JP6778681B2 - Hmgb1媒介性炎症の治療 - Google Patents
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Description
本願は、2014年12月12日に出願された、シリアル番号が62/090,934の米国仮特許出願、及び、2015年9月23日に出願された、シリアル番号が62/222,486の米国仮特許出願に基づく優先権を出張し、それらの全文を引用により該当出願に組み込む。
本発明は、米国国立衛生研究所及び米国国立癌症研究所(the National Institutes of Health and the National Cancer Institute)が付与した支援番号がRO1GM62508、RO1GM098446、5P50GM053789、RO1GM107876及びR01AT005076の政府支援によってなされた。よって、政府は本発明に一定の権利を有する。
定義
HMGB1媒介性炎症の治療方法
MD2アンタゴニスト
投与及び製剤
実施例
実施例1:MD2はジスルフィドHMGB1依存性TLR4シグナル伝達の必須条件である
結果及び検討
サイトカイン誘導性(ジスルフィド)HMGB1とMD2の効果的な結合
MD2はHMGB1媒介性炎症反応に必要である
HMGB1特異的阻害剤としての新規MD2結合ペプチドの開発
MD2標的P5779によるアセトアミノフェン(APAP)中毒、虚血及び敗血症の治療効果
材料及び方法
ヒトTLR4/MD2複合体、ヒトMD2、TLR2及び可溶性RAGEはR&D system社(Minneapolis,MN)から入手した。リポ多糖類(LPS,E. coli. 0111 :B4)、アセトアミノフェン、triton X−114、枯草菌由来のペプチドグリカン、ブラストサイジンS.,NaSH、マウスIgG及びヒトマクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)のいずれもSigma(St. Louis,MO)から購入した。タンパク質A/Gアガロース及びイソプロピル−D−チオガラクトピラノシド(IPTG)はPierce (Rockford,IL)製である。NHS活性化セファロース4高速フロービーズはGE Healthcare(Cat #17−0906−01,Uppsala,Sweden)から入手した。チオグリコール酸塩培地はBecton Dickinson社(Sparks,MD)から購入した。超純LPS(Cat # tlrl−pelps)、ポリイノシン−ポリシチジル酸(poly I:C)及びBタイプのCpGオリゴヌクレオチドはInVivogen(San Diego,CA)から入手した。ヒトS100 A12はCirculex社(Bangkok,Thailand)から入手した。抗ヒト及びマウスMD2抗体はImgenex(San Diego,CA)から購入した。抗CBP標識抗体はGenScript (Piscataway,NJ)から入手した。抗p50抗体(E381)と抗p65抗体(sc−372)のそれぞれはEpitomics(Burlingame,CA)とSanta Cruz Biotech (Dallas,Texas)から入手した。BIOO Scientific(Austin、TX)製のカラーエンドポイントアッセイキットを用いて血清ALTとASTのレベルを測定する。
前記したとおり、組換えHMGB1は、大腸菌(E.coli)で発現させて同質性になるまで精製した(Li等,J Immunol Methods,289:211−223,2004)。液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC−MS/MS)によって特徴付けを行ったところ、このようなサイトカインを誘起するHMGB1は、システイン23と45の間にジスルフィド結合を有し、さらにシステイン106上のメルカプトが無くなった(Yang等,Mol Med,18:250−259,2012)。水銀チオレートをシステイン106に合成形成することにより、酸化還元修飾されたHMGB1(Hg−HMGB1)を化学合成し、S−硫黄水和化(H2S)によりシステインメルカプト(−SH)基を−SSHに変換するか、又はシステイン106の突然変異によりそれをアラニン(C106A HMGB1)に変換した(Yang等,Proc Natl Acad Sci USA,107:11942−11947,2010)。HMGB1とNaSH(5mM)を室温で3時間共培養して、H2Sで修飾されたシステインを有するHMGB1を生産した。酸化された又はDTT還元されたHMGB1の製造は前記のものと同様である(Yang等,2012)。発色リムルスアメーバサイトライセート試薬を用いてHMGB1中のLPS含有量を測定した(Lonza,Walkersville、MD)。前記したとおり、Triton X−114でHMGB1を抽出して、任意の汚染LPSを除去した(Li等,2004)。SDS−PAGE後に、クマシーブルー染色によりすべての組換えタンパク質の純度と完全性を検証したところ、純度は一般的に85%より高かった。リムルスアッセイにより測定したところ、すべてのHMGB1タンパク質製剤において、LPS含有量は検出できないか、又は、10pg/mgタンパク質未満である。以前に報道したように、抗HMGB1モノクローナル抗体(2g7)が生成された(Qin等,J Exp Med,203: 1637−1642,2006)。三量体ペプチド又は四量体ペプチド(FSSE、FSSEY、FEEE、FEED、SSE、SFSE)及びカルモジュリン結合ペプチド(CBP)は全てGeneMed株式会社(San Antonio,TX)からカスタマイズされるものである。高速液体クロマトグラフィーHPLCによって、ペプチドは純度90%になるまで精製されたことが確認された。リムルスアッセイによって測定したところ、合成ペプチド製剤におけるEndotoxinが検出できなかった。これらペプチドは、まずDMSOに溶解して、次に生産者の取扱い書に従ってPBSで希釈し、また、使用直前に新しく調製した。mini−protean Tris−TricineゲルはBioRad実験室(Hercules,CA)から入手した。
前記のとおり、チオグリコール酸塩により誘発された腹腔マクロファージは、2mlの無菌4%チオグリコール酸塩ブロスを腹腔内に注射したマウス(C57BL/6又は遺伝子ノックアウト、雄、10−12週齢)から得た(Yang等,2010)。マウスマクロファージ様RAW 264.7(TIB−71)とヒト白血病単球THP−1(TIB−202)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC,Rockville,MD)から入手した。以前に報道したように、Ficoll密度勾配遠心分離法によって、正常個体によって供与された血液からヒト初代単球(Yang等、2010)を精製した。HMGB1(1μg/ml)、TLR4アゴニストLPS(4ng/ml)、TLR3アゴニストpoly I:C(50μg/ml)、TLR2アゴニストペプチドグリカン(PGN)(5μg/ml)、RAGEアゴニストS100A12(50μg/ml)及びTLR9アゴニストCpG−DNA(1μΜ)で96ウェルプレートにおけるヒト初代マクロファージを刺激し、指示されたように、P5779(又はスクランブル対照ペプチド)の使用量を16時間かけて徐々に増加した。ELISA法によりTNF放出を測定した。
カルモジュリン結合タンパク質(CBP)標識の組換えマウスHMGB1又はCBPペプチド単独(10μG)と、ヒトMD2上澄み液(50μl、カルモジュリンビーズで予備洗浄)とを4℃で穏やかに振とうしながら、一晩培養した。ヒトMD2上澄み液はヒトMD2でトランスフェクトしたsf9昆虫細胞(Teghanemt等,J.B.C.,283:21881−21889,2008)から得た。リムルスアッセイによって測定したところ、HMGBlとMD2の上澄み液は全て検出不能な量のLPSを含む。次に、CBP−HMGB 1混合物又はCBPとMD2との混合物をカルモジュリンビーズ(30μl排出ビーズ(drained beads))とともに4℃で1時間培養した。PBS含有0.1% triton X100で強く洗浄した後、Western blot実験法により抗ヒトMD2又は抗CBP抗体をプローブとして、ビーズに結合したタンパク質を分析した。
ELISAキット(R&D System社,Minneapolis,MN)を用いて、細胞培養液又はマウス血清中のTNFとIL−6の放出レベルを測定した。ELISAキットを用いて血清HMGB1レベル(IBL international,Hamberg,Germany)を測定した。マウス又はヒトサイトカインアレイCI(Raybiotech,Norcross,GA)を用いて、生産者の指示に従って、チオグリコール酸塩によるマウス腹膜マクロファージ又は初代ヒトマクロファージのサイトカイン発現プロファイルを測定した。同時に、22種類のサイトカイン又はケモカインを測定した。Westernブロット法によって、核断片中のp50とp65の発現を検出することによってNF−κΒ活性化を分析した。βアクチンの発現もサンプル等量添加対照として測定された。Silverイメージスキャナー(Silver−scanner II、Lacie Limited、Beaverton、OR)でWesternブロットを走査して、ImageJソフトウェア (vl.59,国立衛生研究)によって相対バンド強度を定量化し、βアクチンに対応した量との比として表示した。
Biacore T200装置を用いてリアルタイム結合相互作用を検討した。HMGB1−MD2結合分析のために、ヒトMD2をCM5シリーズチップ(GE Life Science)に固定した。参照物として1つのフローセルを1Mエタノールアミン(pH 8.5)で活性化させた直後にブロックした。25℃で、10μL/minの流速でサンプルフローセルにジスルフィドHMGB1(又はアイソフォーム)(10mMの酢酸塩緩衝液、pH5.2中)を7分間かけて注射した。濃度を増加していくジスルフィドHMGB1又はHMGB1アイソフォーム(C106A、スルホニル基、完全に還元、水銀又はH2S修飾HMGB1、1μΜ)を固定されたMD2に流させた。それに対して、HMGB1をチップに塗布して、各種量のMD2を分析物として添加した。D. Golenbock博士(Worcester,MA)及びTimothy Billiar博士(Pittsburgh,PA)からの2種の別のヒトMD2タンパク質を用いて結果を確認した。TLR4−HMGB1結合実験については、ヒトTLR4をチップにコーティングしてジスルフィドHMGB1(100nM)を分析物として添加した。ペプチドのスクリーニング実験については、ヒトMD2をセンサチップに塗布して、各種のオリゴペプチド(FSSE(配列番号:1)、FSSEY(配列番号:2)、FEEE(配列番号:3)、FEED(配列番号:4)、SSE、SFSE(配列番号:5)、100nM)を分析物として添加した。分離時間は2分間に設定し、次に、10nM水酸化ナトリウム溶液を用いて1分間再生した。BIAcore評定ソフトウェアを用いてKdを評定した。HMGB1抗体によりMD2−HMGB1相互作用をブロックする実験では、ヒトMD2をチップに塗布して分析物としてHMGB 1(100nM)を添加するとともに、HMGB1 mAb又は対照IgGの量を増加させ、応答単位を記録した。
前記したとおり、タンパク質データベース(PDB、コード:3VQ2)からMD2/TLR4の結晶構造を取得し、MOEソフトウェアを用いて分子ドッキングを行った(Zan等,Mol Sim,6:498−508,2012)。分子可視化システムPymol 0.99によって三次元グラフを構築した。
RAW 264.7細胞中のMD2ノックダウンについては、トランスフェクト試薬DharmaFect1(50nM、名称:on−target plus smart pool、原産地:Dharmacon、生産者:Lafayett、CO)を用いて、細胞にマウスMD2又は対照siRNAをトランスフェクトした。THP−1細胞中のMD2をノックダウンするために、MD2に対する特異的siRNAのトランスフェクトはAmaxa Nucleofectorキットによって行った。トランスフェクトの48時間後、抗MD2抗体を用いて、Westernブロッティングによりノックダウン効果を確認した。トランスフェクト後の48時間から、HMGB 1(1μg/ml)で細胞を16時間連続刺激した。細胞溶解物と上澄み液を収集して、収集した細胞溶解物と上澄み液についてWesternブロッティング又はELISA法によって検出した。NE−PERタンパク質抽出キット(Thermo Scientific,Hudson、NH)を用いて、RAW 264.7、THP−1又はMD2遺伝子ノックアウトマウスからの初代マウスマクロファージに対してNF−κB測定を行った。
Jackson実験室(Bar Harbor,ME)から雄C57BL/6マウスを得た。MD2遺伝子ノックアウト(C57BL/6バックグラウンド)マウスをRiken Bio−Resource Center(茨城、日本)から購入した。全ての動物は、標準温度と光照サイクル条件下でFeinstein医学研究所又はピッツバーグ大学で置かれており、且つすべての動物についての操作ステップは動物実験委員会IACUC (institutional animal care and use committee)により承認された。
PCRプライマーはRiken Bio−Resource Centerにより設計されてInvitrogen社(Carlsbad,CA)から入手した。同一プライマーで遺伝子タイピングのうちの野生型(PCR産物=2000bp)の識別とMD2遺伝子のノックアウト(PCR産物=800bp)を行う。
肝臓を採取して10%ホルマリンに固定し、次にパラフィンに包埋した。ヘマトキシリンとエオシンで5−μΜの切片を染色した。肝臓のH&E染色はAML実験室(Baltimore,MD)で行われた。盲検法によって肝組織学を評定し、以前に報道した修飾方法で、壊死と炎症(細胞の腫脹、組織構造の喪失、鬱血)量に基づいて臨床スコアを計算した(Desmet等,Journal of hepatology,38:382−386,2003)。0点=3−4個の代表的な切片に壊死又は炎症の迹象はない;1点=軽度の壊死又は炎症<全検査面積の25%、2点=顕著な壊死と炎症(全面積の25−50%);3=重度の壊死と炎症(>50%面積)。
別段の記載がない限り、データは平均値+SEMとして示す。処置群間の差異はスチューデントt検定、一元配置分散分析(ANOVA)及びそれに次ぐ最小有意差検定によって測定された。両側フィッシャーの正確確率計測によって、動物生存率検討における各群間の差異を測定した。サイトカインアレイの検討分析はSilk scientific社(Orem,Utah)のUN−Scan−itソフトウェアを用いて行われた。p値が0.05より小さいと、統計的に有意であると考えられる。
実施例2:インフルエンザを標的とする自然免疫応答の新しいストラテジ
結果
インフルエンザに起因する致死性とEritoranによる保護の基盤となるシグナル伝達の要件の解明
Eritoran処置のタイミングは保護にとって大切なことである。
P5779(MD2アンタゴニスト)はインフルエンザ媒介性致死を阻止する。
PAR2アンタゴニストはインフルエンザ誘発致死と肺リークを阻止する。
インフルエンザによる致死性に対するIL−1βの寄与
Eritoran処置はインフルエンザに対するオセルタミビル治療法の治療効果を改善する。
Eritoran処置後、PR8感染の生存者では適応免疫を形成した。
検討
方法
試薬
マウス及びコットンラット
ウイルス
ウイルスチャレンジ与治療
TLR2/4二重ノックアウトマウスの検討
肺の湿重量/乾燥重量比率
定量的リアルタイムPCR(qRT−PCR)
マクロファージの培養及び処置
HMGB1血清レベル
統計
Claims (19)
- HMGB1ジスルフィドアイソフォーム媒介性炎症の治療に用いられる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、治療有効量のP5779を含み、
前記P5779は四量体ペプチドFSSEである、医薬組成物。 - 前記炎症は、感染、敗血症又は無菌性損傷により引き起こされたものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症は、ウイルス感染又は細菌感染により引き起こされたものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症は、インフルエンザウイルス感染により引き起こされたものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症は、アセトアミノフェン中毒により引き起こされたものである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症は、デングウイルス、B型肝炎ウイルス、ニワトリ感染性貧血ウイルス、ヒトパピローマウイルス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、類鼻疽菌、野兎病菌、シュードモナス・アエルギノサ、グラム陰性病原体によって誘発される角膜炎、創傷治癒、関節リウマチ、出血性ショック、又は心筋梗塞により引き起こされたものである請求項1に記載の医薬組成物。
- さらに、感染により引き起こされたHMGB1ジスルフィドアイソフォーム媒介性炎症の、感染発症後の治療に有効である請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記炎症の患者はヒトである請求項1に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 感染、敗血症又は無菌性損傷により引き起こされたHMGB1媒介性炎症の治療に用いられる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、治療有効量のP5779を含み、
前記P5779は四量体ペプチドFSSEである、医薬組成物。 - 前記HMGB1は、HMGB1ジスルフィドアイソフォームである請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記感染は、ウイルス感染又は細菌感染である請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記感染は、インフルエンザウイルス感染である請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記無菌性損傷は、アセトアミノフェン中毒である請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記無菌性損傷は、虚血再灌流傷害である請求項10に記載の医薬組成物。
- 人に投与される請求項10に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む請求項10に記載の医薬組成物。
- さらに、感染により引き起こされたHMGB1媒介性炎症の、感染発症後の治療に用いられる請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記感染又は無菌性損傷は、デングウイルス、B型肝炎ウイルス、ニワトリ感染性貧血ウイルス、ヒトパピローマウイルス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、類鼻疽菌、野兎病菌、シュードモナス・アエルギノサ、グラム陰性病原体によって誘発される角膜炎、創傷治癒、関節リウマチ、出血性ショック、又は心筋梗塞に引き起こされたものである請求項10に記載の医薬組成物。
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