ES2597843T3 - Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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Andrea Aramini
Maria Candida Cesta
Andrea Beccari
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Abstract

Derivados de (R)-arilquilamino de fórmula (I):**Fórmula** en la que R es - 2-tiazolilo, no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de metilo o trifluorometilo; -CORa,SO2Ra en la que Ra se selecciona de: - alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5; - grupos fenilo, 2-piridilo, 2-furilo, 2-tiofenilo; - un grupo de fórmula II,**Fórmula** en la que X representa: alquileno C1-C6 lineal o ramificado, R2 y R3 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-6 miembros de fórmula (III)**Fórmula** en la que Y representa CH2, y p representa un número entero de 0 a 2; R1 es metilo; Ar se selecciona de: 3'-benzoilfenilo, 3'-(4-clorobenzoil)-fenilo, 3'-(4-metilbenzoil)-fenilo, 4'-trifluorometanosulfoniloxifenilo, 4'-bencenosulfoniloxifenilo, 3'-(furan-2-carbonil)fenilo.

Description

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35
40
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50
DESCRIPCION
Derivados de (R)-arilalquilamino y composiciones farmaceuticas que los contienen Introduccion y antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos novedosos utiles en la inhibicion de la activacion quimiotactica inducida por la fraccion C5a del complemented Dichos compuestos son utiles en el tratamiento de patolog^as que dependen de la activacion quimiotactica de neutrofilos y monocitos inducida por la fraccion C5a del complemented En particular, los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de la septicemia, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, smdrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis idiopatica, glomerulonefritis y en la prevencion de lesiones provocada por isquemia y reperfusion.
En respuesta a acontecimientos inmunologicos e infecciosos, la activacion del sistema del complemento media la amplificacion de la respuesta inflamatoria tanto a traves de la accion de membrana directa y a traves de la liberacion de una serie de fragmentos peptfdicos, conocidos en general como anafilatoxinas, generadas por escision enzimatica de las fracciones del complemento C3, C4 y C5. Estos peptidos incluyen C3a y C4a, ambas de 77 aminoacidos; a su vez, la C5 convertasa escinde la fraccion del complemento C5 para dar la glucoprotema C5a de 74 aminoacidos.
El fragmento peptfdico C5a del complemento se ha definido como el mediador proinflamatorio "complete" debido a su actividad quimiotactica e inflamatoria. De hecho, otros mediadores inflamatorios tales como citoquinas seleccionadas (IL-8, MCP-1 y RANTES, por ejemplo) son altamente selectivos hacia las celulas autoatrafdas, mientras que otras tales como histamina y bradiquinina son solamente agentes quimiotacticos debiles.
Existen pruebas convincentes que respaldan la implicacion de C5a, in vivo, en diversas afecciones patologicas, incluyendo isquemia/reperfusion, dermatitis autoinmunitaria, glomerulonefritis membranoproliferativa idiopatica, ausencia de respuesta de las vfas respiratorias y enfermedades inflamatorias cronicas, SDRA y EPOC, enfermedad de Alzheimer, artritis reumatoide juvenil (N.P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 775, 1994).
En vista del potencial neuroinflamatorio de C5a/C5a-desArg generado tanto por la produccion del complemento local como por la activacion por amiloides unidos a astrocitos y quimiotaxia de la microglia y la activacion inducida directamente por C5a, se han propuesto inhibidores del complemento para el tratamiento de enfermedades neurologicas tales como enfermedad de Alzheimer (McGeer & McGeer P.L., Drugs, 55, 739, 1998).
Ademas, se considera que el control de la smtesis de fracciones del complemento es una prometedora diana terapeutica en el tratamiento del choque y en la prevencion del rechazo durante el trasplante de organos (fallo organico multiple y el rechazo hiperagudo del injerto) (Issekutz A.C. et al., Int. J. Immunopharmacoi, 12, 1, 1990; Inagi R. et at., Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Mas recientemente, se ha documentado que la inhibicion de las fracciones del complemento esta implicada en la prevencion de lesiones en rinones propios y trasplantados, teniendo en cuenta la implicacion del complemento en la patogenia tanto de lesiones renales intersticiales cronicas y glomerulares agudas. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert, 7, 305, 1998).
Se produce una caractenstica acumulacion de neutrofilos en afecciones patologicas agudas y cronicas, por ejemplo, en las zonas altamente inflamadas y terapeuticamente resistentes de los danos psoriaticos. Los neutrofilos son atrafdos quimiotacticamente y activados por la accion sinergica de las quimiocinas, IL-8 y Gro-a liberadas por los queratinocitos estimulados, y de la fraccion C5a/C5a-desArg producida a traves de la activacion de la via del complemento alternativa (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Recientemente, los inventores han descrito una clase novedosa de "omega-aminoalquilamidas de acidos R-2-arilpropionicos" como inhibidores de la quimiotaxia de las celulas polimorfonucleadas y mononucleadas (documento WO 02/068377) y N-(2-arilpropionil)sulfonamidas utiles en la prevencion y el tratamiento del dano tisular debido al reclutamiento exacerbado de neutrofilos polimorfonucleares en los sitios inflamatorios (documento WO00/24710); los compuestos descritos en estos documentos se caracterizan por la presencia de un grupo carbonilo entre el ArCHR1 y el grupo NH. La clase novedosa incluye compuestos que vanan desde los inhibidores de C5a selectivos a inhibidores de C5a/IL-8 duales.
Ademas, se han documentado sales de amonio cuaternario de omega-aminoalquilamidas de acidos R-2-arilpropionicos como inhibidores selectivos de la quimiotaxia de neutrofilos y monocitos inducida por C5a (documento WO 03/029187).
Descripcion detallada de la invencion
Ahora, los inventores han encontrado de forma sorprendente novedosos derivados de (R)-arilalquilamino que presentan un efecto inhibidor potente y selectivo en la quimiotaxia de PMN humana inducida por C5a. La presente invencion se refiere a derivados de (R)-arilalquilamino de formula (I):
5
10
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en la que R es
- 2-tiazolilo, no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de metilo o trifluorometilo
- CORa, SO2Ra, en la que
Ra se selecciona de:
- alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5;
- grupos fenilo, 2-piridilo, 2-furilo,
2-tiofenilo;
grupos de formula II,
imagen2
en la que X representa:
alquileno C1-C6 lineal o ramificado,
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo heterodclico que contiene nitrogeno de 4-6 miembros de formula (III)
imagen3
en la que Y representa CH2, y p representa un numero entero de 0 a 2;
R1 es metilo;
Ar se selecciona de:
3'-benzoilfenilo, 3'-(4-clorobenzoil)-fenilo, 3'-(4-metilbenzoil)-fenilo, 4'-bencenosulfoniloxifenilo, 3'-(furan-2-carbonil)fenilo;
Los ejemplos de compuestos particularmente preferentes son:
Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(fenilsulfonil)amino]etil}fenilo (1)
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]bencenosulfonamida (2)
4'-trifluorometanosulfoniloxifenilo,
Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1 -[(piridin-3-ilsulfonil)amino]etil}fenilo (3) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]metanosulfonamida (4) N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (5) N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}metanosulfonamida (6)
5 Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(tien-2-ilsulfonil)amino]etil}fenilo (7)
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida (8) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-3-pirrolidin-1-ilpropano-1-sulfonamida (9) 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (10)
Acido 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoico (11)
10 Trifluorometanosulfonato de
4-{(1R)-2-metil-1-[(metilsulfonil)amino]propil}fenilo (12) N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metanosulfonamida (13) Trifluorometanosulfonato de 4-[(1R)-1-(isobutirilamino)etil]fenilo (14) Trifluorometanosulfonato de 4-{[(1R)-1-(piridin-3-ilcarbonil)amino]etil]fenilo} (15) 15 N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]benzamida (16)
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-2-furamida (17) N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]ciclobutanocarboxamida (18) N-[(1R)-1-(4-trifluorometanosulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida (19) Trifluorometanosulfonato de
20 4-{(1R)-1-[(4-pirrolidin-1-ilbutanoil)amino]etil]}fenilo (20)
(3-{(1R)-1-[(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil}fenil)(fenil)metanona.
(21).
Se han usado procedimientos conocidos para la preparacion de compuestos de formula (I): las correspondientes (R)-arilalquilaminas de formula (IV)
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en la que Ar y R1 son como se define anteriormente, se han preparado con un procedimiento que comprende las etapas de transformacion de los acidos arilalquilcarboxilicos correspondientes en las azidas de acido, seguido de la reorganizacion de dichas azidas en los correspondientes isocianatos por reaccion de Curtius (March's Advanced Organic Chemistry, 5.° ed., 2001, Wiley Interscience, 1412-1413 y las referencias en ese documento), y conversion 30 final de los isocianatos en aminas por hidrolisis acida.
Los acidos carboxflicos usados como reactivos de partida estan disponibles comercialmente o se preparan como se describe (Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469). La reaccion entre las aminas y cloruros de alquilo o arilsulfonilo o cloruros de acilo disponibles comercialmente se realiza de acuerdo con procedimientos bien conocidos.
Los compuestos de la invencion de formula (I) se evaluaron in vitro en terminos de su capacidad para inhibir la 35 quimiotaxia de los leucocitos polimorfonucleares (denominados a continuacion en el presente documento PMN) y monocitos inducida por las fracciones del complemento C5a y C5a-desArg. Para este fin, con el fin de aislar los PMN
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de sangre humana heparinizada, tomada de voluntarios adultos sanos, se eliminaron los mononucleados por medio de sedimentacion en dextrano (de acuerdo con el procedimiento divulgado por W.J. Ming et al, J. Immunol., 138, 1469, 1987) y los globulos rojos mediante una solucion hipotonica. La vitalidad celular se calculo por exclusion con azul de tripano, mientras que la proporcion de los polimorfonucleados circulantes se estimo en el citocentrifugado despues de la tincion con Diff Quick.
En los experimentos de quimiotaxia se usaron las fracciones recombinantes humanas C5a y C5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes, dando resultados practicamente identicos.
El C5a liofilizado se disolvio en un volumen de HBSS que contema el 0,2 % de seroalbumina bovina BSA, de manera que se obtuvo una solucion madre que tema una concentracion de 10"5 M para diluirse en HBSS hasta una concentracion de 10"9 M, para los ensayos de quimiotaxia.
En los experimentos de quimiotaxia, los PMN se incubaron con los compuestos de la invencion de formula (I) durante 15 min a 37 °C en una atmosfera que contema el 5 % de CO2.
La actividad quimiotactica del C5a se evaluo en polimorfonucleados (PMN) circulantes humanos resuspendidos en HBSS a una concentracion de 1,5 x 106 PMN por ml.
Durante el ensayo de quimiotaxia (de acuerdo con W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980), se usaron filtros libres de PVP con una porosidad de 5 pm y microcamaras adecuadas para la replicacion.
Los compuestos de la invencion en la formula (I) se evaluaron a una concentracion que variaba entre 10"7 y 10"10 M; para este fin, estos se anadieron, a la misma concentracion, tanto a los poros inferiores como a los poros superiores de la microcamara. Los pocillos de la parte inferior contienen la solucion de C5a o el vehnculo simple, los de la parte superior contienen la suspension de PMN.
La inhibicion de la actividad quimiotactica inducida por C5a por los compuestos individuales de la invencion de formula (I) se evaluo incubando la microcamara para la quimiotaxia durante 60 min a 37 °C en una atmosfera que contema el 5 % de CO2.
Se llevo a cabo la evaluacion de la capacidad de los compuestos de la invencion de formula (I) para inhibir la quimiotaxia de monocitos humanos inducida por C5a de acuerdo con el procedimiento divulgado por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). La inhibicion de la actividad quimiotactica inducida por C5a por los compuestos individuales de la invencion de formula (I) hacia los monocitos humanos se evaluo en una concentracion que variaba entre 10"7 y 10"10 M incubando la microcamara para la quimiotaxia durante 120 min a 37 °C en una atmosfera que contema el 5 % de CO2.
A modo de ejemplo, en la tabla 1 se indican los datos de inhibicion de la quimiotaxia de PMN (intervalo de concentraciones entre 10"7y 10"8 M) de algunos compuestos representativos de la invencion.
Los compuestos de formula (I) se evaluaron ex vivo en la sangre completa de acuerdo con el procedimiento divulgado por Patrignani et al., in J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. En casi todos los casos, los compuestos de formula (I) no interfieren con la produccion de PGE2 inducida en macrofagos murinos por estimulacion de lipopolisacaridos (LPS, 1 pg/ml) a una concentracion que vana entre 10"5 y 10"7 M. La inhibicion de la produccion de PGE2 esta principalmente en el lfmite de la significacion estadfstica, y generalmente por debajo del 15-20 % del valor basal.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invencion los compuestos de la invencion para su uso medicamentos.
En vista de las pruebas experimentales analizadas anteriormente y de la funcion desempenada por la cascada del complemento y, a saber, su fraccion C5a, en los procedimientos que implican la activacion y la infiltracion de neutrofilos, los compuestos de la invencion son particularmente utiles en el tratamiento de enfermedades tales como la psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), penfigo ampolloso, septicemia, artritis reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), patologfas inflamatorias cronicas intestinales , tales como colitis ulcerosa(Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), smdrome de dificultad respiratoria aguda y fibrosis idiopatica (E. J. Miller, citado previamente, y P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), fibrosis qrnstica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, glomerulonefritis (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) y en la prevencion y el tratamiento de lesiones provocadas por isquemia y reperfusion.
Para este proposito, los compuestos de la invencion de formula (I) se formulan convenientemente en composiciones farmaceuticas usando tecnicas y excipientes convencionales, tales como los descritos en "Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook" MaCk Publishing, Nueva York, 18.° ed., 1990.
Los compuestos de la invencion se pueden administrar por inyeccion intravenosa, como un bolo, en preparaciones dermatologicas (cremas, lociones, aerosoles y pomadas), por inhalacion, asf como por via oral en forma de capsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberacion controlada y similares.
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La dosis diaria promedio depende de varios factores tales como la gravedad de la enfermedad, la afeccion, la edad, el sexo y el peso del paciente. La dosis variara generalmente desde 1 a 1500 mg de compuestos de formula (I) al dfa, opcionalmente dividida en multiples administraciones.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
EJEMPLOS
El alquilo y arilsulfonilo y los cloruros de acilo usados como reactivos en la smtesis de compuestos de formula (I) son productos conocidos, generalmente disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliograffa.
Procedimiento general para la preparacion de los intermedios (1R)-1-ariletanaminas.
A. (2R)-2-r(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil1propanoilazida
Se disolvio acido (2R)-2-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]propanoico1 (8 g, 26,8 mmol) en cloruro de tionilo (80 ml) y la solucion resultante se sometio a reflujo hasta la completa desaparicion del material de partida (3 h), como se comprobo por analisis de FT-IR. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo a vado y se anadio tolueno (15 ml) al producto en bruto y se evaporo dos veces para eliminar todos los residuos de cloruro de tionilo. A una solucion enfriada (0-5 °C) del aceite amarillo residual en CH2CI2 (80 ml), se anadieron bromuro de tetrabutilamonio (40 mg, 0,12 mmol) y una solucion de azida de sodio (2,7 g, 41,53 mmol) en H20 (10 ml) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una alfcuota adicional de azida de sodio (1,7 g, 26,8 mmol) para completar la reaccion. Despues de 2 h, las dos fases se separaron y la organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para dar un residuo oleoso.
B. Clorhidrato de (1R)-1-r(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil1etilamina
La reaccion se realizo de acuerdo con un procedimiento bien conocido.2 La azida de acilo en bruto se disolvio en tolueno (100 ml) y la solucion resultante se sometio a reflujo hasta que no se desprendio mas nitrogeno. Despues de enfriar a 0-5 °C, se anadio HCl al 37 % (12 ml) y la solucion resultante se calento a reflujo durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadio H2O (20 ml) y las dos fases se separaron. La acuosa se basifico con una solucion saturada de NaHCO3 a pH 8-9 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml). A los extractos organicos recogidos, se anadio una solucion de cloruro de acetilo (1 M) en EtOH (30 ml) por goteo y la solucion resultante se dejo en agitacion durante 1 h a temperatura ambiente. Tras la evaporacion de los disolventes, el solido se seco en el horno a 40 °C a vado durante 3 h para dar (1R)-1-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]etilamina pura como un polvo blanco (6,69 g, rendimiento del 75 %), p.f. 210-213 °C; [a]o25 (c=0,5, CH3OH): +6.5°; RMN de 1H (DMSO-da) 6 8 8,60 (s. a., 3H, NH3+), 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,50 (m, 1H), 1,54 (d, 3H, J = 7 Hz).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y partiendo de los acidos carboxflicos apropiados, se prepararon las siguientes aminas:
Clorhidrato de (1R)-1-[(3-benzoil)fenil]etilamina; polvo de color blanquecino; p.f. 200-203 °C; [a]o25 (c=0,5, CH3OH): +10°; RMN de fH (CDCla) 6 9,15 (s. a., 3H, NH3+), 8,12 (m, 2H), 7,95-7,80 (m, 3H), 7,70-7,55 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Clorhidrato de (1R)-1-[(3-furoil)fenil]etilamina; polvo de color marron palido; p.f. 115-117 °C; [a]o25 (C=0,3, CH3OH): +7°; RMN de 1H (CDCla) 6 8,90 (s. a., 3H, NH3+), 8,12 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J =7 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,60 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,80 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 1
Smtesis de (1R)-1-ariletanaminas (compuestos 1-8) Trifluorometanosulfonato de
4-{(1R)-1-[(fenilsulfonil)amino]etil}fenilo (1) A una solucion de (1R)-1-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]etilamina (0,2 g, 0,65 mmol) en CH2O2 seco (3 ml), se le anadieron Na2CO3 (0,15 g, 1,44 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (92 |jl, 0,72 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion tampon de NaH2PO4 (pH 4,1-4,5) (5 ml) y EtOAc (10 ml). Las dos fases se separaron y la organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para dar un residuo oleoso. Se obtuvo 1 puro despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida (CHCl3/CH3OH 9:1) como un solido vftreo (0,18 g, rendimiento del 68 %). [a]o25 (c=3, CH3OH): +35°; RMN de 1H (CDCI3) 6 7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,95 (s. a., 1H, NH), 4,58 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,40 (d, 3H, J = 7 Hz).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y a partir de las (1R)-1-ariletanaminas descritas y a partir de los cloruros de sulfonilo requeridos, se prepararon las siguientes 1-ariletanosulfonamidas:
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]bencenosulfonamida (2); solido ceroso; [a]o25 (c=0,4, CH3OH): +48,5°; RMN de 1H (CDCl3) 6 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, 3H, J = 7 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,35-7,25 (m, 4H), 4,80 (s. a., 1H, NH), 4,60 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,47 (d, 3H, J = 7 Hz).
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Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(piridin-3-ilsulfonil)amino]etil}fenilo (3); solido ceroso; [a]D25 (c=3, CH3OH): +27°; RMN de 1H (CDCI3) 6 9,28 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,30 (s. a., 1H, NH), 4,72 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,53 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]metanosulfonamida (4); aceite amarillo; [a]D25 (c=1, CH3OH): +45,5°; RMN de 1H (CDCI3) 6 7,92-7,80 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 3H), 4,80 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,65 (s. a., 1H, NH), 2,80 (s, 3H), 1,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida (5)b polvo blanco; p.f. 105-106 °C; [a]D25 (c=1, CH3OH): +72°; RMN de 1H (CDCls) 6 7,85 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,95 (d,
IH, J = 3 Hz), 6,65 (m, 1H), 4,90 (s. a., 1H, NH), 4,68 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}metanosulfonamida (6); aceite amarillo; [a]D25 (c=0,3, CH3OH): +48°; RMN de 1H (CDCl3) 6 8,02-7,90 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,80 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,65 (s. a., 1H, NH), 2,75 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(tien-2-ilsulfonil)amino]etil}fenilo (7); aceite incoloro; [a]D25 (c=0,6, CH3OH): +31°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,95 (m, 1H), 4,95 (s. a., 1H, NH), 4,65 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida (8); aceite incoloro; [a]D25 (C=0,6, CH3OH): +67°; RMN de 1H (CDCl3) 6 7,80-7,70 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 5H), 7,35 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,90 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,15 (s. a., 1H, NH), 4,65 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 2
Clorhidrato de N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-3-pirrolidin-1-ilpropano-1-sulfonamida (9).
A. Preparacion de N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]etilensulfonamida. A una solucion de (1R)-1-[(3-benzoil)fenil)fenil]etilamina (0,3 g, 1,14 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml), se le anadieron trietilamina (0,36 ml, 2,51 mmol) y cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,14 ml, 1,37 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de H2O (10 ml). Las dos fases se separaron y la organica se lavo con HCl 1 N (2 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar el intermedio N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]etilensulfonamida como un residuo oleoso (0,3 g, rendimiento del 75 %), suficientemente puro para el siguiente etapa. RMN de 1H (CDCI3) 6 7,95-7-75 (m, 3H), 7,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,55-7,40 (m, 5H), 6,35 (m, 1H), 6,20 (d, 1H, J = 15 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,65 (m, 1H + NH), 1,60 (d, 3H, J = 7 Hz).
B. Preparacion del compuesto 9.
A una solucion de N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]etilensulfonamida (0,28 g, 0,81 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,81 mmol) en acetona (10 ml), se anadio pirrolidina (68 pl, 0,81 mmol) por goteo. La solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h y despues se mantuvo a reflujo durante 3 h. Despues de la evaporacion del disolvente se diluyo el residuo con HCl 1 N (5 ml) y se lavo con Et2O (2 x 5 ml) y despues con CHCh (3 x 5 ml). Los extractos organicos recogidos en CHCI3 se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar un residuo que, despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida (CHCI3/CH3OH 95:5), produjo el compuesto puro 9 como un aceite de color amarillo palido (0,28 g, rendimiento del 82 %). [a]o25 (c=0,3, CH3OH): +21°; RMN de 1H (DMSO-d6) 6 10,40 (s. a., 1H, NH+), 8,18 (s. a., 1H, NH), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 4H), 4,65 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,60-3,40 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,97-1,78 (m, 4H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 3
5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (10).
A. Preparacion de la sal de sodio de 5-(metoxicarbonil)furan-2-sulfonato. Una solucion de cloruro de 2-furoilo (1,5 g,
II, 5 mmol) en CH3OH (20 ml) se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 24 h. Despues de evaporacion del disolvente a vado, el residuo en bruto se diluyo con CHCh (15 ml), se lavo con una solucion saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y con H2O (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a vado para dar 2-furoato de metilo como un aceite amarillo (1,4 g, rendimiento del 97 %). El ester se disolvio en H2SO4 fumante (0,2 ml) y se dejo en agitacion durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron con cuidado hielo triturado y H2O fria (5 ml), y luego se anadio BaCO3 (1,13 g, 5,75 mmol). La suspension resultante se calento a reflujo y hasta la disolucion casi completa de la sal (3 h). Despues de enfriar a temperatura ambiente, se separo el sulfato de bario por filtracion y el filtrado se evaporo a presion reducida para dar un producto en bruto que se diluyo con EtOH al 96 % (30 ml) y se calento a reflujo durante 2 h. El precipitado se filtro en caliente y se trato con una solucion de Na2CO3 a pH 7,5-8,0; el precipitado formado (sulfato de bario) se separo por filtracion y las aguas madre se evaporaron a vado para dar como intermedio la sal de sodio de 5-(metoxicarbonil)furan-2-sulfonato (1,325 g, rendimiento del 50 %). RmN de 1H (D20) 6 7,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,82 (s, 3H). La sal de sodio de 5-(metoxicarbonil)furan-2-sulfonato (0,50 g, 2,19 mmol) se disolvio en PCI5 (0,91 g, 4,38 mmol) y la mezcla se dejo a 150 °C durante 3 h, hasta la desaparicion de los materiales
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de partida (analisis CG-EM). Despues de enfriar a temperatura ambiente, se anadieron hielo triturado y H2O fiia y la fase acuosa se extrajo con CHCI3 (2 x 10 ml); los extractos organicos recogidos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar como intermedio el cloruro de sulfonilo (0,21 g, 0,95 mmol) que se usa para la siguiente etapa sin ninguna purificacion adicional.
B. Preparacion del compuesto 10.
A una solucion de clorhidrato de (1R)-1-[(3-benzoil)fenil]etilamina (0,22 g, 0,85 mmol) y trietilamina (0,24 ml, 1,8 mmol) en CH2Cl2 seco (2 ml), se anadio una solucion del cloruro de sulfonilo (0,21 g, 0,95 mmol) en CH2CI2 seco (2 ml) por goteo. La suspension resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la evaporacion del disolvente el residuo oleoso en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (CHCl3/n-hexano/CH3OH 80:20:1) y se aislo el compuesto 10 puro como un polvo blanco (0,14 g, rendimiento del 40 %). [a]D25 (c=0,2, CH2C12): -5°; RMN de 1H (CDCI3) 6 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 7Hz), 5,20 (s. a., 1H, NH), 4,70 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 4
Acido 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoico (11).
A una solucion de 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo (0,1 g, 0,24 mmol) en AcOH glacial (10 ml) se le anadieron unas gotas de HCl al 37 % y la solucion resultante se calento a reflujo durante 12 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron a vado, el residuo se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 (10 ml), se lavo con CHCh (2 x 5 ml), se acidifico a pH 1 mediante HCl al 37 % y se extrajo de nuevo con CHCh (2 x 5 ml). Los extractos organicos recogidos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar el compuesto 11 puro como un solido ceroso (0,075 g, rendimiento del 78 %). [a]D25 (c=0,5, CH2C12): -12°; RMN de 1H (CDCI3) 6 7,75 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,60 (d, 3H, J = 7 Hz), 7,50-7,35 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7Hz), 5,75 (s. a., 1H, NH), 4,78 (q, 1H, J = 7 Hz), 4,50 (s. a., 1H, COOH), 1,57 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 5
Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-2-metil-1-[(metilsulfonil)amino]propil}fenilo (12)
A. Preparacion de acido (2R)-3-metil-2-[4(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]butanoico. A una solucion de acido
2-(4-clorofenil)-3-metilbuffrico comercial (1 g, 4,7 mmol) en CH3OH (10 ml) se le anadieron unas gotas de H2SO4 concentrado, y la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la evaporacion del disolvente a vado, se anadieron CH2CI2 (10 ml) y H2O (10 ml); las dos fases se separaron y la organica se seco sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar como intermedio 2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoato de metilo como un residuo oleoso (rendimiento cuantitativo). Este intermedio se transformo en el 2-(4-hidroxifenil)-3-metilbutanoato de metilo relacionado de acuerdo con un procedimiento conocido3: una mezcla de 2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoato de metilo (1,06 g, 4,7 mmol), hidruro de sodio al 60% (0,56 g, 14,1 mmol) y H2O (85 pl, 4,7 mmol) se calento a 45 °C mientras se mantuvo en una atmosfera de argon durante 3 dfas (analisis de RMN de 1H). El disolvente se evaporo y el residuo se diluyo con EtOAc y se lavo con HCl 1 N (2 x 5 ml); el disolvente se evaporo a vado y el residuo en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (CHCl3/CH3OH 85:15) para dar el intermedio puro como un aceite (0,75 g, rendimiento del 77 %). RMN de 1H (CDCh) 6 7,18 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 7Hz), 5,75 (s. a., 1H, OH), 3,70 (s, 3H), 3,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,55 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7 Hz). Las etapas de insercion del grupo triflato y la posterior hidrolisis se realizaron como se describe1 y se obtuvo acido 3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]butanoico como un aceite incoloro (0,91 g, 78 %), rendimiento calculado a partir del derivado de ester de 4-hidroximetilo). Se llevo a cabo la resolucion optica como se describe.4 Se obtuvo acido (2R)-3-metil-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)fenil]butanoico (0,32 g, rendimiento del 35 %) como un solido blanco. [a]D25 (c=1, CH3OH): -50°; RMN de 1H (CDCla) 6 7,55 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,55 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
B. La smtesis del compuesto 12 se realizo segun se describe anteriormente para el compuesto 1. Se obtuvo trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-2-metil-1-[(metilsulfonil)amino]propil}fenilo como un aceite de color amarillo palido. [a]D25 (c=0,5, CH3OH): +15°; RMN de 1H (CDCla) 6 7,55 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,60 (s. a., 1H, NH), 2,75 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 7Hz), 0,72 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 6
N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metanosulfonamida (13)
A. Preparacion de acido N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propanoico.
Se sintetizo 4-yodofenilpropanonitrilo por un procedimiento conocido5 a partir de 4-yodofenilacetonitrilo comercial. A una solucion enfriada (-78 °C) de 4-yodofenilpropanonitrilo (0,26 g, 1 mmol) en THF seco (10 ml), se le anadio cloruro de isopropilmagnesio (solucion 2 M en THF) (1 ml, 2 mmol) y acetona (147 pl, 2 mmol) y la mezcla resultante se dejo
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llegar a temperature ambiente y agitar durante la noche. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion saturada de NH4Cl (10 ml) y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 20 ml); los extractos organicos recogidos, una vez secados sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado para dar un residuo en bruto que, despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida (n-hexano/EtOAc 9:1), produjo el intermedio
2-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propanonitrilo (0,11 g, rendimiento del 60 %) como un aceite incoloro. RMN de 1H
(CDCla) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (m, 1H), 2,05 (s. a., 1H, OH), 1,70 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,55 (s, 6H). La siguiente hidrolisis acida (AcOH/HCl/reflujo/4 h) y la resolucion optica 4 del acido racemico produjo el acido (2R)-2-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propanoico como un solido blanco. [a]D25 (c=1, CH3OH): -12°; RMN de ’’H (CDCl3) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,20 (d, 2H, J =7 Hz), 3,45 (m, 1H), 2,05 (s. a., 1H, OH), 1,55 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz). A continuacion, se hizo reaccionar una solucion del ester mefflico relacionado (0,22 g, 1 mmol) en CH2CI2 (2 ml) con tiofenol (0,12 ml, 1,2 mmol) de acuerdo con un procedimiento descrito6 para obtener, despues de purificacion mediante cromatograffa ultrarrapida e hidrolisis con ester de metilo, acido
(2R)-2-{4-[1-metil-1-(feniltio)etil]fenil}propanoico en forma de aceite de color amarillo palido (0,18 g, rendimiento del 60 %). RMN de 1H (CDCh) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,20-7,05 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,25 (s, 6H). La oxidacion del sulfuro a sulfona se llevo a cabo de acuerdo con un procedimiento publicado.7 A una solucion enfriada (0-5 °C) del acido (0,15 g, 0,5 mmol) en CH3OH (5 ml) se le anadio bis(monoperoxiftalato) de magnesio hexahidratado (MMPP) (0,5 g, 1 mmol) y la mezcla resultante se dejo en agitacion durante 4 h. Despues de evaporacion del disolvente a vado, el residuo en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (n-hexano/EtOAc 8: 2) para dar acido
N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}propanoico como un aceite incoloro (0,18 g, rendimiento del 55 %). [a]o25 (c=1, CH3OH): -32°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30-7,15 (m, 7H), 3,45 (m, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,50 (d, 3H, J = 7 Hz).
B. La smtesis del compuesto 13 se realizo segun se describe anteriormente para el compuesto 1. Se obtuvo N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metanosulfonamida como un aceite incoloro. [a]o25 (c=0,5, CH3OH): +5°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30-7,15 (m, 7H), 4,65 (m, 1H), 4,40 (s. a., 1H, NH), 2,62 (s, 3H), 1,75 (s, 6H), 1,48 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 7
Preparacion de (1R)-1-ariletilamidas (compuestos 14-18).
Trifluorometanosulfonato de 4-[(1R)-1-(isobutirilamino)etil]fenilo (14)
A una solucion de (1R)-1-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]etilamina (0,2 g, 0,65 mmol) en piridina (5 ml), se le anadio cloruro de isobutirilo (75 pl, 0,72 mmol) y la mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 1 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo a vado y el residuo en bruto se diluyo con EtOAc (5 ml) y se lavo con HCl 1 N (2 x 10 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para dar un residuo oleoso. Se obtuvo 14 puro despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida (CHCl3/CH3OH 95:5) como un aceite incoloro (0,165 g, rendimiento del 75 %). [a]o25 (c=0,5, CH3OH): +10°; RmN de 1H (CDCh) 6 7,45 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 7Hz), 5,70 (s. a., 1H, NH), 5,15 (q, 1H, J = 7Hz), 2,35 (m, 1H), 1,52 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,15 (d, 6H, J = 7 Hz).
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente y a partir de las (1R)-1-ariletanaminas descritas y a partir de los cloruros de acilo requeridos, se prepararon las siguientes 1 -ariletilamidas:
Trifluorometanosulfonato de 4-{[(1R)-1-(piridin-3-ilcarbonil)amino]etil]fenilo} (15); polvo blanco; p.f. 120-122 °C; [a]D25 (c=1, CH3OH): -1,5°; RMN de 1H (CDCh) 6 9,05 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,35 (m, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,50 (s. a., 1H, NH), 5,35 (q, 1H, J = 7Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]benzamida (16); aceite incoloro; [a]D25 (c=0,5, CH3OH): +18°; RMN de 1H (CDCI3) 6 7,90 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 5H), 6,40 (s. a., 1H, NH), 5,35 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-2-furamida (17); aceite de color amarillo palido; [a]D25 (c=1,7, CH3OH): -50,5°; 1H-NMR (CDCI3) 6 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,70-7,55 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,58 (s. a., 1H, NH), 6,50 (d, 1H, J = 3 Hz), 5,35 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,68 (d, 3H, J = 7 Hz).
N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]ciclobutanocarboxamida (18); solido blanco; p.f. 90-93 °C; [a]D25 (c=0,3, CH3OH): +91°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,80-7,70 (m, 4H), 7,65 (m, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 5,55 (s. a., 1H, NH), 5,20 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,00 (m, 1H), 2,35-2,10 (m, 4H), 2,05-1,80 (m, 2H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 9 (Compuestos 19-20)
N-[(1R)-1-(4-trifluorometanosulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida (19)
A. Preparacion de 4-piperidin-1-ilbutanoato de sodio.
A una solucion de 4-clorobutirato de etilo (0,5 g, 3,32 mmol) en DMF (2 ml), se le anadieron piperidina (0,98 ml, 9,96 mmol), trietilamina (1,4 ml, 9,96 mmol) y una cantidad catalffica de KI, y la solucion resultante se sometio a reflujo durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la solucion se diluyo con una solucion saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 10 ml). Los extractos organicos recogidos se secaron sobre Na2SO4, se 5 filtraron y se evaporaron a vado para dar el 4-piperidin-1-ilbutanoato de etilo como un residuo oleoso (0,6 g, 3 mmol) suficientemente puro para la siguiente etapa. A una solucion del ester en dioxano (5 ml) se le anadieron unas gotas de HCl al 37 % y la solucion se sometio a reflujo durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo a vado y el residuo se seco durante la noche en un horno a 60 °C a vado. El acido 4-piperidin-1 -ilbutanoico en bruto se disolvio en CH3OH (4 mL) y se anadio NaHCO3 (0,5 g, 6 mmol). Despues de 10 agitar durante 2 h, el precipitado se separo por filtracion y las aguas madre se concentraron para dar como intermedio 4-piperidin-1 -ilbutanoato de sodio (0,55 g, 2,84 mmol) como un aceite incoloro. RMN de 1H (DMSO-d6) 6 3,35 (m, 2H),
2.80 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J = 3 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 6H).
B. Preparacion del compuesto 15.
A una solucion de 4-piperidin-1-ilbutanoato de sodio (0,41 g, 2,13 mmol) en CH2CI2 seco (10 ml), se le anadio 15 1,1'-carbonildiimidazol (0,34 g, 2,13 mmol) y la solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio trietilamina (0,59 ml, 4,25 mmol) y clorhidrato de (1R)-1-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]etilamina (0,65 g, 2,13 mmol) y la solucion resultante se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio una solucion saturada de NaHCO3 (10 ml) y se separaron las dos fases. La organica se lavo con los extractos con una solucion saturada de NaHCO3 (2 x 5 ml), se seco sobre Na2SO4, 20 se filtro y se evaporo a vado para dar un residuo oleoso. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (CHCl3/CH3OH/ciclohexano/NH4OH 60:14:24:2) y la base libre eluida, despues del tratamiento con un exceso de cloruro de acetilo en EtOH (1,4 M), proporciono
N-[(1R)-1-(4-trifluorometanosulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida 15 en forma de clorhidrato (0,734 g, rendimiento del 75 %) como un aceite amarillo palido. [a]D25 (c=0,3, CH3OH): +51,5°; RMN de 1H-NMR (DMsO-d6) 6 25 9,95 (s. a., 1H, NH+), 8,55 (s. a., 1H, NH), 7,45 (q, 4H, J = 7Hz), 4,90 (q, 1H, J = 7 Hz), 3,35 (m, 2H), 2,92 (m, 2H),
2.80 (m, 2H), 2,25 (t, 2H, J = 3 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 6H).
Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(4-pirrolidin-1-ilbutanoil)amino]etil]}fenilo (20)
La smtesis del compuesto 20 se realizo segun se describe anteriormente para el compuesto 19.
Se obtuvo trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(4-pirrolidin-1-ilbutanoil)amino]etil]}fenilo como un aceite incoloro. 30 [a]D25(c=0,1, CH3OH): +40°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,60 (s. a., 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,15 (q, 1H, J = 7 Hz), 2,55 (m, 6H), 2,35 (t, 2H, J = 3 Hz), 1,85-1,70 (m, 6H), 1,45 (d, 3H, J = 7 Hz).
Ejemplo 10
(3-{(1R)-1-[4-(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil}fenil)(fenil)metanona (21).
A una solucion de clorhidrato de (1R)-1-[(3-benzoil)fenil]etilamina (0,52 g, 2 mmol) en tolueno (15 ml), se le anadio 35 H2SO4 (3 mmol) y tiocianato de sodio (0,18 g, 2,2 mmol), y la mezcla resultante se dejo en agitacion a temperatura
ambiente durante 30 min. Se observo la formacion de un precipitado blanco; a continuacion, la mezcla se sometio a reflujo durante 4 h y se dejo en agitacio a temperatura ambiente durante la noche. La fase organica se lavo con H2O (3 x ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para dar N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]tiourea como un aceite de color rojo oscuro (0,53 g) suficientemente puro (analisis por CG-EM) para ser usado sin ninguna purificacion 40 adicional.
A una solucion de tiourea (0,2 g, 0,7 mmol) en THF seco (10 ml) se le anadio 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (0,27 g, 1,4 mmol) y la solucion resultante se dejo en agitacion a 40 °C durante la noche. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la solucion se evaporo a vado y el producto en bruto se diluyo con EtOAc (20 ml) y una solucion saturada de NaHCO3 (15 ml). Las dos fases se separaron y la organica se lavo con una solucion saturada de NaCl, se seco 45 sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para dar un producto en bruto que, despues de la purificacion por cromatograffa ultrarrapida (mezcla eluyente n-hexano/EtOAc 9:1), proporciono 21 (0,185 g, rendimiento del 70%) como un aceite incoloro. [a]o25 (c=0,1, CH3OH): +44°; RMN de 1H (CDCh) 6 7,80-7,70 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,75 (s. a., 1H, NH), 4,80 (q, 1H, J = 7 Hz), 1,65 (d, 3H, J = 7 Hz).
Referencias
50 1- Aureli L. et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 2469.
2- Banthorpe D.V. in Patai The Chemistry of the Azido Group ; Wiley : NY, 1971,397.
3- Widdowson K.L. et al., US 6,608,077 (19/08/2003).
4- Akgun, H. et al., Arzneimittelforschung, 1996, 46, 891.
5- Kaltenbronn J.S. J. Med. Chem., 1973, 16, 490.
6- Gauthier J.Y. et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27, 15.
7- (a) Arjona O. et al., J. Org. Chem., 2001, 66, 2400. (b) Arjona O. et al., Tetrahedron, 2001, 57, 6751.
imagen5
imagen6

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivados de (R)-arilquilamino de formula (I):
    imagen1
    (I)
    en la que R es
    5 - 2-tiazolilo, no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado de metilo o trifluorometilo;
    -CORa,SO2Ra en la que
    Ra se selecciona de:
    - alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C5;
    10 - grupos fenilo, 2-piridilo, 2-furilo, 2-tiofenilo;
    - un grupo de formula II,
    R2
    /
    —X™N
    \
    R3
    (U)
    en la que X representa:
    15 alquileno C1-C6 lineal o ramificado,
    R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan
    unidos, forman un anillo heterodclico que contiene nitrogeno de 4-6 miembros de formula (III)
    imagen2
    en la que Y representa CH2, y p representa un numero entero de 0 a 2; 20 R1 es metilo;
    Ar se selecciona de:
    3'-benzoilfenilo, 3'-(4-clorobenzoil)-fenilo,
    3'-(4-metilbenzoil)-fenilo, 4'-trifluorometanosulfoniloxifenilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    4'-bencenosulfoniloxifenMo, 3'-(furan-2-carbonil)fenilo.
  2. 2. Un compuesto seleccionado de:
    Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(fenilsulfonil)amino]etil}fenilo N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]bencenosulfonamida
    Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1 -[(piridin-3-ilsulfonil)amino]etil}fenilo N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]metanosulfonamida N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}tiofeno-2-sulfonamida N-{(1R)-1-[3-(2-furoil)fenil]etil}metanosulfonamida Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(tien-2-ilsulfonil)amino]etil}fenilo N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]tiofeno-2-sulfonamida N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-3-pirrolidin-1-ilpropano-1-sulfonamida 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoato de metilo Acido 5-({[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]amino}sulfonil)-2-furoico Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-2-metil-1-[(metilsulfonil)amino]propil}fenilo N-((1R)-1-{4-[1-metil-1-(fenilsulfonil)etil]fenil}etil)metanosulfonamida Trifluorometanosulfonato de 4-[(1R)-1-(isobutirilamino)etil]fenilo Trifluorometanosulfonato de 4-{[(1R)-1-(piridin-3-ilcarbonil)amino]etil]fenilo}
    N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]benzamida
    N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]-2-furamida
    N-[(1R)-1-(3-benzoilfenil)etil]ciclobutanocarboxamida
    N-[(1R)-1-(4-trifluorometanosulfoniloxi)feniletil]-4-piperidin-1-ilbutanamida
    Trifluorometanosulfonato de 4-{(1R)-1-[(4-pirrolidin-1-ilbutanoil)amino]etil]}fenilo
    (3-{(1R)-1-[4-(4-trifluorometil-1,3-tiazol-2-il)amino]etil}fenil)(fenil)metanona.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 para su uso como medicamentos.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, para uso como un medicamento para el tratamiento de enfermedades que implican quimiotaxia de PMN humana inducida por C5a.
  5. 5. Compuestos para el uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en los que dichas enfermedades son: septicemia, psoriasis, penfigoide ampolloso, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, smdrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis idiopatica, fibrosis qrnstica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, glomerulonefritis y en la prevencion y el tratamiento de lesiones provocadas por isquemia y reperfusion.
  6. 6. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I):
    imagen3
    en la que R es CORa o SO2Ra, y Ra es segun se define en la reivindicacion 1, que comprende la reaccion entre
    (R)-arilalquilaminas de formula (IV)
    imagen4
    H
    (IV)
    en la que Ar y R1 son segun se define en la reivindicacion 1, con los correspondientes cloruros de acilo o sulfonilo.
  7. 7. Composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2 mezclado con 5 un vehnculo adecuado de los mismos.
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