JP7304821B2 - 細菌性二次感染の治療および/または予防における使用のためのil-8阻害剤 - Google Patents
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Description
-R1は水素またはCH3であり、
-R2は水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
-YはS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
-Zはハロゲン、直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1~C4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1~C4アシルアミノ、ハロC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホネート、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホンアミド、直鎖または分岐鎖C1~C8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルであり、
-XはOHまたは式NHR3の残基[式中、R3は、
-水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐鎖C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニル、C1~C5アルコキシ、または、C1~C6フェニルアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基はCOOH残基によって置換され得る)
-式SO2R4の残基(式中、R4はC1~C2アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3ハロアルキルである。)から選択される。]である。
R1がCH3であり、
R2が水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
YがS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
Zがハロゲン、直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1~C4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1~C4アシルアミノ、ハロC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホネート、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホンアミド、直鎖または分岐鎖C1~C8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルであり、
XがOHまたは式NHR3の残基[式中、R3は、
-水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐鎖C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニル、C1~C5アルコキシ、または、C1~C6フェニルアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基はCOOH残基によって置換され得る)
-式SO2R4の残基(式中、R4はC1~C2アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3ハロアルキルである。)から選択される。]である、前記式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。
R1が水素であり、
R2が水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
YがS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
Zがハロゲン、直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C1~C4アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1~C4アシロキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1~C4アシルアミノ、ハロC1~C3アルキル、ハロC1~C3アルコキシ、ベンゾイル、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホネート、直鎖または分岐鎖C1~C8アルカンスルホンアミド、直鎖または分岐鎖C1~C8アルキルスルホニルメチルから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルから選択され、
XがOHまたは式NHR3の残基[式中、R3は、
-水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐鎖C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C2~C6アルケニル、C1~C5アルコキシ、または、C1~C6フェニルアルキル(ここで、アルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基はCOOH残基によって置換され得る)
-式SO2R4の残基(式中、R4はC1~C2アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C3ハロアルキルである。)から選択される。]である、前記式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。
R1が水素またはCH3であり、
R2が水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
YがS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
Zが直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、直鎖または分岐鎖C1~C4アルコキシ、ハロC1~C3アルキルおよびハロC1~C3アルコキシから選択され、好ましくはこれはメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、より好ましくは、これはトリフルオロメチルであり、
XがOHである、
前記式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。
R1がCH3であり、
R2が水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
YがS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
Zが直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、直鎖または分岐鎖C1~C4アルコキシ、ハロC1~C3アルキルおよびハロC1~C3アルコキシから選択され、好ましくはこれはメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルから選択され、より好ましくはこれはトリフルオロメチルである、前記式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。
R1が水素であり、
XがOHである、
R2が水素または直鎖C1~C4アルキルであり、好ましくはこれは水素であり、
YがS、OおよびNから選択されるヘテロ原子であり、好ましくはこれはSであり、
Zが直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、直鎖または分岐鎖C1~C4アルコキシ、ハロC1~C3アルキルおよびハロC1~C3アルコキシから選択され、好ましくはこれはトリフルオロメチルである、前記式(I)の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩である。
R4は直鎖または分岐鎖C1~C6アルキル、ベンゾイル、フェノキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、好ましくはこれはベンゾイル、イソブチルおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される。
R4がC1~C6アルキルまたはベンゾイルであり、好ましくはこれは3位および4位にあり、より好ましくはこれは3-ベンゾイルまたは4-イソブチルである。
R6が直鎖または分岐鎖C1~C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖または分岐鎖C1~C6アルキル、より好ましくはこれはCH3である。
R4がトリフルオロメタンスルホニルオキシ、好ましくは4-トリフルオロメタンスルホニルオキシであり、
R5がH、または直鎖または分岐鎖C1~C3アルキル、好ましくはこれはHであり、
R6が直鎖または分岐鎖C1~C6アルキルまたはトリフルオロメチルであり、好ましくはこれは直鎖または分岐鎖C1~C16アルキルであり、より好ましくはこれはCH3である、式(II)の化合物またはその薬剤的に許容できる塩である。
R’は水素であり、
Rは、Hまたは式SO2Raの残基(式中、Raは直鎖または分岐鎖C1~C4アルキル、またはハロC1~C3アルキルであり、好ましくはRaはCH3である)である。
実施例1
材料および方法
マウス
雄のC57BL/6Jマウス(8-12週齢)を、ミナス ジェライス連邦大学(CEBIO UFMG/ブラジル)のCentral Animal Facilityから入手し、市販の固形飼料と水を自由に摂取できる状態に維持した。記載されているすべての手順は、地元の動物倫理委員会(CETEA/UFMG 13/2010および381/2015)の事前承認を受けた。
Streptococcus pneumoniae(ATCC 6303 血清型3)を、血液寒天プレート上で37℃、5%CO2で12時間増殖し、感染ストックを[Tavares, L.P., et al., Inhibition of PDE4 During Pneumococcal Pneumonia Reduces Inflammation and Lung Injury in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015(非特許文献27)]に記載のように調製した。接種物は常に細菌懸濁液のプレーティングにより確認された。
IAVおよびS.pneumoniaeの単一感染については、マウスに、60mg/kgのケタミンと4mg/kgのキシラジンで麻酔をかけ、104PFUのIAVまたは104CFUのStreptococcus pneumoniaeを鼻腔内に滴下注入した。二次肺炎球菌感染モデルでは、麻酔したマウスに、500PFUのIAVを感染させ、ウイルス感染の14日間後、マウスに、イソフルランを麻酔し、103CFUのS.pneumoniaeを感染させた。対照マウスにはPBSを投与した(モック感染)。
呼吸器感染中のCXCR1/CXCR2拮抗作用の効果を評価するために、強制経口投与により、0.1%カルボキシメチルセルロース(CMC)で希釈したCXCR1/CXCR2非競合的アロステリックアンタゴニスト、R(-)-2-[(4’-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]プロピオンアミド(DF2162)(100μl-10mg/kg)で、マウスを処置した。ビヒクルで処置した動物には、0.1%のCMCのみ100μlを投与した[Russo, R.C., et al., Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009. 40(4): p. 410-21(非特許文献29)]。この投与量および投与スケジュールは、他のモデルで好中球の流入を有意に阻害することが示されており、当該分子の長い半減期と一致している[Cunha, T.M., et al., Treatment with DF 2162, a non-competitive allosteric inhibitor of CXCR1/2, diminishes neutrophil influx and inflammatory hypernociception in mice. Br J Pharmacol, 2008. 154(2): p. 460-70(非特許文献30)]。
指定された時点で、マウスを致死量のケタミン/キシラジン(それぞれ180mg/kgおよび15mg/kg)で安楽死させ、細菌数を測定するために血液を採取し、気管支肺胞洗浄(BAL)を実施した。そのために、マウスの気管を露出させ、1.7mmのカテーテルを挿入し、1mlのPBSの2つのアリコートを気管支肺胞コンパートメント内に3回流して、マウスの気道の白血球と細菌を回収した[Garcia, C.C., et al., Platelet-activating factor receptor plays a role in lung injury and death caused by Influenza A in mice. PLoS Pathog, 2010. 6(11): p. e1001171(非特許文献28)]。細菌数を測定するために、BAL液100μlを血液寒天に播種した。遠心分離後、細胞のペレットを使用して、総細胞数および示差細胞数を得た。製造元の説明書(R&D Systems、米国)によるELISAおよびBradfordアッセイ(Biorad)を使用した総タンパク質定量によるサイトカイン(IL-12p40、IL-10、TNF-α、IL-6、CXCL1およびCXCL2)の測定にBAL液体上清を使用した。マウスの右肺を、組織への好中球動員の間接的な定量化(ミエロペルオキシダーゼアッセイ-MPO)およびウイルス滴定のために採取した。肺の左葉を、さらなる組織学的検査のためにホルマリンで固定した。
前述のように、50mgの肺組織を、抗プロテアーゼを含む緩衝液で均質化した[Russo, R.C., et al., Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009. 40(4): p. 410-21(非特許文献29)]。均質化したサンプルの上清25μlと、1.6mMの3,39-5,59-テトラメチルベンジジン(TMB;Sigma-ジメチルスルホキシドに溶解)および、HTABを含むリン酸緩衝液(pH5.4)に溶解した、0.01mMのH2O2の溶液25μlとを使用して、MPOレベルを入手した[Russo, R.C., et al., Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009. 40(4): p. 410-21(非特許文献29)]。
ウイルス滴定のために、無菌状態で採取された肺の重量を測定し、無菌の冷PBSで均質化した。サンプルの連続希釈液を、MDCK細胞単層で1時間インキュベートし、前述のように72時間アガロースで覆った [Garcia, C.C., et al., Platelet-activating factor receptor plays a role in lung injury and death caused by Influenza A in mice. PLoS Pathog, 2010. 6(11): p. e1001171(非特許文献28)]。肺のグラムあたりのプラーク形成単位の数を表した。
肺損傷、それに続くIAVおよび肺炎球菌感染にアクセスするために、肺の固定左葉をエタノールで徐々に脱水し、パラフィンに包埋した。光学顕微鏡下での検査のために、4mmの切片を切り取り、H&Eで染色した。組織病理学的スコアは、実験グループを知らない病理学者によって実施され、気道、血管および実質の炎症、さらに5ポイントの一般的な好中球性炎症を合計18ポイントのスコアで評価した[Garcia, C.C., et al., Platelet-activating factor receptor plays a role in lung injury and death caused by Influenza A in mice. PLoS Pathog, 2010. 6(11): p. e1001171(非特許文献28)]。
GraphPad Prism 4.0を使用して、統計とグラフを実行した。一元配置(one-way)ANOVA、それに続くNewman Keuls事後検定を使用して3つ以上のグループを比較し、2つのグループ間の比較には、対応のないt検定を使用した。生存率曲線は、ロングランク検定によって分析され、体重減少曲線は、曲線下面積の分析を使用して比較された。p<0.05の結果は、統計的に有意であるとみなされた。
IAV感染はCXCL1とCXCL2のレベルを増加させ、マウスの気道および肺への好中球の流入を増加させる
致死的および重度のIAV感染後の好中球浸潤およびケモカインCXCL1およびCXCL2のレベルを調査するために、マウスに104(重度の接種)または106PFU(致死的接種)のウイルスを感染させた。より少ない接種量の場合には、1、4、7、10日後、より多い接種量の場合には、1、3、5日後、BALおよび肺を採取した。気道における両方のケモカインのレベルは、104PFUのIAVによる感染の4日後にピークに達し、その後減少した(図1A)。致死接種量での感染は、マウスの気道におけるケモカインのより速くより高い産生をもたらした(図1D)。CXCL1およびCXCL2の産生の増加は、マウスの気道および肺への好中球の大量流入と相関し、接種量に依存していた(図1B-CおよびE-F)。
治療環境でのインフルエンザ感染に対するCXCR1/2の役割を調べるため、マウスに104PFUのIAVを感染させ、次いで、マウスの肺における好中球数を効率的に減少させる用量のDF2162で1日2回(感染後0日から5日)処置した[Russo, R.C., et al., Role of the chemokine receptor CXCR2 in bleomycin-induced pulmonary inflammation and fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009. 40(4): p. 410-21(非特許文献29)]。DF2162による治療は、体重減少の低下に見られるように、罹患率を減少させた(図2A)。薬物治療は、気道に取り込まれた白血球の数(図2B)、特に好中球の数(図2C)、ならびに炎症促進性サイトカインTNF-αおよびCXCL1のレベル(図3A-B)を含む、炎症反応のいくつかのパラメーターも低下させた。DF2162による治療では、感染マウスの肺のMPOレベル(図2D)およびIL-6レベル(図3C)は減少しなかった。驚くべきことに、ビヒクルで処置した動物と比較して、治療したマウスの肺におけるウイルス量は減少した(図2F)。さらに、DF2162での治療により、IAV感染に伴う肺損傷が減少した(図3D)。組織学的分析により、肺のより保存された領域が示され、治療した動物の肺の細気管支炎および血管炎症が減少した(図8)。
好中球は、細菌の複製と播種を制御するために重要であることが知られているが、肺炎球菌性肺炎中の肺の損傷および死とも相関している[Tavares, L.P., et al., Inhibition of PDE4 During Pneumococcal Pneumonia Reduces Inflammation and Lung Injury in Mice. Am J Respir Cell Mol Biol, 2015(非特許文献27)]。したがって、マウスは感染後0日(6時間)から2日目までDF2162で処置され、致死率と炎症パラメーターが観察された。肺炎球菌感染の状況でのDF2162治療は、マウスを致死から守り(図4A)、これは、感染マウスの気道に動員される、白血球(図4B)、特に好中球(図4C)の数の減少と関連していた。驚いたことに、感染した治療マウスの気道と肺(図4D)の好中球が減少したにもかかわらず、DF2162は、マウスの気道において同様の細菌数で見られるように、感染を制御する宿主の能力を変更しなかった(図4E)。さらに、感染したマウスの肺の組織学的分析は、DF2162での治療が感染に起因する肺損傷を減少させることを示した(図4Fおよび図9)。
主にStreptococcus pneumoniaeによって引き起こされる二次性細菌性肺炎は、IAV感染患者の予後不良の重要な一因であり、死亡率と罹患率の増加につながる[Klein, E.Y., et al., The Frequency of Influenza and Bacterial Co-infection: A Systematic Review and Meta-Analysis. Influenza Other Respir Viruses, 2016(非特許文献31)]。2009年に発生したようなインフルエンザの大流行の間、致命的な症例のかなりの割合は、抗生物質の使用にもかかわらず、二次肺炎球菌感染によるものであった[Palacios, G., et al., Streptococcus pneumoniae coinfection is correlated with the severity of H1N1 pandemic influenza. PLoS One, 2009. 4(12): p. e8540(非特許文献32); Jain, S., et al., Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med, 2009. 361(20): p. 1935-44(非特許文献33); Dominguez-Cherit, G., et al., Critically Ill patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA, 2009. 302(17): p. 1880-7(非特許文献34)]。二次細菌感染によって引き起こされる悪化した炎症反応は、この死亡率の増加の理由の1つである。二次細菌感染に対するCXCR1/2の役割を調べるために、マウスに、致死量以下のIAV(500PFU)接種物を感染させ、感染の3~6日間はDF2162またはビヒクルで処置した。IAV感染の14日後、感染したマウスの肺ではウイルスは検出されなかった(データは示していない)。その後、マウスは致死量以下のS.pneumoniae(103CFU、二次感染)による二次感染を受けた。対照マウスは、IAVまたはS.pneumoniaeのいずれかの単一感染を受けた。両方の単一感染は、致死率が低く、体重減少が小さい軽度の疾患をもたらした(図5A-B)。単一のIAV感染の16日後、または肺炎球菌の接種量が少ない単一の感染の2日後、マウスの気道または肺の好中球数の増加はなかった(図5D-E)。さらに、気道内には少数の細菌しか検出されず、S.pneumoniaeのみに感染したマウスの血液には細菌は検出されなかった(図5F-G)。対照的に、IAV感染後の肺炎球菌感染は、マウスの気道および肺への好中球の大量動員(図5C~E)、気道内の細菌の過剰増殖(図5F)、および血液へのそれらの浸透(図5G)を引き起こした。これにより、二次感染マウスの死亡率は100%になった(図5A)。
マウスにおけるウイルス(インフルエンザA)感染およびタバコの煙曝露を組み合わせた肺炎症悪化モデルにおけるCXCR1/2経路の効果
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界的に重要な健康問題であり、世界中の全死亡の約5%を占めている有病率を高めている。この疾病は、通常進行性であり、有害な粒子またはガスに対する肺気道の慢性炎症反応の増大に関連する持続的な気流制限によって特徴付けられる(Sethi, S. et al. Am. J. Med. 125, 1162-1170; 2012(非特許文献35))。喫煙は主な危険因子であり、適切な治療法はない。
ウイルス感染はCOPD悪化の主な原因の1つである(Mackay, A. J. & Hurst, J. R. Immunol Allergy Clin North Am 33, 95-115; 2013(非特許文献42))。そのため、本発明者らは、COPD悪化をモデル化するために、マウスでインフルエンザ感染とタバコの煙曝露(Cs)を組み合わせた。本発明者らは、本質的に雌のC57BL/6マウスを12日間Csに曝露し、毎日のCs曝露開始後7日目に1000pfuのH1N1インフルエンザウイルスに感染させた(Cs-H1N1)。感染後5日目の肺組織および気管支肺胞洗浄(BAL)の分析は、ウイルス感染とCsの組み合わせが、ウイルス感染(H1N1)またはCs単独(Cs)と比較した場合、BALの好中球浸潤と肺組織のMPO活性を相乗的に増加させることを示した(図10AおよびB)。また、CSまたはH1N1感染単独と比較して、KCおよびTNF-αなどの炎症促進性ケモカインとサイトカインのレベルも大幅に増加した(図10C)。
Claims (5)
- フェニルプロピオン酸基のキラル炭素原子がR配置である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、R(-)-2-(4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]-N-メタンスルホニルプロピオンアミドおよびその薬剤的に許容できる塩、好ましくは、そのナトリウム塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、R(-)-2-[(4'-トリフルオロメタンスルホニルオキシ)フェニル]プロピオンアミドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 二次細菌感染は二次肺炎球菌感染である、請求項1に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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