CN101912382A - 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
以通式(I)所示的(R)-2-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺衍生物及含有它们的药物组合物，
Description
本申请是国际申请PCT/EP2005/051302，国际申请日2005年3月21日，中国国家阶段申请号200580008890.X，名称“2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖的4-(三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸衍生物及含有它们的药物组合物，它们可作为多形核和单核细胞的趋化性抑制剂，特别是在治疗嗜中性白细胞依赖性病变中的应用。
发明背景
特定血细胞(巨噬细胞，粒细胞，中性白细胞，多形核细胞)对化学刺激(引起刺激的物质称为趋化因子)的应答反应是沿着刺激性因子的浓度梯度方向移行，此过程称为趋化。目前已知的主要刺激因子或趋化因子的代表是补体5a的分解产物，细菌表面溶解或合成来源的肽所产生的某些N-甲酰基肽，例如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，主要是各种细胞因子，包括白细胞介素-8(IL-8，也称为CXCL8)。白介素-8是一种内源性趋化因子，它由大多数有核细胞，比如成纤维细胞和巨噬细胞产生。
在某些病理学状况下，嗜中性白细胞的不良募集标志着嗜中性白细胞渗入的相关部位发生了更严重的组织损伤。近年来，嗜中性白细胞活化在决定局部缺血后再灌注和肺部高含氧量相关损伤中的作用已被广泛得到证明。
白介素-8的生物学活性是通过白介素与属于七次跨膜受体家族的CXCR1和CXCR2膜受体相互作用而介导的，这些受体表达在人嗜中性白细胞和某些类型T细胞的表面上(L.Xu等，J.Leukocyte Biol.，57，335，1995)。已知可以区分CXCR1与CXCR2的选择性配体是GRO-α，它是CXCR2选择性趋化因子的一个例子。
IL-8通过CXCR2受体通道在肺部疾病(肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性肺炎和囊性纤维化)，特别是在慢性阻塞性肺病发病机制中有潜在致病作用已有广泛描述(D.WP Hay和H.M.Sarau.，Current Opinion in Pharmacology 2001，1：242-247)。
特征性嗜中性白细胞聚集发生在急性和慢性病理学状态下，例如发生在高度发炎和治疗上难以对付的牛皮癣损伤区域。趋化因子，白介素-8，受刺激的角质细胞释放出的Gro-α的协同作用以及可选择的补体旁路激活作用所产生的C5a/C5a-脱精氨酸组分的协同作用导致了嗜中性白细胞的趋化吸引和活化(T.Terui et al.，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。
我们近年描述了一类新颖的物质“R-2-芳基丙酸的ω-氨基烷酰胺”，可作为多形核和单核细胞趋化性抑制剂(WO 02/068377)。这类新物质包括的化合物是选择性C5a抑制剂和C5a/IL-8双重抑制剂。
而且，这类新颖的R-2-芳基丙酸酰胺和N-酰基磺酰胺经证明是白介素-8诱导的嗜中性白细胞趋化和脱粒的有效抑制剂(WO 01/58852；WO 00/24710)。
发明内容
我们已经发现一类新的2-(R)-苯基丙酸衍生物，可作为多形核和单核细胞趋化性抑制剂。具体说，本发明的化合物是白介素-8诱导的嗜中性白细胞趋化性和C5a诱导的嗜中性白细胞和单核细胞趋化性的强效抑制剂，具有改善的药物动力学特性和药理学活性性能。
本发明提供通式(Ⅰ)所示的2-(R)-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中R′选自H和OH，
当R′为H时，R选自：
-H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C1-C5烷氧基；
-杂芳基，选自取代和未取代的吡啶、嘧啶、吡咯、噻吩、呋喃、吲哚、噻唑、噁唑基；
-氨基酸残基，它由被另一个羧基(COOH)取代的直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C6苯基烷基组成；
-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR′所示的残基，其中R′是H或C1-C5烷基，n是0至2的一个整数，Z是O或S；
-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中n是0至5的一个整数，Ra和Rb可以是相同或不同的C1-C6烷基、C2-C6烯基，或者Ra和Rb与它们所结合的氮原子一起形成如通式(II)所示的3至7元杂环，
其中，W表示单键、O、H、N-Rc，Rc代表H、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基，n是0至3的一个整数；
-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、芳基和杂芳基；
当R′为OH时，R选自H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基。
本发明还提供通式(I)化合物在药物方面的应用，具体说，这类药物可作为多形核和单核细胞趋化性的抑制剂。
通式(I)化合物属于先前WO 01/58852，WO 00/24710和WO 02/068377描述的白介素-8和补体5a抑制剂的通式内。
与以上所提到发明的特别优选化合物相比，通式(I)化合物显现了显著优异的特性。
本发明化合物在化学分类上属于芳基三氟甲磺酸。在药物化学研究中，三氟甲磺酸基被认为是酚羟基或甲氧基的共同生物电子等排取代；令人惊讶的是，尽管相应的4-羟基和4-甲氧基类似物效力极低，但通式(I)化合物是白介素-8诱导的人多形核嗜中性白细胞趋化性的强效抑制剂。另外，苯环上的三氟甲磺酸基团对白介素-8受体CXCR1和CXCR2有特别高的亲和力。与已知的白介素-8和/或补体5a诱导的多形核嗜中性白细胞趋化性抑制剂相比，发现通式(I)化合物是抑制GRO-α诱导的多形核嗜中性白细胞趋化性很有效的抑制剂，从而表明其对CXCR2介导的途径有特异性作用。
与脂肪族三氟甲磺酸的反应活性特征相反，已知芳族的三氟甲磺酸(芳基三氟甲磺酸)在化学和生物学上都稳定。由于三氟甲磺酸基团的吸电子性能和亲脂性，因此它能防止芳环被细胞色素P450同工酶系统氧化。三氟甲磺酸部分能增强通式(I)化合物的代谢稳定性，减慢其新陈代谢速率(芳环/取代基的羟基化和然后的偶联)，这种情况一般发生在当体内给予携带有供电子基团的同类物时。
与此性能相关，这类新颖的化合物与上面所提到发明的化合物种类相比，显示了更高的口服生物利用度，更长的半衰期和较低的蛋白结合。
这些特性使这些药物具有最佳的整体药理学性能，而且可用于不同的慢性或急性疾病的治疗。
当R′是H时，R基团宜选自：
-H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C2羧基烷基；
-选自取代和未被取代的吡啶、噻唑、噁唑的杂芳基；
-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中，n是2至3的一个整数，更优选3，基团NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基；
-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C2烷基、C3-C6环烷基。
当R′是OH时，优选的R基团是H、C1-C5烷基、C3-C6环烷基。
本发明特别优选的化合物是：
1、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺；
1a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺钠盐；
2、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺；
3、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺；
4、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-异丙氧基丙酰胺；
5、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-环戊基丙酰胺；
6、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺；
6a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺盐酸盐；
7、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺；
7a、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺盐酸盐；
8、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺；
8a、R(3-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺盐酸盐；
9、R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羟基乙氧基乙基)丙酰胺；
10、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺；
11、R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羟基丙酰胺。
在所列化合物中，最优选的是化合物1及其相关的钠盐1a。
本发明化合物是白介素-8诱导的人多形核嗜中性白细胞趋化性的强效抑制剂。当R是通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基时，本发明化合物是补体5a和白介素-8诱导的多形核嗜中性白细胞趋化性的双重抑制剂。
通常分离得到的本发明通式(I)化合物是其与药学上可接受的有机和无机酸或碱的加成盐形式。所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、富马酸、柠檬酸。所述碱有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、(D，L)-赖氨酸、L-赖氨酸、氨基丁三醇。
按照先前WO 01/58852，WO 00/24710和WO 02/068377所述的方法，以R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸为起始材料可获得通式(I)化合物。例如，可通过以下方法获得其中R是SO2Rd，Rd是C1-C2烷基或C3-C6环烷基的通式(I)化合物，该方法包括在惰性溶剂中，同时存在等分子量或轻微过量的缩合剂例如碳二亚胺(比如二环己基碳二亚胺)、可溶性碳二亚胺(比如N-(3-二甲基-氨基-丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)或1，1′-羰基二咪唑以及选自三乙胺、4-(N，N-二甲氨基)-吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯的相对应的碱，用等分子量的合适的磺胺RdSO2NH2处理等分子量的R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸。
“体外”评估通式(Ⅰ)化合物抑制由白介素-8、GRO-α和补体5a组分诱导的多形核白细胞(下文用PMN表示)和单核细胞趋化性的能力。为此，从身体健康的成人志愿者身上抽取肝素化人血液，从该血液分离出PMN，通过葡聚糖沉降去除单核细胞(按照W.J.Ming等人公开的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，通过低渗溶液处理去除红血细胞。以锥虫蓝排除法计算细胞活力，用Diff Quick染色后再估算细胞离心产物中的循环多形核比率。
在趋化性试验中采用重组的人白介素-8(英国Pepro Tech公司产品)作为刺激剂，实际上获得相同的结果：将冻干蛋白溶解在一定体积含有0.2％牛血清蛋白(BSA)的HBSS中，配成10-5M的母液，用HBSS稀释至10-9M用于趋化性试验。
在类似试验中评价对GRO-α诱导的趋化性的抑制作用。
在补体5a诱导的趋化试验中，采用组分hr-补体5a和hr补体5a-脱精氨酸(Sigma)作为趋化实验的刺激剂，实施时获得了相同的结果。将冻干补体5a溶解于一定体积含0.2％牛血清白蛋白的HBSS中，获得浓度为10-5M的贮存液，趋化试验时用HBSS稀释至浓度10-9M。
在趋化实验中，37℃在含5％CO2的空气中，使PMN与本发明通式(I)化合物一起培育15分钟。
补体5a的趋化活性在含浓度为1.5X106PMN/毫升的重悬于HBSS的人循环性多形核白细胞(PMNs)上评价。
在趋化试验时(按W.Falket等，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用适合更换的含5μm孔径和微室的无PVP(聚乙烯吡咯烷酮)过滤器。
对浓度范围在10-6到10-10M之间的本发明通式(I)化合物进行了评价。为此目的，将它们以相同浓度加入微室底孔和顶孔。按照Van Damme J.等人所述方法(Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，评价了本发明通式(I)化合物抑制人单核细胞趋化性的能力。
蛋白结合测定方法如下：取两份相同的大鼠血浆样品在浓度为50μg/ml的各化合物中37℃培养20分钟，同时温和地振摇。然后将样品通过Centrifree
微粒装置超滤，1500g离心15分钟。得到的超滤液用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS/MS)进行定量分析(色谱柱为Luna C18，150x2mm，内径5um(phenomenex)，流动相：洗脱液A)0.02M HCOO-NH4+(用甲酸调pH为4.3)；洗脱液B)甲醇。
雄性小鼠静脉注射和口服给药后对所述化合物的药物动力学特征(半衰期、口服生物利用度等)进行评价。用不同时间化合物的血浆浓度进行药物动力学分析。数据利用Kinetica 2000TM.3.0版软件进行评价[InnaPhase Corporation，World headquarters，1700 Race Street，Philadelphia，PA 19103USA]。
按照Patrignani等，J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994所述的方法，评价了通式(I)化合物，发现其作为环氧合酶(COX)抑制剂，在活体外的血液中完全无效。
多数情况下，通式(Ⅰ)化合物在10-5至10-7M浓度范围内不会干扰脂多糖(LPS，1微克/毫升)刺激小鼠巨噬细胞诱导产生PGE2。可记录的对PGE2产生的抑制通常低于统计学显著性的极限，一般不超过基数值的15-20％。抑制COX的效率降低是本发明化合物在治疗应用中的一个优点，其作用与抑制前列腺素合成是巨噬细胞刺激增强TNF-α合成(LPS或过氧化氢诱导)一样大，TNF-α是中性粒细胞激活的重要介导剂，也是细胞因子IL-8产生的刺激物。
发现抑制CXCR1和CXCR2激活的抑制剂，如上文详述，可用于特别是治疗慢性炎症疾病(如牛皮癣)，认为白介素-8两种受体的激活在疾病发展上起着重要的病理生理作用。
事实上，已知CXCR1的激活是白介素-8介导的PMN趋化性所必须的(Hammond M等，J Immunol，155，1428，1995)。另一方面，有人提出，CXCR2的激活是白介素-8介导牛皮癣患者表皮细胞增殖和血管生成所必须的(Kulke R等，J Invest Dermatol，110 90，1998)。
此外，CXCR2拮抗剂特别用于治疗重要肺部疾病，例如慢性阻塞性肺病(D.WP Hay and H.M.Sarau.，Current Opinion in Pharmacology 2001，1：242-247)。
考虑到上述讨论的实验结果和白介素-8(IL-8)及其同源物在涉及嗜中性白细胞激活和浸润过程中的作用，本发明的化合物特别适用于治疗某些疾病，例如牛皮癣(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)。可用本发明化合物治疗的的其它疾病是慢性肠炎症病理，例如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性天疱疮、类风湿性关节炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)、特发性纤维增生(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、肾小球肾炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)。
本发明化合物对局部缺血和再灌注引起的损伤的预防和治疗也有效，特别对器官移植，尤其是肾移植造成的机能损伤有保护作用。
在大鼠肾移植实验模型中，证明本发明化合物对同系基因肾移植后的局部缺血/再灌注损伤后立即肾功能保存具有活性，可防止局部缺血再灌注后发生的白细胞渗入移植物。
大鼠肾移植的实验模型
本研究在同系基因肾移植模型中进行，采用大鼠作为供体和移植受体。在受体和供体肾动脉之间进行端端吻合术，以及肾静脉的端端吻合术。30分钟(温热缺血)后松开血管夹，取出原来的右肾。将大鼠放置在各个独立的代谢笼中，测量每日的排尿量作为肾功能恢复的指标。在16和24小时后，测定血浆肌酐浓度评估肾功能。肾移植后24小时，处死大鼠。取出移植的肾，放在Dubosq-Brazil溶液中切片，然后用光学显微镜作常规组织学分析。另外，在液氮中冻存其它肾碎片用于炎症细胞渗透(多形核细胞，MHCII类阳性细胞)的免疫组织化学分析。
本发明的所有化合物在5mg/Kg到30mg/Kg浓度范围内，在肾移植前静脉注射和移植两小时后皮下注射治疗显示对移植大鼠的损伤有保护作用。
此外，本发明化合物对黑色素瘤和血管生成的治疗特别有用。
对黑色素瘤细胞的体外活性测定如下：
黑色素瘤细胞的增殖
以所选用的本发明化合物预先处理96孔板(2～6x103个黑色素瘤细胞/孔)，以白介素-8(CXCL-8)刺激后，培养3-4天。然后各孔加入3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-联苯四唑溴化物(MTT：400μg/ml)，培养2小时。除去培养基，加入100μl二甲基亚砜溶解的细胞。在微孔板读数仪上测定吸光值，测定细胞增殖变化。
通过基质胶的侵袭试验
把黑色素瘤细胞放置在六孔板上(5x103个细胞/孔)，使它们粘附24小时。以所选用的本发明化合物处理5天后，使细胞与胰岛素-EDTA短暂接触而从板中释放出来，进行计数和离心。按照制造厂家的指导，对Biocoat基质胶侵袭小室进行预处理。将溶于无血清培养基的CXCL8置于下排孔内作为趋化引诱物，将含3x103个细胞的500μl无血清培养基放置在基质胶平板上室内，37℃培养22小时。用Diff-Quick染色过滤器下表面的细胞，用显微镜附带的图象分析仪定量。
因此本发明的另一个目的是提供通式(I)化合物在制备治疗牛皮癣、溃疡性结肠炎、黑色素瘤、血管生成、慢性阻塞性肺病(COPD)、大疱性天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维增生、肾小球肾炎药物中的应用以及在预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤中的应用。
表I列出了本发明示范性化合物与上文提到专利文献所述的示范性化合物生物活性的比较。
表I
#以10-6M测试
表II列出了通式(I)示范性化合物与上文提到专利文献所述的示范性化合物的物理化学、药理学和药物动力学特征的比较。通式(I)化合物与这些示范性化合物相比，显示了更高的口服生物利用度，更长的半衰期，较低的蛋白结合。
表II
含有本发明化合物和合适载体的药物组合物也包括在本发明范围之内。
本发明化合物可与常规使用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起构成药学组合物及其单位剂量，其剂型可以是口服用的固体(如片剂或胶囊)或者液体(如溶液、悬浮液、乳浊液，酏剂或装有所述液体的胶囊)，或是供肠胃道外(包括皮下)应用的无菌注射溶液。这种药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的诸成分，包括或不包括其它活性化合物或要素物质，其单位剂型可含合适的有效量的活性成分，相当于预期每日的剂量范围。
当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式给药。这种组合物可用制药领域熟知的方法制备，含有至少一种活性化合物。一般说，本发明化合物以药学有效量给药。此化合物的实际给药量根据相关情况决定，包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际给药的化合物、病人个体的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等等。
本发明的药物组合物可通过许多种途径进行给药，包括口服的、经直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内的和鼻内给药。取决于给药途径，宜将该化合物应配制成可注射的或口服组合物。供口服给药的组合物可制成大包装溶液或悬浮液，或者大包装粉剂。然而更常见，所述组合物以单位剂型提供，以有利于准确的定量给药。术语“单位剂型”指适于人和其它哺乳动物单次剂量的完全分开的单位，各单位含可产生所需的治疗作用的预定计算量的活性物质及合适的药物赋形剂。通常单位剂型包含预装填、预计量的安瓿或装有液体组合物的注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等等。在这样的组合物中，该酸性化合物通常是少量成分(占重量的0.1～50％或优选占重量的1～40％)，而其余物质是各种介质或载体和有助于形成所需剂型的加工助剂。适用于口服给药的液体制剂可包含合适的水性或非水性载体和缓冲剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、香料等等。包括可注射的组合物的液体制剂，如下所述，通常避光贮存以避免光线的催化作用，例如过氧化氢或过氧化物的形成。固体制剂可包括例如以下任何一种成分或具有相似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助滑剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香料。
可注射组合物通常以无菌注射盐水或磷酸盐缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体为基础。如上所述，这种组合物中的通式(I)酸衍生物通常是少量成分，通常占重量的0.05～10％，其余为可注射载体等。每日平均剂量取决于多种因素，如疾病的严重性和病人的情况(年龄、性别和体重)。每日剂量一般为1mg或几毫克至多达1500mg的通式(I)化合物，可任选将其分成多剂给药。也可以更高剂量给药，因为本发明的化合物在长时间内低毒性。
上述用于口服给药或可注射组合物的组分只是代表性的。更多资料包括加工技术等在“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”(第18版，1990，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania)的第八部分有阐述，其内容列入本说明书作为参考。
本发明化合物也可以缓释剂型给药或采用缓释给药系统。在上述雷明顿手册中的掺入材料中也可找到代表性缓释材料的描述。
下面将结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不构成对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例中的缩写：THF是四氢呋喃，DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。
实施例中所述的所有化合物可以按先前WO 03/043625所述的制备方法以R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸为原料获得。
实施例1
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺
室温下，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(13.28g，44.5mmol)的无水CH2Cl2溶液(130ml)中，加入1，1-羰基二咪唑(7.21g，44.5mmol)。将形成的溶液在搅拌下保存1小时30分钟。然后加入甲磺酰胺(4.23g，44.5mmol)，室温1小时后加入DBU(6.65ml，44.5mmol)。将形成的混合液室温搅拌过夜。有机相用0.5M HCl(2x50ml)、5％NaH2PO4溶液(3x50ml)和水洗涤至中性。用Na2SO4干燥并蒸发掉溶剂后，得到的残留物用异丙醚处理。滤去形成的沉淀物，母液减压蒸发得到粗制固体，室温下，将粗制固体在正己烷(50ml)中打浆2小时，得到白色粉末状的纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺(13.2g，35.15mmol)(得率79％)。
熔点：98-100℃。[α]D＝-49.4(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.40(d，2H，J＝7Hz)；7.23(d，2H，J＝7Hz)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；3.15(s，3H)；1.42(d，3H，J＝7Hz)。
实施例1a
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺钠盐
把R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸-N-甲磺酰基丙酰胺(6.89g，18.35mmol)溶于乙醇(35ml)中，滴加1M NaOH(标准体积)(18.35mL)。溶液于室温下搅拌30分钟。减压蒸去乙醇，水溶液冻干过夜。得到白色粉末状的纯钠盐(7.29g，18.35mmol)。
[α]D＝-27.2(c＝0.5；CH3OH)
实施例2
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺
室温下，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(10g，33.5mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中，加入亚硫酰氯(4.8mL，67mmol)。搅拌下回流该溶液2小时。室温冷却后，减压蒸去甲苯，将粗制油状残留物溶于CH2Cl2(25mL)，鼓泡通入氨气1小时。有机溶液用水洗涤(3x15mL)，用Na2SO4干燥，然后减压蒸发得到微棕色的粗制固体，在正己烷(100mL)中打浆2小时进行纯化。最后抽真空过滤分离得到白色粉末状的纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺(8.1g，27.2mmol)(得率81％)。
熔点：67-69℃。[α]D＝-12(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(d，2H，J＝7Hz)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；5.37(bs，2H，CONH 2 )；3.63(q，1H，J＝7Hz)；1.53(d，3H，J＝7Hz)。
实施例3
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺
室温下，在R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(1g，3.35mmol)的无水甲苯(2.5mL)溶液中，加入亚硫酰氯(4mL)。搅拌下回流该溶液2小时。室温冷却后，减压蒸去甲苯，将粗制的油状残留物溶于CH2Cl2(10mL)。将此有机溶液滴加到甲胺(0.414mL，10.08mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，所得混合液室温搅拌3小时。减压蒸去溶剂，蒸馏除去过量胺，将得到的粗制品再用CH2Cl2(10mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(2x5mL)和水(3x15mL)洗涤，用NaSO4干燥，减压蒸发得到橙色油状粗制残留物。粗制物用快速层析法(洗脱剂：CH2CL2/CH3OH 98∶2)进行纯化，得到透明油状的纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺(0.78g，2.51mmol)(得率75％)。
[α]D＝-19(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.48(d，2H，J＝7Hz)；7.24(d，2H，J＝7Hz)；5.35(bs，1H，CONH)；3.55(q，1H，J＝7Hz)；2.72(d，3H，J＝3Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例4
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-异丙氧基丙酰胺
在N-异丙基羟胺盐酸盐(0.14g，1.67mmol)和NaHCO3(0.19g，3.34mmol)的无水THF(5mL)悬浮液中加入如实施例3所述的以相应酸(0.5g，1.67mmol)为原料制备的R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酰氯，将所得溶液室温搅拌3小时。溶剂蒸发后，粗制物用CH2Cl2(10mL)稀释，用水(2x10mL)洗涤，再用NaSO4干燥后减压蒸发得到一种油状残留物。该粗制物用正己烷处理，形成的沉淀物过滤后得到白色粉末状的纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-异丙氧基丙酰胺(0.45g，1.28mmol)(得率77％)。
[α]D＝-24(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.20(d，2H，J＝7Hz)；3.65(m，1H)；3.50(q，1H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.2(d，6H，J＝3Hz)。
根据实施例3中所述的相同方法，从购买的胺或从按照WO 01/58852；WO 00/24710和WO 02/068377所述方法制备的胺为原料合成了以下酰胺。
实施例5
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-环戊基丙酰胺
[α]D＝-35(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.52(d，2H，J＝7Hz)；7.28(d，2H，J＝7Hz)；5.55(bs，1H，CONH)；3.58(q，1H，J＝7Hz)；3.48(m，1H)；2.85(m，4H)；2.36(m，4H)；1.58(d，3H，J＝7Hz)。
实施例6
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺
[α]D＝-26(c＝2；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.11(bs，1H，CONH)；7.72(d，2H，J＝7Hz)；7.25(d，2H，J＝7Hz)；3.88(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.30-2.95(m，3H)；2.48(m，2H)；2.25(m，2H)；2.05(m，2H)；2.00-1.74(m，2H)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。
实施例6a
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺盐酸盐
把R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺(0.15g，0.35mmol)溶于CH2Cl2(3mL)。加入3N HCl(0.5mL)，室温搅拌1小时，减压蒸去溶剂，得到的粗制物用无水乙醚(5mL)稀释。抽真空过滤除去形成的沉淀物，得到白色粉末状的纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺盐酸盐(0.128g，0.28mmol)。
[α]D＝-12(c＝2；CH3OH)。
实施例7
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺
[α]D＝-34(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.65(bs，1H，CONH)；7.75(d，2H，J＝7Hz)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；4.02(m，2H)；3.85-3.74(m，3H)；3.31(m，2H)；3.0-2.80(m，2H)；2.41-2.12(m，4H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
实施例7a
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺盐酸盐
按实施例6a中所述方法制备此化合物。
[α]D＝-22(c＝1；CH3OH)。
实施例8
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺
[α]D＝-41(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(bs，1H，CONH)；7.62(d，2H，J＝7Hz)；7.15(d，2H，J＝7Hz)；3.80(q，IH，J＝7Hz)；3.52(m，2H)；3.31(m，2H)；2.95(m，2H)；2.78(m，2H)；2.15-1.90(m，6H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
实施例8a
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺盐酸盐
按实施例6a中所述方法制备此化合物。
[α]D＝-17(c＝1；CH3OH)。
实施例9
R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羟基乙氧基乙基)丙酰胺
搅拌下回流R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(0.53g，1.79mmol)的亚硫酰氯(1mL)溶液2小时。室温冷却和减压蒸发后，把粗制油状残留物溶解于CH2Cl2(2mL)，将其滴加至溶于CH2Cl2(4mL)的2-羟基乙氧基乙胺(0.36mL，3.58mmol)溶液中。将所得混合液于室温下搅拌过夜。溶液用水(3x10mL)洗涤，用NaSO4干燥，并减压蒸发得到粗制油状残留物。将粗制物用异丙醚处理纯化(室温过夜)，过滤后得到蜡状固体R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羟基乙氧基乙基)丙酰胺(0.48g，1.25mmol)(得率70％)。
[α]D＝+6(c＝1；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(d，2H，J＝7Hz)；6.95(d，2H，J＝7Hz)；5.92(bs，1H，CONH)；3.68(m，2H)；3.55-3.44(m，7H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)。
实施例10
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺
搅拌下回流R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(1.012g，3.39mmol)的亚硫酰氯(2mL)溶液2小时。室温冷却和减压蒸发后，把粗制油状残留物溶于CH2Cl2(2mL)，将其滴加至溶于CH2Cl2(4mL)的2-氨基-4-三氟甲基噻唑(1.14g，6.78mmol)溶液中。2-氨基-4-三氟甲基噻唑的制备方法如Moazzam M.等，Indian J.Chem.，27B(11)，1051-1053页(1988)所述。将形成的混合液于室温下搅拌过夜。该溶液用饱和NaHCO3溶液(2x5mL)和水(3x10mL)洗涤，用NaSO4干燥，减压蒸发得到粗制油状残留物。用异丙醚室温处理粗制物过夜后，过滤形成的沉淀物，分离得到微棕色固体纯R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺(0.94g，2.10mmol)(得率62％)。
熔点：138-141℃。[α]D＝-50(c＝0.5；CH3OH)。1H-NMR(CDCl3)：δ10.68(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝7Hz)；7.28(d，2H，J＝7Hz)；7.06(s，1H)；3.88(q，IH，J＝7Hz)；1.67(d，3H，J＝7Hz)。
实施例11
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羟基丙酰胺
将二甲基甲酰胺(0.42mL，5.42mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液在温度-20℃下冷却，滴加入溶于CH2Cl2(5mL)中的草酰氯(0.16mL；1.83mmol)溶液。滴加完毕时，温度升至0℃，搅拌30分钟后，加入R(-)-2-(4′-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸(0.5g，1.67mmol)和4-甲基吗啉(0.185mL，1.67mmol)。0℃搅拌30分钟后，加入N-甲基羟胺盐酸盐(0.27g，3.3mmol)和4-甲基吗啉(0.73mL，6.6mmol)。将温度升至室温，搅拌过夜。形成的沉淀物过滤除去，减压蒸去母液。把粗制油状残留物溶于CH2Cl2(5mL)中，用1N HCl(2x5mL)、水(2x10mL)和饱和NaHCO3溶液(2x10mL)洗涤，用NaSO4干燥，减压蒸发得到粗制油状残留物。该粗制物用快速层析法(CH2CL2/CH3OH 99∶1)纯化得到微黄色油状R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基-N-羟基丙酰胺(0.355g，1.08mmol)(得率65％)。
[α]D＝-23(c＝1.5；CH3OH)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.05(bs，1H，OH)；7.48(s，4H)；4.40(q，IH，J＝7Hz)；3.10(s，3H)；1.40(d，3H，J＝7Hz)。
表III列出了实施例1-11的化合物的化学名称和结构式。
表III
Claims (5)
1.如通式(I)所示的2-(R)-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗黑色素瘤和血管生成的药物中的应用：
其中R′选自H，
R选自：
-H、C1-C5烷基；
-杂芳基，选自：吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑基；
-通式-CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR′所示的残基，其中R′是H或C1-C5烷基，n是0至2的一个整数，Z是O或S；
-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中n是0至5的一个整数，Ra和Rb是相同或不同的C1-C6烷基，或者Ra和Rb与它们所结合的氮原子一起形成如通式(II)所示的3至7元杂环，
其中，W表示单键、O、S、N-Rc，Rc代表H、C1-C6烷基或C1-C6烷基苯基，n是0至3的一个整数；
-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C6烷基或C6环烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其中，在如通式(I)所示的化合物中，
R′是H，R选自：
-H、C1-C5烷基；
-杂芳基，选自：吡啶、噻唑、噁唑基；
-通式-(CH2)n-NRaRb所示的残基，其中，n是整数2或3，基团NRaRb是N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基；
-通式-SO2Rd所示的残基，其中Rd是C1-C2烷基或C6环烷基。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，如通式(I)所示的化合物选自：
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺钠盐；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺；
5R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲基丙酰胺；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-异丙氧基丙酰胺；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-哌啶基)丙基]丙酰胺盐酸盐；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺；
10R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(N′-吡咯烷基)乙基]丙酰胺盐酸盐；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺；
R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[3-(N′-吡咯烷基)丙基]丙酰胺盐酸盐；
R(+)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-(2-羟基乙氧基乙基)丙酰胺。
4.如权利要求1至3中任一项所述的应用，其中，如通式(I)所示的化合物是R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其钠盐。
5.2-(R)-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗黑色素瘤和血管生成的药物中的应用，其中，所述衍生物是R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-环戊基丙酰胺；或R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-[2-(4′-三氟甲基)噻唑基]丙酰胺。
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