JP2022508619A - ニューロメジンペプチドを使用して2型サイトカイン媒介性炎症を低減させる方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月4日に出願された米国出願第62/741,188号に基づく優先権を主張し、この米国出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、National Institutes of Health(NIH)により付与されたR01 AI131634-01のもとに、政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
インターロイキン(IL)-4、5、9、および13の産生によって特徴付けられる2型サイトカイン応答は、蠕虫寄生生物に対する免疫を促進し、組織修復を開始させ、代謝の健康状態を調節するが、アレルギーおよび喘息に関連する炎症にも関係している(1~4)。特化した自然免疫細胞集団間でのやりとりにより、2型サイトカイン応答の強度が指示され得る(5)。たとえば、好塩基球は、2型自然リンパ系細胞(ILC2)に対するシグナルを提供し、それによって、IL-5およびIL-13の産生を促進する(6、7)。さらに、ニューロンに由来するペプチドであるニューロメジンU(NMU)は、ILC2を直接的に活性化し、それによって、Nippostrongylus brasiliensis(Nb)に対する免疫を促進する(8、9)。しかしながら、2型炎症を制限し組織の完全性を促進するために免疫系と神経系とが通信するかどうかは、ほとんど定義されていない。
添付の配列表に列挙されている核酸配列およびアミノ酸配列は、37 C.F.R. 1.822に定義されるように、ヌクレオチド塩基については標準的な略字およびアミノ酸については3文字コードを使用して示されている。それぞれの核酸配列の一方の鎖のみが示されているが、相補鎖は、提示された鎖に対する任意の参照により含まれると理解される。
別途示されない限り、技術用語は、従来的な使用法に従って使用される。分子生物学における一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes VII, published by Oxford University Press, 1999、Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994、およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995、ならびに他の同様の参考文献において見出すことができる。
投与:対象に、任意の有効な経路によって、薬剤、たとえば、Nmb核酸分子またはタンパク質を提供することまたは与えることである。例示的な投与経路としては、注射(たとえば、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、もしくはCNSへの注射、たとえば、脊椎もしくは脳内への注射)、経口、鼻内、経皮、経膣、直腸、または吸入が挙げられるが、これらに限定されない。
好塩基球は、そのIL-4産生ならびにILC2およびTH2細胞を含む他の細胞型の活性化を促進する能力を介して、2型サイトカイン応答を増幅させることができる(2、5、10)。さらに、好塩基球増加は、蠕虫感染またはアレルギー性炎症の誘導後の2型サイトカイン媒介性炎症の一般的な特性である(2、10)。好塩基球応答は、2型炎症の特徴であるにもかかわらず、2型応答を調節することにおいてこれらの不可解な細胞が果たす役割は、議論を残したままである。たとえば、好塩基球集団は、Nb感染後に急速に拡大するが、これらの細胞の枯渇は、抗蠕虫免疫および寄生生物クリアランスにほとんどまたはまったく影響を有さない(2、11)。したがって、Nbに誘導される好塩基球は、寄生生物クリアランスに寄与していないが、他の特定されていない機能を行う可能性がある。
哺乳動物対象における障害、たとえば、炎症性障害、たとえば、2型サイトカインによって引き起こされる炎症性障害を処置するための方法が、本明細書において提供される。一部の例では、障害は、望ましくないインターロイキン-5(IL-5)および/またはIL-13活性に関連している。そのような障害の例は、表1に提供されており、アレルギー、気道障害(たとえば、喘息、副鼻腔炎、特発性肺線維症、鼻炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性食道炎、およびCOPD)、皮膚障害(たとえば、湿疹、アトピー性皮膚炎、および蕁麻疹様(urticarial))、および好酸球性障害(たとえば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性腸炎、好酸球性大腸炎、好酸球性喘息、好酸球性胃腸管障害(EGID)、好酸球性筋膜炎、EGPA、好酸球性肺障害、好酸球増加症候群(HES)、または好酸球性白血病)が挙げられる。1つの例では、処置される障害は、ホジキンリンパ腫である。したがって、そのような障害を有する哺乳動物対象、たとえば、ヒトまたは獣医学的対象は、開示される方法で処置することができる。
例示的なNmbデカペプチドは、配列番号1に示されており(ヒト)、そのバリアントは、配列番号3~37に示されている。一部の例では、Nmbタンパク質は、配列番号1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37のタンパク質配列を含むかまたはそれからなる。例示的なNmbコーディング配列は、配列番号2に示されている。一部の例では、Nmb核酸配列は、配列番号2の配列を含むかまたはそれからなり、これは、一部の例では、プラスミドまたはベクターの一部であり、一部の例では、プロモーター(たとえば、構成的プロモーター)に作動可能に連結している。
組換え発現されたNmbまたはNmcタンパク質の単離および精製は、従来的な手段、たとえば、分取クロマトグラフィーおよび免疫学的分離によって行うことができる。発現させた後、NmbまたはNmcタンパク質は、硫酸アンモニウム沈降、親和性カラム、カラムクロマトグラフィーなどを含む標準的な手順に従って精製することができる(概して、R. Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, N.Y., 1982を参照されたい)。少なくとも約90~95%の均質性の実質的に純粋な組成物が、本明細書において開示され、98~99%またはそれを上回る均質性が、医薬目的で使用され得る。
開示される方法および組成物において使用することができるNmbタンパク質には、本明細書に記載されるNmbペプチドの合成実施形態が含まれる。加えて、これらのペプチドのアナログ(非ペプチド有機分子)、誘導体(開示されるペプチド配列で開始することで得られる化学的に官能化されたペプチド分子)、およびバリアント(ホモログ)を、本明細書に記載される方法において利用することができる。本開示のそれぞれのNmbペプチドおよびNmcペプチドは、天然およびその他のL-および/またはD-アミノ酸のいずれかであり得る、アミノ酸の配列から構成される。
例示的なNmbコーディング配列は、配列番号2に示されている。一部の例では、NmbをコードするNmb核酸分子は、配列番号2の配列を含むかまたはそれからなる。一部の例では、Nmb核酸分子は、配列番号1のタンパク質またはそのバリアント(たとえば、上述のもの)をコードする。一部の例では、Nmb核酸配列は、配列番号2を含むかまたはそれからなり、これは、一部の例では、プラスミドまたはベクターの一部であり、一部の例では、プロモーター(たとえば、構成的プロモーター)に作動可能に連結している。
Nmbタンパク質(たとえば、配列番号1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質)、またはNmcタンパク質(たとえば、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質)、またはNmbタンパク質をコードする核酸(たとえば、配列番号2に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有する核酸分子、または配列番号1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、もしくは37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有するタンパク質をコードする核酸分子)、またはNmcタンパク質をコードする核酸(たとえば、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質をコードする核酸分子)を含む医薬組成物は、選択された具体的な投与様式に応じて、適切な薬学的に許容される担体(たとえば、水または生理食塩水)とともに製剤化され得る。そのような組成物は、開示される方法を使用して、神経障害を有する対象に投与することができる。1つの例では、医薬組成物は、注射、たとえば、皮膚、静脈、または筋肉への注射に好適である。
一部の例では、Nmbタンパク質(たとえば、配列番号1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質)、またはNmcタンパク質(たとえば、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質)、またはNmbコーディング配列(たとえば、配列番号2に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するもの)、またはNmcコーディング配列(たとえば、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を有するタンパク質をコードする核酸分子)は、1つまたは複数の他の薬剤、たとえば、炎症性障害または表1に列挙される他の障害の処置において有用なものなどと組み合わせて(たとえば、逐次的に、同時に、または同時期に)投与される。「組合せ投与」または「共投与」という用語は、活性剤の同時投与および逐次的投与の両方を指す。
開示される方法とともに使用することができる組成物もまた、提供される。1つの例では、組成物は、配列番号1に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有する単離されたNmbタンパク質、または配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有する単離されたNmcタンパク質と、リポソームとを含み、ここで、NmbまたはNmcタンパク質は、リポソームに封入されている。1つの例では、組成物は、(1)配列番号1に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有するNmbタンパク質、または配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の配列同一性を有するNmcタンパク質、および(2)細胞透過性ペプチドから構成される、Nmb融合タンパク質(またはそのような融合タンパク質をコードする核酸分子)を含む。1つの例では、組成物は、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を含む、単離された非天然のNmbタンパク質(配列番号1ではないもの)と、薬学的に許容される担体と、必要に応じてリポソームとを含む。1つの例では、組成物は、少なくとも1つの非天然のNmbタンパク質、たとえば、配列番号1ではない、配列番号3、4、5、6、11、12、13、14、20、22、26、27、28、29、30、31、32、35、36、もしくは37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を有するもの、および/または配列番号1ではない、配列番号26、27、29、35、もしくは36に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を有するものを含む。1つの例では、組成物は、(1)天然のNmbタンパク質(たとえば、配列番号1)、および(2)非天然のNmbタンパク質、たとえば、配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を含むもの(配列番号1ではないもの)を含む。1つの例では、組成物は、(1)配列番号3、4、6、7、9、10、11、12、14、15、および19のうちの1つまたは複数、ならびに(2)配列番号3、4、5、6、9、11、12、13、14、18、19、20、21、22、および23のうちの1つまたは複数を含む(ここで、組成物は、天然のNmbタンパク質、たとえば、配列番号1をさらに含み得る)。
材料および方法
この実施例は、以下の実施例において使用される材料および方法を提供する。
8~10週齢のC57BL(6)野生型(WT)、Mcpt8tm1(cre)Lksy、ROSA26iDTR、およびRag2KOマウスを、Jackson Laboratoryから購入した。これまでに説明されているように(Sullivan et al., Nat Immunol. 2011 Jun;12(6):527-35, 2011)、Mcpt8tm1(cre)LksyマウスをROSA26iDTRマウスと交配することによって、好塩基球枯渇マウスを得た。すべてのマウスを、特定の無病原体施設で維持した。
N. brasiliensis幼虫の維持、回収、感染、および単離のための方法を、これまでに説明されているように行った(Camberis et al., 2003, Animal model of Nippostrongylus brasiliensis and Heligmosomoides polygyrus. Current protocols in immunology / edited by John E. Coligan ... [et al.] Chapter 19:Unit 19.12.)。マウスに、皮下注射によって、約500のN. brasiliensis幼虫を感染させた。好塩基球枯渇のために、野生型および好塩基球枯渇マウスを、1日おきに0.375μgのジフテリア毒素で腹腔内処置し、マウスを、N. brasiliensis感染後3~7日目に殺処分した。ニューロメジンB処置のために、マウスに麻酔を行い、気管内注入により投与する50μLのPBS中に溶解させた10μgのニューロメジンB(MP Biomedicals)で処置した。抗体に媒介される好塩基球枯渇のために、Rag2欠損マウスに、N. brasiliensis感染後1日目、3日目、および5日目に、20μgの抗FceR1アルファ抗体(クローンMAR-1、eBioscience)または抗CD200R3抗体(クローンBa103、hycult biotech)で腹腔内処置を行った。
野生型マウスに、3日おきに8日間、200μLのPBS中の組換えIL-3(1μg)およびα-IL-3抗体(0.5μg)(BioLegend:クローンMP2-8F8)の組合せを(腹腔内)注射した。剖検において、脾臓の単一細胞懸濁液を調製し、好塩基球集団を、分取精製した。15,000個の好塩基球を、50μLのPBS中に再懸濁させ、感染後3日目、4日目、5日目、および6日目に、気管内注入によってそれぞれのマウスに移入した。
血管内in vivo染色プロトコールを、これまでに説明されているように行った(Laidlaw et al., Immunity 41:633-645, 2014)。簡単に述べると、マウスに、安楽死の5分前に、300μLのPBS中に希釈した3μgのCD200Rを標的とする蛍光標識化抗体(クローンOX110、eBioscience)を注射した。
剖検後のBAL採取のために、5mLのPBSを注射し、それぞれのマウスの気管から吸引し、採取後に、採取したBALの体積を記録した。BAL採取後に、肺を剖検で採取し、フローサイトメトリー分析のための単一細胞懸濁液をこれまでに説明されているように調製した(Jungblut et al., J Vis Exp 29:1266, 2009)。簡単に述べると、肺組織を、切り刻み、2.5%のFBS、コラゲナーゼD(2mg/mL、Roche)、およびDNAse I(80U/mL、Roche)を含有するHBSSにおいて、37℃で30分間インキュベートした。細胞懸濁液を、100μMのフィルターに通して濾過し、フローサイトメトリーによって分析した。さらに、肺組織切片を、リアルタイムPCRおよび組織学的分析のために採取した。
細胞を、eBioscienceまたはBD Biosciences製のモノクローナル抗マウス蛍光コンジュゲート抗体:B220(RA3-6B2)、c-Kit(ACK2)、CD3(145-2C11)、CD4(GK1.5)、CD5(53-73)、CD19(1D3)、NK1.1(PK136)、CD11b(MI/70)、CD11c(N418)、IgE(23G3)、FcεRI(MAR-1)、CD49b(DX5)、CD45(30-F11)、CD90(5E10)、CD127(A7R34)、F4/80(BM8)、γδTCR(eBioGL3)、Siglec-F(E50-2440)、Ly6G(1A8)、Ly6C(AL-21)、IL-5(TRFK5)、IL-13(eBio13A)、Ter-119(TER-119)で染色した。細胞内染色のために、細胞を白血球活性化カクテル、BD GolgiPlug(商標)(BD Biosciences)とともに、製造業者の説明書に従って、37℃で5時間インキュベートした。好塩基球は、CD45+CD3-CD19-FceR1+CD49b+として分析した。好酸球は、CD45+CD11b+Siglec-F+CD11c-として分析した。好中球は、生存CD45+CD11b+Ly6G+として分析した。ILC2は、CD45+CD3-CD19-CD11b-CD11c-NK1.1-B220-CD5-Ter-119- γδ TCR-CD90+CD127+IL-5+IL-13+として分析した。試料は、BD Fortessaフローサイトメーター(BD Biosciences)で取得し、FlowJoソフトウェア(v10.0.5、Tree Star)を使用して分析した。細胞分取は、FACSAriaII(BD Bioscience)を使用して行った。
肺細胞を、N. brasiliensis感染後7日目に、野生型マウスまたは好塩基球枯渇マウスの肺から単離した。ILC集団(CD45+Lin-CD90+CD127+)を、分取精製し、10,000個の細胞を100ng/mLのIL-2、IL-7、およびビヒクル(PBS)、または10μg/mLのニューロメジンBの存在下において、24時間培養した。IL-5およびIL-13は、ELISAによって無細胞上清において定量した。
肺組織の切片に由来するRNAを、TRIzol(Invitrogen)でのホモジナイズ、続いて、フェノール-クロロホルム抽出およびイソプロパノール沈降によって、単離した。cDNAを、Superscript逆転写酵素(Invitrogen)を用いて標準的なプロトコールに従って生成し、リアルタイプPCRのインプットとして使用した。リアルタイムデータを、内因性ハウスキーピング遺伝子としての機能を果たすβ-アクチンとともにSYBR Greenケミストリー(Biosystemsを適用)を使用して、ΔΔCT方法を使用して分析した。すべての反応は、ABI 7500 Fast Real-Time PCR System(Biosystemsを適用)で行った。試料を、ナイーブ対照に対して正規化した。Qiagenからの以下のQuantiTechプライマーアッセイを使用した:Mcpt1(QT00157864)、IL-4(QT00160678)、IL-5(QT00099715)、IL-13(QT00099554)、Mcpt8(QT00131565)、Nmb(QT00105945)、Nmbr1(QT00312494)、Muc5ac(QT01161104)。
酸素飽和を、MouseOx Plus(登録商標)(Starr Lifesciences Corp)を製造業者の説明書に従って用いて評価した。簡単に述べると、大腿部周辺の毛を、N. brasiliensis感染の1日前に除去し、マウスに5%イソフルランで麻酔を行い、酸素飽和を大腿部のセンサーを使用して、およそ5分間の間隔でモニタリングした。
結果を平均±平均の標準誤差として示す。統計学的分析は、GraphPad Prismバージョン6においてスチューデントt検定を使用して行った。
好塩基球は、蠕虫に誘導される炎症を調節する
好塩基球の存在下および非存在下において、Nbによって誘導される2型サイトカイン媒介性炎症のパラメーターを試験した。
好塩基球は、ILC2応答を負に調節する
実施例2において観察された肺病理の顕微鏡分析は、好塩基球枯渇マウスが、感染に誘導される好酸球応答を上昇させたことを示した。
好塩基球は、ILC2におけるNmbrの発現を促進する
好塩基球枯渇の作用が、獲得リンパ球とは独立して生じていることを確認するために、組換え活性化遺伝子(Rag2)欠損マウスを、好塩基球枯渇抗体Ba103で処置した。Ba103で処置したRag2-/-マウスは、対照マウスと比較して、Nbに誘導されるILC2応答の有意な上昇(図5A)および好酸球増加の上昇(図5B)を示した。まとめると、機能消失および機能獲得の両方のアプローチは、好塩基球が、Nb感染後の肺ILC2応答を負に調節することを示す。
Nmbは、2型サイトカイン応答を抑制する
Nmbが、2型サイトカイン応答の負の調節因子として作動するかどうかを判定するために、マウスに、Nippostrongylusを感染させ、組換え天然Nmb(配列番号1)で処置した。感染後7日目に、2型サイトカイン依存性炎症のパラメーターを、評価した。
Nmb処置は、アレルギー性気道炎症を抑制するのに十分である
ILC2応答は、アレルギー性炎症に関連する2型サイトカイン産生、好酸球増加、および粘液産生に対する主要な寄与因子である(14)。さらに、活性化されたILC2は、アレルギー性炎症の重要な調節因子であるTH2細胞の活性化において役割を果たす(13、14)。したがって、ILC2は、アレルギー性疾患の多数の形態を処置するために標的化することができる細胞集団の重大な治療可能性を表す。上記で提示されたデータは、Nmbが、寄生生物蠕虫感染の状況において、ILC2応答を阻害することができることを示す。Nmbが、アレルギー性炎症を処置するために用いられ得ることを示すために、以下の実験を行った。
Nmbタンパク質バリアント
上述の結果は、Nmbが、ILC2およびTH2細胞応答の両方の負の調節因子として作動し、たとえば、寄生生物感染および/またはアレルギー性気道炎症を有する対象において、2型サイトカイン媒介性炎症を低減するのに十分であることを実証する。したがって、Nmbは、2型サイトカイン媒介性炎症を低減させるために用いることができる。天然のNmbは、Nmb受容体に結合するその能力を介して作動する10量体ペプチド(配列番号1)である(15)。この例は、Nmbの様々な残基をアラニンと体系的に置き換えるアラニンスキャンの結果(表2)、および得られた、TH2細胞による2型サイトカイン産生を阻害するバリアントNmbペプチドの能力を示す。さらに、キャップをNmbの天然形態(配列番号1)に付加し、その生体活性をモニタリングした(図5A)。
ニューロメジンCタンパク質
一部の例では、開示される方法および組成物においてNmbタンパク質(またはそのバリアント)を使用する代わりに(またはそれに加えて)、ニューロメジンCタンパク質(またはそのバリアント)が、使用される。例示的な天然のニューロメジンCタンパク質は、GNHWAVGHLM(配列番号38)である。あるいは、ニューロメジンCをコードする核酸分子が、使用される。したがって、配列番号38に対して少なくとも少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を有するタンパク質、または配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を有する少なくとも1つのニューロメジンCタンパク質をコードする1つの核酸分子を、開示される方法において使用することができる。哺乳動物におけるこれまでの研究では、NmbおよびNmcが、共通の受容体と相互作用することができることが示唆されている(PMID 1720612)。したがって、NmcおよびNmbは、2型炎症を阻害することができる共通のシグナル伝達経路を開始し得る。
好塩基球は、Nmbr発現を調節する
肺ILC2によるNMBR発現は、好塩基球がNb感染の後に枯渇されると、低減される。好塩基球が、NMBRの発現を直接的に媒介するかどうか、またはそれらが、中間経路を通じて作動するかどうかを判定するために、ILC2をNb感染マウスの肺から分取精製し(7日目)、生存性サイトカインIL-2およびIL-7とともに培養した。さらに、ILC2を活性化された好塩基球、IL-4、またはIL-33とともに終夜培養した。続いて、NMBR発現を、培養後のフローサイトメトリー分析によってモニタリングした。得られたデータは、ILC2活性化を促進することが知られている(21、23、24)サイトカインであるIL-4またはIL-33で処置したILC2は、NMBR発現レベルの変化を示さなかったが、活性化された好塩基球とともに培養したILC2は、NMBRの発現の有意な増加を示した(図9)。まとめると、これらの結果は、活性化された好塩基球が、ILC2によるNMBR発現を直接的に調節するのに十分であることを実証する。
プロスタグランジンE2は、リンパ球におけるNMBRの発現を上方調節する
好塩基球が、リンパ球におけるNMBRの発現を調節する機序を十分に判定するために、ILC2をNMBまたはプロスタグランジンE2(PGE2)の存在下または非存在下において、生存性および活性化サイトカインの組合せとともに培養した。IL-25、IL-33、およびNMBの組合せは、ILC2によるNMBRの発現を上方調節することができなかったが、PGE2での処置は、NMBRのレベルの有意な上方調節をもたらした(図14)。これらのデータは、好塩基球(プロスタグランジンの十分に説明されている供給源)が、PGE2の放出を通じてNMBR発現を調節し得ることを示唆する。
Claims (42)
- 哺乳動物対象における障害を処置する方法であって、
前記対象に、治療有効量の、少なくとも1つのニューロメジンB(Nmb)タンパク質、または少なくとも1つのNmbタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸分子を投与するステップ
を含み、それによって前記障害を処置する、方法。 - 前記障害が、炎症性障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が、望ましくないインターロイキン-5(IL-5)および/またはIL-13活性と関連しており、治療有効量の1つもしくは複数のNmbタンパク質または1つもしくは複数のNmbタンパク質をコードする1つもしくは複数の核酸分子を投与することにより、IL-5および/またはIL-13活性を低減させ、それによって、前記障害を処置する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記障害が、アレルギー、好酸球性障害、または気道障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記気道障害が、喘息、副鼻腔炎、特発性肺線維症、鼻炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性食道炎、またはCOPDである、請求項4に記載の方法。
- 前記障害が、皮膚障害である、請求項1に記載の方法。
- 前記皮膚障害が、湿疹、アトピー性皮膚炎、または蕁麻疹である、請求項6に記載の方法。
- 前記障害が、表1に列挙されるものである、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNmbタンパク質が、配列番号26、27、29、35、36、1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、28、30、31、32、33、34、もしくは37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含むか、または前記少なくとも1つの核酸分子が、配列番号26、27、29、35、36、1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、28、30、31、32、33、34、もしくは37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含む少なくとも1つのNmbタンパク質をコードする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの核酸分子が、配列番号2に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの核酸分子が、プラスミドまたはウイルスベクターを含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターまたはアデノ随伴ウイルスベクターである、請求項11に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの核酸分子が、プロモーターに作動可能に連結している、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与するステップが、注射、経口投与、吸入投与、または局所投与を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物対象が、ヒト対象である、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療有効量の前記少なくとも1つのNmbタンパク質または少なくとも1つのNmbタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸分子が、医薬組成物中に存在する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与するステップが、前記治療有効量の前記少なくとも1つのNmbタンパク質または少なくとも1つのNmbタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸分子の少なくとも2回の別個の投与を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも2回の別個の投与が、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも1ヶ月間、少なくとも2ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、少なくとも6ヶ月間、少なくとも9ヶ月間、または少なくとも1年間離れている、請求項17に記載の方法。
- 前記投与するステップが、前記障害の発生から5分以内、10分以内、30分以内、1時間以内、2時間以内、3時間以内、4時間以内、5時間以内、6時間以内、12時間以内、24時間以内、48時間以内、72時間以内、96時間以内、1週間以内、2週間以内、3週間以内、4週間以内、1ヶ月以内、2ヶ月以内、または3ヶ月以内に生じる、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、治療有効量の別の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症を減少させるか、IL-5活性を減少させるか、IL-13活性を減少させるか、ILC2応答を減少させるか、好酸球増加を減少させるか、またはそれらの組合せを行う、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNmbタンパク質が、配列番号26、27、29、35、36、3、4、5、6、11、12、13、14、20、22、28、30、31、32、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%の配列同一性を含む非天然のNmbタンパク質である、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのNmbタンパク質が、配列番号26、27、29、35、または36に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%の配列同一性を含む非天然のNmbタンパク質である、請求項1から22のいずれか一項に記載の方法。
- 配列番号1に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を含む単離されたNmbタンパク質と、
リポソームと
を含む組成物であって、前記Nmbタンパク質が、前記リポソームに封入されている、組成物。 - 配列番号26、27、29、35、36、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、28、30、31、32、33、34、または37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の配列同一性を含む単離されたタンパク質(配列番号1ではない)と、
薬学的に許容される担体と
を含む組成物であって、
必要に応じて、リポソームを含み、前記タンパク質が、前記リポソームに封入されている、組成物。 - 配列番号1ではない、配列番号26、27、29、35、36、3、4、5、6、11、12、13、14、20、22、28、30、31、32、もしくは37に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含む少なくとも1つのタンパク質、および/または
配列番号1ではない、配列番号26、27、29、35、もしくは36に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含む少なくとも1つのタンパク質
を含む、組成物。 - 配列番号1のタンパク質をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記Nmbタンパク質またはタンパク質が、前記Nmbタンパク質またはタンパク質と、細胞透過性ペプチドとを含む融合タンパク質である、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法、または請求項24から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記気道障害が、特発性肺線維症またはCOPDであり、前記方法が、IL-13活性を減少させる、請求項5に記載の方法。
- 前記対象に、治療有効量の、少なくとも1つのニューロメジンC(Nmc)タンパク質、または少なくとも1つのNmcタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸分子を投与するステップをさらに含み、それによって前記障害を処置する、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物対象における障害を処置する方法であって、
前記対象に、治療有効量の、少なくとも1つのニューロメジンC(Nmc)タンパク質、または少なくとも1つのNmcタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸分子を投与するステップ
を含み、それによって前記障害を処置する、方法。 - 前記少なくとも1つのNmcタンパク質が、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含むか、または前記少なくとも1つの核酸分子が、配列番号38に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは100%の配列同一性を含む少なくとも1つのNmbタンパク質をコードする、請求項30または31に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害である、請求項31または32に記載の方法。
- 前記障害が、アレルギー、好酸球性障害、または気道障害である、請求項31から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記気道障害が、喘息、副鼻腔炎、特発性肺線維症、鼻炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性食道炎、またはCOPDである、請求項34に記載の方法。
- 前記障害が、皮膚障害である、請求項31または32に記載の方法。
- 前記皮膚障害が、湿疹、アトピー性皮膚炎、または蕁麻疹である、請求項36に記載の方法。
- 前記障害が、表1に列挙されるものである、請求項31から37のいずれか一項に記載の方法。
- Sprr2a2、Serpinb2、Il1b、Xist、およびTsixを含む第1の遺伝子セットのうちの1つまたは複数の発現を上方調節する、請求項1から5および28から38のいずれか一項に記載の方法。
- Hgs2、Nkg7、Klra7、P2rx7、Ly6c2、およびMcpt2を含む第2の遺伝子セットのうちの1つまたは複数の発現を下方調節する、請求項1から23および28から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が、炎症性障害であり、前記方法が、前記対象の肺における細胞浸潤レベルを低下させる、請求項1から23および28から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、治療有効量のプロスタグランジンE2(PGE2)を投与するステップをさらに含む、請求項1から23および28から41のいずれか一項に記載の方法。
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