CN110769824B - 用于治疗和/或预防细菌继发性感染的il-8抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防继发性细菌感染(优选继发性呼吸道感染)的IL‑8抑制剂化合物，优选双重CXCR1/CXCR2受体抑制剂。

Description

用于治疗和/或预防细菌继发性感染的IL-8抑制剂
技术领域
本发明涉及用于预防和/或治疗继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染的IL-8抑制剂。所述继发性细菌感染与先前的流感感染、败血症，严重的缺血或再灌注损伤相关。
背景技术
肺由大量树状分支组成，其末端是密集的血管化肺泡。肺的粘膜表面非常大(90m2)，每天暴露于包括病原体在内的大量颗粒和微生物(Kopf,M.,C.Schneider和S.P.Nobs,The development and function of lung-resident macrophages anddendritic cells.Nat Immunol,2015.16(1):第36-44页)。因此，包括固有免疫系统在内的大量物理和生物屏障保护肺免受可能的感染。促炎性细胞因子和趋化因子由驻留的免疫细胞和肺上皮细胞产生，促进中性粒细胞的募集和炎症的发作，这对于控制微生物的传播和增殖很重要。然而，由感染引发的不受控制的炎症反应也可能导致增加的肺损伤、发病率和死亡率(Garcia,C.C.等人,The development of anti-inflammatory drugs forinfectious diseases.Discov Med,2010.10(55):p.479-88).
甲型流感病毒(IAV)是一种在世界范围内十分相关的呼吸道病原体，在流行期间导致3-5百万例严重疾病和超过30万人死亡。在季节性流感和大流行期间继发性细菌感染大大增加了死亡率和发病率。据估计，细菌的合并感染约占流感相关死亡的25％(Gupta,R.K.,R.George和J.S.Nguyen-Van-Tam,Bacterial pneumonia and pandemic influenzaplanning.Emerg Infect Dis,2008.14(8):p.1187-92)。
在与继发性流感感染相关的不同细菌中，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae(S.pneumoniae))是最常见的致病菌之一(Short,K.R.等人,Interactionsbetween Streptococcus pneumoniae and influenza virus:a mutually beneficialrelationship.Future Microbiol,2012.7(5):第609-24页)，被认为是季节性流感死亡的主要原因(McCullers,J.A.,Insights into the interaction between influenza virusand pneumococcus.Clin Microbiol Rev,2006.19(3):第571-82页)。事实上，肺炎链球菌是儿童和成人，尤其是以前感染过流感的人群中社区获得性肺炎的主要原因(Madhi,S.A.,K.P.Klugman和G.Vaccine Trialist,A role for Streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia.Nat Med,2004.10(8):第811-3页)。尽管可以使用抗生素，但流感后肺炎球菌继发性感染的发生率和致死率仍然很高。实际上，在IAV和肺炎球菌合并感染期间，用抗生素治疗会引起细菌溶解、过度刺激免疫系统并大量募集中性粒细胞，这些事件可能导致严重的组织损伤和死亡(Karlstrom,A.等人,Toll-like receptor 2mediatesfatal immunopathology in mice during treatment of secondary pneumococcalpneumonia following influenza.J Infect Dis,2011.204(9):第1358-66页)。
中性粒细胞是IAV和肺炎球菌感染期间募集到肺中的主要炎性细胞(Jose,R.,等人,Regulation of neutrophilic inflammation in lung injury induced bycommunity-acquired pneumonia.Lancet,2015.385Suppl 1:p.S52)。一旦微生物到达肺上皮，它们会被免疫和非免疫细胞识别，从而导致趋化因子如CXCL8(小鼠中的CXCL1/CXCL2)分泌(Wang,J.P.等人,Toll-like receptor-mediated activation of neutrophils byinfluenza A virus.Blood,2008.112(5):第2028-34页)。这些趋化因子通过在多种细胞类型(如单核细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞)中表达的其受体CXCR1和CXCR2发挥作用。在中性粒细胞中，CXCR1和CXCR2的活化导致颗粒酶的趋化性、释放和活性氧物质的产生(Russo,R.C.等人,The CXCL8/IL-8chemokine family and its receptors ininflammatory diseases.Expert Rev Clin Immunol,2014.10(5):第593-619页)。这些事件对于控制病毒或细菌的增殖和传播非常重要，但是中性粒细胞的过度活化可能对宿主有害，因为它会导致严重的肺损伤。对于IAV和肺炎球菌感染，这都是事实，因为高度活化的中性粒细胞的大量涌入与疾病的严重程度相关(Ramos,I.和A.Fernandez-Sesma,Modulatingthe Innate Immune Response to Influenza A Virus:Potential Therapeutic Use ofAnti-Inflammatory Drugs.Front Immunol,2015.6:第361页；Tavares,L.P.等人,Inhibition of PDE4 During Pneumococcal Pneumonia Reduces Inflammation andLung Injury in Mice.Am J Respir Cell Mol Biol,2015)。因此，控制呼吸道感染期间炎症反应的策略可以降低疾病的严重程度。
如上所述，先前的流感感染可能会增加随后的细菌(其他病原体)感染的风险。这种情况并非流行所独有，因为在实验系统中其他类型的严重感染(例如败血症)可能引起类似情况，并导致败血症后在人类中观察到的致死率提高。其他严重的病症也可能与继发性感染的风险相关，包括严重的缺血和再灌注损伤。白介素-8(IL-8；CXCL8)被认为是PMN(多形核中性粒细胞)募集的主要介质，并参与多种病理，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病和移植器官的再灌注损伤(Griffin等人,Arch Dermatol 1988,124:216；Fincham等人,J Immunol1988,140:4294；Takematsu等人,Arch Dermatol 1993,129:74；Liu等人,1997,100:1256；Jeffery,Thorax 1998,53:129；Pesci等人,Eur Respir J.1998,12:380；Lafer等人,Br J Pharmacol.1991,103:1153；Romson等人,Circulation 1993,67:1016；Welbourn等人,Br J Surg.1991,78:651；Sekido等人,Nature 1993,365,654)。IL-8的生物学活性是通过属于7TM-GPCR家族的两个受体CXCR1和CXCR2的相互作用介导的，这两个受体在人PMN表面上表达。然而，CXCR1是选择性地、仅以高亲和力结合两种趋化因子CXCL6和IL-8，并显示出对IL-8更高的亲和力(Wolf等人,Eur J Immunol 1998,28:164)，而人CXCR2是更加混杂受体，结合许多不同的细胞因子和趋化因子。因此，CXCR2介导许多不同生物分子的活性。
发明内容
关于细菌感染，如上所述，本发明人观察到在中性粒细胞中，CXCR1和CXCR2的活化导致颗粒酶的趋化性、释放和活性氧物质的产生，这对于控制细菌的增殖和传播是非常重要的。有鉴于此，过去没有动机使用IL-8抑制剂来治疗细菌感染。实际上，由细菌引起的感染用抗生素治疗。
本发明人惊奇地发现，通过阻断CXCR1/CXCR2来调节炎性反应，改善了疾病结果，而不会损害继发性感染(优选呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染)期间对病原体的免疫反应。
因此，本发明的第一个目的是选自小分子量分子的IL-8抑制剂，优选CXCR1抑制剂，更优选双重CXCR1/CXCR2抑制剂，其用于预防和/或治疗继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染。
本发明的第二个目的是如上定义的所述IL-8抑制剂在制备用于预防和/或治疗继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染的药物中的用途。
本发明的第三个目的是一种预防和/或治疗继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染的方法，其包括向有其需要的受试者施用治疗有效量的如上所定义的所述IL-8抑制剂的步骤。
本发明的第四个目的是用于预防和/或治疗继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染的药物组合物，其包含根据本发明的IL-8抑制剂和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
根据一个优选的实施方案，所述继发性呼吸道感染与先前的流感感染、败血症、严重的缺血或再灌注损伤相关。
附图说明
图1.IAV感染引发的炎性反应的动力学。用IAV(104和106PFU)感染小鼠或用PBS(模拟)滴注小鼠，并在感染1、3、4、5、7和10天后将其安乐死。在感染后的不同时间评估趋化因子CXCL1和CXCL2(A和D)的水平，呼吸道(B和E)和肺(C和F)中的中性粒细胞数量(n＝每组5-6只小鼠)。结果表示为细胞数量、细胞因子水平(pg/ml)、吸光度或初始重量的百分比，并表示为平均值±SEM。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001，与模拟小鼠或指定组相比。
图2.CXCR1/CXCR2拮抗作用降低IAV感染期间的炎性反应，并保护小鼠免于发病。用104PFU IAV感染小鼠，在感染的前5天每天两次用DF2162(10mg/kg)或用药物载体(vehicle)(0.1％CMC的PBS溶液)处理小鼠。对照动物鼻内滴入PBS(模拟)。感染5天后评估体重损失(A)、呼吸道或肺中白细胞(B)和中性粒细胞(C)的数量(D)以及肺中的病毒计数(E)。(每组n＝5-6只小鼠)。数据以平均值±SEM表示。与模拟组比较，*P<0.05；**P<0.01，***P<0.001，与载体组(流感)相比，#P<0.05，###P<0.001。
图3.DF2162处理后，促炎性细胞因子和肺损伤的水平降低。用104PFU IAV感染小鼠，并在感染的前5天每天两次用DF2162(10mg/kg)或用药物载体(0.1％CMC的PBS溶液)处理小鼠。对照动物鼻内滴入PBS(模拟)。测量小鼠呼吸道中TNF-α(A)、CXCL1(B)和IL-6(C)的水平。进行组织学分析，组织病理学评分在(D)中表示-最高18分(呼吸道、血管、实质炎症、中性粒细胞浸润和上皮损伤)。结果表示为平均值±SEM(每组n＝5-6只小鼠)。与模拟组相比，**P＜0.01，***P＜0.001；与载体组相比，#P<0.05，##P<0.01。
图4.CXCR1/CXCR2拮抗作用对小鼠肺炎球菌性肺炎病程的影响。用104CFU的肺炎链球菌或PBS(模拟)鼻内(i.n.)感染小鼠，在感染的前两天每天两次用DF2162(10mg/kg)或用药物载体(0.1％CMC的PBS溶液)处理小鼠。对于致死性，每天保留(accompanied)小鼠持续10天(A)。感染后48小时，对小鼠实施安乐死，并获取BALF(C)和肺(D)中总白细胞(B)和中性粒细胞的数量。还测量了BALF中的细菌数量(E)。图F显示了总体病理评分(最高18分)。结果显示为每组至少六只小鼠的中位值(E)或平均值±SEM(所有其他图)。与模拟组相比，*P<0.05；***P<0.001；与载体处理组相比，#P<0.05，##P<0.01。
图5.CXCR1/CXCR2处理后，继发性感染小鼠的血液中体重损失、中性粒细胞募集和细菌降低。用IAV(5×102PFU，i.n.)感染小鼠，并在感染后第3、4、5和6天，用DF2162(10mg/kg-灌胃)或药物载体每天处理两次。IAV感染14天后，小鼠继发性感染肺炎链球菌(103CFU，i.n。)。还进行了单次感染。用PBS滴入(i.n.)模拟小鼠。伴随致死性(A)和体重损失(B)。在另一个实验中，在第二次感染后48小时对相同处理和感染条件下的小鼠实施安乐死。获取呼吸道中总白细胞(C)和中性粒细胞(D)的数量，肺中的中性粒细胞(E-MPO测定法)数量和BALF(F)或血液(G)中的细菌数量。结果表示为平均值±SEM。与模拟组相比，*P<0.05；**P<0.01，***P<0.001；与载体组相比，##P<0.01；###P<0.001(每组n＝10只小鼠)。
图6.IAV初次感染期间CXCR1/CXCR2拮抗作用降低了肺炎球菌继发性感染期间的细胞因子水平。用IAV(5×102PFU，i.n.)感染小鼠，并且在感染后的第3、4、5和6天，用DF2162(10mg/kg-灌胃)或药物载体每天处理两次。动物仅在IAV感染期间接受药物。在IAV感染14天后，小鼠被肺炎链球菌(103CFU，i.n.)继发性感染。还进行了单次感染。用PBS滴入(i.n.)模拟小鼠。肺炎链球菌感染48小时后，对小鼠实施安乐死，并测量BAL液中的TNF-α(A)、IL-6(B)、IL-12(C)、CXCL-1(D)和IL-10(E)。数据表示为平均值±SEM。与模拟组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与载体组相比，##P<0.01,###P<0.001(每组n＝1 0只小鼠)。
图7.DF2162处理后降低因继发性肺炎球菌感染而增加的肺损伤。用IAV(5×102PFU，i.n.)感染小鼠，并且在感染后3、4、5和6天，用DF2162(10mg/kg-灌胃)或药物载体每天处理两次。动物仅在IAV感染期间接受药物。IAV感染14天后，小鼠继发性感染肺炎链球菌(103CFU，i.n.)。还进行了单次感染。用PBS滴入(i.n.)模拟小鼠。继发性感染48小时后，收集肺，进行处理并进行组织学分析。模拟、单次感染的小鼠(IAV和肺炎链球菌)和继发性感染的小鼠(载体和DF2162处理的)的代表性切片显示在A中(条形表示150μm，放大100x)。图B显示了感染小鼠的肺损伤的总得分。BAL液用于测量由于感染引起的蛋白质渗漏(C)。数据表示为平均值±SEM。与模拟组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与载体组相比，#P<0.05,##P<0.01(每组n＝1 0只小鼠)。
图8.DF2162处理后IAV感染小鼠的肺组织病理学变化减少。用104PFU IAV感染小鼠，并在感染的前5天，每天两次用DF2162(10mg/kg)或用药物载体(0.1％CMC的PBS溶液)处理。对照动物鼻内滴入PBS(模拟)。显示了模拟和IAV感染动物(载体和DF处理)的肺代表性的H&E染色切片-100x放大。
图9.用CXCR1/CXCR2拮抗剂处理预防了肺炎链球菌感染小鼠的肺的组织病理学变化。用10 4CFU的肺炎链球菌或PBS(模拟)鼻内感染小鼠，在感染的前两天每天两次用DF2162(10mg/kg)或用药物载体(0.1％CMC的PBS溶液)处理。显示了模拟和肺炎链球菌感染(载体和DF处理)动物的肺代表性H&E染色的切片-100x放大。
图10.地塞米松处理Cs-H1N1小鼠。在暴露于环境空气(Air)、香烟烟雾(Cs)、H1N1病毒感染的(H1N1)、感染H1N1病毒并暴露于Cs(CsH1N1)、以及感染后48小时在4天期间每天一次用地塞米松(1mg/kg p.o.)处理的CsH1N1(Cs H1N1地塞米松)小鼠的肺组织中：(A)肺组织中的细胞因子浓度，(B)从BAL分析获得的总白细胞数量和(C)MPO活性。
图11.用DF2156A(一种CXCR1/CXCR2拮抗剂)处理的Cs-H1N1小鼠的存活分析。暴露于环境空气(Air)、香烟烟雾(Cs)、感染H1N1病毒(H1N1)、感染H1N1病毒并暴露于Cs(CsH1N1)、从感染日开始的7天内每天一次用地塞米松(1mg/kg)处理的Cs H1N1(Cs H1N1地塞米松v.o.)、从感染日开始的7天内每天一次用DF2156A(10mg/kg p.o.)处理的Cs H1N1、和从感染日开始的7天内每天一次用3ml噻托溴铵(0.3mg/ml气雾剂)处理的Cs H1N1的小鼠的存活率。
具体实施方式
如将在实验部分中详细公开的那样，本发明人发现，本发明的分子作为IL-8活性的抑制剂，优选双重CXCR1/CXCR2受体抑制剂，具有治疗和/或预防继发性细菌感染的治疗功效。
因此，本发明的第一个目的是一种IL-8抑制剂，其用于治疗和/或预防继发性细菌感染的用途，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染，其中IL-8抑制剂选自小分子量分子。
根据一个优选的实施方案，所述继发性细菌感染与先前的流感感染、败血症、严重的缺血或再灌注损伤相关。
根据本申请的术语“IL-8抑制剂”是指能够部分或完全抑制IL-8的生物学活性的任何化合物。这样的化合物可以通过降低IL-8的表达或活性或通过抑制由IL-8受体激活的细胞内信号传导的触发而起作用。优选地，所述IL-8抑制剂能够以等于或小于500nM，优选小于100nM的浓度抑制PMN中至少50％，优选至少60％由IL-8诱导的趋化性。
根据一个优选的实施方案，本发明所有目的的IL-8抑制剂抑制由CXCR1受体介导的或由CXCR1和CXCR2受体介导的IL-8的活性。
优选地，根据该实施方案，所述IL-8抑制剂是CXCR1受体或CXCR1和CXCR2受体的变构抑制剂或正构拮抗剂。
优选地，所述IL-8抑制剂对CXCR1受体具有选择性或对CXCR1和CXCR2受体具有等同的效力。更优选地，所述IL-8抑制剂对CXCR1和CXCR2受体具有等同的效力。
根据本发明，“对CXCR1具有选择性”是指化合物对CXCR1显示出比对CXCR2高至少2，优选3个对数的IC50值(Bertini R.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.USA(2004),101(32),第11791-11796页)。
“对CXCR1和CXCR2具有等同的效力”是指化合物对CXCR1和CXCR2显示在10皮摩尔(10-11M)至1微摩尔(10-6M)范围内的IC50值(Bertini R.等人,Br.J.Pharm.(2012),165,第436-454页)。
更优选地，根据本发明的IL-8抑制剂对CXCR1受体的IC50值在低纳摩尔范围内，优选在0.02-5纳摩尔范围内。
根据本发明，还结合前述实施方案，所述IL-8抑制剂选自小分子量分子。
根据一个替代实施方案，所述IL-8抑制剂选自抗体，优选抗CXCR1/CXCR2受体抗体。
根据上述定义的能够抑制由CXCR1受体介导的或由CXCR1和CXCR2受体介导的IL-8活性的IL-8抑制剂，是本领域已知的。
根据本发明优选的IL-8抑制剂是双重CXCR1/CXCR2受体抑制剂，其选自1，3-噻唑-2-基氨基苯基丙酸衍生物、2-苯基丙酸衍生物及其药学上可接受的盐。
在上述化合物中，所述1，3-噻唑-2-基氨基苯基丙酸衍生物优选为式(I)的化合物：
Figure GDA0004015172970000071
或其药学上可接受的盐，其中
-R1是氢或CH3；
-R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢；
-Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S；
-Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸盐/酯、直链或支链C1-C8链烷烃磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选地是三氟甲基；
-X是OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基或C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可被COOH残基取代；
-式SO2R4的残基，其中R4是C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。
优选地，在以上化合物中，X是OH。
在上述化合物中，特别优选的是所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是CH3；
R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢；
Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S；
Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸盐/酯、直链或支链C1-C8链烷烃磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选地是三氟甲基；
X是OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基或C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可被COOH残基取代；
-式SO2R4的残基，其中R4是C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。
优选地，在这些化合物中，X是OH。
在上述化合物中，还特别优选的是所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢；
R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢；
Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S；
Z选自卤素、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、C1-C4酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C4酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8链烷磺酸盐/酯、直链或支链C1-C8链烷烃磺酰胺、直链或支链C1-C8烷基磺酰基甲基；优选地是三氟甲基；
X是OH或式NHR3的残基；其中R3选自：
-氢、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C1-C5烷氧基或C1-C6苯基烷基，其中烷基、环烷基或烯基可被COOH残基取代；
-式SO2R4的残基，其中R4是C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基。
更优选地，X是NH2。
优选地，在以上化合物中，X为OH。
在上述化合物中，还特别优选的是所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢或CH3；
R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢；
Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S；
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选地，其选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基，更优选其是三氟甲基；
X是OH。
在上述化合物中，还特别优选的是所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是CH3；
R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢。
Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S。
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选地，其选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基，更优选其是三氟甲基。
在上述化合物中，还特别优选的是所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢；
X是OH；
R2是氢或直链C1-C4烷基，优选是氢；
Y是选自S、O和N的杂原子；优选是S；
Z选自直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷氧基、卤代C1-C3烷基和卤代C1-C3烷氧基，优选地，其是三氟甲基。
优选地，在所有上述式(I)化合物中，其中R1是氢，苯基丙酸基的手性碳原子是S构型。
特别优选的是根据本发明的式(I)的化合物，其选自2-甲基-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(本文中也表示为DF2726Y)及其药学上可接受的盐，优选其钠盐(本文中也表示为DF2726A)和2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸及其药学上可接受的盐，优选(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(也称为DF2755Y)及其钠盐，也称为DF2755A。
式(I)的化合物公开在WO2010/031835中，其还公开了它们的合成方法、它们作为IL-8抑制剂的活性以及其在治疗IL-8依赖性疾病如短暂性脑缺血、大疱性类天疱疮、类风湿关节炎、特发性纤维化、肾小球肾炎以及缺血和再灌注引起的损伤中的用途。
在上述IL-8抑制剂中，所述2-苯基-丙酸衍生物优选为式(II)的化合物：
Figure GDA0004015172970000091
或其药学上可接受的盐，其中
R4是直链或支链C1-C6烷基、苯甲酰基、苯氧基、三氟甲磺酰氧基；优选地，其选自苯甲酰基、异丁基和三氟甲磺酰氧基。
同样，根据优选的实施方案，R4在苯环的第3或4位，更优选为3-苯甲酰基、4-异丁基或4-三氟甲磺酰氧基。
R5是H或直链或支链C1-C3烷基，优选为H；
R6是直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选地，是直链或支链C1-C6烷基，更优选地是CH3。
在上述化合物中，优选的是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是C1-C6烷基或苯甲酰基；优选其在第3和4位上，更优选为3-苯甲酰基或4-异丁基。
R5为H或直链或支链C1-C3烷基，优选为H，
R6为直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选为直链或支链C1-C6烷基，更优选为CH3。
在上述化合物中，优选的是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是三氟甲磺酰氧基，优选4-三氟甲磺酰氧基，
R5是H或直链或支链C1-C3烷基，优选为H，
R6是直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；优选其是直链或支链C1-C16烷基，更优选是CH3。
在上述化合物中，还优选式(III)的化合物：
Figure GDA0004015172970000101
或其药学上可接受的盐，
其中
R'是氢；
R是H或式SO2Ra的残基，其中Ra为直链或支链C1-C4烷基或卤代C1-C3烷基，优选Ra为CH3。
优选地，在以上式(II)或(III)的化合物中，苯基丙酸基的手性碳原子为R构型。
根据本发明的特别优选的式(II)的化合物选自R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺(也称为Reparixin)及其药学上可接受的盐。优选地，所述化合物是R(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺的赖氨酸原位盐(在本文中也表示为DF1681B)。
根据本发明的进一步特别优选的式(II)或(III)的化合物是2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其药学上的盐，优选其钠盐，优选R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰丙酰胺(也称为DF2156Y)及其钠盐(也称为Ladarixin或DF2156A)。
根据本发明的进一步特别优选的式(III)的化合物是R(-)-2-[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺(也称为DF2162)。
式(II)和(III)的IL-8抑制剂公开在WO0024710和WO2005/090295中，其还公开了它们的合成方法、它们作为IL-8抑制剂的活性以及它们用作IL-8诱导的中性粒细胞趋化性和脱颗粒的抑制剂的用途，以及其在治疗IL-8依赖性病理中的用途，如牛皮癣、溃疡性结肠炎、黑素瘤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球肾炎以及缺血和再灌注引起的损伤。
本发明的第二个目的是如上定义的IL-8抑制剂在制备用于治疗和/或预防继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染的药物中的用途。
根据本发明的优选实施方案，所述药物用于治疗和/或预防与先前的流感感染、败血症、严重的缺血或再灌注损伤相关的继发性细菌感染。
本发明的第三个目的是一种用于治疗和/或预防继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的如上所述IL-8抑制剂的步骤。
根据本发明的优选实施方案，所述方法用于治疗和/或预防与先前的流感感染、败血症、严重的缺血或再灌注损伤相关的继发性细菌感染。
如本文所用，“治疗有效量”是指足以实现疾病的治疗或预防的量。本领域技术人员在能力范围内能够基于期望实现的效果确定有效量。有效量将取决于以下因素，包括但不限于受试者的体重和/或受试者遭受的疾病的程度或不希望的状况。
本文中使用的术语“治疗”和“预防”分别是指根除/缓解或预防/延迟所治疗的疾病或与其相关的一种或多种症状的发作，尽管患者可能仍然受到潜在疾病的困扰。
本发明的第四个目的是包含如上定义的IL-8抑制剂和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物，其用于治疗和/或预防继发性细菌感染，优选继发性呼吸道感染，更优选肺炎球菌感染。
根据一个优选的实施方案，所述继发性细菌感染与先前的流感感染、败血症、严重的缺血或再灌注损伤相关。
为了本发明的目的，将根据本发明的IL-8抑制剂配制在药物组合物中，所述药物组合物适合用于口服制剂，如片剂、胶囊、糖浆，优选以控释制剂形式使用，或所述药物组合物适合用于肠胃外施用，优选以适于静脉内或肌肉内施用的无菌溶液形式施用。所述药物组合物可以根据常规方法制备，例如在Remington,"The Science and Practice ofPharmacy",第21版(Lippincott Williams and Wilkins)中公开的方法。
每日平均剂量取决于几个因素，如疾病的严重程度、患者的状况、年龄、性别和体重。式(I)化合物的剂量通常为每天1-1500mg不等，任选地分成多次施用。
在以下实验部分中将更详细地说明本发明。
实验部分
实施例1
材料和方法
小鼠
从米纳斯吉拉斯州联邦大学(CEBIO UFMG/巴西)的中央动物设施获得雄性C57BL/6J小鼠(8-12周龄)，并保持可自由获取商业食物和水。描述的所有程序均已获得当地动物伦理委员会的事先批准(CETEA/UFMG 13/2010和381/2015)。
细菌和病毒株
肺炎链球菌(ATCC 6303血清型3)在37℃和5％CO2的血琼脂平板上生长12小时，并如(Tavares,L.P.,等人,Inhibition of PDE4 During Pneumococcal Pneumonia ReducesInflammation and Lung Injury in Mice.Am J Respir Cell Mol Biol,2015)所述制备感染原液。通常通过铺板细菌悬浮液来确认接种物。
在MDCK(Madin-Darby Canine Kidney)培养细胞中培养小鼠适应的流感病毒A/WSN/33H1N1(本文称为IAV)，如(Garcia,C.C.等人,Platelet-activating factorreceptor plays a role in lung injury and death caused by Influenza A inmice.PLoS Pathog,2010.6(11):p.e1001171)所述。感染前，将原液在冰上解冻，并在无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释。
小鼠感染
对于IAV和肺炎链球菌的单次感染，用60mg/kg的氯胺酮和4mg/kg的甲苯噻嗪麻醉小鼠，并鼻内滴入10 4PFU的IAV或104CFU的肺炎链球菌。对于继发性肺炎球菌感染模型，用500PFU的IAV感染麻醉的小鼠，病毒感染14天后，用异氟烷麻醉小鼠，然后用103CFU的肺炎链球菌感染小鼠。对照小鼠接受PBS(模拟感染)。
治疗方案
为了评估CXCR1/CXCR2拮抗作用在呼吸道感染中的作用，用稀释在0.1％羧甲基纤维素(CMC)中的CXCR1/CXCR2非竞争性变构拮抗剂R(-)-2-[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺(DF2162)(100μl-10mg/kg)通过灌胃处理小鼠。载体处理的动物仅接受100μl的0.1％CMC(Russo,R.C.等人,Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-inducedpulmonary inflammation and fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol,2009.40(4):第410-21页)。在其他模型中，该剂量和施用方案已显示出对中性粒细胞流入的显著抑制作用，并且与该分子的长半衰期一致[Cunha,T.M.等人,Treatment with DF 2162,a non-competitive allosteric inhibitor of CXCR1/2,diminishes neutrophil influx andinflammatory hypernociception in mice.Br J Pharmacol,2008.154(2):第460-70页]。
对于单一IAV感染，自感染日起连续5天每天两次对感染的小鼠(104PFU)进行治疗。感染5天后对小鼠实施安乐死，以获取炎症、病毒滴度和肺损伤。也伴随着体重损失。
对于单一的肺炎球菌感染，在感染6小时之后、然后在12、24和36小时之后，对感染的小鼠(105CFU)进行治疗。感染48小时后，对小鼠实施安乐死以评估肺损伤、细菌计数和炎症。对于致死性实验，每天两次对小鼠进行治疗，持续2天，并保留10天。
最后，对于继发性肺炎球菌感染实验，用500PFU的lAV感染小鼠，并在感染的第3至6天(每天两次)进行治疗。IAV感染14天后，用103CFU肺炎链球菌感染小鼠。伴随着致命性和体重损失。在IAV感染16天后(肺炎球菌感染后2天)对小鼠实施安乐死，以分析肺损伤、炎症以及呼吸道和血液中细菌计数。
支气管肺泡灌洗(BAL)和组织提取
在指定的时间点，用致死剂量的氯胺酮/甲苯噻嗪(分别为180mg/kg和15mg/kg)对小鼠实施安乐死，收集血液用于细菌计数并进行支气管肺泡灌洗(BAL)。为此，暴露小鼠气管，插入一个1.7mm的导管，用两个1ml PBS的等份冲洗至支气管肺泡隔室，3次，以回收小鼠呼吸道中的白细胞和细菌(Garcia,C.C.等人,Platelet-activating factor receptorplays a role in lung injury and death caused by Influenza A in mice.PLoSPathog,2010.6(11):p.e1001171)。将100μl BAL液铺板在血琼脂中用于细菌计数。离心后，将细胞沉淀用于总细胞计数和差异细胞计数。根据制造商的说明(R&D Systems，USA)，使用BAL液体上清液，通过ELISA进行细胞因子(IL-12p40、IL-10、TNF-α、IL-6、CXCL1和CXCL2)的测量，并使用Bradford测定法(Biorad)进行总蛋白定量。收集小鼠的右肺以间接定量募集进入组织的中性粒细胞(髓过氧化物酶测定法-MPO)和病毒滴度。将肺的左叶固定在福尔马林中以进行进一步的组织学检查。
肺髓过氧化物酶测定法
如先前所述(Russo,R.C.等人,Role of the chemokine receptor CXCR2 inbleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis.Am J Respir Cell MolBiol,2009.40(4):第410-21页)，将50mg肺组织在含有抗蛋白酶的缓冲溶液中匀浆。使用25μl匀浆样品的上清液和25μl 1.6mM的3,39-5,59-四甲基联苯胺(TMB；Sigma-溶解在二甲基亚砜中)和0.01mM H2O2的溶液(溶解于含HTAB的磷酸盐缓冲液(pH 5.4)中)，获取MPO水平(Russo,R.C.等人,Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-inducedpulmonary inflammation and fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol,2009.40(4):p.410-21)。
病毒定量-噬菌斑测定法
对于病毒滴度，在无菌条件下称重收集的肺，并在无菌冷PBS中匀浆。将样品的系列稀释液在MDCK细胞单层中孵育1小时，用琼脂糖覆盖72小时，如先前所述(Garcia,C.C.等人,Platelet-activating factor receptor plays a role in lung injury and deathcaused by Influenza A in mice.PLoS Pathog,2010.6(11):p.e1001171)。噬菌斑形成单位的数量以每克肺表示。
组织学分析
为了获得IAV和肺炎球菌感染后的肺损伤，将固定的肺左叶逐渐在乙醇中脱水，并包埋在石蜡中。切下4mm的切片并用H&E染色以在光学显微镜下检查。组织病理学评分是由对实验组不知情的病理学家进行的，评估了呼吸道、血管和实质炎症以及5分的一般中性粒细胞炎症，总计18分(Garcia,C.C.等人,Platelet-activating factor receptor plays arole in lung injury and death caused by Influenza A in mice.PLoS Pathog,2010.6(11):p.e1001171)。
统计学分析
使用GraphPad Prism 4.0进行统计和作图。对于多于两组的比较，使用One-wayANOVA以及随后的Newman Keuls后验检验，两组之间的比较使用未配对的t检验。通过长秩检验分析存活曲线，并使用曲线下面积分析比较体重损失曲线。p<0.05的结果被认为具有统计学显著性。
结果
IAV感染增加了CXCL1和CXCL2的水平，并增加中性粒细胞向小鼠呼吸道和肺的流入
致死性和严重IAV感染后，为了研究中性粒细胞的浸润和趋化因子CXCL1和CXCL2的水平，用104(重度接种)或106PFU(致死量接种)病毒感染小鼠。对于较低量的接种，在1、4、7和10天后，对于较高量的接种，在1、3和5天后，收集BAL和肺。用104PFU IAV感染4天后，呼吸道中两种趋化因子的水平达到峰值，并且此后降低(图1A)。致死接种的感染导致小鼠呼吸道中趋化因子的产生更快且更高(图1D)。增加的CXCL1和CXCL2产生与中性粒细胞大量流入小鼠呼吸道和肺相关，并且是接种物依赖性的(图1B至图1C和图1E至图1F)。
CXCR1/CXCR2拮抗作用在IAV感染期间保护小鼠
为了研究CXCR1/2在治疗环境中对流感感染的作用，用104PFU IAV感染小鼠，然后用DF2162以有效降低小鼠肺中的中性粒细胞数量的剂量，每天两次(从感染后第0天到第5天)处理小鼠[Russo,R.C.等人,Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol,2009.40(4):第410-21页]。从体重损失的降低中可以看出，用DF2162的治疗可降低发病率(图2A)。药物治疗还降低了炎症反应的几个参数，包括募集进入呼吸道的白细胞数量(图2B)，特别是中性粒细胞(图2C)数量，促炎细胞因子TNF-α和CXCL1的水平(图3A-图3B)。用DF2162处理并没有降低感染的小鼠肺中的MPO的水平(图2D)或IL-6水平(图3C)。出乎意料的是，与载体处理的动物相比，治疗的小鼠肺的病毒载量减少了(图2E)。此外，用DF2162治疗减少了与IAV感染相关的肺损伤(图3D)。组织学分析显示，治疗的动物中保留了更多肺区域，肺中细支气管和血管炎症减少了(图8)。
CXCR1/CXCR2拮抗作用在肺炎链球菌感染期间保护小鼠
已知中性粒细胞对于控制细菌的复制和传播至关重要，但也与肺炎球菌性肺炎期间的肺损伤和死亡相关(Tavares,L.P.等人,Inhibition of PDE4 During PneumococcalPneumonia Reduces Inflammation and Lung Injury in Mice.Am J Respir Cell MolBiol,2015)。因此，从感染后第0天至感染后6小时至第2天用DF2162处理小鼠，并观察致死率和炎症参数。在肺炎球菌感染的情况下进行DF2162治疗保护了小鼠免于致死(图4A)，这与白细胞数量减少有关(图4B)，特别是与募集到感染小鼠呼吸道的中性粒细胞的数量减少(图4C)有关。令人惊讶的是，尽管感染的治疗小鼠中呼吸道和肺中的中性粒细胞减少了(图4D)，DF2162并没有改变宿主控制感染的能力，如小鼠呼吸道中相似的细菌计数所见(图4E)。此外，对感染小鼠肺的组织学分析表明，用DF2162的处理降低了感染引起的肺损伤(图4F和图9)。
CXCR1/CXCR2拮抗作用防止IAV感染后的肺炎球菌感染
主要由肺炎链球菌引起的继发性细菌性肺炎是IAV感染患者预后较差的重要因素，导致死亡率和发病率增加(Klein E.Y.等人，The Frenquency of Influenza andBacterial Co-infection:A Systematic Review and Meta-Analysis.Influenza OtherRespir Viruses,2016)。流感大流行期间，比如2009年发生的那次，即便使用了抗生素，绝大比例的死因是由于继发性肺炎球菌感染(Palacios,G.等人,Streptococcus pneumoniaecoinfection is correlated with the severity of H1N1 pandemic influenza.PLoSOne,2009.4(12):p.e8540；Jain,S.等人,Hospitalized patients with2009H1N1influenza in the United States,April-June 2009.N Engl J Med,2009.361(20):第1935-44页；Dominguez-Cherit,G.等人,Critically III patients with2009influenza A(H1N1)in Mexico.JAMA,2009.302(17):p.1880-7]。继发性细菌感染引发的炎性反应加剧是死亡率增加的原因之一。
为了研究CXCR1/2在继发性细菌感染中的作用，用亚致死性IAV(500PFU)接种物感染小鼠，并在感染的第3至第6天用DF2162或载体处理。IAV感染14天后，在感染小鼠的肺中未检测到病毒(数据未显示)。然后，小鼠接受亚致死剂量的肺炎链球菌的继发性感染(103CFU，继发性感染)。对照小鼠接受了IAV或肺炎链球菌的单一感染。两种单一感染均导致轻度疾病，低致死率和轻微体重减轻(图5A-图5B)。在单一IAV感染后16天或单一低接种量的肺炎球菌感染后2天，小鼠呼吸道或肺中的中性粒细胞数量没有增加(图5D-图5E)。此外，在仅感染肺炎链球菌的小鼠呼吸道中仅发现少量细菌，而在血液中则没有发现细菌(图5F-图5G)。相比之下，IAV感染后的肺炎球菌感染导致中性粒细胞大量募集进入小鼠的呼吸道和肺中(图5C-图5E)，呼吸道中细菌过度生长(图5F)，并且细菌向血液传播(图5G)。这导致继发性感染小鼠100％的死亡率(图5A)。
流感感染期间施用DF2162表明，CXCR1/2拮抗作用延迟了继发性感染后的死亡率(图5A)并降低了体重损失(图5B)。这与继发性感染后中性粒细胞向呼吸道(图5D)和肺(图5E)的募集减少有关。如上所述，尽管中性粒细胞的数量减少了，但是本发明人观察到小鼠呼吸道中的细菌计数没有改变(图5F)。令人惊讶的是，继发性感染小鼠的血液中细菌的数量减少了(图5G)。此外，用DF2162处理可防止继发性感染期间发生促炎性细胞因子IL-6、TNF-α、CXCL-1和IL-12的水平升高(图6A-图6D)。令人惊讶的是，IAV单一感染16天后IL-12水平仍保持较高(图6C)。与载体处理的继发性感染小鼠相比，DF2162处理的小鼠中抗炎细胞因子IL-10的水平也降低了(图6E)。
总而言之，用DF2162处理的小鼠中性粒细胞的流入和细胞因子的产生的减少导致与继发性感染相关的强烈肺损伤的减轻(图7A-图7B)。IAV或肺炎链球菌亚致死接种的单一感染引发轻度呼吸道、血管和实质炎症，其特征是离散的白细胞浸润。相比之下，继发性肺炎球菌感染诱导大量多形性和单核细胞迁移进入呼吸道，伴有实质组织结构显著丧失。一些小鼠的肺表现出一些坏死和纤维化的组织区域。DF2162的处理减少了这种组织病理学肺损伤(图7C)。为了证实这些结果，BAL液中的蛋白质水平被用作血浆渗漏的标志物，因此用作肺上皮屏障破坏或组织损伤的标志物(Garcia,C.C.等人,Platelet-activating factorreceptor plays a role in lung injury and death caused by Influenza A inmice.PLoS Pathog,2010.6(11):p.e1001171)。蛋白质泄漏的评估表明，IAV感染16天后，在感染的小鼠中仍观察到BALF中蛋白质水平的增加。继发性而非原发性肺炎球菌感染，导致显著的蛋白质泄漏，并且与组织学结果一致，DF处理降低了BALF中的蛋白质水平(图7C)。
本发明人还已经观察到用DF2162处理降低了与IAV和肺炎链球菌感染相关的中性粒细胞的募集以及发病率和死亡率。根据本发明的化合物还预防了与随后的IAV和肺炎链球菌感染相关的肺损伤和死亡。尽管减少了炎症，但用DF2162的处理并没有降低控制感染的能力。
实施例2
CXCR1/2通路在组合病毒(A型流感)感染和香烟烟雾暴露的小鼠肺炎症加重模型中的作用
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个具有全球重要性的健康问题，患病率不断上升，约占全球总死亡人数的5％。该疾病的特征在于持续的气流受限，这通常是进行性的，并与肺呼吸道对有害颗粒或气体的慢性炎症反应的增强相关(Sethi,S.等人Am.J.Med.125,1162–1170；2012)。吸烟是主要危险因素，尚无适当的治疗方法。
肺组织中存在的增加的中性粒细胞是COPD患者的标志，通常伴有炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6和IL-8等)过量产生。尽管中性粒细胞无疑是急性炎症的主要影响因素，但有几条证据表明它们也可能导致慢性炎性病症(Kolaczkowska,E.&Kubes,Nat.Rev.Immunol.13,159–75；2013)。COPD的主要临床表现包括慢性支气管炎、气流受限和肺气肿，并且COPD患者经常经历这些症状的加重，从而大大增加发病率和死亡率(Rabe KF等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.532–555；2007；Jeffery,P.Chest Filley Lec,251S–260S；2000)。
在这些加重期间，肺组织中中性粒细胞的数量显著增加，同时基质金属蛋白酶和氧反应性物质(ROS)的水平升高，增强了肺组织的重塑(Oostwoud,L.C.等人Nat.Publ.Gr.1–16,2016)。值得注意的是，尽管炎症在COPD的病理生理中很重要，但用糖皮质激素治疗仍不能避免疾病进展或阻止其加重。因此，迫切需要用于COPD患者的新的安全有效的治疗方法(Barnes,P.Nat Rev Drug Discov 1,437–446；2002；Garnock-Jones,K.P.Drugs 75,1645–1656；2015)。
病毒感染是导致COPD加重的主要原因之一(Mackay,A.J.&Hurst,J.R.ImmunolAllergy Clin North Am 33,95–115；2013)。因此，本发明人在小鼠中组合了流感感染和香烟烟雾暴露(Cs)，以模拟COPD加重。发明人基本上将雌性C57BL/6小鼠暴露于Cs中12天，并在开始每日Cs暴露后的第7天用1000pfu H1N1流感病毒感染小鼠(Cs-H1N1)。感染后第5天对肺组织和支气管肺泡灌洗(BAL)的分析表明，与单独的病毒感染(H1N1)或Cs(Cs)相比，病毒感染组合Cs协同增加了BAL中的中性粒细胞浸润和肺组织中的MPO活性(图10A-图10B)。与单独的CS或H1N1感染相比，其还显著提高了促炎性趋化因子和细胞因子(如KC和TNF-α)的水平(图10C)。
使用流感病毒LD50进行的存活分析表明，与Cs组合时，小鼠死亡率达到80-100％(图11)。
该模型中地塞米松治疗(1mg/kg p.o.)减少了BAL中的单核细胞浸润，但没有改变增加的中性粒细胞浸润或增加的死亡率(图10和图11)。由于这些发现表明中性粒细胞可能是该模型中炎症加重和死亡率增加的主要因素，因此发明人进行了另一项存活分析，用10mg/Kg p.o的DF2156A(一种CXCR1/2拮抗剂)处理Cs-H1N1小鼠，从感染日开始，每天一次，持续7天。根据本发明的DF2156A处理显著延迟了小鼠的死亡率(p＜0.0021)，该死亡率也略有降低。相反，地塞米松或噻托溴铵治疗没有显示出与Cs-H1N1组小鼠的显著差异。

Claims (14)

1.IL-8抑制剂在制备用于预防和/或治疗与先前的流感感染相关的继发性细菌感染的药物中的用途，其中所述继发性细菌感染是继发性肺炎球菌感染，其中所述IL-8抑制剂选自小分子量分子，并且其中所述IL-8抑制剂是由CXCR1受体或由CXCR1和CXCR2受体两者介导的IL-8活性的抑制剂，并且其中所述IL-8抑制剂是式(II)的化合物
Figure FDA0004131307450000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
R4是直链或支链C1-C6烷基、苯甲酰基、苯氧基、三氟甲磺酰氧基；
R5是H或直链或支链C1-C3烷基；
R6是直链或支链C1-C6烷基或三氟甲基；
或式(III)的化合物
Figure FDA0004131307450000012
或其药学上可接受的盐，
其中
R'是氢；
R是H或式SO2Ra的残基，其中Ra是直链或支链C1-C4烷基或卤代C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述IL-8抑制剂是由CXCR1和CXCR2受体两者介导的IL-8活性的抑制剂。
3.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中R4选自苯甲酰基、异丁基和三氟甲磺酰氧基。
4.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中R4是3-苯甲酰基、4-异丁基或4-三氟甲磺酰氧基。
5.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中R5是H。
6.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中R6是直链或支链C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中R6是CH3。
8.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中Ra是CH3。
9.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中在所述式(II)的化合物中或在所述式(III)的化合物中，苯基丙酸基的手性碳原子为R构型。
10.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述化合物选自R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述化合物选自R-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺的赖氨酸原位盐。
12.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述化合物是R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述化合物是R(-)-2-(4-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺的钠盐。
14.根据权利要求1所述的IL-8抑制剂的用途，其中所述化合物是R(-)-2-[(4'-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰胺。
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