m，1H)，7.40-7.18(m，3H)，7.10-6.80(m，4H)，6.64-6.40(m，3H)，3.80-3.50(m，2H)，3.30-2.90(m，6H)，2.50-2.10(m，7H)，2.10-1.80(m，8H)，1.80-1.20(m，9H)。
(2R，3S)-2-[4-(环戊氧基)苯基]-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-氯-4-甲基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400472
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(bs，0.6H)，8.58(bs，0.4H)，7.59-7.40(m，3H)，7.29-6.90(m，4H)，6.80(m，2H)，6.65(m，1H)，4.72(m，1H)，3.30-2.92(m，3H)，2.44(s，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.30(s，1H)，2.29(s，2H)，2.20(s，2H)，2.19-2.12(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.90-1.72(m，7H)1.60(m，2H)。
(±)-(2R，3S)-2-(4-环戊基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(4-氯-3-甲基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400481
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(bs，0.4H)，8.16(bs，0.6H)，7.44-7.20(m，6H)，7.06-6.84(m，2H)，6.59-6.50(m，2H)，3.75(m，1H)，3.66(bs，1H)，3.26-2.92(m，3H)，2.43(s，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.30(s，1H)，2.29(s，2H)，2.20(s，2H)，2.19-2.12(m，1H)，2.08-1.92(m，2H)，1.80-1.58(m，7H)1.45(m，2H)。
(2R，3S)-2-(4-环丁基氨基苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400482
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，7.44-6.88(m，10H)，6.25(dd，J＝12Hz，J＝6Hz，1H)，6.45(t，J＝8.4Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.26-2.95(m，3H)，2.46-2.05(m，8H)，1.86-1.61(m，5H)，1.34-1.11(m，9H)。
(2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基]哌啶-3-羧酸(3-吗啉-4-基-苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400491
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.34-6.92(m，10H)，6.78-6.65(m，1H)，6.62-6.53(m，1H)，3.98-3.85(m，4H)，3.83-3.70(m，1H)，3.55-3.30(m，3H)，3.27-2.98(M，4H)，2.42-1.92(m，8H)，1.81-1.45(m，7H)。
(2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-2-[4-((R)-2-三氟甲基吡咯烷-1-基甲基)苯基]哌啶-3-羧酸(3-叔丁基苯基)酰胺
Figure BPA00001390584400492
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(bs，0.5H)，7.96(bs，0.5H)，7.55-7.37(m，3H)，7.30-7.19(m，6H)，7.13-7.06(m，1H)，7.01-6.90(m，1H)，6.85-6.64(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.17-2.80(m，2H)，2.45-2.17(m，4H)，2.00-1.94(m，2H)，1.86-1.60(m，8H)，1.31-1.26(m，7H)。
实施例8
材料和方法
A.细胞
1.表达C5a受体的细胞
a)U937细胞
U937细胞是表达C5aR的单核细胞系，其可获自ATCC(VA)。将这些细胞在补充有2mM L-谷氨酰胺、1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖、10mMHEPES、1mM丙酮酸钠和10％FBS的RPMI-1640培养基中悬浮培养。使细胞生长于5％CO2/95％空气、100％湿度和37℃下，并以1∶6传代两次，每周一次(以1×105至2×106个细胞/mL的密度范围培养细胞)并以1×106个细胞/mL收集。在测定前，以0.5mM cAMP(Sigma，OH)处理细胞过夜并在使用之前洗涤一次。经cAMP处理的U937细胞可用于C5aR配体结合和功能测定中。
b)分离的人嗜中性粒细胞
任选地，可使用人类或鼠类嗜中性粒细胞用于化合物活性测定。可利用密度分离和离心从新鲜人血液中分离出嗜中性粒细胞。简而言之，将全血与等份的3％葡聚糖一起孵育并使其分离45分钟。分离后，将顶层铺层于15ml Ficoll的顶部(每30ml血液悬浮液15ml Ficoll)并在400xg下离心30分钟(无制动)。然后分离管底的沉淀并重悬于PharmLyse RBC溶解缓冲液(BD Biosciences，San Jose，CA)中，其后在400xg下再次离心所述样品10分钟(有制动)。需要时，将其余细胞沉淀重悬，并且其由分离的嗜中性粒细胞组成。
B.测定
1.抑制C5aR配体结合
将表达C5aR的经cAMP处理的U937细胞离心并重悬于测定缓冲液(20mM HEPES(pH 7.1)、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2，并含有0.1％牛血清白蛋白)中至3×106个细胞/mL的浓度。如下设定结合测定。将0.1mL细胞添加到含有5μL化合物的测定培养板中，得到约2-10μM的各筛选化合物最终浓度(或化合物IC50测定之剂量反应的一部分)。然后添加0.1mL于测定缓冲液中稀释至约50pM(每孔产生约30,000cpm)之最终浓度的125I标记的C5a(获自Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)，将板密封并在4℃下于震荡器平台上孵育约3小时。将反应液吸至真空细胞收集器(Packard Instruments；Meriden，CT)上的GF/B玻璃过滤器上，所述过滤器预先浸泡于0.3％聚亚乙基亚胺(PEI)溶液中。将闪烁液(40μl；Microscint 20，Packard Instruments)添加到各孔中，将板密封并在Topcount闪烁计数器(Packard Instruments)中进行放射性测量。使用仅含有稀释剂(用于总计数)或过量C5a(1μg/mL，用于非特异性结合)之对照孔来计算化合物的总抑制百分比。使用来自GraphPad，Inc.(San Diego，Ca)的计算机程序Prism计算IC50值。IC50值为将经放射性标记之C5a与受体的结合降低50％所需的浓度。(关于配体结合和其它功能测定之进一步描述，参见Dairaghi等，J.Biol.Chem.274：21569-21574(1999)，Penfold等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96：9839-9844(1999)，和Dairaghi等，J.Biol.Chem.272：28206-28209(1997))。
2.钙动员
任选地，可进一步测定化合物抑制细胞中钙通量的能力。为检测细胞内钙库的释放，将细胞(例如，cAMP刺激的U937或嗜中性粒细胞)与3μM的INDO-1AM染料(Molecular Probes；Eugene，OR)一起在细胞培养基中在室温下孵育45分钟并以磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤。在INDO-1AM负载后，将细胞重悬于通量缓冲液(flux buffer)(汉克氏平衡盐溶液(Hank′sbalanced salt solution，HBSS)和1％FBS)中。使用Photon TechnologyInternational分光光度计(Photon Technology International；NewJersey)(在350nm下激发)并同时双重记录在400nm和490nm下之荧光发射来测量钙动员。相对细胞内钙水平表示为400nm/490nm发射比率。在37℃下在吸收池(其各自在2mL通量缓冲液中含有106个细胞)中于持续混合的情况下进行实验。可使用1至100nM之范围的趋化因子配体。绘制发射比率随时间(通常2-3分钟)而变化的图。在10秒时添加候选配体阻断化合物(至多10μM)，然后在60秒时添加趋化因子(即C5a；R&DSystems；Minneapolis，MN)并在150秒时添加对照趋化因子(即SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis，MN)。
3.趋化作用测定
任选地，可进一步测定化合物抑制细胞中趋化作用的能力。利用趋化作用缓冲液(汉克氏平衡盐溶液(HBSS)和1％FBS)在96孔趋化作用腔室(Neuroprobe；Gaithersburg，MD)中使用5μm孔聚碳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮涂布的过滤器来进行趋化作用测定。使用C5aR配体(即C5a，R&DSystems；Minneapolis，MN)来评估化合物介导的对C5aR介导迁移的抑制。使用其它趋化因子(即SDF-1α；R&D Systems；Minneapolis，MN)作为特异性对照。用29μl趋化因子(即0.03nM C5a)和不同量的化合物加样到下腔室；上腔室在20μl中含有100,000个U937或嗜中性粒细胞。在37℃下孵育腔室1.5小时，并通过每孔五个高功率区域中之直接细胞计数或通过CyQuant测定(Molecular Probes)(一种测量核酸含量和显微观察的荧光染色方法)来定量下腔室中的细胞数。
C.C5aR抑制剂的鉴定
1.测定
为评价防止C5a受体与配体结合的有机小分子，采用检测放射性配体(即C5a)与在细胞表面上表达C5aR之细胞的结合(例如cAMP刺激的U937细胞或经分离的人嗜中性粒细胞)的测定。对于抑制结合的化合物(无论是竞争性的或非竞争性的)而言，当与未经抑制的对照物相比时，观察到较少的放射性计数。
将相等数目的细胞添加到板中各孔中。然后将细胞与经放射性标记的C5a一起孵育。通过洗涤细胞除去未结合的配体，并通过将放射性计数定量来测定结合的配体。未与任何有机化合物一起孵育的细胞得到总计数；通过将细胞与未标记配体和经标记配体一起孵育来测定非特异性结合。通过以下等式测定抑制百分比：
Figure BPA00001390584400521
2.剂量响应曲线
为确定候选化合物对C5aR的亲和力并确定其抑制配体结合的能力，在1×10-10M至1×10-4M之化合物浓度范围内滴定抑制活性。在测定中，化合物的量变化；而细胞数目和配体浓度则保持恒定。
D.体内功效模型
可通过测定目标化合物在动物模型中的功效来评估化合物在治疗C5a介导之病症中的潜在功效。除了下述模型之外，其它适于研究目标化合物的动物模型可见于Mizuno，M.等，Expert Opin.Investig.Drugs(2005)，14(7)，807-821中，其全文通过引用并入本文。
1.C5a诱导的白细胞减少症模型
a)敲入有人C5aR基因的小鼠模型中C5a诱导的白细胞减少症为研究本发明化合物在动物模型中的功效，可使用标准技术来产生重组小鼠，其中编码小鼠C5aR的遗传序列被编码人C5aR的序列所替换，以产生hC5aR-KI小鼠。在此小鼠中，施用hC5a导致血管壁上结合血液白细胞的粘附分子上调，从而使血液白细胞与血流隔离。向动物施用20μg/kg hC5a并在1分钟后通过标准技术定量外周血中的白细胞。以不同剂量之本发明化合物预处理小鼠可几乎完全阻断hC5a诱导的白细胞减少症。
b)猕猴模型中C5a诱导的白细胞减少症
为研究本发明化合物在非人类灵长类动物模型中的功效，在猕猴模型中研究了C5a诱导的白细胞减少。在此模型中，施用hC5a导致血管壁上结合血液白细胞的粘附分子上调，因此使血液白细胞与血流隔离。向动物施用10μg/kg hC5a并在1分钟后定量外周血中的白细胞。
ANCA诱导血管炎的小鼠模型
在第0天，向hC5aR-KI小鼠静脉内注射50mg/kg针对骨髓过氧化酶(myeloperoxidase)的纯化抗体(Xiao等，J.Clin.Invest.110：955-963(2002))。进一步给予小鼠口服日剂量的本发明化合物或载体七天，然后处死小鼠并收集肾脏用于组织学检查。肾脏切片分析可表明：与以载体处理、的动物相比，肾小球中新月形和坏死病灶的数目和严重程度显著降低。
2.脉络膜新血管生成的小鼠模型
为研究本发明化合物在治疗年龄相关黄斑退化(AMD)中的功效，通过激光光凝(laser photocoagulation)使hC5aR-KI小鼠眼中的布氏膜(bruchmembrane)破裂(Nozika等，PNAS 103：2328-2333(2006))。以载体或者每日口服或适当玻璃体内施用本发明化合物处理小鼠一至两周。通过组织学和血管造影术来评估激光诱发之损伤的修复和新血管生成。
3.类风湿性关节炎模型
a)破坏性关节炎症的兔模型
为研究候选化合物对抑制兔对关节内注射细菌膜组分脂多糖(LPS)之炎症反应的影响，使用破坏性关节炎症的兔模型。此研究设计模拟关节炎中所见的破坏性关节炎症。关节内注射LPS引起急性炎症反应，其特征在于释放细胞因子和趋化因子，其中多种已在类风湿性关节炎的关节中被鉴定出来。响应于这些趋化介质的增加，在滑液和滑膜中出现了白细胞显著增加。趋化因子受体的选择性拮抗剂已在此模型中显现出功效(参见Podolin等，J.Immunol.169(11)：6435-6444(2002))。
基本上如在Podolin等(如上)中所述进行兔LPS研究，以LPS(10ng)连同仅载体(含1％DMSO的磷酸盐缓冲盐水)或添加候选化合物(剂量1＝50μM或剂量2＝100μM)(总体积为1.0mL)在一个膝中关节内处理雌性新西兰兔(约2公斤)。在LPS注射后十六小时，将膝灌洗并进行细胞计数。通过对滑液炎症进行组织病理学评估来测定治疗的有益作用。使用炎症得分进行组织病理学评估：1-极小、2-轻度、3-中度、4-中度-显著。
b)在胶原蛋白诱导的关节炎的大鼠模型中评估化合物
进行17天的进行性II型胶原蛋白关节炎研究，以评估候选化合物对关节炎诱导的临床踝部肿胀的影响。大鼠胶原蛋白关节炎为多发性关节炎的实验模型，其已广泛用于多种抗关节炎剂的临床前试验中(参见Trentham等，J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)；Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)；Bendele等，Arthritis Rheum.42：498-506(1999))。该模型的特点是发病可靠且进展稳固、易于测量多关节炎症、与血管翳形成相关的显著软骨破坏，以及轻度至中度的骨吸收和骨膜骨增生。
在此17天研究的第0天和第6天，以异氟烷麻醉雌性刘易斯大鼠(Lewisrat)(约0.2公斤)并在尾基部和背上两个部位注射含有2mg/mLII型牛胶原蛋白之弗氏不完全佐剂。自第0天直至第17天以有效剂量每日皮下给予候选化合物。用卡尺测量踝关节直径，并将关节肿胀减轻视为功效之度量。
4.败血症大鼠模型
为研究目标化合物对抑制与败血症样疾病相关之一般化炎症反应的影响，使用败血症的盲肠结扎和穿刺(Cecal Ligation and Puncture，CLP)大鼠模型。基本上如在Fujimura N等(American Journal RespiratoryCritical Care Medicine 2000；161：440-446)中所述进行大鼠CLP研究。在此简而言之，在实验前使重量介于200-250g间的雌雄Wister白化大鼠禁食十二小时。使动物保持在正常的12小时光照和黑暗循环，并喂食标准大鼠食物，直至实验之前12小时为止。然后将动物分为四组：(i)两个假手术组和(ii)两个CLP组。此这两组中的每一组(即(i)和(ii))分为载体对照组和测试化合物组。通过CLP法诱发败血症。在短暂麻醉下，使用最小限度之解剖进行中线剖腹术并恰在回盲瓣下方以3-0丝结扎盲肠，以保持肠连续性。用18号针在盲肠的与肠系膜相对的表面(antimesinteric surface)上在相隔1cm的两个位置处穿孔并轻微挤压盲肠直至排出粪便物为止。然后将肠送回至腹部并闭合切口。在手术结束时，所有大鼠均以皮下给予3ml/100g体重的盐水而复苏。手术后，给大鼠禁食，但在随后的16小时内可自由获取水，直至其被处死为止。对假手术组进行剖腹术并操作盲肠但未将其结扎或穿孔。通过组织和器官的组织病理学评分以及测量肝功能、肾功能和脂质过氧化的若干关键指标来测定治疗的有益作用。为测试肝功能，测量天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)。研究血尿素氮和肌酸酐浓度以评估肾功能。还通过ELISA测定促炎性细胞因子(例如TNF-α和IL-1β)的血清水平。
5.实验性狼疮性肾炎的小鼠SLE模型
为研究目标化合物对系统性红斑狼疮(SLE)的影响，使用MRL/lpr小鼠SLE模型。MRL/Mp-Tmfrsf6lpr/lpr品系(MRL/lpr)为常用的人类SLE的小鼠模型。为测试化合物在此模型中的功效，在13周龄时将雄性MRL/lpr小鼠等分为对照组和C5aR拮抗剂组。然后在随后的6周内通过渗透泵向动物施用化合物或载体，以保持作用范围并将对动物的应激影响降至最小。在疾病发作和进展的六周期间，每两周一次收集血清和尿样本。在这些小鼠中有少数发生肾小球硬化，导致动物因肾衰竭而死亡。将死亡率作为肾衰竭指标是测量准则之一，成功的治疗通常将导致测试组中的猝死发作延迟。另外，还可用血尿素氮(BUN)和蛋白尿测量结果来连续监测肾病的存在和等级。还在19周时收集组织和器官，并使其进行组织病理学和免疫组织化学并基于组织损伤和细胞浸润来评分。
6.COPD的大鼠模型
可使用啮齿动物模型中的烟雾诱导气道炎症来评估化合物在慢性阻塞性肺病(COPD)中的功效。趋化因子的选择性拮抗剂已显示出在此模型中具有功效(参见Stevenson等，Am.J.Physiol Lung Cell Mol Physiol.288L514-L522，(2005))。如Stevenson等所述进行COPD的急性大鼠模型。目标化合物经口或通过静脉内(IV)给药来全身性施用；或者以喷雾化合物局部施用。将雄性Sprague-Dawley大鼠(350-400g)置于Perspex腔室中并暴露于通过泵抽入的香烟烟雾中(每30秒50mL，其间为新鲜空气)。使大鼠暴露总共32分钟的时间。在初始暴露后至多7天处死大鼠。通过炎症细胞浸润降低、趋化因子和细胞因子水平降低来评估治疗的任何有益效果。在慢性模型中，使小鼠或大鼠经受每日烟草烟雾暴露历时至多12个月。化合物通过每日一次口服给药来全身性施用，或者可能通过喷雾化合物局部施用。除了对于急性模型观察到炎症(Stevensen等)之外，动物还可显示其它类似于人类COPD中所见之病理，诸如肺气肿(如平均线性截距增大所指示)以和肺化学改变(参见Martorana等，Am.J.Respir.Crit Care Med.172(7)：848-53)。
7.多发性硬化症的小鼠EAE模型
实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)是人类多发性硬化症的模型。已公开了所述模型的变化，并且其在本领域中是众所周知的。在一个典型的方案中，将C57BL/6(Charles River Laboratories)小鼠用于EAE模型。在第0天通过皮下以200μg在含有4mg/ml结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(Sigma-Aldrich)之完全弗氏佐剂(Complete Freund′sAdjuvant，CFA)中乳化的髓鞘寡树突神经胶质细胞糖蛋白(myelinoligodendrocyte glycoprotein，MOG)35-55(Peptide International)对小鼠进行免疫。另外，在第0天和第2天，静脉内给予动物200ng百日咳毒素(Calbiochem)。临床评分基于0-5的等级：0，无疾病征兆；1，尾无力；2，后肢虚弱；3，后肢麻痹；4，前肢虚弱或麻痹；5，垂死。待评估之目标化合物的给药可在第0天(预防性)或第7天(治疗性，此时存在疾病的组织学迹象，但很少动物表现出临床征兆)开始，并以适于其活性和药代动力学特性的浓度(例如100mg/kg，皮下)每日给药一次或多次。可通过比较严重程度(与载体相比，在化合物存在下的最大平均临床得分)或通过测量自脊髓分离的巨噬细胞(F4/80阳性)数目的减少来评估化合物功效。可通过不连续性Percoll梯度分离脊髓单个核细胞。可使用大鼠抗小鼠F4/80-PE或大鼠IgG2b-PE(Caltag Laboratories)将细胞染色，并通过FACS分析，每个样本使用10μl聚珠(Polybead)(Polysciences)来定量。
8.肾脏移植的小鼠模型
移植模型可在小鼠中进行，例如在Faikah Gueler等，JASN Express，2008年8月27日中描述的自C57BL/6至BALB/c小鼠之异源肾脏移植模型。简而言之，将小鼠麻醉并用小腔静脉套使左供体肾与主动脉和肾静脉的套相连，并整体除去输尿管。在对接受者实施左肾切除术之后，使血管套在原肾血管水平以下分别与接受者腹部主动脉和腔静脉相吻合。使输尿管直接吻合于膀胱中。冷缺血时间为60分钟，温缺血时间为30分钟。在同种异体移植时或移植后第4天可除去原右侧肾脏以用于长期存活研究。监测小鼠的一般身体状况来观察排斥迹象。可在手术前或在移植后即刻例如通过每日一次皮下注射开始用化合物治疗动物。研究小鼠的肾功能和存活。通过自动化方法(Beckman Analyzer，Krefeld，Germany)测量血清肌酸酐水平。
9.缺血/再灌注的小鼠模型
缺血/再灌注损伤的小鼠模型可如Xiufen Zheng等，Am.J.Pathol，第173：4卷，2008年10月所述来进行。简而言之，将6-8周龄的CD1小鼠麻醉并将其置于加热垫上以在手术期间保持温暖。在切开腹部后，用钝器解剖肾蒂并将微血管钳置于左肾蒂上25-30分钟。在缺血后除去所述钳并缝合右肾切口，使动物恢复。收集血液用于血清肌酸酐和BUN分析(作为肾脏健康的指标)。或者监测动物随时间的存活。可在手术之前和/或之后向动物施用化合物并使用对血清肌酸酐之影响、BUN或动物存活作为化合物功效的指标。
10.肿瘤生长的小鼠模型
对6-16周龄的C57BL/6小鼠在右后肋侧或左后肋侧皮下注射1×105TC-1细胞(ATCC，VA)。在细胞注射之后约2周开始，每2-4天用卡尺测量肿瘤直至达到所需的肿瘤大小，处死小鼠。在处死时，对动物进行完整尸检并除去脾脏和肿瘤。测量并称重切除的肿瘤。可在肿瘤注射之前和/或之后施用化合物，并使用肿瘤生长的延迟或抑制来评估化合物功效。

Claims (36)

1.具有下式的化合物
Figure FPA00001390584300011
及其可药用盐、水合物和旋转异构体；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及-S(O)2NRdRe；其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj及-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
2.权利要求1的化合物，其中X为氢。
3.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300021
4.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300022
5.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300031
其中
X1选自N、CH和CR1；
下标n为0到2的整数；
X2选自N、CH和CR2；且
下标m为0到2的整数。
6.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中
X1选自N、CH及CR1；
下标n为0到2的整数；
X2选自N、CH和CR2；且
下标m为0到2的整数。
7.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300033
其中
下标p为0到3的整数；
X1选自N、CH和CR1；
下标n为0到2的整数；
X2选自N、CH和CR2；且
下标m为0到2的整数。
8.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300041
9.权利要求1的化合物，其具有下式：
10.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300043
11.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300051
12.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300052
13.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300053
14.权利要求1的化合物，其具有下式：
其中R3选自-NRgRh、-NHRj和-NHCH2Rj。
15.权利要求1的化合物，其具有下式：
Figure FPA00001390584300061
其中R3选自-X4-NRgRh、-X4-Rj和-X4-NRhCORg。
16.权利要求1的化合物，其中C1选自苯基、吡啶基、吲哚基和噻唑基，它们中的每一个任选地被1至3个R1取代基取代。
17.权利要求1的化合物，其中C2选自苯基、萘基、吡啶基和吲哚基，它们中的每一个任选地被1至3个R2取代基取代。
18.权利要求1的化合物，其中C3选自C3-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、苯基、吡啶基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、哌啶基甲基和吡咯烷基甲基，它们中的每一个任选地被1至3个R3取代基取代。
19.权利要求16的化合物，其中每个R1独立地选自卤素、-CN、-Rc、-NRaRb和-ORa，且其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成吡咯烷环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基和C3-6环烷基，且其中Ra、Rb及Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环。
20.权利要求17的化合物，其中每个R2独立地选自卤素、-Rf和-ORd；其中每个Rd独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基和杂芳基，且其中Rd和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代。
21.权利要求18的化合物，其中每个R3独立地选自：卤素、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgRh、-ORg、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj及-NHCH2Rj，其中X4为C1-3亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至1个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代。
22.权利要求20的化合物，其中C2选自：
Figure FPA00001390584300071
23.权利要求19的化合物，其中C1选自：
24.权利要求1的化合物，其中C3选自：
Figure FPA00001390584300091
25.权利要求1的化合物，其中C3选自：
Figure FPA00001390584300101
26.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1中的组。
27.一种药物组合物，其包含化合物、可药用载体及具有下式之化合物
Figure FPA00001390584300102
及其可药用盐、水合物和旋转异构体；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa及-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及-S(O)2NRdRe；其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj及-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
28.一种治疗患有或易患有涉及C5a受体病理性活化之疾病或病症的哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的下式化合物
Figure FPA00001390584300121
及其可药用盐、水合物和旋转异构体；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd及-S(O)2NRdRe；其中每个Rd及Re独立地选自氢、C1-8烷基及C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re及Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
29.一种抑制C5a受体介导之细胞趋化作用的方法，包括使哺乳动物白细胞与C5a受体调节量之下式化合物
Figure FPA00001390584300131
及其可药用盐、水合物和旋转异构体接触；其中
C1选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R1取代基取代；
C2选自芳基和杂芳基，其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员；且其中所述芳基和杂芳基任选地被1至3个R2取代基取代；
C3选自C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基，其中所述杂环烷基或部分具有1-3个选自N、O和S的杂原子，且其中所述杂芳基具有1-3个选自N、O和S的杂原子作为环成员，且每个C3任选地被1-3个R3取代基取代；
每个R1独立地选自：卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa和-S(O)2NRaRb；其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Ra、Rb和Rc的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代；且任选地，当两个R1取代基在相邻原子上时，其组合形成稠合的五员或六员碳环；
每个R2独立地选自：卤素、-CN、-Rf、-CO2Rd、-CONRdRe、-C(O)Rd、-OC(O)NRdRe、-NReC(O)Rd、-NReC(O)2Rf、-NRdC(O)NRdRe、-NRdC(O)NRdRe、-NRdRe、-ORd和-S(O)2NRdRe；其中Rd和Re各自独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环；每个Rf独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中Rd、Re和Rf的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、羟基、甲基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；
每个R3独立地选自：卤素、-CN、-Ri、-CO2Rg、-CONRgRh、-C(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)2Ri、-NRgC(O)NRgRh、-NRgRh、-ORg、-S(O)2NRgRh、-X4-Rj、-X4-NRgRh、-X4-CONRgRh、-X4-NRhC(O)Rg、-NHRj和-NHCH2Rj，其中X4为C1-4亚烷基；Rg和Rh各自独立地选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基和C1-8卤代烷基，或者当与同一氮原子相连时可与该氮原子组合形成具有0至2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五员或六员环，且任选地被一或两个氧代基取代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且每个Rj选自C3-6环烷基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，且其中Rg、Rh、Ri和Rj的脂肪族及环部分任选地进一步被一至三个卤素、甲基、CF3、羟基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基取代；且
X为氢或CH3。
30.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症为炎性疾病或病症。
31.权利要求30的方法，其中所述疾病或病症选自：中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、阿尔兹海默病、多发性硬化症、中风、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、与烧伤相关之炎症、肺损伤、骨关节炎、异位性皮炎、慢性荨麻疹、缺血再灌注损伤、急性呼吸窘迫综合征、全身性炎性反应综合征、多器官功能障碍综合征、组织移植排斥及移植器官超急性排斥。
32.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症为心血管或脑血管病症。
33.权利要求32的方法，其中所述疾病或病症选自心肌梗塞、冠状动脉栓塞、血管阻塞、外科手术后血管再阻塞、动脉粥样硬化、外伤性中枢神经系统损伤及缺血性心脏病。
34.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症为自身免疫病症。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症选自：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、格林-巴利综合征、胰腺炎、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、银屑病、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化症、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫溶血和血小板减少状态、古德帕斯丘综合征、免疫血管炎、组织移植排斥及移植器官超急性排斥。
36.权利要求28的方法，其中所述疾病或病症为与选自以下之病症相关的病理性后遗症：胰岛素依赖性糖尿病、狼疮性肾病、海曼肾炎、膜性肾炎、肾小球肾炎、接触性过敏反应，以及由血液与人造表面接触引起的炎症。
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NO (1) NO2022018I1 (zh)
NZ (1) NZ594140A (zh)
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SG (1) SG172338A1 (zh)
SI (1) SI2381778T1 (zh)
TW (1) TWI465434B (zh)
UA (1) UA112514C2 (zh)
WO (1) WO2010075257A1 (zh)
ZA (1) ZA201104588B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104685327A (zh) * 2012-09-26 2015-06-03 恩德莱斯和豪瑟尔两合公司 料位测量设备
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN109310686A (zh) * 2016-04-04 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 可溶性C5aR拮抗剂
CN113784955A (zh) * 2019-03-11 2021-12-10 因弗拉克斯有限责任公司 作为C5a受体调节剂的稠合哌啶基双环和相关化合物
CN114163380A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 重庆医科大学 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途
WO2022078269A1 (zh) * 2020-10-16 2022-04-21 苏州科睿思制药有限公司 Avacopan的晶型及其制备方法和用途

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110275639A1 (en) * 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
SI2381778T1 (sl) 2008-12-22 2016-10-28 Chemocentryx, Inc. Antagonisti C5AR
ES2632975T3 (es) * 2010-06-24 2017-09-18 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de C5aR
EP3424953B1 (en) 2011-06-06 2020-08-05 Novo Nordisk A/S Therapeutic antibodies
MX363606B (es) 2011-06-22 2019-03-28 Apellis Pharmaceuticals Inc Uso de inhibidores del complemento en trastornos crónicos.
AP2014008040A0 (en) * 2012-05-04 2014-10-31 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
JP6898229B6 (ja) 2014-09-29 2021-07-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト製造における方法及び中間体
MA43872A (fr) 2016-01-14 2021-05-19 Chemocentryx Inc Procédé de traitement d'une glomérulopathie à c3
JP2020515643A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 インフラルクス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＩｎｆｌａＲｘ ＧｍｂＨ Ｃ５ａ活性のインヒビターでの炎症性疾患の処置
US10376595B2 (en) * 2017-04-03 2019-08-13 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5a activity
US10683294B2 (en) 2017-05-31 2020-06-16 Chemocentryx, Inc. 5-5 fused rings as C5a inhibitors
MA48803A (fr) 2017-05-31 2020-04-08 Chemocentryx Inc Cycles 6-5 fusionnés utilisés en tant qu'inhibiteurs de c5a
SG11201912882QA (en) 2017-06-23 2020-01-30 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of c5a activity
US11878001B2 (en) 2017-07-31 2024-01-23 Novartis Ag Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use
AU2018359214A1 (en) 2017-10-30 2020-04-16 Chemocentryx, Inc. Deuterated compounds as immunomodulators
MX2020006460A (es) 2017-12-22 2020-11-06 Chemocentryx Inc Compuestos de anillo 5,5 fusionado sustituido con diarilo como inhibidores de c5ar.
KR20200109316A (ko) 2017-12-22 2020-09-22 케모센트릭스, 인크. C5aR 억제제로서의 디아릴 치환된 6,5-융합 고리 화합물
BR112020019822A2 (pt) 2018-04-02 2021-03-16 Chemocentryx, Inc. Profármacos de antagonistas bicíclicos fundidos de c5ar
SG11202011961YA (en) 2018-06-07 2020-12-30 Chemocentryx Inc Dosing and effect of c5a antagonist with anca-associated vasculitis
BR112021010285A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-17 Chemocentryx, Inc. formulações de cápsula
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
AU2020378061A1 (en) * 2019-11-08 2022-05-26 Chemocentryx, Inc. Free base crystalline form of a complement component C5a receptor
CN114867473A (zh) 2019-11-08 2022-08-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 补体成分c5a受体的盐形式
WO2021092286A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Chemocentryx, Inc. Amorphous form of a complement component c5a receptor
CN116390758A (zh) 2020-03-27 2023-07-04 因弗拉克斯有限责任公司 用于治疗冠状病毒感染的C5a抑制剂
CA3179156A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Kira Pharmaceuticals (Suzhou) Ltd. Compounds as c5ar inhibitors
US11351149B2 (en) 2020-09-03 2022-06-07 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
CA3192880A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating hidradenitis suppurativa
CN113957106B (zh) * 2021-11-03 2024-04-19 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种Avacopan及其中间体的制备方法
CN114262291B (zh) * 2022-01-04 2023-05-19 重庆医科大学 一种阿伐可泮的合成方法
WO2023158722A2 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for preparation of avacopan and intermediates thereof

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1268002A (en) 1917-09-12 1918-05-28 William M Goodwin Measuring instrument.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
JPS5331669A (en) * 1976-09-06 1978-03-25 Kissei Pharmaceut Co Ltd Novel n-acylpiperidinecaroxyanilide derivatives and their preparation
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4686100A (en) 1985-04-02 1987-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for the treatment of adult respiratory distress syndrome
JP2002518368A (ja) * 1998-06-17 2002-06-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害剤としての環式ヒドロキサム酸類
JP2002523448A (ja) 1998-08-28 2002-07-30 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８−αキナーゼのインヒビター
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
EP1278743A4 (en) 2000-05-05 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp NEW ANTI-INFECTIOUS ACTIVE SUBSTANCES
US7105567B2 (en) 2000-08-10 2006-09-12 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted urea derivatives and medicinal use thereof
US7855297B2 (en) 2000-09-14 2010-12-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amide derivatives and medicinal use thereof
CN1454086A (zh) 2000-09-29 2003-11-05 神经能质公司 高亲和性小分子C5a受体调节物
SE524438C2 (sv) 2000-10-05 2004-08-10 Magnus Georg Goertz Fjärrstyrt dörrelaterat låsarrangemang, första och andra datorpogramprodukt, bärande medium och ett datorlösbart medium
DE10293175D2 (de) 2001-07-19 2004-07-01 Luk Lamellen & Kupplungsbau System zum Ansteuern einer Komponente eines Getriebes eines Fahrzeuges unter Berücksichtigung eines Fluidverlustes
WO2003015819A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Tanox, Inc. Complement pathway inhibitors binding to c5 and c5a without preventing formation of c5b
ITMI20012025A1 (it) 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
AU2003218374A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Neurogen Corporation Substituted tetrahydroisoquinolines as c5a receptor modulators
CA2479928A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
CA2480082A1 (en) 2002-03-29 2003-10-16 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
JP2005536533A (ja) 2002-08-08 2005-12-02 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ベンゾイミダゾール化合物
AU2003265625A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Neurogen Corporation Amino methyl imidazoles as c5a receptor modulators
FR2846654A1 (fr) 2002-11-05 2004-05-07 Servier Lab Nouveaux derives de la 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7455837B2 (en) 2002-11-05 2008-11-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
AU2003291403A1 (en) 2002-11-08 2004-06-03 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
AU2003902354A0 (en) 2003-05-15 2003-05-29 Harkin, Denis W. Treatment of haemorrhagic shock
WO2004110996A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-23 Pfizer Products Inc. Nk1 antagonist
WO2005007087A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 Neurogen Corporation Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
AU2005267289A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
FR2876692B1 (fr) * 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
KR20070113233A (ko) 2005-02-18 2007-11-28 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
US7880004B2 (en) 2005-09-15 2011-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
WO2007051062A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
ES2597843T3 (es) 2005-11-24 2017-01-23 Dompé Farmaceutici S.P.A. Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2008022060A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Novartis Ag Imidazo-pyridine derivatives for modulating protein kinase activity
US8198266B2 (en) 2006-10-31 2012-06-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of an EGFR antagonist for the treatment of glomerolonephritis
JP2010531873A (ja) 2007-06-29 2010-09-30 トレント ファーマシューティカルズ リミテッド Ｈｓｐ誘導剤としての新規の置換ピペリドン
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
WO2010025510A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Xenome Ltd Libraries of peptide conjugates and methods for making them
US20100074863A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Yat Sun Or Anti-infective pyrrolidine derivatives and analogs
CN109045296A (zh) 2008-11-10 2018-12-21 阿雷克森制药公司 用于治疗补体相关障碍的方法和组合物
SI2381778T1 (sl) 2008-12-22 2016-10-28 Chemocentryx, Inc. Antagonisti C5AR
US20110275639A1 (en) 2008-12-22 2011-11-10 Chemocentryx, Inc. C5aR ANTAGONISTS
WO2011035143A2 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
ES2632975T3 (es) 2010-06-24 2017-09-18 Chemocentryx, Inc. Antagonistas de C5aR
KR20150033652A (ko) 2012-06-20 2015-04-01 노파르티스 아게 보체 경로 조절제 및 그의 용도
JP6898229B6 (ja) 2014-09-29 2021-07-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃ５ａＲアンタゴニスト製造における方法及び中間体
MA43872A (fr) 2016-01-14 2021-05-19 Chemocentryx Inc Procédé de traitement d'une glomérulopathie à c3

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104685327A (zh) * 2012-09-26 2015-06-03 恩德莱斯和豪瑟尔两合公司 料位测量设备
CN104685327B (zh) * 2012-09-26 2018-07-13 恩德莱斯和豪瑟尔两合公司 料位测量设备
US10168197B2 (en) 2012-09-26 2019-01-01 Endress+Hauser SE+Co. KG Fill-level measuring device
CN109310686B (zh) * 2016-04-04 2022-06-21 凯莫森特里克斯股份有限公司 可溶性C5aR拮抗剂
CN109310686A (zh) * 2016-04-04 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 可溶性C5aR拮抗剂
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN113784955A (zh) * 2019-03-11 2021-12-10 因弗拉克斯有限责任公司 作为C5a受体调节剂的稠合哌啶基双环和相关化合物
WO2022078269A1 (zh) * 2020-10-16 2022-04-21 苏州科睿思制药有限公司 Avacopan的晶型及其制备方法和用途
CN114163380A (zh) * 2021-12-06 2022-03-11 重庆医科大学 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途
CN114163380B (zh) * 2021-12-06 2023-11-07 重庆医科大学 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUS2200025I1 (hu) 2022-06-28
EP3508477B1 (en) 2021-11-10
JP2012513402A (ja) 2012-06-14
EA201101009A1 (ru) 2012-01-30
HRP20161010T1 (hr) 2016-10-07
CA2747522C (en) 2017-05-30
IL213676A (en) 2015-03-31
BRPI0923384B1 (pt) 2021-07-27
EP2381778A1 (en) 2011-11-02
NL301166I2 (nl) 2022-07-06
CN102264227B (zh) 2014-07-23
SI2381778T1 (sl) 2016-10-28
JP5819730B2 (ja) 2015-11-24
US10660897B2 (en) 2020-05-26
KR20110100661A (ko) 2011-09-14
US20170065604A1 (en) 2017-03-09
IL213676A0 (en) 2011-07-31
UA112514C2 (uk) 2016-09-26
RS54998B1 (sr) 2016-11-30
ZA201104588B (en) 2013-11-27
PT2381778T (pt) 2016-09-19
CY1125130T1 (el) 2022-07-22
FR22C1020I2 (fr) 2023-05-05
US20190060321A1 (en) 2019-02-28
US20130317028A1 (en) 2013-11-28
DK2381778T3 (en) 2016-09-12
US20100160320A1 (en) 2010-06-24
CA2747522A1 (en) 2010-07-01
WO2010075257A1 (en) 2010-07-01
BRPI0923384A2 (pt) 2016-06-07
HK1164639A1 (zh) 2012-09-28
NZ594140A (en) 2013-09-27
DK3078658T3 (da) 2019-07-15
FR22C1020I1 (fr) 2022-07-15
MX2011006550A (es) 2011-07-20
US20150141425A1 (en) 2015-05-21
JO3346B1 (ar) 2019-03-13
PT3078658T (pt) 2019-07-16
US8445515B2 (en) 2013-05-21
CA2965223C (en) 2019-09-24
PL2381778T3 (pl) 2017-01-31
HUE030630T2 (en) 2017-05-29
TW201028380A (en) 2010-08-01
EP3508477A1 (en) 2019-07-10
EP2381778B1 (en) 2016-06-08
ES2734746T3 (es) 2019-12-11
AU2009330194A1 (en) 2011-07-14
KR101680818B1 (ko) 2016-11-29
TWI465434B (zh) 2014-12-21
NO2022018I1 (no) 2022-05-31
ES2577548T3 (es) 2016-07-15
LTPA2022006I1 (zh) 2022-04-25
AR077162A1 (es) 2011-08-10
EA020874B1 (ru) 2015-02-27
AU2009330194B2 (en) 2015-07-09
EP4015504A1 (en) 2022-06-22
US8906938B2 (en) 2014-12-09
LT3508477T (lt) 2022-02-10
CA2965223A1 (en) 2010-07-01
CO6400172A2 (es) 2012-03-15
EP2381778A4 (en) 2012-09-05
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