KR102634568B1 - 천식과 copd 구별용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 천식과 copd의 구별 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천식과 COPD 구별용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 천식과 COPD의 구별 방법 등에 관한 것으로, 구체적으로 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 COPD 구별용 바이오마커 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 GWAS 분석을 통해 천식 환자, COPD 환자에서 유의한 차이를 나타내는 NMUR2 유전자, 및 SNP rs2961757을 발굴하였는 바, NMUR2 및 rs2961757을 이용하여 천식과 COPD를 구별할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 천식과 COPD 구별용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 천식과 COPD의 구별 방법 등에 관한 것으로, 구체적으로 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 COPD 구별용 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
천식은 기도 혹은 폐에 발병하는 만성 염증성 질환으로 복잡한 면역반응에 의해 일어난다. 여러 가지 자극에 의해 기도의 광범위한 협착이 발생하여 쌕쌕거리는 천명이나, 호흡곤란, 기침 등의 임상 증세들을 나타내며 자연히 혹은 치료에 의해 호전될 수 있다. 대부분의 천식은 현대사회에 흔히 일어나는 알레르기 질환으로 만성 기도 염증 외에도 알레르겐에 특이적인 면역글로불린 (Immunoglobulin E, IgE) 항체를 형성하거나, 기도점액의 과다 분비 및 기도과민성으로 인한 기도폐쇄 증상이 나타난다.
만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)에는 폐기종(emphysema), 만성기관지염(chronic bronchitis) 등이 포함된다. 이러한 만성폐쇄성폐질환은 흡연율 증가 및 평균 수명의 연장으로 인하여 발병률 및 사망률이 증가하는 추세로서, 우리나라에서 10대 사망 원인 중 하나이다. 만성폐쇄성폐질환 중 하나인 폐기종은 말초 기도 부위 폐포의 손상 및 말단 세 기관지의 폐포 간 공간 벽이 탄성을 잃고 파괴되어 비정상적으로 영구 확장됨으로써, 폐의 산소-이산화탄소 교환 능력이 감소되어 호흡 곤란이 발생하는 질환이다. 폐기종의 주요 원인은 흡연으로 알려져 있으나, 대기 오염이나 유해 작업 환경의 노출에 의해서도 생길 수 있으며, 호흡기 감염과 동반 시 진행 속도가 가속화되는 것으로 알려져 있다. 또한, 흡연에 의하여 폐포 내 대식세포 및 상피에서 다양한 사이토카인(cytokine) 및 케모카인(chemokine)의 분비가 유도되어 염증 반응이 활성화되면서 염증 관련 세포들에 의한 사이토카인/케모카인(TNF-α, IL-1βIL-8, MCP-1, IFN-γ 등), 활성산소종(reactive oxygen species; ROS) 등의 생성이 증가되고, 이로 인하여 단백질 분해효소들의 발현 증가 및 활성화로 인하여 조직 손상이 가속화되는 것으로 알려져 있다. 이러한 폐기종은 폐 구조가 비가역적으로 손상되는 질환으로 근원적 치료가 불가능하고, 현재 사용되는 치료제로는 염증 반응 완화를 위한 스테로이드 제제, 호흡곤란 작용 완화를 위한 기관지 확장제, 거담제 등 증상에 따른 대증적 치료 방법만이 사용되고 있는 실정이다.
천식은 이론에서는 진단하기 간단하지만 실제 임상에서는 진단하기 다소 어려운 질환이다. 병력이나 임상증상만으로 쉽게 진단을 내릴 수 없고 만성폐쇄성폐질환(COPD), 기관지 결핵, 폐암 등 기관지 폐쇄질환이나 성대질환, 기관지확장증, 세기관지염, 폐부종, 심부전, 호산구성 기관지염, 색전증, 정신불안증 등, 감별해야 하는 질환이 너무 많기 때문이다. 그중 천식과 가장 구별에 어려움이 있는 질환이 COPD이다. 천식과 COPD는 특히 60세 이후 흡연자에게서 중복되는 증상이 많아 감별 진단이 매우 어렵다고 알려져 있다. 대한천식알레르기학회도 지난 2011년 한국 성인 천식 진료지침 가이드라인을 발표하면서 두 질환을 구별하기 어렵다는 것을 명시하였다.
천식 진료지침 가이드라인에 따르면, 천식과 COPD는 기도염증을 포함하는 중요한 만성폐쇄성 기도질환이지만, COPD는 완전히 가역적이지 않은 기류 제한을 특징으로 유해한 입자나 기체에 대한 비정상적인 진행성의 폐의 염증반응과 관계있는 반면, 천식은 비교적 가역적인 기도 폐쇄 반응을 나타낸다. 하지만, 흡연과 같은 유해인자에 노출된 천식환자는 고정된 기류제한과 ‘천식양’의 염증 및 ‘만성폐쇄성폐질환양’의 염증을 함께 보일 수 있다. 40세 이상의 흡연가에서 중등도 또는 중증 천식환자는 실제로 기도폐쇄가 있지만 현장에서는 가역적이고 진행되는 경우가 아닐지라도 기도폐쇄가 고정되고 진행되는 사례도 있어, 더욱 천식과 COPD의 구별이 어려운 실정이다. 이같이 양 질환의 구분이 어려움에도 불구하고, 천식과 COPD는 그 치료법이 상이하여, 명확한 질환의 구별이 필요한 실정이다.
현재까지는 천식과 COPD를 구별하기 위해 가역적인 기도폐쇄를 확인하는 방법으로, 1초 강제호기량 및 최고 호기 유속(PEFR)을 측정하고, 기관지유발시험 등을 통해 기도폐쇄의 가역적인지 여부를 조사하고 있으나, 아직까지 천식과 COPD를 명확히 감별진단하는 확진적인 검사는 없는 실정이다. 이에 천식과 COPD의 명확한 구별의 필요성이 대두되고 있다.
대한내과학회지: 제 75 권 부록 2 호 2008, 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 천식의 표준진단법
이에, 본 발명자들은 천식 환자, COPD 환자, 및 정상인의 시료에서 단일염기다형성(SNP)을 분석한 결과, rs2961757이 정상대조군과 천식/COPD에서 유의한 차이를 나타냄을 확인하였으며, 상기 rs2961757이 가장 가깝게 위치한 유전자 NMUR2(Neuromedin U receptor 2)도 천식 및 COPD 환자에서 상반되는 양상을 나타내, NMUR2를 이용하여 천식과 COPD를 구별할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD) 구별용 바이오마커 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피검체로부터 채취한 시료에서
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 단계; 또는
NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치한 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 단계를 포함하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD) 구별용 바이오마커 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는
dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 피검체로부터 채취한 시료에서
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 단계; 또는
NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치한 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 단계를 포함하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 피검체로부터 채취한 시료에서
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 단계; 또는
NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치한 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 단계를 포함하는, 천식과 COPD의 구별 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 mRNA, 또는 SNP를 검출하는 물질은 프라이머, 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 단백질을 검출하는 물질은 압타머, 또는 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 NMUR2 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 NMUR2의 mRNA는 서열번호 2의 염기 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 키트는 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하고; NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 키트는 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하거나;
상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 비액, 객담, 관절낭액, 양수, 복수, 자궁경부 분비물, 질 분비물, 소변 및 뇌척수액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는
dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는 조성물의 천식과 COPD의 구별을 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는
dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는 조성물의 천식과 COPD 구별을 위한 제제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명자들은 GWAS 분석을 통해 천식 환자, COPD 환자에서 유의한 차이를 나타내는 NMUR2 유전자, 및 SNP rs2961757을 발굴하였는 바, NMUR2 및 rs2961757을 이용하여 천식과 COPD를 구별할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 한국 데이터 세트에서 천식-COPD 전장 유전체 연관 분석(GWAS)의 워크플로우를 나타낸 것이다. 천식, COPD, 및 정상대조군에 대해 다중 표준 품질 관리를 수행함으로써 특이값을 나타내는 SNP 및 대상체를 제외하는 과정을 나타내었다.
도 2는 한국 데이터 세트의 GWAS 결과를 나타낸 것으로, 좌측은 염색체 1부터 22까지의 SNP에 대한 우도비 검정(LRT)의 맨하탄 플롯을 나타낸 것이고, 우측은 800kb 영역의 확장 맨하탄 플롯으로, 유전형 및 대체된 SNP를 나타낸 것이다. 가장 유의미한 SNP인 rs2961757은 보라색으로 표시하였다.
도 3은 천식, COPD, 및 정상대조군에 대한 rs2961757의 유전자형 빈도를 나타낸 것이다.
도 4는 대상 영역의 천식 및 COPD의 SNP 연관성을 나타낸 것이다. 상단 박스는 타겟 영역에 위치한 코딩 유전자를 나타내며, 가운데 박스는 SNP의 계수를 의미한다. 빨간색과 파란색 도형은 각각 천식과 정상대조군, COPD와 정상대조군 사이의 SNP 계수를 나타낸다. 하단의 타일 그래프는 유전형분석된 SNP 간의 상관 관계를 나타내며, 상관성이 있을수록 짙은 붉은색으로 표시된다.
도 5는 U-BIOPRED 데이터 세트 상 천식 환자의 NMUR2 유전자의 RNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다. 좌측은 천식과 정상대조군 사이의 NMUR2의 로그강도를 히스토그램화한 것으로, 노란색 막대는 천식 군에서의 NMUR2의 발현 수를 나타내며, 파란색 박스는 정상대조군의 발현 수를 나타낸다. 우측은 천식과 정상대조군 사이의 NMUR2의 로그 강도를 박스 플롯으로 나타낸 것이다.
도 2는 한국 데이터 세트의 GWAS 결과를 나타낸 것으로, 좌측은 염색체 1부터 22까지의 SNP에 대한 우도비 검정(LRT)의 맨하탄 플롯을 나타낸 것이고, 우측은 800kb 영역의 확장 맨하탄 플롯으로, 유전형 및 대체된 SNP를 나타낸 것이다. 가장 유의미한 SNP인 rs2961757은 보라색으로 표시하였다.
도 3은 천식, COPD, 및 정상대조군에 대한 rs2961757의 유전자형 빈도를 나타낸 것이다.
도 4는 대상 영역의 천식 및 COPD의 SNP 연관성을 나타낸 것이다. 상단 박스는 타겟 영역에 위치한 코딩 유전자를 나타내며, 가운데 박스는 SNP의 계수를 의미한다. 빨간색과 파란색 도형은 각각 천식과 정상대조군, COPD와 정상대조군 사이의 SNP 계수를 나타낸다. 하단의 타일 그래프는 유전형분석된 SNP 간의 상관 관계를 나타내며, 상관성이 있을수록 짙은 붉은색으로 표시된다.
도 5는 U-BIOPRED 데이터 세트 상 천식 환자의 NMUR2 유전자의 RNA 발현 분석 결과를 나타낸 것이다. 좌측은 천식과 정상대조군 사이의 NMUR2의 로그강도를 히스토그램화한 것으로, 노란색 막대는 천식 군에서의 NMUR2의 발현 수를 나타내며, 파란색 박스는 정상대조군의 발현 수를 나타낸다. 우측은 천식과 정상대조군 사이의 NMUR2의 로그 강도를 박스 플롯으로 나타낸 것이다.
본 발명의 일 실시예에서는 천식 환자와 COPD 환자의 특성을 확인한 결과, 천식 환자의 경우 여성의 비율이 높고, COPD 환자의 경우 흡연과의 연관성이 높음을 확인하였다(실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는 한국 환자의 데이터를 기반으로 전장 유전체 연관성 분석을 실시한 결과, rs2961757이 천식 및 COPD와 유의한 연관성이 있음을 확인하였으며, 특히 천식에서 소수 대립유전자 T의 빈도가 COPD 환자와 비교하여 높은 것을 확인하였다(실시예 2 및 3 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 천식과 COPD가 유전성이 있는 질환인지 확인한 결과, 양 질환 모두 유전적 요인에 의해 발병할 수 있음을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는 천식 환자, COPD 환자, 및 정상대조군에서 NMUR2 유전자의 발현을 분석한 결과, 천식과 COPD 환자에서 NMUR2 유전자의 발현 양상이 반대로 나타나는 것을 확인하였다(실시예 5 참조).
따라서, 본 발명자들은 rs2961757 및 상기 SNP가 근접하게 위치한 유전자 NMUR2를 이용하여 천식과 COPD를 구별할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명의 바이오마커 조성물을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태로서, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD) 구별용 바이오마커 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 조성물로서, 상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, “폴리뉴클레오티드(polynucleotide)” 또는 “핵산”은 단일 또는 이중 가닥의 형태로 된 데옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid, DNA) 또는 리보핵산(ribonucleic acid, RNA)를 말한다. 다른 제한이 없는한, 자연적으로 생성되는 뉴클레오티드와 비슷한 방법으로 핵산에 혼성화되는 자연적 뉴클레오티드의 공지된 아날로그도 포함된다. 일반적으로 DNA는 아데닌(adenine, A), 구아닌(guanine, G), 시토신(cytosine, C), 티민(thymine, T) 등 네 가지 염기로 구성되어 있으며, RNA는 티민 대신 우라실(Uracil, U)을 가지고 있다. 핵산 이중 가닥에서 A는 T 또는 U, C는 G 염기와 수소결합을 이루는데, 이러한 염기의 관계를 ‘상보적(complementary)'이라고 한다.
본 명세서에서, 유전자의 변이를 표기할 때 ’c.'은 단백질 코딩 부위의 변이를 의미하며, ‘(염기 위치)(염기일문자)(기호 >)(염기일문자)’는 해당 염기 위치에서 선행 표기된 염기가 후행 표기된 염기로 치환된다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, ‘다형성(polymorphism)’이란 유전적으로 결정된 집단 내에서 2 이상의 대체적 서열 또는 대립형질(또는 대립유전자)의 발생을 의미하며, ‘단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)'은 하나의 염기의 다형성을 의미한다. 구체적으로 유전체에서 단일염기(A, T, C 또는 G)가 종의 멤버들 간 또는 한 개체(individual)의 쌍 염색체 간에 발생하는 DNA 서열의 다양성을 의미한다. 예를 들어, 서로 다른 개체의 세 개의 DNA 단편들(예를 들어 AAGT[A/A]AG, AAGT[A/G]AG, AAGT[G/G]AG)처럼 단일염기에서 차이를 포함하는 경우, 두 개의 대립유전자(A 또는 G)라고 부르며, 일반적으로 거의 모든 SNP는 두 개의 대립 유전자를 가진다. 또한 SNP가 특정 질환과 유전적으로 밀접하게 연관되어 있는 경우에는, SNP는 확인된 정상인(normal) 또는 야생형(wild-type, WT) 개체 또는 대립유전자와 비교하여 특정 위치의 하나의 염기에 변이가 발생한 것을 의미하기도 한다.
한편, 'mRNA(messenger RNA 또는 전령 RNA)'는 단백질 합성 과정에서 특정 유전자의 염기서열의 유전 정보를 리보솜(ribosome)으로 전달하여 폴리펩티드 합성(단백질 번역, translation)의 청사진 역할을 하는 RNA이다. 유전자를 주형(template)으로 하여 단일 가닥의 mRNA가 전사(transcription) 과정을 통하여 합성된다.
본 명세서에서 '단백질'은 '폴리펩타이드(polypeptide)' 또는 '펩타이드(peptide)'와 호환성 있게 사용되며, 예컨대, 자연 상태의 단백질에서 일반적으로 발견되는 바와 같이 아미노산 잔기의 중합체를 말한다.
본 명세서에 사용된 아미노산의 일문자(삼문자)는 생화학 분야에서의 표준 약어 규정에 따라 다음의 아미노산을 의미한다: A(Ala): 알라닌; C(Cys): 시스테인; D(Asp): 아스파르트산; E(Glu): 글루탐산; F(Phe): 페닐알라닌; G(Gly): 글라이신; H(His): 히스티딘; I(IIe): 이소류신; K(Lys): 라이신; L(Leu): 류신; M(Met): 메티오닌; N(Asn): 아스파라진; O(Ply): 피롤라이신; P(Pro): 프롤린; Q(Gln): 글루타민; R(Arg): 아르지닌; S(Ser): 세린; T(Thr): 쓰레오닌; U(Sec):셀레노시스테인; V(Val): 발린; W(Trp): 트립토판; Y(Tyr): 타이로신.
본 명세서에 표기되는 ‘(아미노산 일문자)(아미노산 위치)(아미노산 일문자)’는 천연형 단백질(wild-type protein)의 해당 아미노산 위치에서 선행 표기된 아미노산이 후행 표기된 아미노산으로 치환된다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "상보적(complementary)"은 소정의 혼성화 또는 어닐링 조건, 구체적으로는 생리학적 조건 하(세포 내)에서 핵산 분자 내 타겟팅 모이어티가 타겟(예컨대, 본 발명의 SNP)에 선택적으로 혼성화할 정도로 충분히 상보적인 것을 의미하는 것으로 하나 또는 그 이상의 미스매치(mismatch) 염기서열을 가질 수 있으며, 실질적으로 상보적(substantially complementary) 및 완전히 상보적(perfectly complementary)인 것을 모두 포괄하는 의미를 가지며, 보다 구체적으로는 완전히 상보적인 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 천식은 만성 기관지염과 폐기종인 COPD(Chronic obstructive pulmonary disease)와는 구별되는 것으로서, COPD는 비교적 장시간에 걸쳐서 나타나는 호흡곤란 증상이 있으며, 점진적으로 악화되는 특성이 있으며, 현저한 기도 폐쇄 증상이 나타나며, 이런 기도 폐쇄 증상이 돌이킬 수 없는 비가역적인 요소를 나타내는 반면, 천식은 여러가지 자극에 대한 기도의 과민반응 및 염증성 반응을 나타내며, 기도 폐쇄를 일으키지만 만성 폐쇄성 폐질환으로 분류하지 않으며, 기도 폐색이 나타나더라도 치료에 의해 혹은 자연히 소실되는 가역적인 특징이 있다는 점에서 차이가 있다.
본 발명에 있어서, “바이오마커”란 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나 치료반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정이 가능한 표지자로서, “천식과 COPD 구별용 바이오마커”란 천식과 COPD의 구별이 필요한 대상체의 생물학적 시료에서 천식과 COPD를 구분하여 진단할 수 있는 세포, 단백질, DNA, RNA, 대사 물질 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, NMUR2(Neuromedin U receptor 2, Gene ID:56923) 유전자는 NCBI Reference Sequence: XM_011537670.2의 염기서열을 포함하거나, 이루어진 것일 수 있으며, NMUR2 단백질은 NCBI Reference Sequence: XP_011535972.1의 아미노산서열을 포함하거나, 이루어진 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, SNP rs2961757은 염색체 5 상의 151936718번째 염기가 G에서 T로 치환된 것이다.
상기 SNP rs2961757은 서열번호 3의 염기서열 상에 위치할 수 있다. 상기 언급된 서열번호 3의 염기서열은 본 발명에 따른 SNP 위치에 해당하는 염기를 r로 표시하고, 상기 SNP 위치를 기준으로 하여, 5' 방향의 서열 10 nt, 3' 방향의 서열 10 nt를 표시한 것이다. 예를 들어, 서열번호 3(rs_id, rs2961757)의 염기서열은 SNP 위치를 r로 표시하고 이를 기준으로 각각 10 nt 길이의 염기서열을 양쪽으로 표시한 것으로서, 총 길이 21 nt의 서열이 표시된 것이다. 또한, r로 표시한 염기가 예를 들어, 다수 대립유전자인 T 또는 소수 대립유전자인 C로 확인된 경우 서열목록의 식별번호 <223> 항목에 r = t or c로 표시하였다. 상기 서열번호 3의 염기서열은 개체, 특히 인간에서 SNP의 위치를 특정하기 위한 목적으로 사용되는 것이며, 따라서 상기 서열번호 3의 염기서열이 갖는 길이나 표시한 범위에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 NMUR2 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 NMUR2의 mRNA는 서열번호 2의 염기 서열을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다
본 발명에 있어서, “진단”은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 천식과 COPD를 구별하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “검출”이란 목적하는 물질의 존재(발현) 여부를 측정 및 확인하는 것, 또는 목적하는 물질의 존재 수준(발현 수준)의 변화를 측정 및 확인하는 것을 모두 포함하는 의미이다. 같은 맥락에서, 본 발명에서 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 측정하는 것은 발현 여부를 측정하는 것(즉, 발현 유무를 측정하는 것), 또는 질적, 양적 변화 수준을 측정하는 것을 의미한다. 상기 측정은 정성적인 방법(분석)과 정량적인 방법을 모두 포함하여 제한 없이 수행될 수 있다. 상기 유전자, 이의 mRNA, 또는 단백질의 존재 여부 측정에 있어서 정성적 방법과 정량적 방법의 종류는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에서 기술한 실험법들이 이에 포함된다.
본 발명에 있어서, "기도 과민성"이란 기도가 정상인이면 반응을 보이지 않을 미약한 자극에도 예민하게 반응하여 일정한 증세를 나타내는 것을 말한다. 이러한 과민성은 특정자극에 대한 항원항체반응에 의한 알레르기와 아나필락시스 및 항원항체 반응에 의하지 않는 특이체질에서 나타나는 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 mRNA, 또는 SNP를 검출하는 물질은 프라이머, 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질을 검출하는 물질은 압타머, 또는 항체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, “프라이머(primer)”란 DNA 합성의 개시점(starting point)으로 작용하는 짧은 단일가닥 올리고뉴클레오티드(single strand oligonucleotide)이다. 프라이머는 적합한 완충액(buffer)와 온도 조건에서 주형(template)인 폴리뉴클레오티드에 특이적으로 결합하고, DNA 중합효소가 프라이머에 주형 DNA에 상보적인 염기를 갖는 뉴클레오사이드 트리포스페이트를 추가하여 연결함으로써 DNA가 합성된다. 프라이머는 일반적으로 15 내지 30개의 염기서열로 이루어져 있으며, 염기 구성과 길이에 따라 주형 가닥에 결합하는 온도(melting temperature, Tm)가 달라진다. 프라이머의 서열은 주형의 일부 염기 서열과 완전하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, DNA 합성을 통해 mRNA 또는 cDNA의 특정 구간을 증폭하여 mRNA의 양을 측정하려는 목적에 맞는 길이와 상보성을 갖는 것이면 충분하다. 따라서 본 발명에서 상기 유전자 또는 이의 mRNA의 cDNA 또는 genomic DNA의 염기서열을 참조하여 프라이머 쌍을 용이하게 디자인할 수 있다. 상기 증폭 반응을 위한 프라이머는 증폭하고자 하는 mRNA의 특정 구간의 양쪽 끝부분의 주형(또는 센스, sense)과 반대편(안티센스, antisense)에 각각 상보적으로 결합하는 한 세트(쌍)으로 구성된다.
본 발명에 있어서, “프로브(probe)”는 특정 유전자의 mRNA나 cDNA(complementary DNA), DNA 등에 특이적으로 결합할 수 있는 짧게는 수개 내지 길게는 수백 개의 염기(base pair) 길이의 RNA 또는 DNA 등 폴리뉴클레오티드의 단편을 의미하며, 표지(labeling)되어 있어서 결합하는 대상 mRNA나 cDNA의 존재 유무, 발현양 등을 확인할 수 있다. 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 기술에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 프로브는 대립형질(또는 대립유전자, allele)을 검출하기 위한 진단 방법 등에 사용될 수 있다. 상기 진단 방법에는 서던 블롯 등과 같은 핵산의 혼성화에 근거한 검출 방법들이 포함되며, DNA 칩을 이용한 방법에서 DNA 칩의 기판에 미리 결합된 형태로 제공될 수도 있다.
본 발명에서, 프라이머 또는 프로브는 포스포아미다이트(phosphoramidite) 고체지지체 합성법이나 기타 널리 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 또한 프라이머 또는 프로브는 검출하고자 하는 표적이 되는 폴리뉴클레오티드와의 혼성화를 방해하지 않는 범위에서 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 다양하게 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들면 하전되지 않은 연결체(예: 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등) 또는 하전된 연결체(예: 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등), 그리고 형광 또는 효소를 이용한 표지물질(labeling material)의 결합 등이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 프라이머 또는 프로브는 상기 SNP 또는 NMUR2의 mRNA를 검출할 수 있는 것이라면 특정 서열로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, "압타머(aptamer)"란 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)을 의미하며, SELEX(Systematic Evolution of Ligands of Exponential enrichment)라는 방법으로 원하는 다양한 목적 물질(단백질, 당, 염색물질, DNA, 금속이온, 세포 등)에 대한 압타머를 개발할 수 있다. 상기 압타머는 NMUR2 단백질을 검출할 수 있는 것이라면 특정 압타머의 종류로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, “항체(antibody)”란 항원성 부위에 대해서 지시되어 특이적으로 결합하는 단백질 분자를 의미한다. 항체는 당업계에서 통상적으로 실시되는 방법들, 예를 들어, 융합 방법, 재조합 DNA 방법, 또는 파아지 항체 라이브러리 방법 등에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체의 단편은 인간, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 또는 낙타 등을 포함한, 상이한 유기체에서 유래될 수 있으며, 예컨대 단클론 또는 다클론 항체, 면역학적으로 활성인 단편, 항체 중쇄, 인간화 항체, 항체 경쇄, 유전자 조작된 단일쇄 Fν 분자, 또는 키메릭 항체 등일 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 항체는 NMUR2 단백질을 검출할 수 있는 것이라면 특정 항체의 종류로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 키트를 제공한다.
본 발명에 있어서, “키트”는 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함함으로써, 천식과 COPD를 구별할 수 있도록 하는 도구를 의미한다. 본 발명의 키트에는 상기 유전자, mRNA, 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 물질 외에도 이들의 검출 방법에 통상적으로 필요한 다른 구성성분, 조성물, 용액, 장치 등이 포함될 수 있다. 이때, 상기 유전자, mRNA, 또는 단백질의 발현 수준을 검출하는 물질은 1회 이상 횟수에 제한 없이 작용시킬 수 있으며, 각 물질을 적용하는 선후에는 제한이 없고, 각 물질의 적용은 동시에 진행될 수도 있고 미시에 진행될 수도 있다.
본 명세서에서, 상기 키트는 RT-PCR 키트 또는 마이크로어레이 칩 키트일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 키트는 약물 과민반응의 진단용 마커인 SNP 마커를 증폭을 통해 확인하거나, SNP 마커의 발현 수준을 mRNA의 발현 수준을 확인함으로써 약물 과민반응의 발병을 예측 또는 조기 진단할 수 있다.
상기 RT-PCR 키트는 상기 SNP 부위를 포함하는 핵산을 증폭할 수 있는 각각의 프라이머 쌍을 포함할 수 있으며, 그 외 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-중합효소 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-물(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한 정량대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
상기 마이크로어레이 칩 키트는 상기 SNP 부위를 포함하는 핵산이 고정화되어 있는 기판을 갖는 마이크로어레이를 포함할 수 있다. 상기 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브를 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다. 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 키트는 컨테이너; 설명서; 및 상기 NMUR2 mRNA, 또는 단백질의 발현 수준이나 SNP를 검출하는 물질을 포함할 수 있다. 상기 컨테이너는 상기 물질을 포장하는 역할을 할 수 있고, 보관 및 고정하는 역할을 할 수도 있다. 상기 컨테이너의 재질은 예컨대, 플라스틱, 유리병 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 키트는 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하고; NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 키트는 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 피검체로부터 채취한 시료에서
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 단계; 또는
NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치한 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 단계를 포함하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하거나;
상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, “발현”은 폴리펩티드(polypeptide)가 구조 유전자로부터 생산되는 과정을 지칭한다. 상기 과정은 유전자의 mRNA로의 전사, 및 이러한 mRNA의 폴리펩티드(들)로의 해독을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 mRNA를 검출하기 위한 방법으로는, 당업계에 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 예컨대 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR, quantitative PCR, quantitative real-time PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 서던 블롯팅(southern blotting), 노던 블롯팅(Northern blotting), 및 DNA 칩으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준을 검출하기 위한 방법으로는, 당업계에 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 예컨대 웨스턴블롯팅, 엘라이자(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 SNP를 검출하기 위한 방법으로는 당업계에 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 예컨대 시퀀싱(sequencing), 엑솜 시퀀싱(exome sequencing), 마이크로어레이에 의한 혼성화(microarray hybridization), 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹대립유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization), PCR 연장 분석 및 Taqman 기법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방법으로 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, “피검체”는 천식과 COPD를 구별하기 위한 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에 있어서, “시료”는 천식과 COPD를 구별하고자 하는 피검체로부터 채취된 것이라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 생검 등으로 얻어진 세포나 조직, 혈액, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 뇌척수액, 각종 분비물, 소변, 대변 등일 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 시료는 기관지 생검 조직, 기관지 상피, 비강 조직, 및 폐 조직으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 시료는 검출에 사용하기 전에 전처리할 수 있다. 예를 들어, 균질화(homogenization), 여과, 증류, 추출, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, “포함하는” 이라는 용어가 사용될 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명 전체에서 사용되는 정도의 용어 “~(하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~ 를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험방법
발견 데이터
서울아산병원(AMC), 강원대학교병원(KNUH), 서울대학교병원 강남센터(SNUH) 3개 병원에서 7,828명의 피험자를 모집하였다. 모든 피험자는 1,391명의 천식 환자, 1,091명의 COPD 환자 및 5,346명의 대조군으로 구성되었다. 1,391명의 천식 환자 중 1,295명의 천식 환자와 96명의 천식 환자에 대한 정보는 AMC와 서울대학교로부터 얻었으며, 1,091명의 COPD 환자에 대한 정보 중 816명은 KNUH에서, 275명은 SNUH에서 얻었다. AMC에서 천식 환자는 (1) 18세 이상인지; (2) 호흡곤란, 쌕쌕거림, 또는 기침과 같은 증상이 3개월 이상 지속되는지; (3) 기도 가역성 유발 시험을 통해 16mg/MI(PC20)의 메타콜린 용량으로 1초 동안 강제 호기량(FEV1)이 20% 감소거나, 기관지 확장제인 속효성 베타-아고니스트의 흡입 후 FEV1이 12% 또는 최소 200ml 증가하는 기도 과민성을 나타내는지 여부를 확인함으로써 결정하였다. SNUH에서는 “천식을 진단받은 적이 있습니까?”나, “천식 약을 한 번 이상 복용한 적이 있습니까?”에 대한 질문에 “예”라고 응답한 96명의 환자가 선별되었다. AMC와 SNUH에서 천식과 COPD를 동시에 진단받은 환자는 매우 적었으며, 그들은 분석에서 제외하였다. COPD 환자는 (1) 40세 이상; (2) 폐활량 측정에 의해 측정된 기관지 확장제 처리 전후의 FEV1/강제 폐활량(FVC)가 0.7 미만; (3) 천식으로 진단되지 않은 환자가 선별되었다. 대조군 5,346명 중 AMC, KNUH, SNUH 출신이 각각 5,302명, 275명, 96명이었다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공했으며 본 연구는 AMC(2019-1676), KNUH(2015-08-010-021) 및 서울대학교(H-2005-209-1127)의 기관 검토 위원회(IRB)의 승인을 받았다.
재현 데이터(Replication data)
재현 연구를 위해 UK Biobank 데이터(UKB)를 사용하였다. UKB는 질병의 유전적 소인과 환경 노출의 기여를 조사하는 것을 목적으로 하는 영국의 대규모 장기 바이오뱅크 데이터이다. 데이터로서 영국인, 다른 모든 백인 및 아일랜드 사람들을 고려하였다. 한편, (1) 키 데이터가 없는 경우; (2) 2개 이상의 폐 기능 검사 결과가 없는 경우; (3) 미국 흉부 학회(ATS) 품질 관리(QC)를 통과하지 않은 경우는 데이터에서 제외하였다. UKB의 천식 기준에 의하면 (1) '연령 천식 진단' 항목에 대한 기록이 있는 사람으로, (2) '자가 보고된 비암 질환 코드'에 대해 '1111'을 가지고 있어야 한다. 한편, COPD 기준에 의하면 (1) FEV1/FVC 비율 < 0.7; 또는 (2) '의사가 진단한 연령 COPD'에 대한 기록이 있어야 하며, (3) '자가 보고된 비암 질환 코드'에 대해 '1112'가 있어야 한다. UKB에서는 13,475명의 천식 환자, 7,822명의 COPD 환자 및 109,871명의 대조군이 재현 연구를 위해 고려되었다.
유전형 분석(Genotyping), 대체(imputation) 및 품질 관리
발견 분석의 대상체는 Korea Biobank Array(Korean Chip이라고 함)에 의해 유전형질 분석되었다. 변이는 Best Practices 단계에서 분석(call, 이하 콜)되었다. 배치 효과를 최소화하기 위해, K-medoid 클러스터링 기반 방법으로 유전자형 콜 및 업스트림 품질 관리를 수행하였다. SNP 및 대상체의 품질 관리는 PLINK 및 ONETOOL로 수행하였다. SNP는 다음 조건 중 하나라도 충족되면 제외하였다: (1) 유전자형 Call rate 95% 미만; 또는 (2) 하디-바인베르크 평형(HWE) 검정에 대한 p-값이 1 × 10-5 미만. 또한, 대상체는 다음과 같은 경우, 제외되었다: (1) X 염색체 동형 접합성이 0.2 초과, 0.8 미만인 경우, (2) 유전자형 Call rate 95% 미만; 또는 SNP의 이형접합률이 평균 이형접합률±3 표준 편차를 벗어나는 경우. 각 클러스터에 품질 관리를 적용한 다음 풀링된 샘플에 대해서는 동일한 품질관리를 수행하였다. 품질 관리 과정은 도 1에 개략적으로 나타내었다.
또한 Pearson 카이제곱 검정을 사용하여 클러스터 간 결측률, HWE 및 MAF(소수 대립유전자 빈도)를 비교하였다. Pearson 카이-제곱 검정에 대해 1x10-5 미만의 P-값을 갖는 SNP는 폐기하였다. 품질관리 과정을 거친 후 8,903명의 피험자와 649,085명의 SNP가 남았으며 이를 대체(imputation)에 사용하였다.
대체는 Michigan 대체 서버(https://imputationserver.sph.umich.edu)를 사용하여 수행하였다. Haplotype Reference Consortium 릴리스 v1.1을 사용했으며 '유럽인이 아닌' 또는 '혼합' 인종만을 고려하였다. Eagle V 2.4 및 Minimac4를 사용하여 사전 단계화(Pre-phasing) 및 대체를 수행하였다. 대체 과정 후, (1) Rsq < 0.3, (2) 중복이 있는 경우, (3) 누락된 유전자형 비율이 > 0.05, (4) HWE에 대한 P-값 < 1×10-5인 경우, (5) MAF < 0.05인 경우, 대체된 SNP를 제외하였다. 또한, IBS(identity-by-descent) > 0.9 및 주성분(PC) 점수가 5xIQRPC 외부에 있는 대상체도 제외하였다. 최종적으로, 1,391명의 천식, 1,091명의 COPD 및 5,346명의 대조군에 대한 4,933,459개의 SNP를 분석에 사용하였다.
전장 유전체 관련 분석(GWAS; Genome-wide association study)
천식, COPD, 및 대조군 세 그룹 간의 유전체 차이를 알기 위해 SNP와 Rex(Version 3.0.3)에 대한 일반화된 로짓 연결 기능과 함께 R 패키지 'nnet'의 'multinom' 기능을 사용하여 다항 로지스틱 회귀를 수행하였다. 연령, 성별 및 20개의 주성분 점수가 공변량으로 포함되었다. 또한, 하기와 같은 완전 모형(full model) 및 축소 모형(reduced model)을 사용하고, 2 자유도(degrees of freedom)를 갖는 카이-제곱 분포를 따르는 우도비 테스트(LRT)를 수행하여 전장 유전체 내의 유의미한 SNP를 식별하였다.
[완전 모형]
[축소 모형]
카이제곱 검정에 대한 귀무가설에서 β1 Asthma=β1 COPD=0이며, β1 Asthma와 β1 COPD가 모두 0이 아닌 경우의 SNP는 다면발현 효과(pleiotropic effects)가 있다고 가정하였다. 또한 천식(또는 COPD) 환자와 대조군 간의 유의한 차이를 테스트하기 위해 Wald 테스트를 수행하였다.
유전적 유전성 및 상관관계 평가
천식과 COPD의 SNP 유전 가능성과 발견 및 재현 데이터와의 유전적 상관 관계를 추정하였다.
발견 데이터의 경우 SNP는 기본 옵션이 있는 PLINK로 정리하였다. 그런 다음 GCTA64 툴의 이변량 게놈 제한 최대 가능도(GREML)를 기본 옵션으로 적용하여 천식과 COPD, 및 각 유전성 간의 유전적 상관 관계를 추정하였다.
천식과 COPD의 유병률은 확인 샘플링 편향을 제거하기 위해 각각 0.04와 0.14로 설정하였다. UK Biobank 데이터 세트의 경우 데이터가 너무 커서 GCTA64로 처리할 수 없었기 때문에, 기본 옵션과 함께 LDSC(linkage disequilibrium score regression) 방법을 사용하였다.
RNA 발현 연관성 검사
유전체 전체에 걸쳐 유의미한 SNP와 상관관계가 있는 유전자의 경우 mRNA 발현 수준이 질병 그룹 간에 유의하게 다른지 여부를 조사하였다. 유전자 발현 데이터 세트는 GEO 데이터베이스 및 U-BIOPRED에서 얻었다.
GEO 데이터베이스에서는 5개의 데이터 세트를 고려하였다. 천식 환자 및 대조군이 포함된 GSE104472, GSE23552 및 GSE59019; COPD 환자 및 대조군이 포함된 GSE29133; 및 천식 환자와 COPD 환자가 포함된 GSE112250. 유의미한 차이는 R 패키지의 'limma' 방법을 사용하여 확인하였다. U-BIOPRED 데이터로부터 446명명의 중등도에서 중증 천식 환자, 91명의 대조군의 기관지 생검에서 NMUR2 발현을 측정하였다.
실시예 1. 대상체의 특성 확인
천식환자 1,391명, COPD 환자 1,091명, 대조군 5,346명의 인구통계학적 특성은 표 1에 나타난 바와 같다. 구체적으로, 천식 환자, COPD 환자 및 대조군의 평균 연령은 각각 50.3세, 66.6세 및 48.7세였다. 천식 환자에서 여성의 비율은 COPD 및 대조군보다 55.3% 대 11.4% 및 44.1%로, 가장 높았다. 체질량지수(BMI)도 천식 환자(24.3)에서 다른 두 그룹(COPD, 23.2, 대조군 23.09)보다 높았다. 갑년(Pack year)과 흡연 상태는 천식 환자 및 대조군에 비해 COPD 환자에서 더 높았다. COPD 환자의 평균 FEV1 수치는 66.0%, 천식 환자와 대조군의 평균 FEV1 수치는 각각 78.8%와 101.7%였다. 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC는 COPD 환자가 54.8%로 가장 낮았고 천식 환자와 대조군의 FEV1/FVC는 각각 70.7%와 81.6%였다.
| Variable | Asthma (N=1,391) |
COPD (N=1,091) |
Control (N=5,346) |
Total (N=7,828) |
P-value |
| Age (yr) | 50.3 ± 15.4 | 66.6 ± 9.9 | 49.7 ± 10.4 | 52.2 ± 12.8 | 0 |
| Female sex, n (%) | 769(55.3%) | 124(11.4%) | 2,355(44.1%) | 3,248(41.5%) | 4.25×10-116 |
| Height(cm) | 162.9 ± 9.2 | 165.1 ± 8.4 | 166.4 ± 8.1 | 165.7 ± 8.4 | 4.2×10-31 |
| BMI | 24.3 ± 3.6 | 23.2 ± 3.1 | 23.1 ± 3.1 | 23.3 ± 3.2 | 5.4×10-24 |
| Pack year | 13.7 ± 18.2 | 35.8 ± 25.3 | 7.2 ± 12.1 | 13.1 ± 19.2 | 3.56×10-170 |
| Smoking, n (%) | 8.14×10-184 | ||||
| Never | 765(56.7%) | 90(10.1%) | 1,887(54.4%) | 2,742(48.0%) | |
| Former | 385(28.5%) | 309(34.6%) | 1,007(29.1%) | 1,701(29.8%) | |
| Current | 199(14.8%) | 495(55.4%) | 572(16.5%) | 1,266(22.2%) | |
| Pre-BD FEV1 pred (%) |
78.8 ± 19.9 | 66.0 ± 22.7 | 101.7 ± 12.2 | 92.9 ± 20.8 | 0 |
| Pre-BD FEV1/FVC (%) |
70.7 ± 12.1 | 54.8 ± 12.5 | 81.6 ± 5.7 | 76.0 ± 12.6 | 0 |
실시예 2. 한국 데이터 세트에서 천식, COPD, 및 대조군 사이의 전장 유전체 연관성 확인
SNP가 COPD 및/또는 천식에 영향을 줄 수 있다고 가정하고 다항 로지스틱 회귀를 사용하여 GWAS를 수행하였다. SNP가 두 질병 모두에 영향을 미치지 않는다는 귀무가설을 테스트한 결과, 5번 염색체에서 유의미한 SNP들이 발견되었다. 영향을 미치는 다양한 SNP들의 유전적 효과(effect size)는 β 값으로 나타내었다.
표 2에 나타난 바와 같이, 상위 10개의 SNP 중 rs2961757이 GWAS 분석 결과 가장 유의미한 것으로 나타났다. 즉, rs2961757은 천식-정상대조군, COPD-정상대조군, 및 천식-COPD와의 비교 결과 모든 군에서 유의미한 마커로 확인되었다. 동일한 연관 불균형(LD) 블록에 전장 유전체에 걸쳐 중요한 SNP가 여러 개 있는 경우 LD 블록에서 가장 중요한 SNP만 포함하였다. 상위 10개 SNP를 66,407명의 대상으로 구성된 한국 참조 데이터 세트(Kref)에서 SNP의 소수 대립 유전자 빈도와 비교한 결과, rs2961757은 LRT(P-valueLRT = 3.61 × 10-9)에 대해 유전체 전체에서 유의미했으며 두 개의 다른 그룹 간의 Wald 테스트 결과 또한 유의미하게 나타났다(βCOPD-Con = -0.18, P-valueCOPD-Con = 0.0105; βAsthma-Con = 0.26, P-valueAsthma-Con = 1.18 × 10-7; βAsthma-COPD = 0.44, P-valueAsthma-COPD = 3.41 × 10-8). 한편, 소수 대립유전자 빈도는 표 3에 나타내었다.
*:LR test; **: COPD-정상대조군; ***: 천식-정상대조군; ****: 천식-COPD
Alt, 대체 대립유전자; Ref, 참조 대립유전자; HWE, Hardy-Weinberg 평형; MAF, 소수 대립유전자 빈도; Kref: 한국인 참조 데이터
또한, 도 2에 나타난 바와 같이, rs2961757이 5번 염색체의 뉴로메딘 U 수용체 2(NMUR2) 유전자의 근처에 위치함을 확인하였다.
또한, 도 3에 나타난 바와 같이, rs2961757 분석 결과, 천식에서의 소수 대립유전자 T의 빈도가 COPD의 빈도보다 유의미하게 높은 것을 확인하였다. 즉, 소수 대립유전자의 빈도를 측정함으로써 천식과 COPD를 구분할 수 있음을 나타낸다.
한편, 도 4에 나타난 바와 같이, NMUR2 유전자에 가까운 특정 영역에서 대조군과 비교하였을 때, 천식과 COPD는 NMUR2 유전자와 각각 양성 또는 음성적인 연관성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
이러한 추정값은 rs2961757 및 상기 SNP가 가장 가까이 위치한 유전자 NMUR2가 천식의 위험을 증가시키지만, COPD의 위험은 감소시키는 것을 뒷받침한다.
실시예 3. UK Biobank 데이터 세트를 사용한 재현
UKB 데이터 세트를 사용하여 재현 분석을 수행하였다.
하기 표 4에 나타난 바와 같이, UKB를 이용한 재현 시험에서도 rs2961757이 천식-정상대조군, COPD-정상대조군, 및 천식-COPD에 대하여 유의미한 차이를 나타내는 마커임을 재차 확인하였다. 특히, COPD-정상대조군, 및 천식-COPD에 대하여 발견 분석의 유의수준(p-value = 0.05)보다 유의한 0.0486, 0.0431 이라는 결과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
| Chr | Target SNP | Correlated SNP (R 2 ) |
Alt/
Ref |
LRT | P -value* | β** | P -value** | β*** | P -value*** | β**** | P -value**** |
| 5 | rs2961757 | rs12655008(0.51) | T/C | 4.50 | 0.1051 | -0.03 | 0.0486 | 0.01 | 0.5130 | 0.04 | 0.0431 |
Chr, 염색체; Alt, Aternative allele; Ref, 참조 대립유전자; AIC, *:LR test; **: COPD-정상대조군; ***: 천식-정상대조군; ****: 천식-COPD
실시예 4. 전장 유전체의 유전적 상관관계 및 SNP 기반 유전성 확인
한국 데이터 세트의 경우, GCTA64로, UKB 데이터 세트의 경우 LDSC를 사용하여 천식 및 COPD의 유전 가능성 및 이들의 유전적 상관관계를 평가하였다.
표 5에 나타난 바와 같이, 한국인의 유병률을 0.04와 0.14로 고려하면 천식과 COPD의 유전율은 각각 39.8%와 49.8%였다. 그들의 양의 상관관계는 발견 데이터에서 0.4068이었다.
UKB 데이터의 경우 유전성은 천식과 COPD에 대해 각각 5.5%와 6.1%였으며 상관관계는 0.4547이었다
따라서, 천식과 COPD 모두 유전적 요인에 의해 발병할 수 있으며, 특히 한국인의 천식 발병의 경우 유전적 요인이 큰 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다.
| Dataset | h 2 g0 |
P
-value
(h 2 g0 ) |
h 2 g1 |
P
-value
(h 2 g1 ) |
σ 2 g0 | σ 2 g1 | σ g0 σ g1 ρ g | ρ g |
s.e.
(ρ g ) |
P
-value
(ρ g ) |
ρ e | s.e. (ρ e ) |
| Korean | 0.40 | 3.83×10-8 | 0.50 | 7.00×10-5 | 0.04 | 0.02 | 0.01 | 0.41 | 0.19 | 7.05×10-3 | -0.03 | 0.004 |
| UKBB | 0.06 | 1.77×10-15 | 0.06 | 2.04×10-27 | 0.03 | 0.45 | 0.06 | 1.63×10-15 |
g0: 천식, g1: COPD
실시예 5. 천식 및 COPD 환자에서 NMUR2 유전자의 발현 확인
NMUR2는 전장 유전체 연관성 분석 결과 유의미한 SNP인 rs2961757 근처에 가장 가깝게 위치하는 유전자이다. 이에, NMUR2의 mRNA 발현을 천식 환자, COPD 환자 및 정상대조군과 비교하였다.
그 결과, 표 6에 나타난 바와 같이, 3개의 GEO 데이터 세트 및 U-BIOPRED 데이터 세트와 비교하여 NMUR2 유전자의 발현은 정상인에 비해 천식 환자에서 증가하고 COPD 환자에서 감소하였다.
또한, 도 5에 나타난 바와 같이, 천식 환자와 COPD 환자를 비교한 결과, 천식 환자에서만 NMUR2 유전자 발현이 증가한 것으로 나타났다.
| Case-Con | Dataset | Gene | β | P -value | Tissue | # of Case | # of Con |
| Asthma-Con | U-BIOPRED | NMUR2 | 0.0049 | Bronchial biopsy | 446 | 92 | |
| Asthma-Con | GSE104472 | NMUR2 | 2.28 | 0.0233 | Bronchial epithelia | 12 | 12 |
| Asthma-Con | GSE23552 | NMUR2 | 2.45 | 0.0980 | Nasosinus tissue | 22 | 17 |
| Asthma-Con | GSE59019 | NMUR2 | 0.11 | 0.0224 | PBMC | 26 | 12 |
| COPD-Con | GSE29133 | NMUR2 | -5.18 | 0.0630 | Lung tissues | 3 | 3 |
| Asthma-COPD | GSE112260 | NMUR2 | 0.70 | 0.0876 | Isolated alveolar macrophages | 8 | 4 |
이와 같이, NMUR2 유전자는 천식 환자에서는 증가되지만, COPD 환자에서는 감소하는 양상을 나타내는 바, NMUR2 및 이에 가까이 위치한 SNP rs2961757을 사용하여 천식과 COPD를 구별하는데 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
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University of Ulsan Foundation For Industry Cooperation
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RexSoft Co., Ltd.
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<210> 1
<211> 321
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> neuromedin-U receptor 2 isoform X1 [Homo sapiens]
<400> 1
Met Ser Gly Met Glu Lys Leu Gln Asn Ala Ser Trp Ile Tyr Gln Gln
1 5 10 15
Lys Leu Glu Asp Pro Phe Gln Lys His Leu Asn Ser Thr Glu Glu Tyr
20 25 30
Leu Ala Phe Leu Cys Gly Pro Arg Arg Ser His Phe Phe Leu Pro Val
35 40 45
Ser Val Val Tyr Val Pro Ile Phe Val Val Gly Val Ile Gly Asn Val
50 55 60
Leu Val Cys Leu Val Ile Leu Gln His Gln Ala Met Lys Thr Pro Thr
65 70 75 80
Asn Tyr Tyr Leu Phe Ser Leu Ala Val Ser Asp Leu Leu Val Leu Leu
85 90 95
Leu Gly Met Pro Leu Glu Val Tyr Glu Met Trp Arg Asn Tyr Pro Phe
100 105 110
Leu Phe Gly Pro Val Gly Cys Tyr Phe Lys Thr Ala Leu Phe Glu Thr
115 120 125
Val Cys Phe Ala Ser Ile Leu Ser Ile Thr Thr Val Ser Val Glu Arg
130 135 140
Tyr Val Ala Ile Leu His Pro Phe Arg Ala Lys Leu Gln Ser Thr Arg
145 150 155 160
Arg Arg Ala Leu Arg Ile Leu Gly Ile Val Trp Gly Phe Ser Val Leu
165 170 175
Phe Ser Leu Pro Asn Thr Ser Ile His Gly Ile Lys Phe His Tyr Phe
180 185 190
Pro Asn Gly Ser Leu Val Pro Gly Ser Ala Thr Cys Thr Val Ile Lys
195 200 205
Pro Met Trp Ile Tyr Asn Phe Ile Ile Gln Val Thr Ser Phe Leu Phe
210 215 220
Tyr Leu Leu Pro Met Thr Val Ile Ser Val Leu Tyr Tyr Leu Met Ala
225 230 235 240
Leu Arg Leu Lys Lys Asp Lys Ser Leu Glu Ala Asp Glu Gly Asn Ala
245 250 255
Asn Ile Gln Arg Pro Cys Arg Lys Ser Val Asn Lys Met Leu Phe Val
260 265 270
Leu Val Leu Val Phe Ala Ile Cys Trp Ala Pro Phe His Ile Asp Arg
275 280 285
Leu Phe Phe Ser Phe Val Glu Glu Trp Ser Glu Ser Leu Ala Ala Val
290 295 300
Phe Asn Leu Val His Val Val Ser Gly Lys Thr Leu Ala Gly Phe Gly
305 310 315 320
Ala
<210> 2
<211> 1169
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens neuromedin U receptor 2 (NMUR2), transcript variant
X1, mRNA
<400> 2
gagggtgaaa cactcactct ctcccagcct tccttacgaa gcctgtgact ttcgtgactg 60
ctttctcttt tttgttttcc ttttttcttt tttttttttt tttcctggct cagcttgaaa 120
cagagcctcg taccagggga ggctcaggcc ttggatttta atgtcaggga tggaaaaact 180
tcagaatgct tcctggatct accagcagaa actagaagat ccattccaga aacacctgaa 240
cagcaccgag gagtatctgg ccttcctctg cggacctcgg cgcagccact tcttcctccc 300
cgtgtctgtg gtgtatgtgc caatttttgt ggtgggggtc attggcaatg tcctggtgtg 360
cctggtgatt ctgcagcacc aggctatgaa gacgcccacc aactactacc tcttcagcct 420
ggcggtctct gacctcctgg tcctgctcct tggaatgccc ctggaggtct atgagatgtg 480
gcgcaactac cctttcttgt tcgggcccgt gggctgctac ttcaagacgg ccctctttga 540
gaccgtgtgc ttcgcctcca tcctcagcat caccaccgtc agcgtggagc gctacgtggc 600
catcctacac ccgttccgcg ccaaactgca gagcacccgg cgccgggccc tcaggatcct 660
cggcatcgtc tggggcttct ccgtgctctt ctccctgccc aacaccagca tccatggcat 720
caagttccac tacttcccca atgggtccct ggtcccaggt tcggccacct gtacggtcat 780
caagcccatg tggatctaca atttcatcat ccaggtcacc tccttcctat tctacctcct 840
ccccatgact gtcatcagtg tcctctacta cctcatggca ctcagactaa agaaagacaa 900
atctcttgag gcagatgaag ggaatgcaaa tattcaaaga ccctgcagaa aatcagtcaa 960
caagatgctg tttgtcttgg tcttagtgtt tgctatctgt tgggccccgt tccacattga 1020
ccgactcttc ttcagctttg tggaggagtg gagtgaatcc ctggctgctg tgttcaacct 1080
cgtccatgtg gtgtcaggta aaaccttagc tggatttggt gcatgactag tattcaggtg 1140
tcttcttcta cctgagctca gctgtcaac 1169
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> rs2961757
<220>
<221> variation
<222> (11)
<223> r= G or T
<400> 3
ctgccccagc gtcaaagtgt c 21
Claims (13)
- NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA; 또는 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 유효성분으로 포함하는, 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD) 구별용 바이오마커 조성물로서,
상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하고,
상기 NMUR2 유전자 및 rs2961757은 인간 5번 염색체 상에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 물질; 또는
dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 물질을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 조성물로서,
상기 rs2961757은 NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치하고,
상기 NMUR2 유전자 및 rs2961757은 인간 5번 염색체 상에 위치하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 mRNA, 또는 SNP를 검출하는 물질은 프라이머, 또는 프로브인 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD 구별용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 단백질을 검출하는 물질은 압타머, 또는 항체인 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD 구별용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 NMUR2 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD 구별용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 NMUR2의 mRNA는 서열번호 2의 염기 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD 구별용 조성물.
- 제2항의 조성물을 포함하는, 천식과 COPD 구별용 키트.
- 제7항에 있어서,
상기 키트는 NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하고;
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA 수준이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
- 제7항에 있어서,
상기 키트는 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정할 것을 지시하는 설명서를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키트.
- 피검체로부터 채취한 시료에서
NMUR2 단백질 또는 이의 mRNA를 검출하는 단계; 또는
NMUR2 유전자 및 LOC101927134 유전자 사이에 위치한 dbSNP 데이터베이스 rs2961757을 검출하는 단계를 포함하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법으로서,
상기 NMUR2 유전자 및 rs2961757은 인간 5번 염색체 상에 위치하는 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법.
- 제10항에 있어서,
상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하거나;
상기 NMUR2 유전자, 상기 유전자의 mRNA, 또는 단백질이 정상대조군에 비해 감소된 경우, COPD에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법.
- 제10항에 있어서,
상기 rs2961757을 검출한 결과, 소수 대립유전자에 T가 존재하는 비율이 정상대조군에 비해 증가된 경우, 천식에 걸린 것으로 판정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법.
- 제10항에 있어서,
상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 비액, 객담, 관절낭액, 양수, 복수, 자궁경부 분비물, 질 분비물, 소변 및 뇌척수액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 천식과 COPD의 구별을 위한 정보제공방법.
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