WO2022145407A1 - Ｄｐ１アンタゴニストおよびノイラミニダーゼ阻害剤からなるウイルス性気道感染症治療用医薬 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical for treating viral respiratory tract infections. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical for treating influenza virus infection in a subject having an influenza virus infection and a severe influenza condition, which comprises a combination of a DP1 antagonist and a neuraminidase inhibitor.
- Prostaglandin D2 (PGD2), which is a product of the cyclooxygenase circuit of arachidonic acid metabolism, has a strong bronchial contractile effect and induces enhanced vascular permeability and migration of inflammatory cells such as eosinophils, and thus PGD2.
- Receptor antagonists are known to be useful in the treatment of allergic diseases (eg, asthma, allergic rhinitis, allergic dermatitis, allergic conjunctivitis, etc.).
- the applicant reports a sulfonamide derivative having an antagonistic activity on the DP receptor, which is one of the PGD2 receptors, as a therapeutic agent for allergic diseases (Patent Document 1).
- Non-Patent Document 1 the compound represented by the formula (I) exhibits high affinity and selectivity for the DP1 receptor in the binding test.
- this drug significantly suppresses antigen-induced nasal resistance, nasal juice, and cell infiltration of the nasal mucosa, and the compound represented by the formula (I) is an asthma reaction due to antigen exposure and the airway. It has been reported that hypersensitivity, cell infiltration in the lung and mutin production were suppressed (Non-Patent Document 1).
- PGD2 is involved in the regulation of immune and inflammatory responses to specific viral infections.
- PGD2 levels are elevated in the upper airway of infants hospitalized for bronchitis associated with RS virus infection, and in a mouse RS virus infection model, administration of DP1 receptor agonist or DP2 receptor antagonist promotes viral clearance.
- DP1 receptor agonist or DP2 receptor antagonist promotes viral clearance.
- the inflammatory response of lung tissue is suppressed (Non-Patent Document 2).
- PGD2 has been reported to regulate excessive inflammasome activation, suggesting that prostaglandin signaling is involved in the regulation of optimal immune response setpoints. (Non-Patent Document 3).
- Non-Patent Document 4 PGD2 levels in BALF (bronchial alveolar lavage fluid) are elevated compared to young mice, which is accompanied by induction of dendritic cells after virus infection and subsequent virus-specific adaptive immune response. has been reported to decrease. According to this report, DP1 receptor antagonist administration improved the acquired immune response to viral infections, and blocking the DP1 receptor-mediated PGD2 signal protects against the decline in acquired immune response associated with aging. It is suggested that it acts in a positive manner (Non-Patent Document 4).
- Influenza is an acute respiratory infection caused by a virus of the Orthomyxoviridae family. Two types of influenza A virus and influenza B virus are known to infect humans. These viruses cause acute febrile infections of the respiratory tract, characterized by rapid fever, cough, malaise, headache, and / or myalgia, after an incubation period of 1-4 days. The annual influenza pandemic is believed to result in 3-5 million severe cases and 250,000-500,000 deaths worldwide each year (WHO 2017). ).
- Influenza is generally a disease that can be cured by healthy adults, but the disease is associated with high morbidity and occasional high mortality in pediatric, elderly, and immunocompromised patients. Hospitalization for severe influenza conditions can lead to high mortality (4% -8%), intensive care unit (ICU) admission (5% -17%), and long-term hospitalization for 5-9 days. Results can be more severe, with up to 34% of patients requiring ICU care and mortality as high as 15% during the epidemic season (Non-Patent Document 5). Anti-influenza virus agents, i.e.
- M2 ion channel inhibitors eg, amantadin and limantazine
- RNA polymerase inhibitors eg, favipyrabil
- NA neurominidase
- oseltamivir zanamivir
- peramivir and laninavir cap dependence Sex endonuclease inhibitors
- An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating influenza virus infection in a subject having an influenza virus infection and a severe influenza condition by combining a DP1 antagonist and a neuraminidase inhibitor. be.
- the present invention relates to the following items (1) to (8), (8-a) to (8-e), (9) to (20), (20-a) to (20-e), (21). -(28), (28-a)-(28-e), (29)-(36), (36-a)-(36-e), (37)-(44), (44-a) (44-e), (45) to (52) and (52-a) to (52-e).
- Formula (I) for use in combination with a neuraminidase inhibitor A pharmaceutical composition comprising the compound indicated by or a pharmaceutically acceptable salt.
- the above item (9), wherein the neuraminidase inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamivir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- a pharmaceutical composition comprising a substance.
- the neuraminidase inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamivir, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the viral airway infection is an infection caused by at least one virus selected from influenza virus, coronavirus, RS virus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, bocavirus and metapneumovirus. The mixture according to item (13) or (14).
- Equation (21) Viral airway, comprising the step of combining the compound indicated by, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a neuraminidase inhibitor and administering a therapeutically effective amount thereof to an individual in need of treatment for a viral airway infection. How to treat an infection.
- the neuraminidase inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamivir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. The treatment method described.
- the viral airway infection is an infection caused by at least one virus selected from influenza virus, coronavirus, RS virus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, bocavirus and metapneumovirus.
- SARS coronavirus SARS coronavirus
- SARS-CoV2 SARS coronavirus 2
- MERS coronavirus MERS coronavirus
- 28-a The therapeutic method according to any one of the above items (21) to (27), which comprises 50 mg to 100 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- composition for producing a pharmaceutical for treating a viral respiratory tract infection, wherein the composition is of formula (I) :.
- Use which is a combination of a compound indicated by, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a neuraminidase inhibitor.
- the neuraminidase inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamivir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the viral airway infection is an infection caused by at least one virus selected from influenza virus, coronavirus, RS virus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, bocavirus and metapneumovirus. Use of item (29) or (30).
- Formula (I) for treating viral respiratory tract infections A drug comprising a combination of a compound indicated by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a neuraminidase inhibitor.
- the neuraminidase inhibitor is at least one compound selected from the group consisting of oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamivir, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the listed drug is an infection caused by at least one virus selected from influenza virus, coronavirus, RS virus, parainfluenza virus, adenovirus, rhinovirus, bocavirus and metapneumovirus.
- 52-a The pharmaceutical preparation according to any one of the above items (45) to (51), which comprises 50 mg to 100 mg of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical agent for treating a viral respiratory tract infection of the present invention has (A) formula (I): as an active ingredient. With the compound indicated by, or its pharmaceutically acceptable salt, (B) It is characterized by the combined use of a neuraminidase inhibitor (including a kit). Alternatively, the pharmaceutical agent for treating a viral respiratory tract infection of the present invention has the formula (A) formula (I): as an active ingredient. With the compound indicated by, or its pharmaceutically acceptable salt, (B) It is a mixture of a neuraminidase inhibitor.
- the pharmaceutical agent for treating a viral respiratory tract infection of the present invention is also referred to as a therapeutic agent for a viral respiratory tract infection.
- the pharmaceutical for treating viral respiratory tract infections of the present invention is also referred to as a pharmaceutical for suppressing the aggravation of viral respiratory tract infections or an agent for suppressing the aggravation of viral respiratory tract infections.
- PGD2 receptor antagonist used in the present invention is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compound represented by the formula (I) is [2- (Oxazole-2-yl) -5-(4- ⁇ 4-[(propan-2-yl) oxy] phenylsulfonyl ⁇ piperazin-1-yl) acetic acid] acetic. It is an acid and has antagonistic activity on the DP receptor, which is one of the PGD2 receptors.
- the compound represented by the formula (I) can be synthesized according to a known method, for example, the method described in WO2007 / 037187 pamphlet, WO2008 / 123349 pamphlet and WO2013 / 147118 pamphlet.
- Zanamivir may form a solvate.
- Preferred solvates include zanamivir hydrate, (+)-(4S, 5R, 6R) -5-aceticylamino-4-guanidino-6-[(1R, 2R) -1,2,3-trihydropyl] -5. , 6-dihydro-4H-pyran-2-carboxylic acid hydrate.
- the dose of zanamivir alone is 20 mg per adult per day for zanamivir.
- Peramivir may form a solvate.
- peramivir hydrate (1S, 2S, 3R, 4R) -3-[(1S) -1-acetylamino-2-ethylbutyl] -4- [(aminoiminomethyl) amino] -2-hydroxycyclopentanecarboxiclic Trihydrate can be mentioned.
- the dose of peramivir alone is 300 mg or 600 mg per adult per day as peramivir.
- Laninamivir may form a solvate.
- the "pharmaceutically acceptable salt” includes alkali metals (eg, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, etc.).
- Salts with amino acids, or inorganic acids eg, iron, etc.
- ammonia organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumin, ethylenediamine, pyridine, picolin, quinoline, etc.)
- Hydrochloride sulfuric acid, nitrate, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.
- organic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanes
- the above-mentioned component (A) or the above-mentioned component (B) may form a solvate (for example, a hydrate or the like), and the present invention also includes such various solvates.
- the "solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the component (A) or the component (B).
- solvent molecules for example, water molecules
- solvate in the present specification, at least selected from the group consisting of a solvate of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, oseltamivir, zanamivir, peramivir and laninamidir. It means a solvate of one compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include monosolvates, disolvates, monohydrates, dihydrates and the like.
- the pharmaceutically acceptable salt and solvate can be synthesized according to a known method.
- Examples of the component (A) in the present invention include the compound represented by the above (I) or a sodium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a potassium salt and the like thereof.
- Examples of the component (B) in the present invention include oseltamivir, oseltamivir phosphate, zanamivir, zanamivir hydrate, peramivir, peramivir hydrate, laninamivir, and laninamivir octanoic acid ester hydrate.
- Examples of the combination of the component (A) and the component (B) include the following combinations.
- the compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt and the like and oseltamivir The compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt and the like and oseltamivir phosphate, The compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc. and Zanamivir, The compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc. and Zanamivir hydrate, The compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc.
- the compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt and the like and peramivir hydrate The compound represented by the formula (I) or its sodium salt, calcium salt, magnesium salt, potassium salt, etc. and lanina mivir, The compound represented by the formula (I) or a sodium salt, a calcium salt, a magnesium salt, a potassium salt and the like thereof and a laninamivir octanoic acid ester hydrate.
- a combination of the compound represented by the formula (I) and oseltamivir phosphate can be mentioned.
- the pharmaceutical for treating influenza virus infection in a subject having an influenza virus infection and a serious influenza state of the present invention is not particularly limited as long as it is a combination of the above components (A) and (B).
- Other active ingredients can be further combined as long as the effects of the invention are not impaired.
- internal solid preparations eg tablets, powders, granules, capsules, rounds, film preparations, etc.
- internal liquid preparations eg suspensions, emulsions, elixirs, syrups, etc.
- the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained release tablets, troche tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and powders and granules may be dry syrup.
- Capsules may be soft capsules, microcapsules or sustained release capsules.
- injections, infusions, external preparations eg, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings, gargling agents, enema agents, etc.
- Any commonly used dosage form such as ointment, plaster, jelly, cream, patch, pap, external powder, suppository, etc. can be suitably administered.
- the injection may be an emulsion of O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type or the like.
- the pharmaceutical for treating influenza virus infection in a subject having an influenza virus infection and a serious influenza state of the present invention is not particularly limited as long as it is a combination of the above components (A) and (B). It can be prepared according to a method known to the vendor.
- the shape and size of the therapeutic agent are not particularly limited, but examples of the oral preparation include solid preparations, and examples of the parenteral preparation include injections, infusions, and inhalants.
- a combination drug containing the compound represented by the formula (I) and oseltamivir or oseltamivir phosphate A combination of a tablet or granule containing the compound represented by the formula (I) and a capsule or dry syrup of oseltamivir or oseltamivir phosphate (including a kit).
- a combination drug containing the compound represented by the formula (I) and zanamivir or zanamivir hydrate include the following.
- a combination containing the compound represented by the formula (I) and peramivir or peramivir hydrate A combination of a tablet or granule containing the compound represented by the formula (I) and an intravenous drip infusion solution of peramivir or peramivir hydrate (including a kit).
- отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form are mixed with the effective amounts of the above-mentioned component (A) and the above-mentioned component (B) as necessary.
- It can be a composition.
- the pharmaceutical composition can be used for children, the elderly, and severely ill patients by appropriately changing the effective amounts, dosage forms and / or various pharmaceutical additives of the component (A) and the component (B). Alternatively, it can be a pharmaceutical composition for surgery.
- pediatric pharmaceutical compositions include newborns (4 weeks to less than 1 year old), infants (4 weeks to less than 1 year old), infants (1 to 7 years old), children (7 to less than 15 years old) or 15 It can be administered to patients aged 18 to 18 years.
- a pharmaceutical composition for the elderly can be administered to a patient aged 65 years or older.
- the dose of the drug for treating influenza virus infection in a subject having an influenza virus infection and a serious influenza state of the present invention shall be determined in consideration of the age, weight, type and degree of disease, administration route, etc. of the patient. It is desirable to set it, but when it is orally administered, it is usually in the range of 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably in the range of 0.01 to 1 mg / kg / day, although it varies greatly depending on the administration route. This may be administered once to several times a day.
- Examples thereof include an embodiment in which 50 mg of the component (A) and 75 mg to 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 100 mg of the component (A) and 75 mg to 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 150 mg of the component (A) and 75 mg to 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 200 mg of the component (A) and 75 mg to 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 50 to 200 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult.
- Examples thereof include an embodiment in which 50 to 100 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult. An embodiment in which 50 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 100 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 150 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 200 mg of the component (A) and 75 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- Examples thereof include an embodiment in which 50 to 200 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult.
- Examples thereof include an embodiment in which 50 to 100 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult.
- An embodiment in which 50 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- An embodiment in which 100 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- An embodiment in which 150 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- An embodiment in which 200 mg of the component (A) and 150 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- the component (B) is zanamivir
- the following aspects can be mentioned. Examples thereof include an embodiment in which 50 to 200 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 50 to 100 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult. An embodiment in which 50 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 100 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 150 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 200 mg of the component (A) and 20 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- the component (B) is peramivir
- the following aspects can be mentioned. Examples thereof include an embodiment in which 50 to 200 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult. Examples thereof include an embodiment in which 50 to 100 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult. An embodiment in which 50 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 100 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 150 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned. An embodiment in which 200 mg of the component (A) and 300 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- An embodiment in which 150 mg of the component (A) and 40 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- An embodiment in which 200 mg of the component (A) and 40 mg of the component (B) are administered per day for an adult can be mentioned.
- the dose may be administered at once or in divided doses.
- the present invention also administers a therapeutically effective amount of a combination of component (A) and component (B) to an individual in need of treatment for influenza virus infection in a subject with influenza virus infection and severe influenza status.
- a method for treating an influenza virus infection and a method for treating an influenza virus infection in a subject having a serious influenza condition.
- the symptom caused by the influenza virus includes at least one systemic symptom, and includes one or more of headache, fever, chills, myalgia, joint pain and malaise.
- the symptoms caused by the influenza virus include at least one respiratory symptom, and one or more of cough, sore throat, and nasal congestion.
- a serious influenza condition means (a) hospitalization due to an influenza virus infection, and (b) an extension of hospitalization due to an influenza virus infection during hospitalization. (C) National early warning score 2 of 4 or higher, (d) Respiratory assistance, (e) Having at least one complication due to an influenza virus infection requiring hospitalization. One or more of them can be included.
- a serious influenza condition includes a condition requiring respiratory assistance.
- respiratory assistance is at least one of ventilators and oxygen inhalers from non-atmospheric oxygen sources, as well as oxygen concentrators that concentrate atmospheric oxygen.
- a serious influenza state includes at least one complication caused by an influenza virus infection.
- complications resulting from an influenza virus infection are one or more of inflammation of the heart, brain, or muscle tissue, as well as multiple organ failure.
- complications resulting from influenza virus infections include pneumonia, central nervous system disorders, myitis, rhabdomyolysis, encephalitis, encephalopathy, severe dehydration myocarditis, pericarditis, otitis media, sinusitis, One or more of exacerbations of ischemic heart disease, septicemia, acute lung injury, or acute respiratory urgency syndrome, and acute exacerbations of chronic renal or respiratory disease, such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease.
- Test Example 1 Bacterial mixed infection mouse model for evaluation of efficacy by combined administration of the compound represented by the formula (I) and oseltamivir phosphate (1)
- Materials and methods (1.1) Compound DP1 antagonist Formula (I) ) Is a compound represented by Shionogi & Co. , Ltd. Synthesized in (Osaka, Japan) (References: WO2007 / 037187, WO2008 / 123349, WO2013 / 147118).
- OSP oseltamivir phosphate
- the compound represented by the formula (I) and the OSP solution were prepared using a 0.5% methylcellulose 400 (MC) solution.
- the dose volume was 0.2 mL per mouse, the dose of the compound represented by the formula (I) was selected based on the non-clinical test results described in Non-Patent Document 1, and the dose of OSP was the human clinical dose. Selected based on.
- mice were immediately euthanized according to humane endpoints when they lost more than 30% of their body weight compared to before the virus infection and were considered dead in the survival analysis.
- mice were administered intramuscularly with 100 ⁇ L of anesthetic solution containing 0.03 mg / mL medetomidine hydrochloride, 0.4 mg / mL midazolam, and 0.5 mg / mL butorphanol tartrate in physiological saline. I was anesthetized.
- a dose of / kg (twice daily for 12 days) of OSP was orally administered.
- oral administration of the compound represented by formula (I) at a dose of 30 mg / kg (twice daily, 12 days) and 10 mg / kg (twice daily, 12 days) Mice were treated with both oral doses of OSP (daily). Control mice were orally administered 0.5% MC (twice daily for 12 days). The survival rate of mice was examined once a day until the 16th day after virus infection.
- mice were administered OSP 10 mg / kg as a control drug twice daily for 12 days (twice as high dose) (Ward et al., J. Antimiclob Chemother., Feb55 Supplement 1: i5 to i21 (Ward et al., J. Antimiclob Chemother., Feb55). 2005)).
- OSP 10 mg / kg as a control drug twice daily for 12 days (twice as high dose)
- i5 to i21 Ward et al., J. Antimiclob Chemother., Feb55). 2005
- mixed bacterial infections occur immediately after viral infection or during viral shedding (Cherto et al., JAMA, 2013: 309 (3): 275-282).
- mice were inoculated with Streptococcus pneumoniae 2 days after viral infection.
- single administration of either the compound represented by the formula (I) or OSP was not effective, but the compound represented by the formula (I) + OSP.
- the combined administration of the virus significantly prolonged the survival period and improved the survival rate (p ⁇ 0.05) with respect to each single administration group or vehicle administration group.
- Test Example 2 Influenza A virus-infected mouse model for efficacy evaluation by combined administration of the compound represented by the formula (I) and OSP (1)
- Materials and methods (1.1) Compound DP1 antagonist formula (I) ) Is a compound represented by Shionogi & Co. , Ltd. (Osaka Prefecture, Japan) is used (references: WO2007 / 037187, WO2008 / 123349, WO2013 / 147118).
- OSP a commercially available product is used.
- the compound suspension and OSP suspension represented by the formula (I) are prepared using a 0.5% MC solution. The dosing volume is 0.2 mL per mouse.
- Virus A type H1N1 subtype seasonal influenza virus (laboratory strain or clinical isolate) is used. If the virus strain is difficult to infect and propagate in mice, the virus acclimatized to mice is used as the inoculum virus.
- Animal C57BL / 6J mice or BALB / c mice in the absence of specific pathogens are used in this study. Body weight and survival are monitored once daily. If the body weight is reduced to less than 70% compared to before the virus infection, the mice are immediately euthanized according to the humane endpoints and are considered dead in the survival analysis.
- mice are nasally inoculated with 50 to 100 ⁇ L of virus preparation solution under anesthesia.
- mice are orally administered with the compound represented by the formula (I) at a dose of 3 to 30 mg / kg (once a day or twice a day), or 5 to 50 mg / kg.
- oral administration of the compound represented by the formula (I) at a dose of 3 to 30 mg / kg (once a day or twice a day) and 5 to 50 mg / kg Mice are treated with both oral doses of OSP (once daily or twice daily).
- Control mice are orally administered with a 0.5% MC solution (once daily or twice daily).
- the administration period is about 5 to 10 days.
- the number of cases in each group is about 5 to 10, and the survival rate and body weight of the mice are examined once a day for about 14 days after virus infection.
- compositions are merely examples and are not intended to limit the scope of the invention.
- Suspension Agent For example, water for injection was added to the drug substance of the compound represented by the formula (I) to prepare a suspension agent.
- Tablets For example, lactose and magnesium stearate were added as additives to the drug substance of the compound represented by the formula (I) to form tablets.
- the pharmaceutical agent for treating viral airway infections of the present invention can be used for influenza virus infections and serious cases by combining the active ingredient of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a neurominidase inhibitor. It is considered to show an excellent therapeutic effect on influenza virus infection in subjects with influenza status.
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Abstract
式（Ｉ）： で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬組成物を提供する。
Description
本発明は、ウイルス性気道感染症治療用医薬に関する。さらに詳しくは、ＤＰ１アンタゴニストとノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、インフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬に関する。
アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ回路の生成物であるプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、強力な気管支収縮作用を有し、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起するため、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストが、アレルギー性疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎など）の治療に有用であることが知られている。
例えば、本件出願人は、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体をアレルギー性疾患治療剤として報告している（特許文献１）。
また、本件出願人は、結合試験において、式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰ１受容体に対し高親和性と選択性を示すことを報告している。アレルギー性鼻炎の動物モデルにおいて、本剤は抗原誘導性の鼻腔抵抗、鼻汁、鼻粘膜の細胞浸潤を顕著に抑制し、さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、抗原曝露による喘息反応、気道過敏反応性、肺内の細胞浸潤およびムチン生成を抑制したことを報告している（非特許文献１）。
例えば、本件出願人は、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体をアレルギー性疾患治療剤として報告している（特許文献１）。
また、本件出願人は、結合試験において、式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰ１受容体に対し高親和性と選択性を示すことを報告している。アレルギー性鼻炎の動物モデルにおいて、本剤は抗原誘導性の鼻腔抵抗、鼻汁、鼻粘膜の細胞浸潤を顕著に抑制し、さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、抗原曝露による喘息反応、気道過敏反応性、肺内の細胞浸潤およびムチン生成を抑制したことを報告している（非特許文献１）。
さらに、ＰＧＤ２は、特定のウイルス感染に対する免疫・炎症応答の調節に関与していることが示唆されている。例えば、ＲＳウイルス感染に伴う気管支炎で入院した乳児の上気道においてＰＧＤ２濃度が上昇しており、マウスＲＳウイルス感染モデルにおいて、ＤＰ１受容体アゴニストまたはＤＰ２受容体アンタゴニストの投与により、ウイルスクリアランスが促進し、肺組織の炎症応答が抑制されることが示されている（非特許文献２）。また、マウス肝炎ウイルス感染モデルにおいて、ＰＧＤ２は、過剰なインフラマソームの活性化を調節することが報告されており、プロスタグランジンシグナル伝達が最適な免疫応答のセットポイントの調節に関わることが示唆される（非特許文献３）。
一方、老齢マウスにおいて、若齢マウスと比べてＢＡＬＦ（気管支肺胞洗浄液）中のＰＧＤ２レベルが上昇しており、それに伴いウイルス感染後の樹状細胞の誘導とそれに続くウイルス特異的な獲得免疫応答が低下することが報告されている。この報告によると、ＤＰ１受容体のアンタゴニスト投与によりウイルス感染に対する獲得免疫応答が改善したことから、ＤＰ１受容体を介したＰＧＤ２シグナルを遮断することにより、老化に伴う獲得免疫応答の低下に対して保護的に作用することが示唆される（非特許文献４）。
インフルエンザは、オルトミクソウイルス科のウイルスによって引き起こされる急性呼吸器感染症である。Ａ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスの２つのタイプが、ヒトに感染することが知られている。これらのウイルスは、１～４日の潜伏期間の後、急激な発熱、咳、倦怠感、頭痛、および／または筋肉痛を特徴とする、気道の急性熱性感染症を引き起こす。年に１回のインフルエンザの大流行は、毎年、世界中で、３～５百万の重症例、および２５０，０００～５００，０００の死亡者をもたらしていると考えられている（ＷＨＯ ２０１７年）。
一般にインフルエンザは、成人健常者であれば治癒できる疾患であるが、この疾患は、小児患者、高齢患者、および免疫不全の患者において高い罹患率および時折の高い死亡率を伴う。重篤なインフルエンザ状態による入院は、高い死亡率（４％～８％）、集中治療室（ＩＣＵ）の入室（５％～１７％）、および５～９日間の長期入院につながり得る。流行している季節の間、最大３４％の患者がＩＣＵケアを必要とし、死亡率が１５％に相当する高さになる等、結果はより深刻となり得る（非特許文献５）。
抗インフルエンザウイルス薬、すなわちＭ２イオンチャネル阻害剤（例えば、アマンタジンおよびリマンタジン）、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤（すなわち、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビル）、ならびにキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬（バロキサビル マルボキシル）は、現在、様々な国において合併症のない急性インフルエンザウイルス感染症の治療に利用可能である。
抗インフルエンザウイルス薬、すなわちＭ２イオンチャネル阻害剤（例えば、アマンタジンおよびリマンタジン）、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、ファビピラビル）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤（すなわち、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビル）、ならびにキャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬（バロキサビル マルボキシル）は、現在、様々な国において合併症のない急性インフルエンザウイルス感染症の治療に利用可能である。
季節性およびパンデミックインフルエンザウイルス感染症はいずれも、重大な健康問題であり、臨床における重篤な症例では、インフルエンザウイルス感染後の細菌（例えば、肺炎球菌）の混合感染が、重篤な肺炎または致死の決定的な原因の１つであると考えられる（非特許文献６）。しかしながら、無作為化臨床試験において、入院率または死亡率を決定的に減少させることが示された抗ウイルス薬は存在しない。また、インフルエンザ重症化に対する対症療法として、ステロイドをはじめとする宿主標的薬による治療が試みられているが、臨床においてエビデンスの確立された治療薬は存在しない。したがって、現在の治療法を上回る有効性を示す新規のインフルエンザ治療薬が、緊急に必要とされている。
European Journal of Pharmacology. Volume 765, 2015, pages 15-23
Science Translational Medicine. Volume 10, 2018, eaao0052
PNAS. Volume 114, 2017, pages E5444-53
The Journal of Clinical Investigation. Volume 121, 2011, pages 4921-30
Antiviral Therapy. Volume 17, 2012, pages 143-57
Journal of Infectious Diseases. Volume 16, 2012, pages e321～e331
本発明の課題は、ＤＰ１アンタゴニストとノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることにより、インフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症を治療するための医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、特許文献１に記載のＰＧＤ２受容体アンタゴニストのうち特定の化合物（化合物ＩＩ－７４）と、特定のノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることにより、それぞれ単独で投与される場合に比べて、マウスの死亡率が減少されることを新たに見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｅ）、（９）～（２０）、（２０－ａ）～（２０－ｅ）、（２１）～（２８）、（２８－ａ）～（２８－ｅ）、（２９）～（３６）、（３６－ａ）～（３６－ｅ）、（３７）～（４４）、（４４－ａ）～（４４－ｅ）、（４５）～（５２）および（５２－ａ）～（５２－ｅ）に関する。
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬組成物。
（２）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（３）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）経口投与剤である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）ノイラミニダーゼ阻害剤と併用するための、式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
（１０）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（９）記載の医薬組成物。
（１１）式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、ノイラミニダーゼ阻害剤。
（１２）式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
（１）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬組成物。
（２）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（１）記載の医薬組成物。
（３）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（１）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）経口投与剤である、上記項目（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）ノイラミニダーゼ阻害剤と併用するための、式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
（１０）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（９）記載の医薬組成物。
（１１）式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、ノイラミニダーゼ阻害剤。
（１２）式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
（１３）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
ノイラミニダーゼ阻害剤を含むウイルス性気道感染症治療用合剤。
（１４）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（１３）記載の合剤。
（１５）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（１３）または（１４）記載の合剤。
（１６）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の合剤。
（１７）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の合剤。
（１８）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（１３）～（１７）のいずれかに記載の合剤。
（１９）経口投与剤である、上記項目（１３）～（１８）のいずれかに記載の合剤。
（２０）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
ノイラミニダーゼ阻害剤を含むウイルス性気道感染症治療用合剤。
（１４）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（１３）記載の合剤。
（１５）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（１３）または（１４）記載の合剤。
（１６）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の合剤。
（１７）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（１３）～（１５）のいずれかに記載の合剤。
（１８）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（１３）～（１７）のいずれかに記載の合剤。
（１９）経口投与剤である、上記項目（１３）～（１８）のいずれかに記載の合剤。
（２０）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２０－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（１３）～（１９）のいずれかに記載の合剤。
（２１）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせて、その治療有効量をウイルス性気道感染症の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、ウイルス性気道感染症の治療方法。
（２２）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（２１）記載の治療方法。
（２３）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（２１）または（２２）記載の治療方法。
（２４）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（２１）～（２３）のいずれかに記載の治療方法。
（２５）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（２１）～（２３）のいずれかに記載の治療方法。
（２６）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（２１）～（２５）のいずれかに記載の治療方法。
（２７）経口投与剤である、上記項目（２１）～（２６）のいずれかに記載の治療方法。
（２８）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせて、その治療有効量をウイルス性気道感染症の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、ウイルス性気道感染症の治療方法。
（２２）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（２１）記載の治療方法。
（２３）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（２１）または（２２）記載の治療方法。
（２４）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（２１）～（２３）のいずれかに記載の治療方法。
（２５）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（２１）～（２３）のいずれかに記載の治療方法。
（２６）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（２１）～（２５）のいずれかに記載の治療方法。
（２７）経口投与剤である、上記項目（２１）～（２６）のいずれかに記載の治療方法。
（２８）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２８－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（２１）～（２７）のいずれかに記載の治療方法。
（２９）ウイルス性気道感染症治療用医薬を製造するための医薬組成物の使用であって、該組成物は、式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤の組み合わせである、使用。
（３０）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（２９）記載の使用。
（３１）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（２９）または（３０）記載の使用。
（３２）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（２９）～（３１）のいずれかに記載の使用。
（３３）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（２９）～（３２）のいずれかに記載の使用。
（３４）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（２９）～（３３）のいずれかに記載の使用。
（３５）経口投与剤である、上記項目（２９）～（３４）のいずれかに記載の使用。
（３６）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤の組み合わせである、使用。
（３０）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（２９）記載の使用。
（３１）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（２９）または（３０）記載の使用。
（３２）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（２９）～（３１）のいずれかに記載の使用。
（３３）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（２９）～（３２）のいずれかに記載の使用。
（３４）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（２９）～（３３）のいずれかに記載の使用。
（３５）経口投与剤である、上記項目（２９）～（３４）のいずれかに記載の使用。
（３６）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３６－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（２９）～（３５）のいずれかに記載の使用。
（３７）ウイルス性気道感染症を治療するための、式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬。
（３８）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（３７）記載の医薬。
（３９）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（３７）または（３８）記載の医薬。
（４０）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（３７）～（３９）のいずれかに記載の医薬。
（４１）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（３７）～（３９）のいずれかに記載の医薬。
（４２）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（３７）～（４１）のいずれかに記載の医薬。
（４３）経口投与剤である、上記項目（３７）～（４２）のいずれかに記載の医薬。
（４４）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬。
（３８）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（３７）記載の医薬。
（３９）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（３７）または（３８）記載の医薬。
（４０）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（３７）～（３９）のいずれかに記載の医薬。
（４１）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（３７）～（３９）のいずれかに記載の医薬。
（４２）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（３７）～（４１）のいずれかに記載の医薬。
（４３）経口投与剤である、上記項目（３７）～（４２）のいずれかに記載の医薬。
（４４）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４４－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（３７）～（４３）のいずれかに記載の医薬。
（４５）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、単一剤形または別々の剤形である、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬製剤。
（４６）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（４５）記載の医薬製剤。
（４７）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（４５）または（４６）記載の医薬製剤。
（４８）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（４５）～（４７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（４９）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（４５）～（４７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５０）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（４５）～（４９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５１）経口投与剤である、上記項目（４５）～（５０）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、単一剤形または別々の剤形である、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬製剤。
（４６）ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物である、上記項目（４５）記載の医薬製剤。
（４７）ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＲＳウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスおよびメタニューモウイルスから選択される少なくとも一つのウイルスによる感染症である、上記項目（４５）または（４６）記載の医薬製剤。
（４８）ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、上記項目（４５）～（４７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（４９）ウイルス性気道感染症が、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳコロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）またはＭＥＲＳコロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）による感染症である、上記項目（４５）～（４７）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５０）ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、上記項目（４５）～（４９）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５１）経口投与剤である、上記項目（４５）～（５０）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ａ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～１００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｂ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｃ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｄ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、１５０ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
（５２－ｅ）式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、２００ｍｇ含む、上記項目（４５）～（５１）のいずれかに記載の医薬製剤。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（１）～（８）、（８－ａ）～（８－ｅ）および（９）、（１０）および（１２）記載の医薬組成物を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（１３）～（２０）および（２０－ａ）～（２０－ｅ）記載の合剤を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（２１）～（２８）および（２８－ａ）～（２８－ｅ）記載の治療方法を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（２９）～（３６）および（３６－ａ）～（３６－ｅ）記載の使用を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（３７）～（４４）および（４４－ａ）～（４４－ｅ）記載の医薬を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（４５）～（５２）および（５２－ａ）～（５２－ｅ）記載の医薬製剤を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（１３）～（２０）および（２０－ａ）～（２０－ｅ）記載の合剤を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（２１）～（２８）および（２８－ａ）～（２８－ｅ）記載の治療方法を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（２９）～（３６）および（３６－ａ）～（３６－ｅ）記載の使用を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（３７）～（４４）および（４４－ａ）～（４４－ｅ）記載の医薬を含む。
一つの実施形態として、ウイルス性気道感染症により引き起こされる肺炎の症状を軽減する、上記項目（４５）～（５２）および（５２－ａ）～（５２－ｅ）記載の医薬製剤を含む。
本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、または、ノイラミニダーゼ阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合に比べて、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされる死亡率、および、インフルエンザウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染によって引き起こされる死亡率を改善するという優れた効果を奏するものである。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、本発明の属する分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬は、有効成分として
（Ａ）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
（Ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤を併用することを特徴とする（キットを含む）。
または、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬は、有効成分として
（Ａ）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
（Ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤の合剤であることを特徴とする。
なお、本明細書において、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬のことを、ウイルス性気道感染症治療剤とも言う。また、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬のことを、ウイルス性気道感染症重症化抑制用医薬またはウイルス性気道感染症重症化抑制剤とも言う。
（Ａ）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
（Ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤を併用することを特徴とする（キットを含む）。
または、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬は、有効成分として
（Ａ）式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
（Ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤の合剤であることを特徴とする。
なお、本明細書において、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬のことを、ウイルス性気道感染症治療剤とも言う。また、本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬のことを、ウイルス性気道感染症重症化抑制用医薬またはウイルス性気道感染症重症化抑制剤とも言う。
（Ａ）ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト
本発明で用いられるＰＧＤ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩である。
本発明で用いられるＰＧＤ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩である。
式（Ｉ）で示される化合物は、［２－（Ｏｘａｚｏｌ－２－ｙｌ）－５－（４－｛４－［（ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ｝ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ］ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄであり、ＰＧＤ２受容体の一つであるＤＰ受容体にアンタゴニスト活性を有する。
式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００７／０３７１８７号パンフレット、ＷＯ２００８／１２３３４９号パンフレットおよびＷＯ２０１３／１４７１１８号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。
（Ｂ）ノイラミニダーゼ阻害剤
本発明で用いられるノイラミニダーゼ阻害剤としては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
本発明で用いられるノイラミニダーゼ阻害剤としては、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩、もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。
オセルタミビルは、製薬上許容される塩を形成していてもよい。好ましい製薬上許容される塩として、オセルタミビルリン酸塩、（－）－Ｅｔｈｙｌ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ａｃｅｔａｍｉｄｏ－５－ａｍｉｎｏ－３－（１－ｅｔｈｙｌｐｒｏｐｏｘｙ）ｃｙｃｌｏｈｅｘ－１－ｅｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅが挙げられる。オセルタミビル単独の投与量は、オセルタミビルとして、成人一日あたり１５０ｍｇである。
ザナミビルは、溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物として、ザナミビル水和物、（＋）－（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－６－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，２，３－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ］－５，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－４Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒａｔｅが挙げられる。ザナミビル単独の投与量は、ザナミビルとして、成人一日あたり２０ｍｇである。
ペラミビルは、溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物として、ペラミビル水和物、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－［（１Ｓ）－１－ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ－２－ｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ］－４－［（ａｍｉｎｏｉｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］－２－ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｔｒｉｈｙｄｒａｔｅが挙げられる。ペラミビル単独の投与量は、ペラミビルとして、成人一日あたり３００ｍｇまたは６００ｍｇである。
ラニナミビルは、溶媒和物を形成していてもよい。好ましい溶媒和物として、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物、３－ｏｃｔａｎｏａｔｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ａｃｅｔａｍｉｄｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｏｘｙ－３－（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、
２－ｏｃｔａｎｏａｔｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ａｃｅｔａｍｉｄｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅが挙げられる。ラニナミビル単独の投与量は、ラニナミビルオクタン酸エステルとして、成人一日あたり４０ｍｇ（吸入粉末剤）または１６０ｍｇ（吸入懸濁用）である。
２－ｏｃｔａｎｏａｔｅ：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－ａｃｅｔａｍｉｄｏ－４－ｇｕａｎｉｄｉｎｏ－２－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－（ｏｃｔａｎｏｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］－３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－６－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅが挙げられる。ラニナミビル単独の投与量は、ラニナミビルオクタン酸エステルとして、成人一日あたり４０ｍｇ（吸入粉末剤）または１６０ｍｇ（吸入懸濁用）である。
これらのノイラミニダーゼ阻害剤は、公知の方法に従って合成しても、市販品を用いてもよい。
本明細書において「製薬上許容される塩」としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
上記（Ａ）成分または上記（Ｂ）成分は、溶媒和物（例えば、水和物等）を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物も包含する。「溶媒和物」は、上記（Ａ）成分または上記（Ｂ）成分に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。上記（Ａ）成分または上記（Ｂ）成分を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。
本明細書における「溶媒和物」としては、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物、またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
なお、製薬上許容される塩および溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。
なお、製薬上許容される塩および溶媒和物は、公知の方法に従って合成することができる。
本発明における（Ａ）成分としては、上記（Ｉ）で表される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩などが挙げられる。
また、本発明における（Ｂ）成分としては、例えば、オセルタミビル、オセルタミビルリン酸塩、ザナミビル、ザナミビル水和物、ペラミビル、ペラミビル水和物、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物が挙げられる。
上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分の組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とオセルタミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とオセルタミビルリン酸塩、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とザナミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とザナミビル水和物、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とペラミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とペラミビル水和物、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とラニナミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とラニナミビルオクタン酸エステル水和物。
また、一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物とオセルタミビルリン酸塩の組み合わせが挙げられる。
また、本発明における（Ｂ）成分としては、例えば、オセルタミビル、オセルタミビルリン酸塩、ザナミビル、ザナミビル水和物、ペラミビル、ペラミビル水和物、ラニナミビル、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物が挙げられる。
上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分の組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とオセルタミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とオセルタミビルリン酸塩、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とザナミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とザナミビル水和物、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とペラミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とペラミビル水和物、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とラニナミビル、
式（Ｉ）で示される化合物またはそのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩等とラニナミビルオクタン酸エステル水和物。
また、一つの態様として、式（Ｉ）で示される化合物とオセルタミビルリン酸塩の組み合わせが挙げられる。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬は、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせたものであれば特に限定はなく、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分をさらに組み合わせることができる。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれかの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬は、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせたものであれば特に限定はなく、当業者に公知の方法に従って、調製することができる。また、治療剤の形状や大きさも特に限定はないが、経口用製剤としては、固形製剤が挙げられ、非経口用製剤としては、注射剤、点滴剤、吸入剤等が挙げられる。
本発明の上記（Ａ）成分および上記（Ｂ）成分からなる医薬の剤形の具体例としては、例えば、以下が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物とオセルタミビルまたはオセルタミビルリン酸塩を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とオセルタミビルまたはオセルタミビルリン酸塩のカプセルもしくはドライシロップを組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とザナミビルまたはザナミビル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とザナミビルまたはザナミビル水和物のブリスター包装を組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とペラミビルまたはペラミビル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とペラミビルまたはペラミビル水和物の点滴静注液を組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とラニナミビルまたはラニナミビルオクタン酸エステル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とラニナミビルまたはラニナミビルオクタン酸エステル水和物の吸入粉末剤を組み合わせたもの（キットを含む）。
式（Ｉ）で示される化合物とオセルタミビルまたはオセルタミビルリン酸塩を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とオセルタミビルまたはオセルタミビルリン酸塩のカプセルもしくはドライシロップを組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とザナミビルまたはザナミビル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とザナミビルまたはザナミビル水和物のブリスター包装を組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とペラミビルまたはペラミビル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とペラミビルまたはペラミビル水和物の点滴静注液を組み合わせたもの（キットを含む）、
式（Ｉ）で示される化合物とラニナミビルまたはラニナミビルオクタン酸エステル水和物を含む合剤、
式（Ｉ）で示される化合物を含む錠剤または顆粒剤とラニナミビルまたはラニナミビルオクタン酸エステル水和物の吸入粉末剤を組み合わせたもの（キットを含む）。
上記（Ａ）成分および上記（Ｂ）成分の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、上記（Ａ）成分および上記（Ｂ）成分の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週～１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳～１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を有効成分として組み合わせることを特徴とするのであって、その使用形態としては、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を同時に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分それぞれについて別途調製された単剤を別々に使用する態様と、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を一緒に処方して調製された製剤（合剤）として使用する態様とが挙げられる。
本発明のインフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療用医薬として用いる場合の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の投与量は、投与形態、患者の症状、年齢、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられる。例えば、（Ｂ）成分がオセルタミビルの場合、以下の態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ～１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を７５ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を１５０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
例えば、（Ｂ）成分がザナミビルの場合、以下の態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を２０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
例えば、（Ｂ）成分がペラミビルの場合、以下の態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を３００ｍｇ投与する態様が挙げられる。
例えば、（Ｂ）成分がラニナミビルオクタン酸エステルの場合、以下の態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０～１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を１５０ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
成人１日あたり、（Ａ）成分を２００ｍｇおよび（Ｂ）成分を４０ｍｇ投与する態様が挙げられる。
なお、かかる投与量は、一度に投与しても分割して投与してもよい。
本明細書中において「相加を上回る効果」とは、２種類以上の薬剤の併用時の生存率が、それぞれの薬剤単独投与時の生存率の和よりも大きい場合を意味する。
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療を必要とする個体に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて治療有効量を投与することを含む、インフルエンザウイルス感染症の治療方法および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症治療方法を提供する。
また、本明細書中において治療有効量とは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて治療が必要な個体に投与した場合に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分を組み合わせて投与していない個体と比較して、インフルエンザによって引き起こされる症状または致死率を抑制する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的および個体の年齢、体重、症状等によって適宜設定され一定ではない。
本明細書中、インフルエンザウイルスによって引き起こされる症状としては、少なくとも一つの全身症状が存在し、頭痛、発熱状態、悪寒、筋肉痛、関節痛および倦怠感のうちの一つ以上が挙げられる。
本明細書中、インフルエンザウイルスによって引き起こされる症状としては、少なくとも一つの呼吸器症状が存在し、咳、咽喉痛、および鼻詰まりのうちの一つ以上が挙げられる。
本明細書中、重篤なインフルエンザ状態とは、（ａ）インフルエンザウイルス感染症が原因で入院すること、（ｂ）入院中にインフルエンザウイルス感染症に罹患したため、入院の延長が必要となること、（ｃ）全国早期警告スコア２が４以上であること、（ｄ）呼吸補助されていること、（ｅ）入院を必要とするインフルエンザウイルス感染症に起因する少なくとも一つの合併症を有すること、のうちの一つ以上が含まれ得る。
本明細書中、重篤なインフルエンザ状態とは、呼吸の補助が必要な状態を含む。一つの例として、呼吸の補助は、人工呼吸器および非大気酸素源からの酸素吸入、ならびに大気酸素を濃縮する酸素濃縮器のうちの少なくとも一つである。
本明細書中、重篤なインフルエンザ状態とは、インフルエンザウイルス感染症に起因する少なくとも一つの合併症を含む。一つの例として、インフルエンザウイルス感染症に起因する合併症は、心臓、脳、または筋組織の炎症、ならびに多臓器不全のうちの一つ以上である。一つの例として、インフルエンザウイルス感染症に起因する合併症は、肺炎、中枢神経系障害、筋炎、横紋筋融解症、脳炎、脳症、重症脱水心筋炎、心膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、虚血性心疾患の増悪、敗血症、急性肺損傷、または急性呼吸促迫症候群、および慢性腎疾患または呼吸器疾患、例えば喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患の急性増悪のうちの一つ以上である。
以下、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらの実施例等によりなんら限定されるものではない。
試験例１：式（Ｉ）で示される化合物とオセルタミビルホスフェートの併用投与による有効性評価のための細菌性混合感染マウスモデル
（１）材料と方法
（１．１）化合物
ＤＰ１アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（日本国大阪府）で合成した（参考文献：ＷＯ２００７／０３７１８７、ＷＯ２００８／１２３３４９、ＷＯ２０１３／１４７１１８）。オセルタミビルホスフェート（「ＯＳＰ」）は、市販品を用いた。式（Ｉ）で示される化合物およびＯＳＰ溶液は、０．５％メチルセルロース４００（ＭＣ）溶液を用いて調製した。投与容量は、マウスあたり０．２ｍＬとし、式（Ｉ）で示される化合物の投与量は非特許文献１記載の非臨床試験成績に基づいて選択し、ＯＳＰの投与量は、ヒト臨床投与量に基づいて選択した。
（１．２）ウイルスと菌
日本で個別に臨床分離されたインフルエンザウイルスのＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９株および肺炎球菌のＳＲ１３２６株をマウスに馴化した。
（１．３）動物
特定病原体不在の７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）を本研究において使用した。体重および生存率を、１日１回モニタリングした。ウイルス感染前と比べて体重が３０％以上減少した場合、人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）に従ってマウスを即座に安楽死させ、生存期間の分析において死亡例と見なした。ウイルスおよび細菌の接種の際、生理食塩水中に０．０３ｍｇ／ｍＬの塩酸メデトミジン、０．４ｍｇ／ｍＬのミダゾラム、０．５ｍｇ／ｍＬの酒石酸ブトルファノールを含む１００μＬの麻酔液の筋内投与によってマウスを麻酔した。
（１）材料と方法
（１．１）化合物
ＤＰ１アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（日本国大阪府）で合成した（参考文献：ＷＯ２００７／０３７１８７、ＷＯ２００８／１２３３４９、ＷＯ２０１３／１４７１１８）。オセルタミビルホスフェート（「ＯＳＰ」）は、市販品を用いた。式（Ｉ）で示される化合物およびＯＳＰ溶液は、０．５％メチルセルロース４００（ＭＣ）溶液を用いて調製した。投与容量は、マウスあたり０．２ｍＬとし、式（Ｉ）で示される化合物の投与量は非特許文献１記載の非臨床試験成績に基づいて選択し、ＯＳＰの投与量は、ヒト臨床投与量に基づいて選択した。
（１．２）ウイルスと菌
日本で個別に臨床分離されたインフルエンザウイルスのＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９株および肺炎球菌のＳＲ１３２６株をマウスに馴化した。
（１．３）動物
特定病原体不在の７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．）を本研究において使用した。体重および生存率を、１日１回モニタリングした。ウイルス感染前と比べて体重が３０％以上減少した場合、人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）に従ってマウスを即座に安楽死させ、生存期間の分析において死亡例と見なした。ウイルスおよび細菌の接種の際、生理食塩水中に０．０３ｍｇ／ｍＬの塩酸メデトミジン、０．４ｍｇ／ｍＬのミダゾラム、０．５ｍｇ／ｍＬの酒石酸ブトルファノールを含む１００μＬの麻酔液の筋内投与によってマウスを麻酔した。
（２）マウスモデルにおける抗ウイルス効果の検証
マウスに、麻酔下で、１００μＬのＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株、１．００×１０３ＴＣＩＤ５０）を経鼻接種した。ウイルス感染後２日目に、同マウスに、麻酔下で、１００μＬの肺炎球菌ＳＲ１３２６（マウス馴化株、１．００×１０４ＣＦＵ）を経鼻接種した。ウイルス感染前１日目を開始点として、マウス（ｎ＝１０／群）に、３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量の式（Ｉ）で示される化合物を経口投与、または１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量のＯＳＰを経口投与した。これらの化合物による併用療法の効果を調べるために、３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量の式（Ｉ）で示される化合物の経口投与および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量のＯＳＰの経口投与の両方でマウスを治療した。対照マウスには、０．５％ＭＣ（１日２回、１２日間）を経口投与した。ウイルス感染後１６日目まで１日１回、マウスの生存率について調べた。
マウスに、麻酔下で、１００μＬのＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株、１．００×１０３ＴＣＩＤ５０）を経鼻接種した。ウイルス感染後２日目に、同マウスに、麻酔下で、１００μＬの肺炎球菌ＳＲ１３２６（マウス馴化株、１．００×１０４ＣＦＵ）を経鼻接種した。ウイルス感染前１日目を開始点として、マウス（ｎ＝１０／群）に、３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量の式（Ｉ）で示される化合物を経口投与、または１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量のＯＳＰを経口投与した。これらの化合物による併用療法の効果を調べるために、３０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量の式（Ｉ）で示される化合物の経口投与および１０ｍｇ／ｋｇ（１日２回、１２日間）の用量のＯＳＰの経口投与の両方でマウスを治療した。対照マウスには、０．５％ＭＣ（１日２回、１２日間）を経口投与した。ウイルス感染後１６日目まで１日１回、マウスの生存率について調べた。
（３）統計解析
ウイルス感染後の生存期間の群間差を、ログランク検定によって分析した。統計解析は、統計解析ソフトウェアＳＡＳバージョン９．２Ｗｉｎｄｏｗｓ用（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｒｙ，ＮＣ））を使用して実施した。調整済み両側Ｐ値０．０５未満は、統計的に有意であると見なした。
ウイルス感染後の生存期間の群間差を、ログランク検定によって分析した。統計解析は、統計解析ソフトウェアＳＡＳバージョン９．２Ｗｉｎｄｏｗｓ用（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｒｙ，ＮＣ））を使用して実施した。調整済み両側Ｐ値０．０５未満は、統計的に有意であると見なした。
（４）結果
（４－１）式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用効果
式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与の効果を、Ａ型インフルエンザウイルスと肺炎球菌との致死性混合感染マウスを用いて検証した。Ａ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株、１．００×１０３ＴＣＩＤ５０）および肺炎球菌ＳＲ１３２６（マウス馴化株、１．００×１０４ＣＦＵ）を接種した全ての媒体投与マウスは、ウイルス感染後１０日目までに死亡した。それぞれの化合物の単独投与による治療の場合、式（Ｉ）で示される化合物で治療したマウスの１０％が生存し、ＯＳＰ治療群のマウスは２０％が生存した（図１）。結果として、それぞれの化合物の単独投与による治療においては、媒体投与群に対して有意な生存期間の延長効果は認められなかった。それに対して、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与により治療したマウスは７０％が生存し、それぞれの単独投与よりも有意に強い生存期間延長効果を示した。この結果から、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与による効果は、それぞれの化合物の単独投与による効果と比べて相加を上回る効果が得られていると考えられる。
以上より、インフルエンザウイルスと細菌の混合感染マウスモデルが、重篤な症例における式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与の効果を推定するのに有用であり得ることが示唆される。
（４－１）式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用効果
式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与の効果を、Ａ型インフルエンザウイルスと肺炎球菌との致死性混合感染マウスを用いて検証した。Ａ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株、１．００×１０３ＴＣＩＤ５０）および肺炎球菌ＳＲ１３２６（マウス馴化株、１．００×１０４ＣＦＵ）を接種した全ての媒体投与マウスは、ウイルス感染後１０日目までに死亡した。それぞれの化合物の単独投与による治療の場合、式（Ｉ）で示される化合物で治療したマウスの１０％が生存し、ＯＳＰ治療群のマウスは２０％が生存した（図１）。結果として、それぞれの化合物の単独投与による治療においては、媒体投与群に対して有意な生存期間の延長効果は認められなかった。それに対して、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与により治療したマウスは７０％が生存し、それぞれの単独投与よりも有意に強い生存期間延長効果を示した。この結果から、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与による効果は、それぞれの化合物の単独投与による効果と比べて相加を上回る効果が得られていると考えられる。
以上より、インフルエンザウイルスと細菌の混合感染マウスモデルが、重篤な症例における式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与の効果を推定するのに有用であり得ることが示唆される。
（４－２）式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与によるマウス生存期間に対する評価
この非臨床研究において、本発明者らは、インフルエンザウイルスと細菌の混合感染マウスモデルにおける式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与によるマウス生存期間に対する効果を評価した。本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物が、アレルギー性鼻炎マウスモデルにおいて、３～３０ｍｇ／ｋｇの投与量においてＤＰ－１阻害メカニズムに基づく最大作用を示すことを以前に確認している（非特許文献１）。したがって、本研究では、マウスに、３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、１２日間投与した。ＯＳＰの投与量は、マウスのヒト薬物動態データ（マウスにおいて、５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与は、ヒト臨床用量に相当し、重症患者の治療では、２倍の高用量が推奨される）に基づいて算出した。したがって、本研究では、マウスに、対照薬としてＯＳＰ１０ｍｇ／ｋｇを１日２回、１２日間（２倍の高用量）投与した（Ｗａｒｄら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｆｅｂ５５ Ｓｕｐｐｌ １：ｉ５～ｉ２１（２００５））。
ヒトにおいて、細菌の混合感染は、ウイルス感染の直後またはウイルス排出の期間中に生じる（Ｃｈｅｒｔｏｗら、ＪＡＭＡ、２０１３：３０９（３）：２７５～２８２）。本発明者らは、マウスにＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株）を接種した後２日以内に、肺内ウイルス力価がピークレベルに達することを以前に確認している（Ｏｎｉｓｈｉら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１７（２０１５）５２～５９）。したがって、この研究では、マウスへのウイルス感染後２日目に、肺炎球菌を接種した。Ａ型インフルエンザウイルス感染後２日目に肺炎球菌に感染したマウスにおいて、式（Ｉ）で示される化合物またはＯＳＰいずれかの単独投与は効果的でなかったが、式（Ｉ）で示される化合物＋ＯＳＰの併用投与により、それぞれの単独投与群あるいは媒体投与群に対し、有意に生存期間が延長し、生存率が改善した（ｐ＜０．０５）。これらの知見は、重症インフルエンザ患者における治療オプションとしての、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰとの併用療法の有用性を支持する。
この非臨床研究において、本発明者らは、インフルエンザウイルスと細菌の混合感染マウスモデルにおける式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与によるマウス生存期間に対する効果を評価した。本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物が、アレルギー性鼻炎マウスモデルにおいて、３～３０ｍｇ／ｋｇの投与量においてＤＰ－１阻害メカニズムに基づく最大作用を示すことを以前に確認している（非特許文献１）。したがって、本研究では、マウスに、３０ｍｇ／ｋｇを１日２回、１２日間投与した。ＯＳＰの投与量は、マウスのヒト薬物動態データ（マウスにおいて、５ｍｇ／ｋｇの１日２回投与は、ヒト臨床用量に相当し、重症患者の治療では、２倍の高用量が推奨される）に基づいて算出した。したがって、本研究では、マウスに、対照薬としてＯＳＰ１０ｍｇ／ｋｇを１日２回、１２日間（２倍の高用量）投与した（Ｗａｒｄら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｆｅｂ５５ Ｓｕｐｐｌ １：ｉ５～ｉ２１（２００５））。
ヒトにおいて、細菌の混合感染は、ウイルス感染の直後またはウイルス排出の期間中に生じる（Ｃｈｅｒｔｏｗら、ＪＡＭＡ、２０１３：３０９（３）：２７５～２８２）。本発明者らは、マウスにＡ／Ｏｓａｋａ／１２９／２００９（マウス馴化株）を接種した後２日以内に、肺内ウイルス力価がピークレベルに達することを以前に確認している（Ｏｎｉｓｈｉら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１７（２０１５）５２～５９）。したがって、この研究では、マウスへのウイルス感染後２日目に、肺炎球菌を接種した。Ａ型インフルエンザウイルス感染後２日目に肺炎球菌に感染したマウスにおいて、式（Ｉ）で示される化合物またはＯＳＰいずれかの単独投与は効果的でなかったが、式（Ｉ）で示される化合物＋ＯＳＰの併用投与により、それぞれの単独投与群あるいは媒体投与群に対し、有意に生存期間が延長し、生存率が改善した（ｐ＜０．０５）。これらの知見は、重症インフルエンザ患者における治療オプションとしての、式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰとの併用療法の有用性を支持する。
試験例２：式（Ｉ）で示される化合物とＯＳＰの併用投与による有効性評価のためのＡ型インフルエンザウイルス感染マウスモデル
（１）材料と方法
（１．１）化合物
ＤＰ１アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（日本国大阪府）で合成したものを使用する（参考文献：ＷＯ２００７／０３７１８７、ＷＯ２００８／１２３３４９、ＷＯ２０１３／１４７１１８）。ＯＳＰは、市販品を用いる。式（Ｉ）で示される化合物懸濁液およびＯＳＰ懸濁液は、０．５％ＭＣ溶液を用いて調製する。投与容量は、マウスあたり０．２ｍＬとする。
（１．２）ウイルス
Ａ型Ｈ１Ｎ１亜型の季節性インフルエンザウイルス（実験室株または臨床分離株）を用いる。ウイルス株がマウスにおいて感染・増殖しにくい場合は、マウスへの馴化を行ったものを接種ウイルスとして使用する。
（１．３）動物
特定病原体不在のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスまたはＢＡＬＢ／ｃマウスを本研究において使用する。体重および生存率を、１日１回モニタリングする。ウイルス感染前と比べて体重が７０％未満に減少した場合、人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）に従ってマウスを即座に安楽死させ、生存期間の分析において死亡例と見なす。
（１）材料と方法
（１．１）化合物
ＤＰ１アンタゴニストである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（日本国大阪府）で合成したものを使用する（参考文献：ＷＯ２００７／０３７１８７、ＷＯ２００８／１２３３４９、ＷＯ２０１３／１４７１１８）。ＯＳＰは、市販品を用いる。式（Ｉ）で示される化合物懸濁液およびＯＳＰ懸濁液は、０．５％ＭＣ溶液を用いて調製する。投与容量は、マウスあたり０．２ｍＬとする。
（１．２）ウイルス
Ａ型Ｈ１Ｎ１亜型の季節性インフルエンザウイルス（実験室株または臨床分離株）を用いる。ウイルス株がマウスにおいて感染・増殖しにくい場合は、マウスへの馴化を行ったものを接種ウイルスとして使用する。
（１．３）動物
特定病原体不在のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスまたはＢＡＬＢ／ｃマウスを本研究において使用する。体重および生存率を、１日１回モニタリングする。ウイルス感染前と比べて体重が７０％未満に減少した場合、人道的エンドポイント（ｈｕｍａｎｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）に従ってマウスを即座に安楽死させ、生存期間の分析において死亡例と見なす。
（２）マウスモデルにおける抗ウイルス効果の検証
マウスに、麻酔下で、５０～１００μＬのウイルス調製液を経鼻接種する。ウイルス感染前あるいは感染後を開始点として、マウスに、３～３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量の式（Ｉ）で示される化合物を経口投与、または５～５０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）の用量のＯＳＰを経口投与する。これらの化合物による併用療法の効果を調べるために、３～３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量の式（Ｉ）で示される化合物の経口投与および５～５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量のＯＳＰの経口投与の両方でマウスを治療する。対照マウスには、０．５％ＭＣ溶液（１日１回もしくは１日２回）を経口投与する。投与期間は５～１０日程度とする。各群の例数は５～１０匹程度とし、ウイルス感染後１４日間程度、１日１回、マウスの生存率および体重について調べる。
マウスに、麻酔下で、５０～１００μＬのウイルス調製液を経鼻接種する。ウイルス感染前あるいは感染後を開始点として、マウスに、３～３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量の式（Ｉ）で示される化合物を経口投与、または５～５０ｍｇ／ｋｇ（１日２回）の用量のＯＳＰを経口投与する。これらの化合物による併用療法の効果を調べるために、３～３０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量の式（Ｉ）で示される化合物の経口投与および５～５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回もしくは１日２回）の用量のＯＳＰの経口投与の両方でマウスを治療する。対照マウスには、０．５％ＭＣ溶液（１日１回もしくは１日２回）を経口投与する。投与期間は５～１０日程度とする。各群の例数は５～１０匹程度とし、ウイルス感染後１４日間程度、１日１回、マウスの生存率および体重について調べる。
（３）統計解析
ウイルス感染後の生存期間の群間差を、ログランク検定によって分析する。統計解析は、統計解析ソフトウェアＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して実施する。調整済み両側Ｐ値０．０５未満となる場合に、統計的に有意であると見なす。
ウイルス感染後の生存期間の群間差を、ログランク検定によって分析する。統計解析は、統計解析ソフトウェアＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して実施する。調整済み両側Ｐ値０．０５未満となる場合に、統計的に有意であると見なす。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
（製剤例１）懸濁剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、例えば、注射用水を加え、懸濁剤とした。
（製剤例２）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
（製剤例１）懸濁剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、例えば、注射用水を加え、懸濁剤とした。
（製剤例２）錠剤
式（Ｉ）で示される化合物の原薬に、添加剤として例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウムを加え、錠剤とした。
本発明のウイルス性気道感染症治療用医薬は、活性成分の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩とノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることにより、インフルエンザウイルス感染症および重篤なインフルエンザ状態を有する対象者におけるインフルエンザウイルス感染症に対し、優れた治療効果を示すと考えられる。
Claims (39)
- 式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせることを特徴とする、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬組成物。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
- ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１または２記載の医薬組成物。
- ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
- ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投与剤である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
- ノイラミニダーゼ阻害剤と併用するための、式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩を含む医薬組成物。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項８記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、ノイラミニダーゼ阻害剤。 - 式（Ｉ）：
で示される化合物または製薬上許容される塩と併用するための、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物。 - 式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、
ノイラミニダーゼ阻害剤を含むウイルス性気道感染症治療用合剤。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１２記載の合剤。
- ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１２または１３記載の合剤。
- ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１２～１４のいずれかに記載の記載の合剤。
- ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、請求項１２～１５のいずれかに記載の合剤。
- 経口投与剤である、請求項１２～１６のいずれかに記載の合剤。
- 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、請求項１２～１７のいずれかに記載の合剤。
- 式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせて、その治療有効量をウイルス性気道感染症の治療を必要とする個体に投与する工程を含む、ウイルス性気道感染症の治療方法。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項１９記載の治療方法。
- ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１９または２０記載の治療方法。
- ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項１９～２１のいずれかに記載の治療方法。
- ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、請求項１９～２２のいずれかに記載の治療方法。
- 経口投与剤である、請求項１９～２３のいずれかに記載の治療方法。
- 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、請求項１９～２４のいずれかに記載の治療方法。
- ウイルス性気道感染症を治療するための、式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項２６記載の医薬。
- ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項２６または２７記載の医薬。
- ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項２６～２８のいずれかに記載の医薬。
- ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、請求項２６～２９のいずれかに記載の医薬。
- 経口投与剤である、請求項２６～３０のいずれかに記載の医薬。
- 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、請求項２６～３１のいずれかに記載の医薬。
- 式（Ｉ）：
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤を含む、単一剤形または別々の剤形である、ウイルス性気道感染症を治療するための医薬製剤。 - ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビルおよびラニナミビルからなる群より選択される少なくとも一つの化合物またはその製薬上許容される塩である、請求項３３記載の医薬製剤。
- ウイルス性気道感染症が、インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項３３または３４記載の医薬製剤。
- ウイルス性気道感染症が、Ａ型インフルエンザウイルスまたはＢ型インフルエンザウイルスによる感染症である、請求項３３～３５のいずれかに記載の医薬製剤。
- ウイルス性気道感染症が、ウイルス感染時の細菌の重複感染および／または二次感染を伴う感染症である、請求項３３～３６のいずれかに記載の医薬製剤。
- 経口投与剤である、請求項３３～３７のいずれかに記載の医薬製剤。
- 式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、５０ｍｇ～２００ｍｇ含む、請求項３３～３８のいずれかに記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007037187A1 (ja) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するスルホンアミド誘導体 |
| WO2013047725A1 (ja) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２拮抗剤及びヒスタミン拮抗剤からなるアレルギー性鼻炎治療用医薬 |
| JP2013177351A (ja) * | 2012-02-29 | 2013-09-09 | Shionogi & Co Ltd | Ｐｇｄ２拮抗剤及びロイコトリエン拮抗剤からなる喘息治療剤 |
| WO2016006621A1 (ja) * | 2014-07-09 | 2016-01-14 | 塩野義製薬株式会社 | Ｐｇｄ２拮抗剤を含有するアレルギー性疾患に伴う症状の治療用医薬 |
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Non-Patent Citations (2)
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| KAWAI MAKOTO: "Discovery of an Anti-influenza Agent with a Novel Mechanism", MEDCHEM NEWS, vol. 29, no. 2, 1 May 2019 (2019-05-01), JP, pages 75 - 81, XP055948573, ISSN: 2432-8618, DOI: 10.14894/medchem.29.2_75 * |
| SUNAGAWA, SATOKO; FUJITA, JIRO; NAKAMURA, KATSUNORI: "Anti-Influenza Agents Available in Japan and Pharmacological Properties Thereof", FARUMASHIA, vol. 55, no. 12, 1 December 2019 (2019-12-01), JP , pages 1116 - 1119, XP009537994, ISSN: 0014-8601, DOI: 10.14894/faruawpsj.55.12_1116 * |
Also Published As
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