ES2333445T3 - Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados del acido 2-fenilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Abstract

Compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I): ** ver fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que el grupo R'' está seleccionado de - H, OH y cuando R'' es H, R está seleccionada de - H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5, alcoxi C 1-C 5; - un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos; - un residuo de aminoácido consistente en alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, fenilalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional; - un residuo de la fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR'', en la que R'' es H o alquilo C1-C5, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre; - un residuo de la fórmula -(CH2)n-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6 alquenilo C2-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II). ** ver fórmula** en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6, y n es un entero de 0 a 3, - un residuo de la fórmula SO 2Rd, en la que Rd es alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, arilo y heteroarilo; cuando R'' es OH, R está seleccionada de H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5.

Description

Derivados del ácido 2-fenilpropiónico y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Breve descripción de la invención
La presente invención versa acerca de derivados novedosos del ácido trifluorometanosulfoniloxi)fenil] propiónico y de composiciones farmacéuticas que los contienen que se usan como inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas, particularmente en el tratamiento de patologías dependientes de los neutrófilos.
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Estado de la técnica
Algunas células sanguíneas particulares (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleadas) responden a un estímulo químico (cuando son estimuladas por sustancias denominadas quimiocinas) al migrar siguiendo el gradiente de concentración del agente estimulante por medio de un proceso denominado quimiotaxis. Los principales agentes estimulantes o quimiocinas están representados por los productos de la descomposición del complemento C5a, algunos péptidos de N-formilo generados a partir de la lisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético, como la formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLF) y fundamentalmente por una variedad de citocinas, incluida la interleucina-8 (IL-8, también denominada CXCL8). La interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayoría de las células nucleadas como los fibroblastos y los macrófagos. En algunas afecciones patológicas marcadas por el reclutamiento exacerbado de neutrófilos, una lesión tisular más severa en el emplazamiento está asociada con la infiltración de células neutrófilas. Recientemente se demostró ampliamente el papel de la activación neutrófila en la determinación de las lesiones asociadas con la reperfusión postisquémica y la hiperoxia
pulmonar.
La actividad biológica de la IL-8 está mediada por la interacción de la interleucina con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2, que pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana, expresada en la superficie de los neutrófilos humanos y de ciertos tipos de células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Se conocen ligandos selectivos que pueden distinguir entre CXCR1 y CXCR2.: el GRO-\alpha es un ejemplo de un factor quimiotáctico selectivo CXCR2.
El papel patógeno potencial de la IL-8 en las enfermedades pulmonares (lesión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, inflamación crónica del pulmón y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogénesis de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a través de la red de receptores ha sido descrito ampliamente (D. WP Hay y H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
Una acumulación neutrofílica característica ocurre en afecciones patológicas agudas y crónicas, por ejemplo en las áreas muy inflamadas y terapéuticamente recalcitrantes de las lesiones psoriáticas. Los neutrófilos son atraídos quimiotácticamente y activados por la acción sinérgica de las quimiocinas, la IL-8 y el Gro-\alpha liberados por los queratinocitos estimulados, al igual que de la fracción C5a/C5a-desArg producida mediante la activación de la red del complemento alternativo (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000).
Los presentes inventores han descrito recientemente una clase novedosa de "omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos" como inhibidores de la quimiotaxis de células polimorfonucleadas y mononucleadas (WO02/
068377). La clase novedosa incluye compuestos que van de los inhibidores selectivos C5a a los inhibidores cuales C5a/IL-8.
Además, las clases novedosas de las amidas y las N-acilsulfonamidas del ácido R-2-arilpropiónico han sido descritas como inhibidoras efectivas de la quimiotaxis y la desgranulación de los neutrófilos inducidas por la IL-8 (WO 01/58852; WO 00/24710).
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Descripción detallada de la invención
Ahora los presentes inventores han hallado una clase novedosa de derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico como inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas. En particular, los compuestos de las invenciones de los mismos son potentes inhibidores de la quimiotaxis de los neutrófilos inducida por la IL-8 y de la quimiotaxis de los neutrófilos y los monocitos inducida por el C5a con características farmacocinéticas mejoradas y con un perfil de actividad farmacológica.
\newpage
Así, la presente invención proporciona compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
\quad
R' está seleccionado de
-
H, OH y
\quad
cuando R' es H, R está seleccionada de
-
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
-
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
-
un residuo de aminoácido consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;
-
un residuo de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}-Z-(CH_{2}-CH_{2}O)nR', en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{5}, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;
-
un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6} o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).
2
\quad
en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilfenilo C_{1}-C_{6}, y n es un entero de 0 a 3,
-
un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
\quad
cuando R' es OH, R está seleccionada de
\quad
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona además compuestos de la fórmula (I) para su uso como medicamentos. En particular, tales medicamentos son inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas.
Los compuestos de la fórmula (I) están incluidos generalmente en las fórmulas generales de los inhibidores de la IL-8 y el C5a previamente descritos en los documentos WO 01/58852, WO 00/24710 y WO 02/068377.
Se ha demostrado que los compuestos de la fórmula (I) comparten características ventajosas significativas cuando se los compara con los compuestos particularmente preferidos de las invenciones anteriormente citadas.
Los compuestos de la invención pertenecen a la clase química de los ariltriflatos. En los estudios de química medicinal se considera que el grupo triflato es un sustituto bioisostérico común de los grupos hidroxilo o metoxi fenólicos; sorprendentemente, a pesar de la potencia muy baja de los correspondientes análogos 4-hidroxilo y 4-metoxi, los compuestos de la fórmula (I) son potentes inhibidores de la quimiotaxis inducida por la IL-8 en los PMN humanos. Además, el grupo triflato en el anillo fenílico confiere específicamente una afinidad elevada en los receptores CXCR1 y CXCR2 de la IL-8. Se ha encontrado que, en comparación con los inhibidores conocidos de la quimiotaxis de PMN inducida por la IL-8 y/o el C5a, los compuestos de la fórmula I son inhibidores muy potentes en la inhibición de la quimiotaxis de PMN inducida por GRO-\alpha, indicando así una acción específica en la red mediada por el
CXCR2.
A diferencia del carácter reactivo de los triflatos alifáticos, se sabe que los triflatos aromáticos (ariltriflatos) son estables tanto química como biológicamente. Debido a sus propiedades de captación de electrones y de lipofilicidad, el grupo triflato previene la oxidación del anillo aromático por medio de los sistemas isoenzimáticos del citocromo P450. La porción triflato contribuye a mejorar la estabilidad metabólica de los compuestos de la fórmula (I) al reducir el metabolismo (hidroxilación de anillo/sustituyente aromático y la conjugación consiguiente) que se da generalmente cuando se administran in vivo análogos que portan grupos donantes de electrones.
En asociación con esta propiedad, la clase novedosa muestra una biodisponibilidad oral más elevada, un t_{1/2} más alto, y un enlace proteínico menor en comparación con las clases de las invenciones antes citadas.
Estas características confieren un óptimo perfil farmacológico global a estos fármacos y permiten su uso terapéutico en diferentes afecciones patológicas crónicas o agudas.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R' es H, los grupos R preferidos son
\quad
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{5}, carboxialquilo C_{1}-C_{2};
\quad
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
\quad
un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es el entero 2 o 3, más preferentemente 3 y el grupo NRaRb es N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil) piperazinilo;
\quad
un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R' es OH, los grupos R preferidos son
\quad
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la invención son:
1-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
1a-
sal sódica de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
2-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]propionamida;
3-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida;
4-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida;
5-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil propionamida;
6-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida;
6a-
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-piperidinil)propil] propionamida;
7-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;
7a-
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;
8-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
8a-
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
9-
R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida;
10-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida;
11-
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto más preferido de la lista es el compuesto 1 y la sal sódica afín 1a.
Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la quimiotaxis de los PMN humanos inducida por la IL-8. Los compuestos de la invención en los que R es un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb son inhibidores duales de la quimiotaxis de los PMN inducida por el C5a y por la IL-8.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) se aíslan generalmente en la forma de sus sales de adición tanto con sus ácidos o sus bases, orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos están seleccionados de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico.
Ejemplos de tales bases son el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, el hidróxido cálcico, la (D,L)-lisina, la L-lisina, la trometamina.
Los compuestos de la fórmula (I) se obtienen a partir del ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico conforme a las metodologías previamente descritas en los documentos WO 01/58852, WO 00/24710 y WO 02/068377.
Por ejemplo, los ejemplos de la fórmula (I) en los que R' es H, R es SO_{2}Rd y Rd es alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, pueden obtenerse mediante el tratamiento de una cantidad equimolecular de ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico con una cantidad equimolecular de una sulfonamida adecuada RdSO_{2}NH_{2}, en un disolvente inerte, en presencia de una cantidad equimolecular o de un ligero exceso de un agente de enlace, por ejemplo una carbodiimida (como la diciclohexilcarbodiimida), una carbodiimida soluble (tal como el clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N-etilcarbodiimida) o 1,1'-carbonildiimidazol y de una contrabase seleccionada del grupo constituido por trietilamina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]no-5-eno.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) fueron evaluados in vitro en cuanto a su capacidad para inhibir la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleados (denominados en lo sucesivo PMN) y los monocitos inducida por las fracciones de IL-8, GRO-\alpha y C5a. Con este fin, y para aislar los PMN de la sangre humana heparinizada, tomada de voluntarios adultos sanos, se extrajeron mononucleados por medio de la sedimentación sobre dextrano (conforme al procedimiento dado a conocer por W.J. Ming et al., J. Immunol., 138, 1469, 1987) y glóbulos rojos mediante una solución hipotónica. La vitalidad celular fue calculada por exclusión con azul tripano, mientras que la proporción de los polimorfonucleados en circulación se calculó en la citocentrífuga tras tincionar con Diff-Quik.
En el ensayo de quimiotaxis inducida con IL-8 se usó IL-8 recombinante humana (Pepro Tech) como agente estimulante en los experimentos de quimiotaxis: la proteína liofilizada fue disuelta en un volumen de HBSS que contenía un 0,2% de albúmina de suero bovino (ASB) para así obtener una solución madre dotada de una concentración de 10^{-5} para ser diluida en HBSS hasta una concentración de 10^{-9} M para los ensayos de quimiotaxis.
La inhibición de quimiotaxis inducida por GRO-\alpha fue evaluada en un ensayo análogo.
En el ensayo de quimiotaxis inducida por C5a se usaron las fracciones hr-C5a y hrC5a-desArg (Sigma) como agentes estimulantes en los experimentos de quimiotaxis, obteniendo resultados prácticamente idénticos. Se disolvió C5a liofilizado en un volumen de HBSS que contenía un 0,2% de ASB para obtener una solución madre dotada de una concentración de 10^{-5} M, para ser diluida en HBSS hasta una concentración de 10^{-9} M para los ensayos de quimiotaxis.
En los experimentos de quimiotaxis los PMN se incubaron con los compuestos de la invención de la fórmula (I) durante 15 minutos a 37ºC en una atmósfera que contenía un 5% de CO_{2}.
La actividad quimiotáctica del C5a fue evaluada en polimorfonucleados (PMN) humanos en circulación resuspendidos en HBSS a una concentración de 1,5 \times 10^{6} PMN por ml.
Durante el ensayo de quimiotaxis (conforme a W. Falket et al., J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) se usaron filtros exentos de PVP con una porosidad de 5 mm y microcámaras adecuadas para la replicación.
Los compuestos de la invención de la fórmula (I) fueron evaluados a una concentración que oscilaba entre 10^{-6} y 10^{-10} M; con este fin, fueron añadidos, a la misma concentración, tanto a los poros inferiores como a los poros superiores de la microcámara. La evaluación de la capacidad de los compuestos de la invención de la fórmula (I) para inhibir la quimiotaxis de monocitos humanos se llevó a cabo conforme al procedimiento dado a conocer por Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989).
El enlace proteínico se determinó como sigue: Se incubaron muestras duplicadas de suero de rata de cada compuesto a una concentración de 50 \mug/mL a 37ºC durante 20 minutos con agitación suave. Luego las muestras fueron sometidas a ultrafiltración con dispositivos de micropartición Centrifree® mediante centrifugación a 1500 g durante 15 minutos. El ultrafiltrado fue sometido a análisis cuantitativo HPLC-MS/MS (Columna Luna C18, 150 \times 2 mm ID 5 \mum (Phenomenex), fase móvil: eluyente A) HCOO^{-} NH_{4}^{+} 0,02 M (pH 4,3 con HCOOH); eluyente B) CH_{3}OH). El perfil farmacocinético (t_{1/2}), la biodisponibilidad oral, etc., de los compuestos reivindicados fueron evaluados en ratones macho tras la administración intravenosa y oral. El análisis farmacocinético se llevó a cabo usando las concentraciones plasmáticas de los compuestos en diferentes momentos. Los datos fueron evaluados con la versión 3.0 del programa Kinetica 2000^{TM} [InnaPhase Corporation, Sede mundial, 1700 Race Street, Filadelfia, Pensilvania 19103, EE. UU.].
Se halló que los compuestos de la fórmula (I), evaluados ex vivo en la sangre in toto conforme al procedimiento dado a conocer por Patrignani et al., in J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994, eran del todo inefectivos como inhibidores de las enzimas de ciclooxigenasa (COX).
En la mayoría de los casos, los compuestos de la fórmula (I) no interfieren con la producción de PGE_{2} inducida en macrófagos murinos por estimulación con lipopolisacáridos (LPS, 1 \mug/mL) a una concentración que oscila entre 10^{-5} y 10^{-7} M. La inhibición de la producción de PGE_{2}, que puede registrarse, está generalmente en el límite de la significación estadística, y más a menudo está por debajo del 15-20% del valor basal. La efectividad reducida en la inhibición de CO constituye una ventaja para la aplicación terapéutica de los compuestos de la invención, por cuanto la inhibición de la síntesis de la prostaglandina constituye un estímulo para que las células macrófagas amplifiquen la síntesis de TNF-\alpha (inducida por LPS o peróxido de hidrógeno), que es un mediador importante de la activación neutrófila y un estímulo para la producción de la citocina Interleucina-8.
Los inhibidores de la activación de CXCR1 y CXCR2 encuentran aplicaciones útiles, como se ha detallado anteriormente, particularmente en el tratamiento de patologías inflamatorias crónicas (por ejemplo, la psoriasis) en los que se supone que la activación de ambos receptores de la IL-8 desempeña un papel crucial en el desarrollo de la enfermedad.
De hecho, se sabe que la activación del CXCR1 es esencial en la quimiotaxis de PMN mediada por la IL-8 (Hammond M et al, J Immunol, 155, 1428, 1995). Por otra parte, la activación de CXCR2 se supone que es esencial en la proliferación y en la angiogénesis de las células epidérmicas mediadas por la IL-8 de los pacientes con psoriasis (Kulke R et al., J Invest Dermatol, 110, 90, 1998).
Además, los antagonistas del CXCR2 encuentran aplicaciones terapéuticas particularmente útiles en la gestión de enfermedades pulmonares importantes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC (D. WP Hay y H. M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).
En vista de la evidencia experimental presentada anteriormente y del papel desempeñado por la Interleucina-8 (IL-8) y la cogenética de la misma en los procesos que involucran la activación y la infiltración de los neutrófilos, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades como la psoriasis (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), las patologías inflamatorias intestinales crónicas, como la colitis ulcerosa (Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide (M. Selz et al., J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), la fibrosis idiopática (E. J. Miller, citado previamente, y P. C. Carré et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1221), la glomerulonefritis (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994).
Los compuestos de la presente invención son también efectivos en la prevención y el tratamiento de lesiones causadas por la isquemia y la reperfusión, en particular en la protección de lesiones funcionales en el trasplante de órganos, particularmente en el trasplante de riñón.
En un modelo experimental de trasplante de riñón en ratas, se ha demostrado que los compuestos de la invención son activos en la conservación de la función renal inmediatamente después de la lesión de isquemia/reperfusión que sigue al trasplante singénico de riñón, porque previenen la infiltración de leucocitos en el trasplante, que ocurre siguiendo la reperfusión postisquémica.
Modelo experimental de trasplante de riñón en ratas
El estudio se llevó a cabo en un modelo de trasplante singénico de riñón usando ratas como donantes y receptores de los injertos. Se creó una anastomosis entre la arteria renal del receptor y la del donante, al igual que entre la vena renal con una anastomosis de punta a punta. Las pinzas vasculares se soltaron después de 30 minutos (isquemia caliente). Acto seguido, el riñón derecho nativo fue extirpado. Los animales fueron puestos en jaulas metabólicas individuales para las mediciones de la eliminación urinaria diaria como índice de la recuperación de la función renal. Después de 16 y 24 horas, la función renal fue evaluada midiendo la concentración de la creatinina en el suero. Veinticuatro horas después del trasplante de riñón, los animales fueron sacrificados. El extirpó el injerto de riñón, se cortó en lonchas y se puso en una solución Dubosq-Brasil para el análisis histológico convencional mediante microscopía óptica. Además, fueron congelados fragmentos adicionales de riñón en nitrógeno líquido y usados para el análisis inmunohistoquímico de infiltración celular inflamatoria (células polimorfonucleares, células positivas de CPH de clase II).
Todos los compuestos de la invención mostraron protección de lesiones en ratas trasplantadas creadas i.v. antes del trasplante de riñón y s.c. dos horas después del trasplante, con una concentración que oscilaba entre 5 mg/kg y 30 mg/kg.
Además, los compuestos de la invención son particularmente útiles en el tratamiento del melanoma y la angiogénesis.
La actividad in vitro en células de melanoma se ha determinado como sigue:
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Proliferación de células de melanoma
Placas de noventa y seis pocillos que contenían 2-6 \times 10^{3} células de melanoma/pocillo fueron pretratadas con compuestos seleccionados de la invención, estimuladas con interleucina-8 (CXCL8) y cultivadas durante 3-4 días. Después se añadió bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazolil-2)-2,5-difeniltetrazolio (MTT, 400 \mug/ml) a cada pocillo y se incubó durante 2 horas. Se retiró el medio y se añadieron 100 ml de dimetil sulfóxido para lisar las células. El valor de la absorbancia, determinado en un lector de microplacas, medía los cambios en la proliferación celular.
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Ensayo de invasión con Matrigel
Se colocaron en placas células de melanoma (5 \times 10^{3} células en placas de seis pocillos) y se permitió que agarraran durante 24 horas. Después de 5 días de tratamiento con compuestos seleccionados de la invención, las células fueron liberadas de las placas mediante una breve exposición al ácido tripsinetilenodiaminatetraacético, fueron contadas y centrifugadas. Se prepararon cámaras de invasión de Biocoat Matrigel conforme a las indicaciones del fabricante. Se colocó CXCL8 disuelto en un medio exento de plasma en el pocillo inferior para actuar como quimiotáctico, y se colocaron 3 \times 10^{3} células en 500 ml de un medio exento de suero en la cámara superior de la placa Matrigel y se incubaron a 37ºC durante 22 horas. Las células de la superficie inferior del filtro fueron tincionadas con Diff-Quik y cuantificadas con un analizador de imágenes unido al microscopio.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención proporcionar el uso de compuestos de la fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la angiogénesis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de las lesiones causadas por la isquemia y la reperfusión.
La Tabla I presenta un informe de la actividad biológica de compuestos ejemplares de la presente invención en comparación con compuestos ejemplares de los documentos de patentes citados anteriormente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I 
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La Tabla II presenta un informe de las características químico-físicas, farmacológicas y farmacocinéticas de compuestos ejemplares de la fórmula (I) en comparación con compuestos ejemplares de los documentos de patentes citados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) muestran una biodisponibilidad oral más elevada, un t_{1/2} más alto y un enlace proteínico inferior con respecto a los compuestos ejemplares.
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TABLA II
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Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo adecuado del mismo están también dentro del ámbito de la presente invención.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleados de manera convencional pueden, de hecho, ponerse en forma de composiciones farmacéuticas y de dosis unitarias de las mismas, y pueden ser empleados de tal forma como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas de lo mismo, todo para uso oral, o en forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluido el subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y tales formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo proporcional al intervalo de dosificación diaria deseado que vaya a emplearse.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención son administrados típicamente en forma de composición farmacéutica. Tales composiciones pueden ser preparadas de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. Generalmente, los compuestos de la presente invención son administrados en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Típicamente, la cantidad del compuesto que se administra realmente será determinada en base a circunstancias relevantes, incluyendo la afección que ha de ser tratada, la vía de administración elegida, el propio compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por varias vías, incluyendo la oral, la rectal, la transdérmica, la subcutánea, la intravenosa, la intramuscular y la intranasal. Dependiendo de la vía de distribución deseada, los compuestos son formulados preferentemente como composiciones inyectables o como composiciones orales. Las composiciones para la administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o de polvos a granel. Sin embargo, lo más común es que las composiciones se presenten en forma de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. La expresión "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el deseado efecto terapéutico, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas premedidas y prerrellenas de las composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto ácido es normalmente un componente menor (entre aproximadamente el 0,1 y el 50% en peso o, preferentemente, entre aproximadamente el 1 y el 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o portadores y adyuvantes para el tratamiento útiles para la formación de la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión o de distribución, colorantes, saborizantes y similares. Las formas líquidas, incluyendo las composiciones inyectables descritas más abajo en el presente documento, se almacenan siempre en ausencia de luz para evitar cualquier efecto catalítico de la luz, como la formación de hidroperóxidos o peróxidos. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglomerante, tal como la celulosa microcristalina, la goma tragacanto o la gelatina; un excipiente, tal como el almidón o la lactosa; un agente desintegrante, tal como el ácido algínico, el primogel o el almidón de maíz; un lubricante, tal como el estearato de magnesio; un deslizante, tal como el dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como la sacarosa o la sacarina; o un agente saborizante, tal como la menta, el salicilato de metilo o el sabor a naranja.
Típicamente, las composiciones inyectables están basadas en suero fisiológico estéril inyectable o en suero fisiológico con tampón fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado anteriormente, el derivado del ácido de la fórmula (I) en tales composiciones es típicamente un componente menor, oscilando con frecuencia entre un 0,05 y un 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y similares. La dosis media diaria dependerá de factores diversos, tales como la gravedad de la enfermedad y las condiciones del paciente (edad, sexo y peso). La dosis variará generalmente de 1 mg o algunos mg hasta 1500 mg de los compuestos de la fórmula (I) al día, opcionalmente divididos en múltiples administraciones. Pueden administrarse dosificaciones mayores gracias también a la reducida toxicidad de los compuestos de la invención en el transcurso de periodos de tiempo prolon-
gado.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administradas oralmente o inyectables son meramente representativos. En la parte 8 del "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", 18ª edición, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, se presentan materiales adiciones, al igual que técnicas de procesamiento y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser también administrados en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de distribución de fármacos de liberación sostenida. También pueden encontrarse una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en el manual de Remington que acaba de citarse.
La presente invención será ilustrada por medio de los siguientes ejemplos, que no están concebidos para que se vean como si limitaran el alcance de la invención.
Ejemplos
Ejemplos de abreviaturas son: THF para tetrahidrofurano, DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Todos los compuestos descritos en los ejemplos son obtenidos a partir del ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico preparado tal como ha sido descrito anteriormente en el documento WO 03/043625.
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Ejemplo 1 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida
Se añade 1,1'-carbonildiimidazol (7,21 g, 44,5 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido R(-)-2-(4'-trifluoromedmesulfonyloxifenil) propiónico (13,28 g, 44,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (130 mL). La solución resultante se deja bajo agitación durante 30 minutos. A continuación, se añade metanosulfonamida (4,23 g, 44,5 mmol) y, después de 1 h a temperatura ambiente, DBU (6,65 mL, 44,5 mmol). La mezcla resultante se deja con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lava con HCl 0,5 M (2 \times 50 mL), una solución de NaH_{2}PO_{4} al 5% (3 \times 50 mL) y agua hasta alcanzar la neutralidad. Tras el secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente, el residuo obtenido es tratado con éter isopropílico. El precipitado formado es separado por filtración y las aguas madres son evaporadas bajo presión reducida para dar un sólido crudo que, tras la maceración en n-hexano (50 mL) a temperatura ambiente durante 2 h, da la R(-)-2-[(4'-triHuorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida pura (13,2 g, 35,15 mmol) como un polvo blanco (rendimiento 79%).
p.f. 98º-100ºC. [\alpha]_{D} =-49,4 (c=0,5-, CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, 2H, J=7Hz); 7,23 (d, 2H, J=7Hz); 3,68 (q, 1H, J=7Hz); 3,15 (s, 3H); 1,42 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 1a
Sal sódica de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida
Se disuelve R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida (6,89 g, 18,35 mmol) en etanol (35 mL), y se añade NaOh 1 M (estándar volumétrico) (18,35 mL) gota a gota. La solución se deja agitándose durante 30 minutos a temperatura ambiente. El alcohol se evapora bajo presión reducida y la solución acuosa es congelada y liofilizada durante la noche. La sal sódica pura se obtiene como un polvo blanco (7,29 g, 18,35 mmol).
[\alpha]_{D} =-27,2 (c=0,5; CH_{3}OH).
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Ejemplo 2 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil] propionamida
Se añade cloruro de tionilo (4,8 mL, 67 mmol) a temperatura ambiente a una solución de ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico (10 g, 33,5 mmol) en tolueno anhidro (10 mL). La solución es sometida a reflujo bajo agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se evapora bajo presión reducida y el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) y se burbujea amoniaco en la solución durante 1 h. La solución orgánica es lavada con agua (3 \times 15 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada bajo presión reducida para dar un sólido crudo marrón pálido purificado mediante maceración en n-hexano (100 mL) durante 2 horas. La R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil] propionamida pura (8,1 g, 27,2 mmol) es aislada por filtración al vacío como un polvo blanco (rendimiento 81%).
p.f. 67º-69ºC. [\alpha]_{D} =-12 (c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (d, 2H, J=7Hz); 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 5,37 (bs, 2H, CONH_{2}); 3,63 (q, 1H, J=7Hz); 1,53 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 3 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida
Se añade cloruro de tionilo (4 mL) a temperatura ambiente a una solución de ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico (1 g, 3,35 mmol) en tolueno anhidro (2,5 mL). La solución es sometida a reflujo con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el tolueno se evapora bajo presión reducida y el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La solución orgánica es añadida gota a gota a una solución de metilamina (0,414 mL, 10,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). La mezcla se deja con agitación a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente es evaporado bajo presión reducida para separar por destilación el exceso de amina y el crudo se vuelve a diluir con CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se lava con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 \times 15 mL) y con agua (3 \times 15 mL), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora bajo presión reducida para dar un residuo crudo en forma de aceite de color anaranjado. El crudo es purificado mediante cromatografía de destellos (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98:2) para obtener R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida pura como un aceite transparente (0,78 g, 2,51 mmol) (rendimiento 75%).
[\alpha]_{D} =-19 (c=0,5; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48 (d, 2H, J=7Hz); 7,24 (d, 2H, J=7Hz); 5,35 (bs, 1H, CONH); 3,55 (q, 1H, J=7Hz); 2,72 (d, 3H, J=3Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 4 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida
A una suspensión de clorhidrato de N-isopropilhidroxilamina (0,14 g, 1,67 mmol) y NaHCO_{3} (0,19 g, 3,34 mmol) en THF anhidro (5 mL), se añade cloruro de R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propionilo preparado a partir del correspondiente ácido (0,5 g, 1,67 mmol), tal como se describe en el Ejemplo 3, y la solución se deja con agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la evaporación del disolvente, el crudo es diluido con CH_{2}Cl_{2} (10 mL), lavado con agua (2 \times 10 mL), secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporado bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El crudo es purificado mediante tratamiento con n-hexano, y el precipitado formado, tras su filtración, da la R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida pura como un polvo blanco (0,45 g, 1,28 mmol) (rendimiento 77%).
[\alpha]_{D} =-24 (c=0,5; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,15 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=7Hz); 7,20 (d, 2H, J=7Hz); 3,65 (m, 1H); 3,50 (q, 1H, J=7Hz); 1,55 (d, 3H, J=7Hz); 1,2 (d, 6H, J=3Hz).
Conforme al mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 3, se han sintetizado las siguientes amidas a partir de aminas comerciales o de aminas preparadas conforme al procedimiento descrito en los documentos WO 01/58852; WO 00/24710 y WO 02/068377:
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Ejemplo 5 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil propionamida
[\alpha]_{D} =-35 (c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 5,55 (bs, 1H, CONH); 3,58 (q, 1H, J=7Hz); 3,48 (m, 1H); 2,85 (m, 4H); 2.36 (m, 4H); 1,58 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 6 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida
[\alpha]_{D} =-26 (c=2; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,11 (bs, 1H, CONH); 7,72 (d, 2H, J=7Hz); 7,25 (d, 2H; J=7Hz); 3,88 (q, 1H, J=7Hz); 3,55 (m, 2H); 3,30-2,95 (m, 3H); 2,70 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,00-1,74 (m, 2H); 1,54 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 6a
Clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-piperidinil)propil] propionamida
Se disuelve R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida (0,15 g, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL). Se añade HCl 3 N (0,5 mL) y, tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los disolventes son evaporados bajo presión reducida y el crudo es diluido con éter etílico anhidro (5 mL). El precipitado formado es aislado mediante filtración al vacío para dar clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-piperidinil)propil] propionamida puro como un polvo blanco (0,128 g, 0,28 mmol).
[\alpha]_{D} =-12 (c=2; CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida
[\alpha]_{D} =-34 (c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,65 (bs, 1H. CONH); 7,75 (d, 2H, J=7Hz); 7,22 (d, 2H, J=7Hz); 4,02 (m, 2H); 3,85-3,74 (m, 3H); 3,31 (m, 2H); 3,0-2,80 (m, 2H); 2,41-2,12 (m, 4H); 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
\newpage
Ejemplo 7a
Clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida
El compuesto se ha preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a.
[\alpha]_{D} =-22 (c=1; CH_{3}OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-pirrolidinil)propil] propionamida
[\alpha]_{D} =-41 (c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (bs, 1H, CONH); 7,62 (d, 2H, J=7Hz); 7,15 (d, 2H, J=7Hz); 3,80 (q, 1H, J=7Hz); 3,52 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,15-1,90 (m, 6H); 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8a
Clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N-pirrolidinil)propil] propionamida
El compuesto se ha preparado siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a.
[\alpha]_{D} =-17 (c=1; CH_{3}OH).
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Ejemplo 9 R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida
Una solución de ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (0,53 g, 1,79 mmol) en cloruro de tionilo (1 mL) es sometida a reflujo con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente y la evaporación bajo presión reducida, el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y añadido gota a gota a una solución de 2-(2-hidroxietoxi)-etilamina (0,36 mL, 3,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL). La mezcla se deja con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución es lavada con agua (3 \times 10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada bajo presión reducida para dar un residuo oleoso crudo. El crudo es purificado mediante tratamiento en éter isopropílico (durante la noche a temperatura ambiente) para dar, después de la filtración, R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi) fenil]-N-[2-(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida como un sólido ceroso (0,48 g, 1,25 mmol) (rendimiento 70%).
[\alpha]_{D} =+6 (c=1; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (d, 2H, J=7Hz); 6,95 (d, 2H, J=7Hz); 5,92 (bs, 1H, CONH); 3,68 (m, 2H); 3,55-3,44 (m, 7H); 1,52 (d, 3H, J=7Hz).
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Ejemplo 10 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida
Una solución de ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (1,012 g, 3,39 mmol) en cloruro de tionilo (2 mL) es sometida a reflujo con agitación durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente y la evaporación bajo presión reducida, el residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) y añadido gota a gota a una solución de 2-amino-4-trifluorometil tiazol (1,14 g, 6,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL). El 2-amino-4-trifluorometil tiazol se ha preparado tal como se describe en Moazzam M. et al., Indian J. Chem., 27B(11), páginas 1051-1053 (1988). La mezcla resultante se deja con agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución es lavada con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 \times 5 mL), agua (3 \times 10 mL), secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada bajo presión reducida para dar un residuo oleoso crudo. Tras el tratamiento del crudo con éter isopropílico durante la noche a temperatura ambiente y la filtración del precipitado formado, se aísla R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida pura como un sólido marrón pálido (0,94 g, 2,10 mmol) (rendimiento
62%).
p.f. 138º-141ºC. [\alpha]_{D} =- 50 (c=0,5; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,68 (bs, 1H, CONH); 7,45 (d, 2H, J=7Hz); 7,28 (d, 2H, J=7Hz); 7,06 (s, 1H); 3,88 (q, 1H, J=7Hz); 1,67 (d, 3H, J=7Hz).
\newpage
Ejemplo 11 R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida
Una solución de N,N-dimetilformanida (0,42 mL, 5,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) es enfriada a T = -20ºC y se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (0,16 ml; 1,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL). Al final de las adiciones, la T se eleva a T = 0ºC y, tras agitar 30 minutos, se añaden ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil)propiónico (0,5 g, 1,67 mmol) y 4-metilmorfolina (0,185 mL, 1,67 mmol). Tras agitar a T = 0ºC durante 30 minutos, se añaden clorhidrato de N-metilhidroxilamina (0,27 g, 3,3 mmol) y 4-metilmorfolina (0,73 mL, 6,6 mmol). Se permite que la temperatura se eleve hasta la temperatura ambiente y se deja con agitación durante la noche. El precipitado formado es separado por filtración y las aguas madres son evaporadas bajo presión reducida. El residuo oleoso crudo es disuelto en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y lavado con HCl 1 N (2 \times 5 mL), agua (2 \times 10 mL), una solución saturada de NaHCO_{3} (2 \times 10 mL), secado sobre Na_{2}SO_{4} y evaporado bajo presión reducida para dar un residuo oleoso crudo. La purificación del crudo mediante cromatografía de destello (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99: 1) da R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida pura como un aceite amarillo pálido (0,355 g, 1,08 mmol) (rendimiento
65%).
[\alpha]_{D} =- 23 (c=1,5; CH_{3}OH). ^{1}H-RMN (DMSO-d6): \delta 10,05 (bs, 1H, OH); 7,48 (s, 4H); 4,40 (q, 1H, J=7Hz); 3,10 (s, 3H); 1,40 (d, 3H, J=7Hz).
La Tabla III presenta un informa del nombre químico y de la fórmula estructural de los compuestos de los Ejemplos 1-11.
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TABLA III
5
6
7

Claims (8)

1. Compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):
8
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en la que
\quad
el grupo R' está seleccionado de
-
H, OH y
\quad
cuando R' es H, R está seleccionada de
-
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{5};
-
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
-
un residuo de aminoácido consistente en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, fenilalquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;
-
un residuo de la fórmula -CH_{2}-CH_{2}-Z-(CH_{2}-CH_{2}O)nR', en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{5}, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;
-
un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C_{1}-C_{6} alquenilo C_{2}-C_{6} o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).
9
\quad
en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilfenilo C_{1}-C_{6}, y n es un entero de 0 a 3,
-
un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
\quad
cuando R' es OH, R está seleccionada de
\quad
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos conforme a la reivindicación 1 en los que
cuando R' es H, R está seleccionada de
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{5}, carboxialquilo C_{1}-C_{2};
un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;
un residuo de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NRaRb, en la que n es el entero 2 o 3, más preferentemente 3 y el grupo NRaRb es N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil) piperazinilo;
un residuo de la fórmula SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{2}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y en la que cuando R' es OH, R es
H, alquilo C_{1}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
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3. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1 o 2 seleccionados de:
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
sal sódica de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi) fenil]propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida;
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-N'-piperidinil)propil] propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirirrolidinil)etil] propionamida;
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;
R-(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;
R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N,-[2-(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida;
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que son:
R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida y su sal sódica.
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5. Compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamentos.
6. El uso de los compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la angiogénesis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de las lesiones causadas por la isquemia y la reperfusión.
7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mezclado con un vehículo adecuado del mismo.
8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en la que R' es H y R es SO_{2}Rd, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que comprende el tratamiento del ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico con una sulfonamida RdSO_{2}NH_{2} adecuada, en la que Rd es alquilo C_{1}-C_{2} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un agente de enlace.
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