TW202102224A - 使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥於患有流感及嚴重流感病況之個體中治療流感 - Google Patents

Abstract

本發明描述一種用於治療流感病毒感染之方法。所揭示之方法大體上涉及向個體投與有效量之化合物(A)，例如巴洛沙韋瑪波西酯(baloxavir marboxil)，及化合物(B)，例如神經胺糖酸酶抑制劑，該個體(1)患有流感病毒感染，(2)已具有該流感病毒感染之症狀不超過96小時，及(3)進一步患有至少一種選自以下之嚴重流感病況：(a)由於嚴重流感病毒感染而住院，(b)由於住院期間該流感病毒感染而需要延長住院，(c)具有四或更高之國家早期預警評分2，(d)依賴呼吸支持，及(e)患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症。

Description

使用經取代之多環吡啶酮衍生物及其前藥於患有流感及嚴重流感病況之個體中治療流感

本發明大體上係關於使用具有cap依賴型核酸內切酶抑制活性之經取代之多環吡啶酮衍生物、其前藥及包括其之醫藥組合物於患有流感病毒感染及嚴重流感病況之個體中治療流感病毒感染。

流感為由正黏液病毒家族之病毒所導致之急性呼吸道感染性疾病。已知諸如A型流感及B型流感之兩種形式感染人類。此等病毒在1至4天之潛伏期之後導致急性發熱性呼吸道感染，其特徵在於發熱、咳嗽、疲勞、頭痛及/或肌痛之突然發作。認為在世界各地每年之年度流感流行導致3百萬與5百萬之間之案例作為嚴重病例及250,000例與500,000例之間的死亡(WHO 2017)。

一般而言，儘管流感為可經由健康成人中之天然防禦而治癒之疾病，但該疾病可能與兒童、老年及免疫功能不全患者中之相當大發病率及偶發性死亡率相關聯(非專利文獻1)。因嚴重流感病況所致之住院可能導致高死亡率(4%-8%)、重症監護病房(ICU)入住率(5%-17%)及5天與9天之間之經延長住院。在大流行性季節期間，結果可能更嚴重，以使得高達34%患者需要ICU監護且使得死亡率高達15% (非專利文獻2)。

以下抗流感病毒藥當前可供用於治療各個國家中之急性、無併發症流感病毒感染：M2離子通道抑制劑(例如金剛烷胺及金剛乙胺)、RNA聚合酶抑制劑(例如法匹拉韋(favipiravir))及神經胺糖酸酶(NA)抑制劑(亦即奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)及帕拉米韋(peramivir))。在多數季節性流感病毒感染之情況下，病毒對金剛烷胺及金剛乙胺具有耐藥性，因此其在臨床實踐中之用途受到限制。NA抑制劑(NAI)之口服調配物需要投與5天，潛在地導致不良患者順應性及便利性，同時吸入調配物可能僅用於能夠吸入藥物之患者中。由於此等未滿足之醫學需要，所以已尋求可輕易地且以更低頻率投與之新型抗病毒流感藥，尤其用於嚴重有病且可能插管之患者。

靶向流感聚合酶複合物之不同蛋白質次單元之若干種新型流感抗病毒劑正進行臨床研究(非專利文獻3)。巴洛沙韋瑪波西酯(Baloxavir marboxil；BXM)為對A型及B型流感病毒(包括彼等對當前抗病毒劑具有耐藥性之病毒)具有抗病毒活性之巴洛沙韋之小分子前藥(非專利文獻4)。US最近批准BXM用於治療≥ 12歲之其他健康個體之無併發症流感病毒感染。相比安慰劑或奧司他韋，BXM提供感染性病毒力價中之更快速降低(非專利文獻5)。

不存在經批准用於行銷之用於治療住院患者之流感病毒感染之藥物，因為無證據顯示在評估對照安慰劑之NAI治療劑之有效性之隨機對照臨床試驗中的該有效性。儘管缺乏證據，但NAI已廣泛地用作用於住院患者之治療支柱，且證據顯示經NAI治療之住院患者中潛在性死亡率降低，尤其若在早期(例如自流感病毒感染之至少一種症狀發作起48小時內)開始治療(非專利文獻6)。

專利文獻1-6描述BXM及/或具有與經取代之多環吡啶酮衍生物之結構類似之結構的化合物。 專利文獻1：WO2010/147068 專利文獻2：WO2012/039414 專利文獻3：WO2016/175224 專利文獻4：WO2017/104691 專利文獻5：WO2017/221869 專利文獻6：WO2018/030463 非專利文獻1：Paules C, Subbarao K. Influenza. Lancet 2017, 390, 697-708。 非專利文獻2：Lee N, Ison MG. Diagnosis, management and outcomes of adults hospitalized with influenza. Antivir Ther 2012;17(1 Pt B):143-57。 非專利文獻3：McKimm-Breschkin JL, Jiang S, Hui DS, Beigel JH, Govorkova EA, Lee N. Prevention and treatment of respiratory viral infections: Presentations on antivirals, traditional therapies and host-directed interventions at the 5th ISIRV Antiviral Group conference. Antiviral Res 2018;149:118-42。 非專利文獻4：Uehara T, Shishido T, Ishibashi T等人S-033188, a Small Molecule Inhibitor of Cap-dependent Endonuclease of Influenza type A and type B Virus, Leads to Rapid and Profound Viral Load Reduction.  Options  IXfor the Control of Influenza Chicago, Illinois2016。 非專利文獻5：Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N等人Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23。 非專利文獻6：Muthuri SG, Venkatesan S, Myles PR等人Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med 2014, 2, 395-404。

描述用於治療流感病毒感染之方法。所揭示之方法大體上涉及向個體投與有效量之化合物(A)及有效量之化合物(B)之組合，其中個體(1)患有流感病毒感染，(2)已具有流感病毒感染之症狀持續不超過96小時，及(3)進一步患有至少一種嚴重流感病毒感染病況(嚴重流感病況)，其為以下各項中之一或多種：(a)由於流感病毒感染而住院，(b)由於在住院期間患流感病毒感染而需要延長住院，(c)具有四或更高之國家早期預警評分2，(d)依賴於呼吸支持，及(e)患有必須住院之至少一種可歸因於流感病毒感染之併發症。

在一個實例中，化合物(A)具有下式中之一者：

，及

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個實例中，化合物(B)為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑。

在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、紮那米韋及帕拉米韋中之一或多種、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物。在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。

在一個實例中，流感病毒感染發作為當個體新患有至少一種症狀時之時間點，該至少一種症狀為至少一種全身性症狀及/或至少一種呼吸道症狀。

在一個實例中，至少一種全身性症狀包括頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞中之一或多種。

在一個實例中，至少一種呼吸道症狀包括咳嗽、喉嚨痛及鼻充血中之一或多種。

在一個實例中，使呼吸支持成為必要之病況為呼吸器及自非大氣氧氣供應器吸入氧氣以及濃縮大氣氧氣之氧氣濃縮器中之至少一種。

在一個實例中，存在至少一種可歸因於流感病毒感染之併發症。在一個實例中，可歸因於流感病毒感染之併發症為心臟發炎、腦部發炎或肌肉組織發炎及多重器官衰竭中之一或多種。在一個實例中，可歸因於流感病毒感染之併發症為肺炎、中樞神經系統侵犯、肌炎、橫紋肌溶解、腦炎、腦病、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、中耳炎、竇炎、缺血性心臟病惡化、敗血症、急性肺損傷或急性呼吸窘迫症候群及慢性腎臟疾病或呼吸道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)急性惡化中之一或多種。

在一個實例中，化合物(A)係以約40 mg至約80 mg之量投與。在一個實例中，化合物(A)可以基於重量之劑量形式投與。在一個實例中，向體重為約40 kg至小於約80 kg之個體投與約40 mg。在一個實例中，向體重為至少80 kg之個體投與約80 mg。

在一個實例中，個體為1歲以下患者。在此情況下： (a)       若患者為3個月以下，則有效量為0.8-1.2 mg/kg體重，較佳約1 mg/kg體重；或 (b)      若患者為3個月或更大但12個月以下，則有效量為1.8-2.2 mg/kg體重，較佳約2 mg/kg體重。

在一個實例中，個體為1歲或更大但12歲以下患者。在此情況下： (a)       若患者體重小於20 kg，則有效量為1.8-2.2 mg/kg體重，較佳約2 mg/kg體重；或 (b)        若患者體重為20 kg或更大，則有效量為35-45 mg，較佳約40 mg。

在一個實例中，化合物(A)係在至少一種流感病毒感染症狀發作之第一天投與，且在至少一種流感病毒感染症狀發作時在投與第一天之後三天再次投與。在一個實例中，化合物(A)係在至少一種流感病毒感染症狀發作之第一天投與，且在至少一種流感病毒感染症狀發作時在投與第一天之後三天及六天再次投與。

在一個實例中，化合物(A)總計投與兩次或三次。

在一個實例中，化合物(A)係在流感病毒感染發作之後第1天或第4天投與。術語「第1天」指示投與第一天。術語「第4天」指示如自投與第一天起計數之第四天。

在一個實例中，化合物(A)進一步在第7天(亦即自投與第一天起之第七天)投與。

在一個實例中，作為活性化合物，化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約6000 mg範圍內。在另一實例中，作為活性化合物，化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約1500 mg範圍內。

在一個實例中，化合物(B)為磷酸奧司他韋，且作為活性化合物，所投與之有效量為約75 mg，每日兩次，持續五天。

在一個實例中，化合物(B)為紮那米韋水合物，且作為活性化合物，所投與之有效量為10 mg，每日兩次，持續五天。

在一個實例中，化合物(B)為帕拉米韋水合物。對於成人，作為活性化合物，所投與之有效量為600 mg，每日一次，持續五天。對於青少年，作為活性化合物，有效量為10 mg/kg至最多600 mg，每日一次，持續五天。

在一個實例中，一次性投與化合物(B)。在一個實例中，在流感病毒感染發作之後，化合物(B)每日投與一次，持續至多十天。

在一個實例中，所投與之化合物(A)之量及化合物(B)之量為有效的，以使得顯示個體中之臨床改善所用之時間相較於經化合物(B)治療之個體為統計學上顯著的。

在一個實例中，所投與之化合物(A)之量及化合物(B)之量為有效的，以使得顯示個體中之臨床改善所用之時間相較於未經治療之個體為統計學上顯著的。未經治療之個體為尚未投與有化合物(A)及化合物(B)之個體。

在一個實例中，指示顯示臨床改善所用之時間之統計學顯著性之p值小於0.05，替代地小於0.005。

在一個實例中，達到臨床改善之時間為達到出院之時間或國家早期預警評分2維持二或更低持續至少24小時所用之時間。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)中之各者係經由單獨地選自由經口或非經腸組成之群之途徑投與。

在一個實例中，在個體不顯示至少一種選自由(i)連續使用呼吸器、(ii)連續發熱、(iii)嚴重免疫缺乏及(iv)可歸因於流感病毒感染之任何併發症組成之群之病況中的改善的情況下，化合物(A)在流感病毒感染發作之後第7天投與。 態樣 1.           一種用於治療流感病毒感染之方法，其包含： 向個體投與有效量之化合物(A)及有效量之化合物(B)之組合， 其中該個體： (1)        患有流感病毒感染， (2)        已具有該流感病毒感染之症狀持續不超過96小時，及 (3)        進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a)         由於流感病毒感染而住院， (b)        由於在住院期間患該流感病毒感染而需要延長該住院， (c)         具有四或更高之國家早期預警評分2， (d)        依賴於呼吸支持，及 (e)         患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症， 其中該化合物(A)具有下式中之一者：

，或其醫藥學上可接受之鹽，且 其中該化合物(B)為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑。 2.     如態樣1之方法，其中該至少一種神經胺糖酸酶抑制劑為至少一種選自由以下組成之群之化合物：奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 3.     如態樣1或2之方法，其中該至少一種神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。 4.     如態樣1至3中任一項之方法，其中該至少一種症狀為至少一種選自由以下組成之群之全身性症狀：頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞。 5.     如態樣4之方法，其中該至少一種症狀為至少一種選自由以下組成之群之呼吸道症狀：咳嗽、喉嚨痛及鼻充血。 6.     如態樣1至5中任一項之方法，其中該嚴重流感病況依賴於呼吸支持，且該呼吸支持選自由以下組成之群：呼吸器、自非大氣氧氣供應器吸入氧氣及濃縮大氣氧氣之氧氣濃縮器。 7.     如態樣1至6中任一項之方法，其中該嚴重流感病況為患有選自由以下組成之群之該至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症：肺炎、中樞神經系統侵犯、肌炎、橫紋肌溶解、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、缺血性心臟病惡化及慢性腎臟疾病、哮喘及慢性阻塞性肺病急性惡化。 8.     如態樣1至7中任一項之方法，其中該化合物(A)係以約80 mg至約240 mg之量投與。 9.     如態樣1至8中任一項之方法，其中化合物(A)總計投與兩次或三次。 10.   如態樣1至9中任一項之方法，其中該化合物(A)係在該流感病毒感染發作之後第1天或第4天投與。 11.   如態樣1至10中任一項之方法，其中該化合物(A)進一步在該流感病毒感染發作之後第7天投與。 12.   如態樣1至11中任一項之方法，其中作為活性化合物，該化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約6000 mg範圍內。 13.   如態樣1至12中任一項之方法，其中該化合物(B)係在該流感病毒感染發作之後一次性投與，或每日投與，持續至多五天。 14.   如態樣1至12中任一項之方法，其中該化合物(B)係在該流感病毒感染發作之後一次性投與，或每日投與，持續至多十天。 15.   如態樣1至14中任一項之方法，其中所投與之該化合物(A)及該化合物(B)之量為有效的，以使得顯示該個體中之臨床改善所用的時間相較於僅經該化合物(B)治療的個體的該時間減少。 16.   如態樣1至14中任一項之方法，其中所投與之該化合物(A)及該化合物(B)之量為有效的，以使得顯示該個體中之臨床改善所用的時間相較於未經治療的個體的該時間減少。 17.   如態樣15之方法，其中該等所投與之量為有效的，以使得顯示該個體中之臨床改善所用之該時間相較於僅經該化合物(B)治療的個體的該時間為統計學上顯著的。 18.   如態樣17之方法，其中指示顯示該臨床改善所用之該時間之該統計學顯著性之p值小於0.05。 19.   如態樣15或16之方法，其中顯示臨床改善所用之該時間為達到出院之時間或國家早期預警評分2維持二或更低持續至少24小時所用的時間。 20.   如態樣1至19中任一項之方法，其中該化合物(A)及該化合物(B)中之各者係經由單獨地選自由經口或非經腸組成之群之途徑投與。 21.   如態樣1至20中任一項之方法，其中在該個體不顯示至少一種選自由(i)連續使用呼吸器、(ii)連續發熱、(iii)嚴重免疫缺乏及(iv)可歸因於該流感病毒感染之任何併發症組成之群之病況中的改善的情況下，該化合物(A)在該流感病毒感染發作之後第7天投與。 22.   一種用於治療流感病毒感染之方法，其包含：讀取用於醫藥調配物之藥品說明書上或包裝中之劑量說明，該醫藥調配物包含具有下式中之一者之化合物(A)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，及作為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)；及 向個體投與該醫藥調配物，該個體： (1)      患有流感病毒感染， (2)      已具有該流感病毒感染之症狀持續不超過96小時，及 (3)      進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a)       由於流感病毒感染而住院， (b)      由於在住院期間患該流感病毒感染而需要延長該住院， (c)       具有四或更高之國家早期預警評分2， (d)      依賴於呼吸支持，及 (e)       患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症。 23.   一種具有下式中之一者之化合物(A)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，及作為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)之用途，其用於製備用以治療個體之藥劑，該個體： (1)      患有流感病毒感染， (2)      已具有該流感病毒感染之症狀持續不超過96小時， (3)      進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a)       由於流感病毒感染而住院， (b)      由於在住院期間患該流感病毒感染而需要延長該住院， (c)       具有四或更高之國家早期預警評分2， (d)      依賴於呼吸支持，及 (e)       患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症， 其中該治療包括向該個體投與有效量之該化合物(A)及有效量之該化合物(B)。 24.   一種醫藥組合物，其適用於治療以下之個體： (1)    患有流感病毒感染， (2)    已具有該流感病毒感染之症狀持續不超過96小時，及 (3)    進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a)       由於流感病毒感染而住院， (b)      由於在住院期間患該流感病毒感染而需要延長該住院， (c)       具有四或更高之國家早期預警評分2， (d)      依賴於呼吸支持，及 (e)       患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症， 其中該醫藥組合物包含化合物(A)及化合物(B)， 該治療包含向該個體投與有效量之化合物(A)及有效量之化合物(B)，且 該化合物(A)具有下式中之一者：

，或其醫藥學上可接受之鹽，且其中該化合物(B)為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑。 25.   一種包裝，其包含醫藥調配物，該醫藥調配物包含具有下式中之一者之化合物(A)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，及作為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)；及用於向個體投與該醫藥調配物之藥品說明書上或包裝中之劑量說明，該個體： (1)      患有流感病毒感染， (2)      已具有該流感病毒感染之症狀持續不超過96小時，及 (3)      進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a)       由於流感病毒感染而住院， (b)      由於在住院期間患該流感病毒感染而需要延長該住院， (c)       具有四或更高之國家早期預警評分2， (d)      依賴於呼吸支持，及 (e)       患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症。

描述用於治療流感病毒感染之方法。所揭示之方法大體上涉及向個體投與有效量之化合物(A)及有效量之化合物(B)之組合，其中個體(1)患有流感病毒感染，(2)處於當最初投與該組合時自流感病毒感染發作起之96小時或更少時，及(3)進一步患有至少一種嚴重流感病況。

一般而言，可用於所揭示之方法中之化合物(A)描述如下。 (1)      由下式(I)表示之化合物：

， 其中P為氫或用以形成前藥之基團，或其醫藥學上可接受之鹽。 (2)      根據(1)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中P為用以形成前藥之選自由以下組成之群之基團： a) -C(=O)-P^R0 ， g) -C(=O)-O-P^R2 ， i) -C(=O)-O-L-O-P^R2 ， l) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-P^R4 ， m) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-O-P^R4 ，及 o) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-O-L-O-P^R4 其中L為直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； P^R0 為烷基； P^R2 為烷基； P^R3 各自獨立地為氫；且 P^R4 為烷基。

在一個實例中，可用於所揭示之方法中之化合物(A)具有下式：

、

，或其醫藥學上可接受之鹽。

下文解釋本說明書中所使用之各種術語之含義。各術語以統一意義使用，且當單獨使用時或當與其他術語組合使用時以相同意義使用。

本說明書中之「前藥」係指由以下反應式中之式(II)表示之化合物：

其中P^R 為用以形成前藥之基團，或其醫藥學上可接受之鹽。

本說明書中之「用以形成前藥之基團」係指以下反應式中之式(II)中之「P^R 」基團：

其中P^R 選自由以下組成之群： a) -C(=O)-P^R0 ， g) -C(=O)-O-P^R2 ， i) -C(=O)-O-L-O-P^R2 ， l) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-P^R4 ， m) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-O-P^R4 ，及 o) -C(P^R3 )₂ -O-C(=O)-O-L-O-P^R4 其中L為直鏈或分支鏈低碳數伸烷基； P^R0 為烷基； P^R2 為烷基； P^R3 各自獨立地為氫；且 P^R4 為烷基。

如以下反應式中所示，本說明書中之「轉化成前藥」意謂：

其中P^R 為用以形成前藥之基團， 式(III)中之羥基或其醫藥學上可接受之鹽轉化成-OP^R 基團。

本說明書中之「母化合物」意謂待在合成「前藥」之前作為來源之化合物及/或藉由在活體內生理條件下藉由酶、胃酸及其類似物進行之反應自「前藥」釋放之化合物，且特定言之，意謂由式(III)所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物。

本說明書中之可用於化合物(A)之化合物之一個實施例的實例包括描述於公開為WO 2016/175224A1之PCT/JP2016/063139申請中的化合物。

術語「烷基」包括C1至C15、可替代地C1至C10、可替代地C1至C6、可替代地C1至C4直鏈或分支鏈烴基。「烷基」之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基及其類似者。

「烷基」之一個實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或正戊基。「烷基」之另一實施例為甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基。

術語「伸烷基」包括C1至C15、替代地C1至C10、替代地C1至C6及替代地C1至C4直鏈或分支鏈二價烴基。實例包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基及其類似者。

本發明中所使用之化合物中之一或多個氫、碳及/或其他原子可分別經氫、碳及/或其他原子之同位素置換。同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯，分別諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹⁵ N、¹⁸ O、¹⁷ O、³¹ P、³² P、³⁵ S、¹⁸ F、¹²³ I及³⁶ Cl。本發明中所使用之化合物包括經此等同位素置換之化合物。經上文同位素置換之化合物可用作藥品且包括本發明中所用化合物之放射性標記化合物。本發明涵蓋一種「放射性標記化合物」製造中之「放射性標記方法」，且「放射性標記化合物」可用於代謝藥物之藥物動力學研究、結合檢定研究及/或診斷工具。

本發明中所使用之放射性標記化合物可使用本發明之領域中眾所周知之方法製備。舉例而言，本發明中所使用之氚標記化合物可經由使用氚之催化脫鹵反應將氚引入本發明中所使用之特定化合物中來製備。此方法包含使本發明中所用化合物的適當鹵化前驅體與氚氣在適當催化劑(諸如Pd/C)存在下及在鹼存在或不存在下反應。製備氚標記化合物之其他適當方法可見於「Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, 第1卷, Labeled Compounds (部分A), 第6章 (1987)」中。¹⁴ C標記化合物可藉由使用具有¹⁴ C之原料製備。

本發明中所用化合物之醫藥學上可接受之鹽包括例如鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀或其類似物)鹽、鹼土金屬(例如鈣、鋇或其類似物)鹽、鎂鹽、過渡金屬(例如鋅、鐵或其類似物)鹽、氨鹽、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉或其類似物)鹽或胺基酸鹽，或無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸或其類似物)鹽，或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或其類似物)鹽。尤其包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及其類似物。此等鹽可藉由常用方法形成。

本發明中所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可形成溶劑合物(例如水合物或其類似物)及/或晶體多晶型物。本發明涵蓋彼等各種溶劑合物及晶體多晶型物。「溶劑合物」可為其中任何數目之溶劑分子(例如水分子或其類似物)與本發明中所使用之化合物配位之溶劑合物。當使本發明中所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽靜置於大氣中時，化合物可吸收水，引起所吸收之水之附著或水合物之形成。本發明中所使用之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之再結晶可產生晶體多晶型物。

在活體內投與(例如經口投與)之後，用以形成前藥之基團藉由藥物代謝酶、水解酶、胃酸及/或腸內細菌之作用轉化成OH基團。

另外，在活體內投與中，與化合物(III)之生物可用性及/或AUC (血液濃度曲線下面積(area under the blood concentration curve))相比，前藥顯示經改善之生物可用性及/或AUC。在活體內投與(例如，藉由經口投與)之後，前藥例如自胃及/或腸有效地吸收至身體中，且隨後轉化成化合物(III)。因此，前藥顯示高於化合物(III)之治療及/或預防流感病毒感染之效果。

用以形成前藥之基團之尤其較佳取代基之實施例的實例包括以下基團。

可用於化合物(A)之其他化合物描述於公開為WO 2016/175224A1之PCT/JP2016/063139申請中，該申請中之所有揭示內容以引用之方式併入本文中。

下文例示用於製造本發明中所使用之化合物(A)之通用方法 關於萃取及純化，可進行在正常有機化學實驗中執行之處理。

本發明中所使用之化合物(A)之合成可參考此項技術中已知之程序來進行。

可利用市售化合物、本說明書中所描述之化合物、本說明書中所引用之參考文獻中所描述之化合物及其他已知化合物作為原料化合物。

當吾人希望獲得本發明中所使用之化合物(A)之鹽時，在以鹽之形式獲得本發明中所使用之化合物(A)之情況下，其可原樣純化，且在以游離形式獲得本發明中所使用之化合物(A)之情況下，可藉由正常方法藉由使化合物(A)溶解或懸浮於合適有機溶劑中且添加酸或鹼來形成鹽。

(製備1)

， 其中P^R 為用以形成如上文所闡述之前藥之基團。

化合物(II)可藉由包括將化合物(III)之羥基轉化成酯基或醚基之方法來獲得。活性劑(化合物(III))可用於製備其前藥(亦即具有化合物(II)之式之化合物)。

舉例而言，可利用Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley及Sons), Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985)中所描述及The British Library - 「The World's Knowledge」所供應之方法等。此等參考文獻以引用之方式併入本文中。

本發明中所使用之式III化合物(化合物(III))具有cap依賴型核酸內切酶抑制活性。化合物(III)及其前藥(亦即化合物(II))適用作用於流感病毒感染之治療劑或預防劑，下文所描述之式II-6化合物(化合物(II-6))尤其如此。

一般而言，出於治療上文所提及之人體內疾病之目的，本發明中所使用之化合物可以散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊、丸劑、液體及其類似者之形式經口投與，或以注射劑、栓劑、經皮藥物、吸入劑及其類似者之形式非經腸投與。有效劑量之本發明化合物可按需要與諸如填充劑、黏合劑、保濕劑、崩解劑及潤滑劑之適用於劑型之賦形劑混合以形成醫藥製劑。為製備注射劑，用合適載劑執行滅菌。

一般而言，具有本發明中所使用之前藥(化合物(II))及化合物(III)之醫藥組合物可經口或非經腸投與。對於經口投與，可根據習知方法製備諸如錠劑、顆粒劑、散劑及膠囊之常用劑型。對於非經腸投與，可適當地使用諸如注射劑之任何常用劑型。本發明之化合物可由於其高口服吸收性而適當地用作口服製劑。

一般而言，前藥(化合物(II))及化合物(III)之劑量視疾病病況、投與途徑或患者年齡或體重而定。成人常用口服劑量在0.1 mg/kg/天至100 mg/kg/天範圍內，替代地在1 mg/kg/天至20 mg/kg/天範圍內。在一些實施例中，體重為40 kg至小於80 kg之患者各自接受在80 mg至120 mg範圍內之劑量。在其他實施例中，體重為40 kg至小於80 kg之患者各自接受40 mg單次劑量。在其他實施例中，體重為至少80 kg之患者接受在160 mg至240 mg範圍內之劑量。在其他實施例中，體重為至少80 kg之患者接受80 mg單次劑量。對於1歲以下患者，劑量可為0.8-1.2 mg/kg，替代地約1.8-2.2 mg/kg，替代地1 mg/kg，替代地2 mg/kg。化合物可經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、經黏膜、經由吸入器、經鼻、經眼、經由內耳及/或經陰道投與。

一般而言，可用於本發明之方法中之化合物(B)為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑。一種神經胺糖酸酶抑制劑包括其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物。在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑可包括奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、辛酸拉尼米韋(laninamivir octanoate)、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物中之一或多種。在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、紮那米韋、帕拉米韋、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物中之一或多種。在一個實例中，奧司他韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物為磷酸奧司他韋。在一個實例中，紮那米韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物為紮那米韋水合物。在一個實例中，帕拉米韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物為帕拉米韋水合物。在一個實例中，辛酸拉尼米韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物為辛酸拉尼米韋水合物。

一般而言，本發明中所使用之化合物(A)及化合物(B)可與其他藥物或其類似物組合使用(下文中稱為組合藥物)以提高化合物之活性、減少化合物之劑量或其類似者。在治療流感病毒感染之情況下，化合物(A)及化合物(B)可與以下組合或處於與以下之偶合調配物中：RNA依賴型RNA聚合酶抑制劑(例如法匹拉韋)；M2蛋白質抑制劑(例如金剛烷胺)；PB2 Cap結合抑制劑(例如VX-787)；抗HA抗體(例如MHAA4549A)；免疫促效劑(例如硝唑尼特(Nitazoxanide))亦為有可能的。在此情況下，用於本發明中所使用之化合物及組合藥物之投與時序不受限制。可同時或在不同時間將其投與至待治療之個體。此外，本發明中所使用之化合物及組合藥物可作為各自獨立地包含活性成分之兩種或更多種調配物或包含兩種或更多種活性成分之單一調配物來投與。

可參考臨床劑量適當地選擇用於組合藥物之劑量。本發明中所使用之化合物與共投與之藥物之混配比率可視待治療之個體、投與途徑、待治療之疾病、症狀、藥物組合及其類似者而適當地選擇。舉例而言，對於人體內投與，1重量份本發明中所使用之化合物可與0.01重量份至100重量份共投與之藥物組合使用。

實例 本發明將藉助於實例以及本發明之測試實例更詳細地解釋於下文中，但本發明不限於該等實例及本發明之測試實例。

在各參考實例及實例中獲得之NMR分析係以300 MHz進行，且使用DMSO-d₆ 、CDCl₃ 來量測。

術語RT表示在LC/MS：液相層析法/質譜法下之滯留時間，且在以下條件下量測。 (量測條件) (1)管柱：ACQUITY UPLC (註冊商標) BEH C18 (1.7 μm 內徑2.1×50 mm) (Waters) 流動速率：0.8 mL/min UV偵測波長：254 nm 移動相：[A]：含有0.1%甲酸之水溶液，[B]：含有0.1%甲酸之乙腈溶液 梯度：5%至100%溶劑[B]之線性梯度在3.5分鐘內進行，且100%溶劑[B]保持0.5分鐘。

實例1

化合物(II-4)及(II-6)係根據WO2016/175224中所描述之方法由市售化合物合成。 化合物(II-6)： 1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m)。 化合物(II-4)： 1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H) LC/MS (ESI)：m/z = 526.2 [M+H]⁺ ，RT=1.87 min，方法(1)

表1中之以下實例化合物係根據上文實例由市售化合物合成。 [表1]

編號	PR	資料	註釋
II-5		1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.04(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.44-3.50(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.95-4.00(m, 1H), 4.11-4.10(m, 1H), 4.20- 4.30(m, 2H), 5.40-5.5.46(m, 1H), 6.62-5.75(m, 4H), 6.80-6.90(m,1H), 6.98-7.10(m, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.45-7.50(m, 2H)
II-7		1H-NMR(CDCl3) δ:2.85-2.97 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.54 (t, J= 10.4Hz, 1H), 3.68 (t, J= 4.4Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J= 13.6Hz, 1H), 4.36 (q, J= 4.4 Hz, 2H), 4.51 (dd, J= 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J= 12.0Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 2.0Hz, 13.6Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.86 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.98-7.15 (m, 5H)。
II-8		1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J= 7.0 Hz), 2.82 (2H, d, J= 6.1 Hz), 2.93 (1H, t, J= 11.2 Hz), 3.42 (1H, t, J= 11.4 Hz), 3.59 (1H, t, J= 10.2 Hz), 3.78 (1H, d, J= 11.2 Hz), 3.96 (1H, d, J= 10.3 Hz), 4.06 (1H, d, J= 13.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.63 (1H, d, J= 13.6 Hz), 5.29 (1H, d, J= 13.9 Hz), 5.36 (1H, s), 5.88 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03-7.12 (6H, m)。
II-9		1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 5.25-5.32 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.80-5.89 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 7H)。
II-10		LC/MS (ESI)：m/z = 542 [M+H]+，RT=1.92 min，方法(1)
II-11		LC/MS (ESI)：m/z = 554 [M+H]+，RT=2.10 min，方法(1)

在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、紮那米韋及帕拉米韋中之一或多種。在一個實例中，神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋。

在一個實例中，存在至少一種全身性症狀且包括頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞中之一或多種。

在一個實例中，存在至少一種呼吸道症狀且包括咳嗽、喉嚨痛及鼻充血中之一或多種。

在一個實例中，嚴重流感病況可包括以下中之一或多種：(a)由於流感病毒感染而住院，(b)由於在住院期間患流感病毒感染而需要延長住院，(c)具有四或更高之國家早期預警評分2，(d)依賴於呼吸支持，及(e)患有必須住院之至少一種可歸因於流感病毒感染之併發症。

在一個實例中，嚴重流感病況為四或更高之國家早期預警評分2 (NEWS2)。NEWS2之含義描述如下。

原始NEWS係由英國皇家內科醫學院(the Royal College of Physicians)在2012年創建以使記錄、評分及響應於急性患病患者中之常規量測之生理參數中之變化的方法標準化。評分已跨英國國家健保局(the National Health Service)及在全世界之其他醫療機構中廣泛地實施。NEWS2為類似但經更新之評分以合併額外之氧計分以用於處於高血碳酸性呼吸衰竭(hypercapnic respiratory failure)風險下之患者(88%-92%目標氧飽和度，而非≤ 96%之標準目標氧飽和度)。參見皇家內科醫學院，國家早期預警評分(NEWS) 2 Standardising the assessment of acute-illness severity in the NHS. London: RCP, 2017。

常規地記錄以下七個生理參數： •   呼吸速率 •   氧飽和度 •   補充氧 •   收縮血壓 •   脈搏率 •   意識位準及新混淆(ACVPU：A=警報，C=新混淆，V=響應語音，P=響應疼痛，U=無意識) •   體溫

另外，新增加權評分2以用於需要補充氧之患者以維持其處方氧飽和度範圍。

發展用於年齡為2-16歲之患者之NEWS2；然而，年齡為12-16歲之兒童具有與成人之生理參數範圍極類似之生理參數範圍。在本發明中，NEWS2不用作早期預警系統來鑑別可能需要遞增位準之監護之患者；相反地，其用於使生命徵象集合標準化，該生命徵象集合促進設定用於內含物之嚴重性等級且證實對治療之反應。大部分小兒早期預警評分為複雜的且設計成偵測較年幼兒童之危重病。在本發明中，達成大於或等於2之NEWS2之患者表示臨床改善程度(亦即臨床上穩定的且潛在地符合出院條件的)。達到臨床改善之時間定義為達到出院之時間或NEWS2為2且維持24小時所用之時間，不論哪個首先出現。同樣重要地，統計分析方法及治療組之間之臨床上有意義之差異選擇對於此設計之終點為有可能的。

圖6中之圖表中提供NEWS2分數系統彙總。圖表解釋提供如下。

在篩檢時，應基於在患者評估期間記錄之生命徵象值來計算NEWS2。

應根據圖表中所呈現之SpO₂ 計分1或2對氧飽和度進行評分。SpO₂ 計分2係用於具有88%-92%之目標氧飽和度要求之患者(例如在患有與晚期肺病(諸如慢性阻塞性肺病(COPD))相關之高血碳酸性呼吸衰竭之患者中)。此應僅用於藉由在先前或其當前入院時進行血氣分析而確認患有高血碳酸性呼吸衰竭之患者中。

使用SpO₂ 計分2之決策應由治療醫師作出且應記錄在eCRF中。在所有其他情況下，應使用SpO₂ 計分1。

對於生理參數「空氣或氧氣？」：應分配需要使用氧氣或其他形式之通氣以維持氧飽和度且支持呼吸之任何患者以分數2。

應在評估期間根據患者之最佳臨床病況來記錄意識位準。應分配評估為「警報」(A)之患者以分數0。應分配評估為「新混淆」(C)、「響應語音」(V)、「響應疼痛」(P)或「無意識」之患者以分數3。

應根據圖6中之圖表分配呼吸速率、收縮血壓、脈博及體溫之分數。

在篩檢訪視時應將NEWS2記錄在eCRF中以確保患者滿足合格準則。除總NEWS2之外，個別分數分量亦應記錄在eCRF中。應在整個研究中基於在適當eCRF中由研究人員輸入生命徵象參數來由主持者以電子方式計算額外之NEWS2值。

實例案例計算： 82歲女性自家庭式護理院被送入急性醫療單位。其所觀測之生理參數及對應之NEWS2分數如下： [表2]

生理參數	觀測結果	分量分數
呼吸速率(/min)	26	3
氧飽和度(SpO2 %)	95%	1
補充氧	無	0
收縮血壓(mmHg)	140	0
脈搏率(bpm)	109	1
意識位準	警報	0
體溫(℃)	39	1
	總NEWS2分數	6

在一個實例中，嚴重流感病況需要呼吸支持。在一個實例中，呼吸支持為呼吸器及自非大氣氧氣供應器吸入氧氣及濃縮大氣氧氣之氧氣濃縮器中之至少一種。

在一個實例中，存在至少一種可歸因於流感病毒感染之併發症。在一個實例中，可歸因於流感病毒感染之併發症為心臟發炎、腦部發炎或肌肉組織發炎及多重器官衰竭中之一或多種。在一個實例中，可歸因於流感病毒感染之併發症為肺炎、中樞神經系統侵犯、肌炎、橫紋肌溶解、腦炎、腦病、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、中耳炎、竇炎、缺血性心臟病惡化、敗血症、急性肺損傷，或急性呼吸窘迫症候群，及急性惡化之慢性腎臟疾病或呼吸道疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病)中之一或多種。

在一個實例中，化合物(A)之有效量在約0.1 mg至約240 mg範圍內。在另一實例中，化合物(A)之有效量在約3 mg/劑量至約80 mg/劑量範圍內。

在一個實例中，有效量之化合物(A)總計投與兩次或三次。

在一個實例中，化合物(A)可以基於重量之劑量投與。在一個實例中，向體重約40 kg至小於約80 kg之個體投與40 mg或約40 mg。在一個實例中，向體重至少約80 kg之個體投與約80 mg。在一個實例中，化合物(A)係在至少一種流感病毒感染症狀發作時在投與第一天投與，且在三天後再次投與。

在一個實例中，化合物(A)進一步在至少一種流感病毒感染症狀發作時在投與第一天之後六天投與。在一個實例中，在與尚未投與包括化合物(A)及化合物(B)之抗流感藥物之個體之各別病況相比，個體不顯示至少一種選自由(i)連續使用呼吸器、(ii)連續發熱、(iii)嚴重免疫缺乏及(iv)可歸因於流感病毒感染之任何併發症組成之群之病況改善的情況下，化合物(A)在至少一種流感病毒感染症狀發作時在投與第一天之後六天投與。

在一個實例中，個體為1歲以下患者。在此情況下： (a)       若患者為3個月以下，則有效量為0.8-1.2 mg/kg體重，較佳約1 mg/kg體重； (b)      若患者為3個月或更大但12個月以下，則有效量為1.8-2.2 mg/kg體重，較佳約2 mg/kg體重；

在一個實例中，個體為1歲或更大但12歲以下患者。在此情況下： (a)       若患者體重小於20 kg，則有效量為1.8-2.2 mg/kg體重，較佳約2 mg/kg體重；或 (b)      若患者體重為20 kg或更大，則有效量為35-45 mg，較佳約40 mg。

在一個實例中，化合物(A)係在個體之疾病發作之後約120小時之時或之前投與。在一個實例中，化合物係在個體之疾病發作之後約72小時之時或之前、替代地約84小時之時或之前、替代地約96小時之時或之前、替代地約120小時之時或之前、替代地約144小時之時或之前、替代地約168小時之時或之前投與。在一個實例中，化合物係在個體之疾病發作之後約96小時之時或之前投與。在另一實例中，化合物係在個體之疾病發作之後約84小時之時或之前投與。

在一個實例中，所投與之化合物之量為有效的，以使得顯示個體中之臨床改善所用的時間的減少相較於未經治療的個體的該減少為統計學上顯著的。在一個實例中，未經治療之個體為尚未經化合物(A)及化合物(B)治療之個體。在一個實例中，達到臨床改善之時間為達到出院之時間或國家早期預警評分2維持二或更低持續至少24小時所用的時間。

在一個實例中，顯示個體中之臨床改善所用之時間之減少相對於未經治療的個體的該減少而言為統計學上顯著的，其中指示統計學顯著性之p值小於0.05，替代地0.03或更小，替代地0.02或更小，替代地0.003或更小，替代地0.001或更小，替代地0.001或更小。

在一個實例中，所投與之化合物之量為有效的，以使得顯示個體中之臨床改善所用的時間的減少相較於經化合物(B)治療的個體的該減少為統計學上顯著的。在一個實例中，指示顯示臨床改善所用之時間之減少相對於經化合物(B)治療之個體的該減少而言的統計學顯著性的p值小於0.05，替代地0.03或更小，替代地0.02或更小，替代地0.003或更小，替代地0.001或更小，替代地0.001或更小。

在一個實例中，化合物(B)僅投與一次。在一個實例中，在流感病毒感染發作之後，化合物(B)每日投與，持續至多五天。在一個實例中，在流感病毒感染發作之後，化合物(B)每日投與一次，持續至多十天。

在一個實例中，作為活性化合物，化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約6000 mg範圍內。在另一實例中，作為活性化合物，化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約1500 mg範圍內。

在一個實例中，化合物(B)為磷酸奧司他韋，且作為活性化合物，所投與之有效量為約75 mg，每日兩次，持續五天。在另一實例中，化合物(B)為磷酸奧司他韋，且作為活性化合物，所投與之有效量為約75 mg，每日兩次，持續十天。

在一個實例中，化合物(B)為紮那米韋水合物，且作為活性化合物，所投與之有效量為10 mg，每日兩次，持續五天。在另一實例中，化合物(B)為紮那米韋水合物，且作為活性化合物，所投與之有效量為10 mg，每日兩次，持續十天。

在一個實例中，化合物(B)為帕拉米韋水合物。對於成人，作為活性化合物，所投與之有效量為600 mg，每日一次，持續五天。對於青少年，作為活性化合物，有效量為10 mg/kg至最多600 mg，每日一次，持續五天。在另一實例中，化合物(B)為帕拉米韋水合物。對於成人，作為活性化合物，所投與之有效量為600 mg，每日一次，持續十天。對於青少年，作為活性化合物，有效量為10 mg/kg至最多600 mg，每日一次，持續十天。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)係經口投與。在另一實例中，化合物(A)及化合物(B)係非經腸投與。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)係經由至少一種選自由以下組成之群之途徑來投與：經口、經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌內、腹膜內、經黏膜、經由吸入器、經鼻、經眼、經由內耳及經陰道。

一般而言，化合物(A)及化合物(B)可與任何材料一起以適合於與該化合物一起使用之任何量來投與。在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)與至少一種選自由以下組成之群之材料組合投與：RNA依賴型RNA聚合酶抑制劑、M2蛋白質抑制劑、PB2 Cap結合抑制劑、HA成熟抑制劑、重組唾液酸酶、重裝配抑制劑、RNA干擾化合物、血球凝集素結合抑制劑受體、HA融合抑制劑膜、NP核易位抑制劑、CXCR抑制劑、CRM1抑制劑、抗HA抗體及免疫劑。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)與以下中之一或多種組合投與：拉尼米韋、法匹拉韋、金剛烷胺、金剛乙胺(flumadine)、

、MHAA4549A (如描述於McBride等人, Antimicrobial Agents and Chemistry, 第61卷, 第11期, (2017)中)、TCN-032 (如描述於Ramos等人, JID 2015:11 (2015)中)、VIS-410 (如描述於Tharakaraman等人, PNAS, 第112卷, 第35號, 10890-10895 (2015)中)、CR-8020 (如描述於Ekiert等人, Science, 333(6044), 843-850 (2011)中)、CR-6261 (如描述於Ekiert等人, Science, 324(5924), 246-251 (2009)中)、CT-P27 (如描述於Celltrion, Press Release, 2016年10月12日中)及MEDI-8852 (如描述於Cell, 166(3), 596-608 (2016)中)。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)係以至少一種選自由以下組成之群之形式投與：錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊、丸劑、膜、懸浮液、乳液、酏劑、糖漿、檸檬水、醑劑、芳香水劑、提取物、煎劑及酊劑。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)係以至少一種選自由以下組成之群之形式投與：糖衣錠劑、膜衣錠劑、腸溶包衣錠劑、持續釋放錠劑、糖衣錠劑、舌下錠劑、口頰錠劑、咀嚼錠劑、口腔崩解錠劑、乾糖漿、軟膠囊、微膠囊或持續釋放膠囊。

在一個實例中，化合物(A)及化合物(B)係以至少一種選自由以下組成之群之形式投與：注射劑、輸注劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、噴霧劑、吸入劑、乳劑、浸漬劑、擦劑、漱口劑、灌腸劑、軟膏劑、硬膏劑、膠凍劑、乳膏劑、貼片劑、泥罨劑、外部散劑或栓劑。

測試實例1：BA測試 用於用以評估口腔吸收之實驗之材料及方法 (1)      實驗動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2)      飼養條件：小鼠或SD大鼠禁食且允許自由獲得經滅菌自來水。 (3)      劑量設定及分組：用預定劑量執行經口投與及靜脈內投與。分組設定如下。(劑量根據化合物而改變) 經口投與1至30 mg/kg (n=2至3) 靜脈內投與0.5至10 mg/kg (n=2至3) (4)      製備投與溶液：製備化合物(II-4)、(II-5)、(II-6)、(II-7)、(II-8)、(II-9)、(II-10)及(II-11)以用於大鼠評估。經口投與係以溶液或懸浮液形式執行。靜脈內投與係在溶解之後執行。 (5)      投與途徑：經口投與係藉由口腔探測器強制性執行至胃中。靜脈內投與係藉由注射器用針自尾靜脈執行。 (6)      評估項目：連續收集血液且藉由LC/MS/MS量測血漿中之本發明中所使用之化合物之濃度。 (7)      統計分析：關於血漿中之本發明中所使用之化合物之轉變濃度，藉由非線性最小二乘法程式、WinNonlin (註冊商標)計算血漿濃度對時間曲線下面積(AUC)，且由經口投與組及靜脈內投與組之AUC計算本發明中所使用之化合物之生物可用性(BA)。各化合物之BA描述於下表3中。

(結果) [表3]

編號	BA(%)	編號	BA(%)	編號	BA(%)
II-4	20.0	II-8	27.8	III	4.2
II-5	17.8	II-9	15.0
II-6	14.9	II-10	10.6
II-7	14.5	II-11	11.0

基於上文結果，所有前藥化合物(化合物(II))具有相較於化合物(III)之改善之生物可用性。

圖1及2各別示出在未禁食條件下在向大鼠經口投與前藥化合物(II-6)之後量測化合物(III)及化合物(II-6)之血漿濃度之結果。

如圖2中所示，對於所有所測試之時間點(0.25 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h及24 h)及對於所有所測試之劑量(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg及10 mg/kg)，血漿樣品中之化合物(II-6)之濃度低於定量限值(＜0.500 ng/mL)。因此，發現在投與之後前藥化合物(II-6)在活體內迅速代謝成化合物(III)。

基於上文測試結果，揭露前藥化合物(化合物(II))在經口投與之後吸收至體內，且在血液中快速轉化成化合物(III)。本發明實例中所使用之前藥化合物亦顯示極佳口腔吸收性。因此，包括化合物(II-6)之本發明實例中所使用之前藥化合物可為適用於治療及/或預防由感染流感病毒誘發之症狀及/或疾病的藥劑。

測試實例2：用於用BXA進行之延遲治療之細菌共感染小鼠模型 (1)  材料及方法 (1.1)化合物 作為活性形式之BXM之BXA係在Shionogi & Co., Ltd. (Osaka，Japan) (Shionogi)處合成。磷酸奧司他韋(「OSP」)係購自AK Scientific, Inc. (Union City，CA，USA)。BXA懸浮液及OSP溶液係用0.5%甲基纖維素400溶液(MC，FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation，Osaka，Japan)來製備。投與劑量為每隻小鼠0.2 mL。基於診所中之人類劑量選擇BXA及OSP之劑量。在此研究中，將BXA懸浮液皮下投與於小鼠中以維持如在人體內所見之BXA之血漿濃度。 (1.2)病毒及細菌 流感病毒A/Osaka/129/2009株及肺炎鏈球菌SR1326細菌菌株在日本臨床上單獨地分離且適應於Shionogi之小鼠。 (1.3)動物 使用不含特異性病原體之6週齡雌性BALB/c小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)於研究中。每日監視一次體重及存活。立即使小鼠安樂死，且根據人道終點，當其體重相較於病毒感染前體重減輕超過30%時，在存活時間分析中視為死亡。在病毒或細菌接種時，藉由肌內投與含有0.03 mg/mL鹽酸美托咪啶(medetomidine hydrochloride)、0.4 mg/mL咪達唑侖(midazolam)、0.5 mg/mL酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate) 於鹽水中之100 μL麻醉劑溶液來麻醉小鼠。所有小鼠研究均在適用法律及規則下且在Shionogi動物監護及使用委員會(Shionogi Animal Care and Use Committee)批准(批准號：S18060D-0002)下進行。 (2) 小鼠模型中之抗病毒研究 (2.1)在致死性共感染小鼠模型中延遲2天投與BXA之效果 使小鼠在麻醉下接種100 µL A/Osaka/129/2009 (小鼠適應株，1.00× 10³ TCID₅₀ )。在病毒感染之後2天，使小鼠在麻醉下鼻內接種100 µL肺炎鏈球菌SR1326 (小鼠適應株，1.00×10² CFU)。在第2天(在病毒感染之後2天)開始，以10 mg/kg (單次劑量)之劑量BXA皮下治療或以10 mg/kg之劑量OSP經口治療小鼠(n=4至5/組) (bid持續5天)。為檢驗用此等物質組合治療之效果，以10 mg/kg (單次劑量)之劑量BXA皮下治療及以10 mg/kg之劑量OSP經口治療小鼠(bid持續5天)。用0.5% MC (單次劑量)皮下治療對照小鼠。病毒感染後15天中每日檢查一次小鼠之存活及體重。 (2.2)在致死性感染小鼠模型中延遲3或4天投與BXA之效果 使小鼠在麻醉下接種100 µL A/Osaka/129/2009 (小鼠適應株，1.00× 10² TCID₅₀ )。在病毒感染之後2天，使小鼠在麻醉下鼻內接種100 µL肺炎鏈球菌SR1326 (小鼠適應株，1.00×10² CFU)。在第3天或第4天(在病毒感染之後3或4天)開始，以10 mg/kg (單次劑量)之劑量BXA皮下治療或以10 mg/kg之劑量OSP經口治療小鼠(n=5/組) (bid持續5天)。為檢驗用此等物質組合治療之效果，以10 mg/kg (單次劑量)之劑量BXA皮下治療及以10 mg/kg之劑量OSP經口治療小鼠(bid持續5天)。用0.5% MC (單次劑量)皮下治療對照小鼠。病毒感染後15天中每日檢查一次小鼠之存活及體重。 (3) 統計分析 藉由對數等級測試分析在病毒感染之後之存活時間中之差異。使用統計分析軟體Windows之SAS版本9.2 (SAS Institute，Cary，NC)執行統計分析。低於0.05之經雙側調整之P值視為統計學上顯著的。 (4) 結果 (4.1)致死性共感染小鼠模型中之延遲2天投與BXA之效果 在小鼠A型流感病毒及肺炎鏈球菌致死性共感染中檢驗延遲2天投與BXA之效果。接種A/Osaka/129/2009 (小鼠適應株，1.00×10³ TCID₅₀ )及肺炎鏈球菌SR1326 (小鼠適應株，1.00×10² CFU)之所有經媒劑治療之小鼠在病毒感染後第8天死亡。當延遲治療直至感染後2天為止時，75%經10 mg/kg BXA治療之小鼠存活，然而在OSP治療組中所有小鼠均死亡(圖3A)。因此，與媒劑治療相比，用BXA進行之治療顯著地延長存活時間。比較BXA及OSP對存活時間之功效，給與BXA之群組中之存活時間相較於OSP治療組之存活時間顯著地延長。BXA及OSP組合治療相比於單獨之單一療法提供更多對死亡之防禦。為進一步表徵用BXM進行之延遲治療之效果，吾等比較病毒感染之後之體重變化。在BXM治療組中，顯示相較於媒劑或OSP治療組之更少之體重降低(圖3B)。用BXM + OSP進行之組合治療相比於單一療法更有效地改善體重減輕。 (4.2)致死性感染小鼠模型中之延遲3或4天投與BXA之效果 接下來，在小鼠A型流感病毒及肺炎鏈球菌致死性共感染中檢驗延遲3或4天投與BXA之效果。接種A/Osaka/129/2009 (小鼠適應株，1.00×10² TCID₅₀ )及肺炎鏈球菌SR1326 (小鼠適應株，1.00×10² CFU)之所有經媒劑治療之小鼠在感染後第9天死亡。當延遲治療直至病毒感染後3天為止時，在單獨BXA治療組及BXA + OSP組合治療組中，分別40%及60%小鼠在達到人道終點之前自體重減輕中恢復且存活(圖4A及4B)。因此，用BXA + OSP進行之組合治療相較於媒劑治療顯著地延長存活時間。即使當在病毒感染後4天開始BXA + OSP組合治療時，40%小鼠在達到人道終點之前自體重減輕中恢復且存活，然而在單一療法組中所有小鼠均死亡(圖5A及5B)。

流行性及大流行性流感病毒感染兩者均為主要公共衛生問題，但在隨機臨床試驗中不存在已顯示確定地減少住院或降低死亡率之抗病毒藥。因此，迫切地需要提供相對於當前療法之顯著改善之新穎抗流感藥。在臨床中之嚴重情況下，流感病毒感染之後之細菌(實例肺炎鏈球菌)共感染視為嚴重肺炎或死亡之關鍵原因中之一個(Metersky等人, International Journal of Infectious Diseases 16 (2012) e321-e331)，表明細菌共感染小鼠模型可適用於預測嚴重情況下之BXM功效。在此非臨床研究中，比較細菌共感染小鼠模型中之OSP之治療功效，吾等評估BXA (活性形式之BXM)之治療功效。吾等先前已確認與經口投與有BXM之小鼠中之血漿濃度之時程變化相比，皮下投與有BXA之小鼠中之血漿濃度之時程變化模仿人類PK曲線。因此，在此研究中，將BXA懸浮液(10 mg/kg)皮下投與於小鼠中以維持如在人體內所見之BXA之血漿濃度。基於人類藥物動力學資料計算OSP之劑量：在小鼠中，每日兩次之5 mg/kg等效於人類臨床劑量，且對於病危患者之治療，推薦雙倍高劑量。因此，在此研究中，使小鼠經作為參考藥物治療之每日兩次、持續5天之10 mg/kg OSP (雙倍高劑量)治療(Ward等人, J. Antimicrob Chemother., 二月:55 增刊1: i5-i21 (2005))。

細菌共感染發生在病毒感染之後不久或在人體內排毒時段期間(Chertow等人, JAMA.  2013;309(3):275-282.)。吾等先前已確認病毒負載量在小鼠感染A/Osaka/129/2009 (小鼠適應株)之後2天內達到峰值位準(Onishi等人, Antiviral Research 117 (2015) 52-59)。因此，在此研究中，使小鼠在病毒感染之後2天接種肺炎鏈球菌。在吾等之模型中，共感染跡象最初呈現為病毒感染之後第3天體重減輕。因此，考慮到抗病毒療法可在臨床中之流感症狀發作之後開始，吾等評估病毒感染之後至多4天之延遲治療之效果。當在感染之後用BXA進行之治療延遲至多2或3天時，相比於感染A型流感病毒隨後感染肺炎鏈球菌之小鼠中投與媒劑或OSP，BXA更有效地預防死亡。相比之下，當在病毒感染之後2或3天開始用OSP進行之治療時，所有小鼠均在9天內死亡。儘管當在病毒治療之後治療延遲4天時BXA或OSP單一療法不為有效的，但相較於媒劑治療，藉由BXA + OSP組合治療來改善存活率。此等發現支持BXM及其與OSP之組合療法作為用於患有流感病毒及肺炎鏈球菌共感染之患者之治療選項。

測試實例3：臨床試驗 在約240位患有流感病毒感染之住院成人及青年患者(年齡為≥ 12歲)中，進行隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究以評估與匹配安慰劑與SOC NAI組合相比之巴洛沙韋瑪波西酯與標準監護神經胺糖酸酶抑制劑(「SOC NAI」) (亦即奧司他韋、紮那米韋或帕拉米韋)組合之功效、安全性及藥物動力學。圖7呈現研究設計概述。

在篩檢之後儘可能快地隨機分組患者，先決條件為其在症狀發作及住院96小時內(包括申請入住醫院病房之緊急中心中之評估)。以2:1比率分配患者以接受巴洛沙韋瑪波西酯或匹配安慰劑。根據研究人員偏好，給與研究治療與SOC NAI組合(亦即奧司他韋、紮那米韋或帕拉米韋)。

在第1天及第4天以基於重量之劑量(對於體重為40至＜ 80 kg之患者40 mg，對於體重為≥ 80 kg之患者80 mg)形式投與巴洛沙韋瑪波西酯，且若在第5天不發生臨床改善，則亦在第7天進行投與。基於(i)連續使用呼吸器、(ii)連續發熱、(iii)嚴重免疫缺乏及/或(iv)可歸因於流感病毒感染之任何併發症來評估臨床改善。用於延長給藥至第7天之特定準則包括持續機械通氣、持久發熱、嚴重免疫功能不全、經確認/疑似之流感病毒感染相關併發症或肺炎。

相較於患有流感病毒感染之其他健康患者，患有流感病毒感染之住院之嚴重患病患者證實延長之排毒。因此，重複給藥方案用以確保於嚴重患病患者中由於拖延性流感疾病之更大潛在性，血漿巴洛沙韋濃度保持高於目標臨限值濃度達更長持續時間。

相隔3天(亦即第1天、第4天及第7天)投與患者至多三次劑量之巴洛沙韋瑪波西酯。3天給藥間隔接近巴洛沙韋之最終配置半衰期(~70小時)，因此在假設線性藥物動力學下，預期相對於第一次給藥在第4天或第7天之更高藥物暴露。基於模型之模擬指示在第7天下一劑量(第三連續劑量)之前之就最高血漿濃度(C_最高 )及最低濃度(C_最低 )而言的群體中值積聚應比第一次給藥之後分別大約1.5及1.7倍。基於III期中之C_最高 (亞洲＞ 80 kg)之最差算術平均貝氏估計值(Bayesian estimate)為126 ng/ml，預期第三連續劑量(第7天)之後之最高峰值血漿濃度不超過於全面QT (TQT)研究中接受80 mg之日本患者中所觀測的峰值藥物位準。同樣，預期在給藥間隔之第7天血漿濃度-時間曲線下面積(AUC_tau )所模擬總藥物暴露不超過TQT之時間0至無限大之濃度-時間曲線下面積(AUC_inf )，此與劑量無關。然而，對於某些接受80 mg之個別亞洲患者，第7天總藥物暴露(A_tau )可接近如TQT中所見之類似總暴露。

根據當地臨床實踐，投與用SOC NAI (亦即奧司他韋、紮那米韋或帕拉米韋)進行之治療。然而，每當有可能時，由於試驗設計，所以使用所選SOC NAI進行之治療足以確保活性藥物暴露以使得自第1天至第5天維持抗病毒活性。表4提供劑量及方案選擇細節。 [表4]

NAI	劑量	方案	自第1天起之給藥持續時間	註釋
奧司他韋	75mg	BID	5天
紮那米韋	10mg	BID	5天	給藥最低年齡與當地處方資訊一致
帕拉米韋	成人：600 mg 青少年： 10 mg/kg至最多600 mg。	QD	5天	已選定與於住院患者中進行之研究(deJong等人2014)一致之帕拉米韋給藥方案，且因此，該方案高於通常批准之無併發症流感中之劑量

BID=每日兩次；NAI=神經胺糖酸酶抑制劑；QD=每日一次。

SOC NAI治療由研究人員決定且根據當地臨床實踐延長至第10天或超過第10天。

研究由兩個週期組成：10天治療期及25天隨訪期。因此，用於各患者之最長研究持續時間為35天。

一般而言，兩種臨床改善量度用於此研究中：作為初級端點之「達到臨床改善之時間」及作為關鍵二級端點之α保護層次結構中之「6點順序尺度之反應率」。最後，亦評估作為探索性端點之如此患者群體中之預先紮那米韋臨床研究中所定義之「達到臨床反應之時間」。

用於此研究之初級功效目標為基於以下端點評估相較於匹配安慰劑加SOC NAI之巴洛沙韋瑪波西酯加SOC NAI之功效： •    TTCI (達到臨床改善之時間，定義為達到出院之時間或NEWS2 ≤ 2且維持24小時所用之時間，不論哪個首先出現)

在三個地區(亦即北美；歐洲，中東及非洲(EMEA)；世界其餘地區ROW)內使用有層次對數等級測試比較巴洛沙韋瑪波西酯加SOC NAI組與匹配安慰劑加SOC NAI組之間之中值TTCI，NEWS2 (≤ 7，＞ 7)及自症狀發作至研究治療之時間(≤ 48小時，＞ 48小時)作為分層因素包括在內。測定卡普蘭-邁耶曲線圖(Kaplan- Meier plot)、達到反應之中值時間、95% CI及p值。

對數等級測試需要假設成比例危險得到滿足。使用對數累積危險曲線圖由治療組以圖形方式測試成比例危險假設。若成比例危險假設保持，則用於各治療組之曲線圖為平行的。在違反成比例危險假設之情況下，格漢-威爾科克森測試(Gehan-Wilcoxon test)用於分析資料。

被估計量為TTCI中之中值變量。在研究之持續時間(35天)內評估此絕對量度。間發性事件為在治療開始之後發生且排除變量觀測結果或影響其說明之事件。經由審查規則來考慮間發性事件。退出、缺席隨訪、不具有臨床反應事件或死亡之患者係在其最後一次聯繫日期或死亡日期(不論哪個適用)時受到審查。未預期到劑量減少或治療交叉。

初級功效分析群體係經由納入/排除準則來表徵且為經修改之ITTI群體，該經修改之ITTI群體由隨機分組以進行治療、接受一定劑量之研究藥物且對流感病毒感染為RT-PCR陽性之所有患者組成。

進行敏感性分析，其中假設缺席隨訪或不具有臨床反應事件之患者已在第28天具有事件。死亡患者係在其死亡日期受到審查。

初級端點為達到臨床改善之時間(TTCI)，其定義為達到出院之時間或國家早期預警評分2 (NEWS2)維持2持續24小時所用之時間，不論哪個首先發生。此端點提供患者病況中之改善之客觀證據，其為總臨床狀態改善之合理替代物。

關鍵二級端點為第7天6點順序尺度中之每個類別之患者比例。此尺度內之類別反映患者在其住院期間之臨床狀態。評估臨床狀態以自醫學視角反映患者之大部分準確病況，以將管理影響降至最低或非醫學因素減至最少(例如醫院床鋪可獲得性可能導致患者無法在最適用於其病況之病房中受到監護)。6點順序尺度用於此研究中以研究作為關鍵二級端點之患者之臨床狀態中之變化。

在第1天在初始時間記錄使用順序尺度進行之患者狀態評估，且在住院時每天上午(8 am與12 pm之間)每日再記錄一次。順序尺度類別如下： 1.      出院(或「準備好出院」) 2.      非ICU醫院病房(或「備妥醫院病房」不需要補充氧/無創通氣 3.      非ICU醫院病房(或「備妥醫院病房」需要補充氧/無創通氣 4.      無機械(有創)通氣ICU (或「準備好ICU入住」) 5.      機械(有創)通氣 6.      死亡

分配準備好出院(例如由於非醫學或管理原因而仍住院)之患者以順序尺度1。分配基於臨床表現符合ICU監護條件但等待ICU監護之非ICU醫院病房中之患者以順序尺度4。分配準備好非ICU醫院病房之出於管理或非醫學原因之ICU中之患者以順序尺度2 (若不需要補充氧/無創通氣)或3 (需要補充氧/無創通氣)。

選擇滿足所有以下準則之患者作為個體。 •   成人患者：由能夠給與同意之任何患者(或其中患者不能夠給與同意)、由他或她之法定/授權代表人簽署知情同意書 •   青年患者不能夠合法同意：用於研究參與之書面知情同意書係自患者父母或法定監護人處獲得，且按需要得到患者同意，此係視患者之理解位準及提供同意之能力而定。 •   在簽署知情同意書/同意書時年齡≥ 12歲 •   在研究人員之判斷下遵守研究方案之能力 •   出於嚴重流感病毒感染而住院或在住院期間患流感病毒感染之患者，其需要延長住院之嚴重性 •   藉由陽性快速流感診斷測試(RIDT)或逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)診斷A型病毒及/或B型病毒流感病毒感染。

來自當地測試之陽性結果若在篩檢之前24小時內進行，則為可接受的。

若基於當地監視資料疑似為流感病毒感染或若患者報導在前7天內與已知流感病毒感染案例接觸且所有其他納入準則均得到滿足，則可登記患有陰性RIDT之患者 •   症狀發作與隨機分組之間之時間間隔在96小時內

症狀發作定義為當患者經受至少一種新全身症狀(例如頭痛、發熱或發冷、肌肉痛或關節痛、疲勞)、呼吸道症狀(例如咳嗽、喉嚨痛、鼻充血)或發熱時之時間。 •   基於NEWS2之≥4之分數 •   患者應需要由以下準則中之至少一個定義之嚴重性客觀準則： -   需要通氣離子或補充氧以支持呼吸 -   患有需要住院之至少一種流感病毒感染相關併發症(例如肺炎、CNS障礙、肌炎、橫紋肌溶解、慢性腎臟疾病急性惡化、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、缺血性心臟病惡化) •   對於具有生育潛能之女性：同意保持禁欲(避免異性性交)或在治療期期間及在研究治療之最後一次劑量之後28天使用具有每年＜ 1%之失效率之避孕方法 激素避孕方法必須藉由障壁方法來補充。

若女性係在月經初潮之後、尚未達到停經後狀態(除停經以外無已辨識原因之12個連續月閉經)且尚未進行手術絕育(移除卵巢及/或子宮)，則視為她具有生育潛能。

具有每年＜ 1%之失效率之避孕方法之實例包括兩側輸卵管結紮、男性絕育、抑制排卵之激素避孕藥、激素釋放子宮內節育器(hormone-releasing intrauterine device)及銅子宮內節育器。

應相對於臨床試驗之持續時間及患者之偏好及常用生活方式來評估禁欲之可靠性。週期性禁欲(例如行事曆、排卵、症狀體溫法或排卵後方法)及戒欲不為可接受之避孕方法。

副作用發生率 計數各投與組之副作用事件數目及患有副作用之患者數目。

調配物實例 以下調配物實例僅為例示性的且不意欲限制本發明之範疇。 調配物實例1：錠劑 將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣混合。將混合物壓碎、粒化且乾燥，得到合適尺寸之顆粒劑。接下來，將硬脂酸鈣添加至顆粒劑中，且壓縮混合物且模製，得到錠劑。 調配物實例2：膠囊 將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合，獲得呈粉末或細顆粒形式之散劑藥品。將散劑藥品填充至膠囊容器中，得到膠囊。 調配物實例3：顆粒劑 將本發明中所使用之化合物、乳糖及硬脂酸鈣均一地混合，且壓縮混合物且模製。隨後，將其壓碎、粒化且篩分，得到合適尺寸之顆粒劑。 調配物實例4：口腔崩解錠劑 將本發明中所使用之化合物及結晶纖維素混合、粒化且制錠，得到口腔崩解錠劑。 調配物實例5：乾糖漿 將本發明中所使用之化合物及乳糖混合、壓碎、粒化且篩分，得到合適尺寸之乾糖漿。 調配物實例6：注射劑 將本發明中所使用之化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到注射劑。 調配物實例7：輸注劑 將本發明中所使用之化合物及磷酸鹽緩衝液混合，得到輸注劑。 調配物實例8：吸入劑 將本發明中所使用之化合物及乳糖混合且精細地壓碎，得到吸入劑。 調配物實例9：軟膏劑 將本發明中所使用之化合物及石蠟脂混合，得到軟膏劑。 調配物實例10：貼片劑 將本發明中所使用之化合物及諸如絆創膏或其類似物之基質混合，得到貼片劑。

圖1為顯示於非禁食條件下向大鼠經口投與前藥化合物(II-6) (巴洛沙韋瑪波西酯或「BXM」)之後量測化合物(III) (巴洛沙韋或「BXA」)之血漿濃度之實驗結果的圖式。 圖2為顯示於非禁食條件向大鼠經口投與之後量測化合物(II-6) (BXM)之血漿濃度之實驗結果的圖表。 圖3A及3B為顯示2天延遲投與化合物(III) (BXA)對抗小鼠中A型流感病毒(接種：第0天)及肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae) (接種：第2天)致死性共感染之治療功效的實驗結果圖。感染後每日監視小鼠之存活及體重15天。觀測到BXA治療組相較於媒劑治療組之存活時間之顯著差異(^** ，P ＜ 0.01)。磷酸奧司他韋(「OSP」)治療組中之存活時間相較於媒劑治療組中之存活時間顯著地延長(^* ，P ＜ 0.05)。接受BXA或BXA + OSP之群組之存活時間相較於OSP治療組之存活時間顯著地延長(^† ，P ＜ 0.05；^†† ，P ＜ 0.01)。 圖4A及4B為顯示3天延遲投與化合物(III)對抗小鼠中A型流感病毒(接種：第0天)及肺炎鏈球菌(接種：第2天)致死性共感染之治療功效的實驗結果圖。感染後每日監視小鼠之存活及體重15天。當延遲治療直至病毒感染後3天時，觀測到BXA + OSP治療組相較於媒劑治療組之存活時間中之顯著差異(^* ，P ＜ 0.05)。 圖5A及5B為顯示4天延遲投與化合物(III)對抗小鼠中A型流感病毒(接種：第0天)及肺炎鏈球菌(接種：第2天)致死性共感染之治療功效的實驗結果圖。感染後每日監視小鼠之存活及體重15天。 圖6為顯示國家早期預警評分2 (NEWS2)之彙總圖表。 圖7為測試實例3之臨床試驗設計之概述。

Claims (25)

1. 一種具有下式中之一者之化合物(A)：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)之用途，其用於製備用以治療以下個體之藥劑： (1) 患有流感病毒感染， (2) 已具有該流感病毒感染之症狀不超過96小時，及 (3) 進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a) 由於流感病毒感染而住院， (b) 由於住院期間獲得該流感病毒感染而需要延長住院， (c) 具有四或更高之國家早期預警評分2， (d) 依賴呼吸支持，及 (e) 患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症。
2. 一種具有下式中之一者之化合物(A)：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用以治療以下個體之藥劑： (1) 患有流感病毒感染， (2) 已具有該流感病毒感染之症狀不超過96小時，及 (3) 進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a) 由於流感病毒感染而住院， (b) 由於住院期間獲得該流感病毒感染而需要延長住院， (c) 具有四或更高之國家早期預警評分2， (d) 依賴呼吸支持，及 (e) 患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症； 其中該藥劑進一步包含至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)或與該化合物(B)組合使用。
3. 一種為至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)之用途，其用於製備用以治療以下個體之藥劑： (1) 患有流感病毒感染， (2) 已具有該流感病毒感染之症狀不超過96小時，及 (3) 進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a) 由於流感病毒感染而住院， (b) 由於住院期間獲得該流感病毒感染而需要延長住院， (c) 具有四或更高之國家早期預警評分2， (d) 依賴呼吸支持，及 (e) 患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症； 其中該藥劑進一步包含以下或與以下組合使用：具有下式中之一者之化合物(A)：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該至少一種神經胺糖酸酶抑制劑為至少一種選自由以下組成之群之化合物：奧司他韋(oseltamivir)、紮那米韋(zanamivir)、帕拉米韋(peramivir)、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該至少一種神經胺糖酸酶抑制劑為奧司他韋、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該至少一種症狀為至少一種選自由以下組成之群之全身性症狀：頭痛、發熱、發冷、肌肉痛、關節痛及疲勞。
7. 如請求項6之用途，其中該至少一種症狀為至少一種選自由以下組成之群之呼吸道症狀：咳嗽、喉嚨痛及鼻充血。
8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該嚴重流感病況依賴呼吸支持，且該呼吸支持選自由以下組成之群：呼吸器、自非大氣氧氣供應器吸入氧氣，及濃縮大氣氧氣之氧氣濃縮器。
9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該嚴重流感病況為患有至少一種選自由以下組成之群之可歸因於該流感病毒感染之併發症：肺炎、中樞神經系統侵犯(involvement)、肌炎、橫紋肌溶解、嚴重脫水、心肌炎、心包炎、缺血性心臟病惡化，及急性惡化之慢性腎臟疾病、哮喘及慢性阻塞性肺病。
10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)係以約80 mg至約240 mg之量投與。
11. 如請求項1至3中任一項之用途，其中化合物(A)總計投與兩次或三次。
12. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)係在該流感病毒感染發作之後第1天或第4天投與。
13. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)進一步在該流感病毒感染發作之後第7天投與。
14. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(B)之有效量在約0.1 mg至約6000 mg範圍內。
15. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(B)係在該流感病毒感染發作之後一次性投與，或每日投與多至五天。
16. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(B)係在該流感病毒感染發作之後一次性投與，或每日投與多至十天。
17. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)及該化合物(B)之量有效使得顯示該個體之臨床改善之時間相較於僅經該化合物(B)治療個體的時間減少。
18. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)及該化合物(B)之量有效使得顯示該個體之臨床改善之時間相較於未經治療個體的時間減少。
19. 如請求項17之用途，其中該化合物(A)及該化合物(B)之量有效使得顯示該個體之臨床改善之時間相較於僅經該化合物(B)治療個體的時間在統計學上顯著。
20. 如請求項19之用途，其中指示顯示該臨床改善時間之統計學顯著性之p值小於0.05。
21. 如請求項17之用途，其中顯示臨床改善之時間為達到出院之時間或直到國家早期預警評分2維持二或更低至少24小時之時間。
22. 如請求項18之用途，其中顯示臨床改善之時間為達到出院之時間或直到國家早期預警評分2維持二或更低至少24小時之時間。
23. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該化合物(A)及該化合物(B)各係經由單獨地選自由經口或非經腸組成之群之途徑投與。
24. 如請求項1至3中任一項之用途，其中在該個體不顯示至少一種選自由(i)連續使用呼吸器、(ii)連續發熱、(iii)嚴重免疫缺乏及(iv)可歸因於該流感病毒感染之任何併發症組成之群之病況改善的情況下，該化合物(A)在該流感病毒感染發作之後第7天投與。
25. 一種醫藥組合，其包含具有下式中之一者之化合物(A)：

    

    或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種神經胺糖酸酶抑制劑之化合物(B)，該醫藥組合用於治療以下個體： (1) 患有流感病毒感染， (2) 已具有該流感病毒感染之症狀不超過96小時，及 (3) 進一步患有至少一種選自由以下組成之群之嚴重流感病況： (a) 由於流感病毒感染而住院， (b) 由於住院期間獲得該流感病毒感染而需要延長住院， (c) 具有四或更高之國家早期預警評分2， (d) 依賴呼吸支持，及 (e) 患有必須住院之至少一種可歸因於該流感病毒感染之併發症。

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