CN103446078A - 含有奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法，所述的给药通过吸入进行。所述方法可以治疗流行性感冒病毒引起的感冒。本发明提供的给药方法既可减少对单一品种药物如奥司他韦，扎纳米韦，帕拉米韦的依赖，避免单一品种大量使用产生新的耐药病毒菌株；其次为奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯提供一种比口服或静脉滴注射大为提高生物利用度的方法；更为重要的是提供一种药物剂量小，副作用少，起效快的方法。

Description

含有奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-胍基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸(C15H26N4O4：奥司他韦羧酸胍基类似体)和/或其乙酯作为神经氨酸酶抑制剂，通过肺部靶点直接呼吸给药用于治疗流感的方法。
背景技术
众所周知，流行性感冒（Influenza）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。
据世界卫生组织WHO的数据2013年爆发的H7N9禽流感截止到5月30日已造成132人感染，其中37人死亡，死亡率高达28%。2009年到2010年流行的H1N1猪流感（Swine Flu）得到实验室证实的案例超过214个国家和地区遭到感染，导致超过18，138人死亡。1957年爆发的亚洲流感甲型H2N2（Asian Flu）和1967年爆发的香港流感甲型H3N2（Hong Kong Flu）造成约4百万人死亡。1918年到1919年流行的西班牙流感H1N1亚型（Spanish Flu）造成约5千万到1亿人死亡。WHO估计全世界每年的季节性流行流感造成约3百万到5百万严重病例，约25万到50万死亡。除此之外，造成的经济损失也相当严重，如仅在美国每年的流感造成的费用超过100亿美元，并估计未来如有大流行可能会导致直接或间接超过几千亿美元的费用。一项研究估计，如果今天出现了类似1918年毒力菌株的流感，可以造成死亡人数在5千万到8千万之间。
突发性流感之所以造成很大危害，在于流感病毒易于变异，流感病毒系正粘病毒科的RNA病毒，感染鸟类和哺乳类动物，流感病毒有甲，乙，丙三种，其组成基本类似，由两种糖蛋白组成病毒包膜包裹核心芯，核心芯含有RNA基因组和其它病毒蛋白保护RNA。通常基因组含有7到8个负链RNA片断，每一个含有一到2个基因，用于为基因产品（蛋白）编码，例如甲型流感病毒在8个RNA片断上含有11个基因，编码11种蛋白，如血凝素hemagglutinin（HA），神经氨酸酶neuraminidase（NA），基质蛋白matrix protein（M）和离子通道蛋白Ion Channel(M2)等。血凝素和神经氨酸酶是病毒颗粒外部的两个大的糖蛋白，血凝素是凝集素介导病毒结合到靶点细胞并使病毒基因组进入到靶点细胞内，而神经氨酸酶涉及到通过裂解与糖结合的成熟病毒颗粒，从感染细胞释放子代病毒。因而这些蛋白是抗病毒药物的目标，它们也是引起抗体的抗原，如甲型流感病毒根据抗体对HA和NA的应答响应又可分为不同的血清型，如H1N1，H2N2，H3N2等等，最新流行的是H7N9。
由于RNA聚合酶不存在校对功能，依赖RNA复制病毒基因组的RNA聚合酶大约每1万个碱基造成一个错误，这大约是流感病毒RNA的长度。因此，多数新产生的流感病毒是突变体，造成抗原飘移，随着时间推移抗原在病毒表面缓慢变化。如果超过一种以上的病毒同时感染了一个细胞，病毒RNA上的8个分离片段的基因组分离容许混合或重组多个病毒RNA。这样在病毒遗传导致的快速变化产生抗原漂移，形成从一个抗原到另一个抗原的突然转变。这种突然大的改变使得病毒感染新的宿主种类并且迅速克服保护性免疫，成为高致病性病毒。这是突发性致命流感出现的重要原因。流感基因易于在不同品种之间交叉重组，因而形成新的致命病毒，如2009年的大流行，从来自美国病人分离出的病毒含有四种不同流感病毒，北美猪流感，北美禽流感，人流感以及典型的在亚洲和欧洲猪流感病毒。这一新毒株的出现是由于在所有四个不同H1N1亚型菌株的人流感和猪流感基因重组的结果。
疫苗防治由WHO推荐作为高危群体，如儿童，老年人，健康护理工作人员，以及由慢性疾病诸如哮喘，糖尿病，心脏疾病或者免疫损害的病人的首选防治手段。疫苗生产通常需要根据预期的菌株来生产。疫苗只能选择有限几种，不可能包括所有的菌株。然而如上所述由于流感病毒血清型众多，一旦流感病毒疫苗株和流行株的抗原性不匹配，就会导致疫苗对新病毒失效，无法提供相应的保护。一般疫苗保护不超过一年。更为严重的是由于病毒的高变异性，流感病毒变异的速度很快，疫苗研发的速度落后于病毒变异的速度，新的流行株出现后，发生新的突发流感或者未预测到的流感病毒菌株爆发时，其对应疫苗的制备及生产至少需要6个月的时间来满足要求，造成疫苗制备一直处于被动状态，故无论传统灭活疫苗，还是基因工程疫苗、核酸疫苗等新型疫苗都无法对所有类型的流感病毒提供交叉保护。何况疫苗从注射到起作用需要两周的时间，期间可能已经遭到感染。因此化学药物治疗仍是必不可缺的防线。
因为流感是由病毒造成的，因此抗生素对感染没有效，除非是继发性感染如细菌性肺炎。主要的治疗应是抗病毒治疗。目前主要有两类抗病毒药，M2蛋白抑制剂（金刚烷衍生物）和神经氨酸酶抑制剂（奥斯他韦，扎纳米韦和帕拉米韦）。M2蛋白抑制剂（金刚烷和金刚乙烷）通过阻断病毒的离子通道来防止病毒感染细胞，这对甲型流感有效，但对乙型病毒无效因为缺乏M2药物的靶标。
神经氨酸酶是糖苷水解酶，切割神经氨糖酸的糖苷键，催化唾液酸水解，协助在通过呼吸道粘液病毒颗粒的流动性和流感病毒的子代脱离宿主细胞去感染新的细胞。因为相对较深的活化位点，低分子量的抑制剂可以有多种有利的相互作用和易接近的方法竞争性的占据神经氨酸酶的位点，从而达到抑制病毒流动和子代病毒脱离的作用，如果神经氨酸酶的活性被阻断，新产生的病毒就会仍然绑定在原来的宿主细胞上，从而防止病毒的复制。所以神经氨酸酶抑制剂成为目前抗病毒首选。
目前常用的神经氨酸酶抑制剂有奥司他韦和扎那米韦，均已经上市即罗氏的Tamiflu（达菲）和GSK的Relenza（乐感清）。然而二者也有一定局限性。如奥司他韦是前体药，本身没有效果，需要经肝脏代谢水解成其活性代谢产物-奥司他韦的自由羧酸盐才起作用。常有严重副作用报道，如中毒性表皮坏死松解症，心律失常，癫痫，神志不清，加重糖尿病，出血性结肠炎。扎纳米韦也存在问题，其生物利用度低，为2%，其中最多15%的剂量被吸收并从尿中排泄。更为重要的是由于流感病毒基因易变，单一品种大量使用会造成新的耐药病毒菌株。
2011年的一项研究报道亚洲出现的猪流感的新变种已对罗氏的达菲和GSK的乐感清产生某些耐药性，而对帕拉米韦的敏感度没有显著减少。关于帕拉米韦已有专利报道，主要是帕拉米韦的合成方法，以及静脉给药的配方，目前只有静脉滴注在做临床研究。然而静脉滴注存在很大问题，即只能在医院进行，病人无法自行服药，经济费用高，更为重要的是用药剂量大，一次滴注要600mg,30分钟时间。而达菲的剂量是口服75mg，乐感清的剂量更小为5mg。帕拉米韦用药已有副作用报道，腹泻，恶心，呕吐，白细胞减少。尤其对孕妇大剂量使用是否有害是未知数。因此需要研发新的更为经济有效方便，无须到医院，受感染病人自己可以服用，且低毒的给药途径，尤其是口服奥司他韦羧酸胍基类似体及其乙酯化合物的研究。
发明内容
针对口服奥司他韦羧酸胍基类似体及其乙酯化合物效果差的现状，本发明提供了一种奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的吸入给药方法，用于治疗流行性感冒病毒引起的感冒。本发明还提供了利用奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制备可吸入药物的配方，从而给出了一种用于治疗由流行性感冒病毒引起的危重病人在其他药物如奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦产生耐药性的情况下的一种替代方案。
本发明提供的奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯给药方法可减少对单一品种药物如奥司他韦，扎那米韦，帕拉米韦的依赖，避免单一品种大量使用产生新的耐药病毒菌株；其次为奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯提供一种比口服或静脉滴注射大为提高生物利用度的方法；更为重要的是提供一种药物剂量小，副作用少，起效快的方法。
为达此目的，本发明采用如下技术方案：
奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法，所述的给药通过吸入进行。
（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-胍基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸(C15H26N4O4)：奥司他韦羧酸胍基类似体及其乙酯，是一种与奥司他韦，扎那米韦结构有某种类似的化合物，尤其是类似于奥司他韦，由下面三者的结构式可以看出奥司他韦及奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸胍基类似体及其乙酯和扎那米韦的结构类似，其特点是在奥司他韦上的5位的氨基被胍基取代，而其胍基又出现在扎纳米韦结构上。Gilead Science曾将其作为口服药研发（GS4116），但因口服生物利用度差而试图采用类似奥司他韦的方式开发成乙酯化合物。奥司他韦最早以羧酸形式开发（GS4071），但口服利用度差，所以利用了其乙酯形式（GS4104）开发成前药以增加肠胃溶解度提高生物利用度。奥司他韦乙酯在生物体内需经肝脏内的酶代谢为奥司他韦羧酸，再经血液循环到肺部才能起到抑制病毒的作用。然而奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯化合物（GS4109）口服生物利用度同样不理想，因此只好放弃。目前这方面还没有专利和更多研究报道。Gilead Science报道奥司他韦羧酸胍基类似体比奥司他韦体外试验更有效，其效力是奥司他韦的十倍，即便低剂量时也有效。
Figure BDA0000372230110000061
三种神经氨酸酶抑制剂结构图中，其中GS4104即为奥司他韦，GS4071为奥司他韦羧酸，GS4116为奥司他韦羧酸胍基类似体，GS4109为奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯，GG167为扎那米韦。
本发明提出治疗呼吸系统疾病要利用吸入给药方式进行，做到靶点直接给药，直接作用于肺部。这里靶点指的是流感病毒所在的肺部局部被感染的细胞或在肺部的病毒本身。
本发明提供的吸入给药方式相较传统途径给药方式，可以较高浓度迅速到达病变部位，因此起效迅速，具有直接作用于局部，所需药物剂量小，全身吸收少，全身不良反应轻的优点。避免了肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度，具有副作用轻微，方便快捷、安全可靠的优点。本发明药物以固体颗粒、雾滴或溶胶微粒的方式送达肺部病变部位，因此药物在肺内滞留时间长，延长药物作用时间。
传统给药途径如静脉滴注方法或口服方法，药物首先要被吸收经过溶解进入血液，再经肝脏代谢和血液全身系统循环到达肺部，因此所用剂量要求大。达菲被报道的副作用很多，原因就在于活性组分口服后部分经肾脏或肝脏，有些被消化（清除）如通过尿液排放，有些通过肝脏肾脏被代谢灭活，大多数活性剂量并未到达病毒所在的靶点；其次药物在肺部靶点的累积是特例而并非规律，大部分的药物在全身循环并分布在其它器官释放出毒性例如胃肠道副作用。
流感病毒的特点是由呼吸道进入人体肺部，借助病毒表面的血凝素（HA），与呼吸道黏膜上皮细胞表面的相应受体结合，吸附可宿主的呼吸道上皮细胞上。又借助病毒表面的神经氨酸酶（NA）作用于核蛋白的受体，使病毒和上皮细胞的核蛋白结合，在核内组成RNA型可溶性抗原，并渗出至胞质周围，复制子代病毒，通过神经氨酸酶作用，以出芽方式排出上皮细胞。一个复制过程的周期为4～6h，排出的病毒扩散至附近细胞，再由呼吸道呼出，通过空气传播病毒微粒。因此病毒主要局限在呼吸道，高致病病毒在其它器官复制的证据很少。
而传统给药方式如口服必须经过肠道吸收后，进入血液循环，然后再经肝脏内的酶水解代谢，成为活性物，再经全身血液循环到达病毒所在部位肺部，才能起到作用。静脉注射方式虽少了肠道吸收这一步骤，但其余步骤和口服同样需要经过酶解再经血液循环到达肺部。根据这一特点，本发明选用呼吸吸入途经直接肺部给药奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯，输送活性抗病毒药物直接到呼吸道靶点病毒聚集的地方，药物快速到达感染区域，以局部高浓度占据病毒神经氨酸酶的位点，使得病毒无法移动和子代再生并传播，以提高治疗的效率并减少副作用应该是理想的选择。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法为每天2-6次服用含有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯的制剂，优选每天3-4次。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，所述有效量为每天1mg-50mg，例如为3mg、6mg、9mg、12mg、16mg、19mg、24mg、28mg、33mg、37mg、40mg、44mg、49mg等。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，每次剂量吸入由1-4次吸入完成。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，所述给药是通过干粉吸入器（Dry Powder Inhaler）或喷粉器（Insufflator）、定量剂量吸入器（Metered DoseInhaler）或雾化器(Nebulizer)中的1种或两种以上的方式完成。
本发明所需要的奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯的量，当然需要随其形式，所治疗的主体，疾病严重的程度，所需要达到的治疗效果，所用呼吸给药具体途径（如干粉吸入器，喷粉器、定量剂量吸入器，或雾化器）来决定。本发明对一个成年人的剂量可通过吸入给药为每天从1mg-50mg，适宜每天5mg-30mg，更合适的10mg-20mg。本发明，优选一个成年人给药吸入奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯15mg的剂量，优选奥司他韦羧酸胍基类似体。本发明的每日总剂量可以分2-6次，优选3次到4次吸入，每次用吸入器吸入1吸，例如干粉吸入器或计量吸入器或雾化器，或者多于1吸，如2，3，4吸或“抽吸”。
本发明利用呼吸给药方式通过吸入器将奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯药物和溶剂散成雾粒或微粒借助于吸气动作吸入药物，沉降在各级支气管及肺泡内，而达到抑制并杀死流感病毒的一种方法。肺部的吸收表面积大，成人约有3、4亿个肺泡，总面积可达70-100m2。肺部毛细血管网丰富，肺部的血流量大，高达5000ml/min，便于吸入药物的吸收。药物从肺泡进入血液方便，肺泡与其周围的毛细血管上皮之间的间隔仅为0.5μm，而小肠黏膜微绒毛入血的距离约为40μm，皮肤表面到达皮下毛细血管的距离为100μm。肺部上皮细胞层薄，所有这些利于药物被快速吸收，同时肺部化学降解和酶活性较低，因而药物被破坏的程度小。
本发明虽然可以用奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯作为原药，经加工成微粉后直接吸入给药，优选以每一种化合物作为一种药物制剂组分吸入给药。微粉化可以用任何药学领域中公知的一种技术方法制备，例如气流粉碎，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，超临界流体。
因此，本发明进一步提供一种药物制剂，用于以每日2-6次，优选3次到4次的基础上治疗流感病毒引起的感冒，药物制剂包括奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯，和一种药学上可接受的载体或赋形剂或辅药。这里药物制剂是指以一种适合用吸入法给药的形式。
本发明的吸入制剂包括由各种类型的定量剂量吸入器的加压气溶胶，雾化器或充气装置或干粉吸入器产生的微粒粉尘或烟雾。该制剂可方便地以单位剂量形式，利用任何药学领域中公知的一种技术方法制备。所有的方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体关联成一体的的步骤。一般来说，制剂的制备通过把活性成分与液体载体或粉末的固体载体或两者均匀且紧密关联合成为一体。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，所述干粉吸入器的吸入剂或喷粉器的喷出剂含有有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯和稀释剂。该吸入剂可为粉末状的。
干粉吸入剂的成分用于干粉吸入器（Dry Powder Inhaler）或充气吸入器（Insufflator）给药，干粉可以载入胶囊和药舱内，例如明胶胶囊，或层叠的铝箔泡罩，也可用于储库性干粉吸入器。用于以上吸入器械的配方可以是由奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯，作为原药经加工成微粉后直接吸入给药，优选的是，以每一种奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯作为一种药物制剂活性成分组分吸入给药。
制剂制备是首先将活性成分微粉化，从而使得吸入给药后粉末制剂中活性成分基本上进入肺部，活性成分的微粉化可以用药学领域中公知的任何一种技术方法制备，例如气流粉碎，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，超临界流体。制备好的活性组分微粉再与合适的辅料粉末混合成含有适合吸入给药的有一定微结构的配方，微结构指的是活性组分颗粒在辅料组分颗粒的恰当附着，使得在配方添加入给药载体如胶囊，泡罩或储库时有很好的流动性，且活性组分颗粒与辅料组分颗粒不分离，而当吸入动作产生后，活性组分颗粒与辅料易于分离，这样活性组分随吸气气流进入并沉降在肺部，而大的辅料颗粒留在咽喉部。
本发明的干粉吸入剂制备还可以通过将奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯与辅药赋形剂用药学领域中公知的一种技术方法同时加工，例如气流粉碎，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，这样制备的制剂不再需要进行第二步和辅料的混合，可直接用于载入胶囊和药舱内，例如明胶胶囊，或层叠的铝箔泡罩，或直接装入储库性干粉吸入器。采用这种方法的制备的制剂活性组分与辅料有机的结合在一起，吸入给药后，活性组分与辅料一起进入肺部，在肺部沉积。这种方法制备的干粉药剂最大颗粒尺寸小于20μm，最好小于10μm，优选的范围为1-10μm，例如，大部分在1-3μm。
优选地，所述稀释剂为乳糖、海藻糖、淀粉、木醇糖、甘露醇、憎水性氨基酸如缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸等或药用润滑剂如硬脂酸镁，硬脂富马酸钠等中的1种或2种以上的混合物。如为乳糖或木醇糖或医用润滑剂，或乳糖和淀粉的粉末混合物，海藻糖的淀粉混合物，或为其中3、4、5或更多种物质的混合。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，所述定量剂量吸入器的吸入剂或所述雾化器的雾化剂含有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯和抛射剂；其中定量剂量吸入器的吸入剂或雾化器的雾化剂可为喷雾状的，水溶液或悬浮液，或作为从加压容器中提供的气溶胶。对于悬浮液气雾剂，活性成分应被微粉化，活性成分的微粉化可以任何药学领域中公知的一种技术方法制备，例如气流粉碎，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，超临界流体。
而且雾化剂的非活性组分可以配制含水载剂，例如酸或碱，缓冲盐等渗调节剂或抗微生物剂的加入，例如乙二胺四乙酸二钠，氯化钠，柠檬酸钠，柠檬酸，聚山梨酯80；可以在高压釜中，通过过滤或加热消毒，或者作为一个非无菌的产品。活性成分的微粉化可以任何药学领域中公知的一种技术方法制备，例如气流粉碎，喷雾干燥，喷雾冷冻干燥，超临界流体。
优选地，所述抛射剂为二氧化碳、1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA227）、单氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷、氯氟化碳或其衍生物中的1种或至少2种以上的混合物，或其他任何合适的气体，优选为氢氟烷烃，进一步优选为1,1,1,2-四氟乙烷和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
优选地，所述定量剂量吸入器的吸入剂还含有助溶剂和表面活性剂；
优选地，所述助溶剂为乙醇、异丙醇或丙二醇中的1种或2种以上的混合物；优选助溶剂占总剂量的0.1-15wt%，例如为0.5wt%、1.1wt%、1.8wt%、3wt%、6wt%、8wt%、10wt%、12wt%、14wt%等。
优选地，所述表面活性剂为油酸、卵磷脂或司盘85中的1种或2种以上的混合物；优选基于奥斯他韦羧酸胍基类似体或其乙酯的量表面活性剂的含量为0.001-0.5wt%，例如为0.004wt%、0.008wt%、0.01wt%、0.06wt%、0.09wt%、0.14wt%、0.18wt%、0.26wt%、0.31wt%、0.37wt%、0.41wt%、0.46wt%、0.48wt%等，进一步优选0.01-0.1wt%。
作为优选技术方案，本发明所述的给药方法，所述奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯的最大颗粒粒径为不大于50μm，例如为2μm、4μm、7μm、11μm、15μm、19μm、22μm、26μm、29μm、33μm、38μm、42μm、46μm、49μm等，优选为不大于20μm，进一步优选为1-10μm，特别优选为1-5μm。为使得吸入给药后气溶胶组分中活性成分基本上进入肺部，活性成分的最大颗粒尺寸小于50μm，最好小于20μm，优选的范围为1-10μm，更优选1-5μm。
本文中语“活性成分”是指奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯。优选的单位剂量制剂是含有药学上有效剂量的，如上文所记载的，或其活性成分的适当的分数。如在呼吸给药时，一吸的剂量是有效疗效的一半，那么每次吸入两吸是必要的。
本发明的有益效果在于容许剂量小，药物直达肺部靶点，起效快，肺部药物局部浓度高，全身吸收少，减少了经肝脏首过代谢问题，副作用轻微，提高了药物的生物利用度，药物以固体微粒、雾滴或溶胶微粒的形式到达肺部，在肺部病毒积聚区域停留时间长，延长药物作用时间。危重病人可通过雾化器吸入，方便快捷、安全可靠的优点。
具体实施方式
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：1毫克奥司他韦羧酸胍基类似体定量剂量吸入器的吸入剂
组分 每吸
奥司他韦羧酸胍基类似体 1毫克
HFA134a 加到75.0毫克
上述的加到75.0毫克是指加HFA134a至奥司他韦羧酸胍基类似体和HFA134a的总重为75.0毫克。下述加到的意思同此。
称取微粉化的活性成分加入到铝罐内，然后从真空容量瓶中加入氢氟烷烃（HFA）134a，再将计量阀按压就位。类似的方法可用于实施例2到4的配方中。
实施例2：2毫克奥司他韦羧酸胍基类似体定量剂量吸入器的吸入剂
组分 每吸
奥司他韦羧酸胍基类似体 2毫克
HFA134a 加到75.0毫克
实施例3：5毫克奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯定量剂量吸入器的吸入剂
组分 每吸
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 5毫克
HFA134a 加到75.0毫克
实施例4：10毫克奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯定量剂量吸入器的吸入剂
组分 每吸
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 10毫克
HFA134a 加到75.0毫克
实施例5，6，7，8的定量剂量吸入器的吸入剂中抛射剂基的总量是9.6克，其中抛射剂基总量是指抛射剂、活性成分和表面活性剂后的总量。
实施例5
组分 量/罐
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 300毫克
HFA227 加到量
实施例6
组分 量/罐
奥司他韦羧酸胍基类似体 300毫克
乙醇 1wt%-5wt%（占配方总量）
HFA134a 加到量
实施例7
组分 量/罐
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 300毫克
乙醇 1wt%-5wt%（占配方总量）
油酸 0.001wt%-0.5wt%（占配方总量）
HFA134a+HFA227 加到量
实施例8
组分 量/罐
奥司他韦羧酸胍基类似体 600毫克
乙醇 1-5wt%（占配方总量）
卵磷脂 0.001wt%-0.5wt%（占配方总量）
HFA227 加到量
对于上述实施例5-8，活性成分首先被称量在一个普通的铝罐（可容纳120剂量以5毫克计）。然后加入乙醇（和表面活性剂，如果需要的话），并将该溶液超声处理5分钟。然后安装计量阀轧盖。然后通过计量阀注入HFA227或HFA134a抛射剂。
实施例9，10，11，12的干粉吸入器吸入剂的剂量总重是12毫克或25毫克每胶囊或每仓泡罩。
实施例9：1毫克奥司他韦羧酸胍基类似体干粉吸入器的吸入剂
组分 每舱或每泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体 1毫克
乳糖药典标准 加到12毫克或加到25毫克
过程：活性成分微粉化，并与稀释剂（乳糖）以上面给定的比例混合。混合物装入硬胶囊或药舱或铝箔泡罩包装，然后用相应适合的干粉吸入器服用。类似的方法可用于实施例10到15的配方中。
实施例10：2毫克奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯干粉吸入器的吸入剂
组分 每舱或每泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 2毫克
乳糖药典标准 加到12毫克或加到25毫克
实施例11：5毫克奥司他韦羧酸胍基类似体干粉吸入器的吸入剂
组分 每舱或每泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体 5毫克
乳糖药典标准 加到12毫克或加到25毫克
实施例12：10毫克奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯干粉吸入器的吸入剂
组分 每舱或每泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 10毫克
乳糖药典标准 加到12毫克或加到25毫克
实施例13，14，15的干粉吸入器吸入剂的剂量活性成分剂量是20-30毫克每胶囊或每仓泡罩，稀释剂的量以占活性成分计算。
实施例13：25毫克奥司他韦羧酸胍基类似体干粉吸入器的吸入剂
组分 量/泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体 25毫克
硬脂酸镁 0.5wt%～5wt%（占活性成分的）
过程：1：活性成分微粉化。2：活性组分和稀释剂（硬脂酸镁）先混合（可通过气流粉碎或通过喷雾干燥同时混合）。3：混合物灌入泡罩。4：泡罩放入干粉吸入器应用。
实施例14：25毫克奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯干粉吸入器的吸入剂
组分 量/泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯 25毫克
亮氨酸 0.5wt%～5wt%（占活性成分的）
过程：1：活性成分微粉化。2：活性组分和稀释剂（亮氨酸）先混合（可通过气流粉碎或通过喷雾干燥同时混合）。3：混合物灌入泡罩。4：泡罩放入干粉吸入器应用。
实施例15：20毫克奥司他韦羧酸胍基类似体干粉吸入器的吸入剂
组分 量/泡罩
奥司他韦羧酸胍基类似体 20毫克
海藻糖 5wt%～20wt%（占活性成分的）
苯丙氨酸 0.5wt%～2wt%（占活性成分的）
过程：1：活性成分微粉化。2：活性组分和稀释剂（海藻糖、苯丙氨酸）先混合（可通过气流粉碎或通过喷雾干燥同时混合）。3：混合物灌入泡罩。4：泡罩放入干粉吸入器应用。
以上稀释剂也可以是几种成分的相互组合。稀释剂还包括发明书文中提到的其他成分。稀释剂的含量也可相应调整。
奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯药代动力学参数由大鼠实验取得，以静脉注射10毫克/公斤和口服10毫克/公斤给药。取样时间在静脉注射后0.08，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，12和24小时和口服给药后0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，12和24小时分别取样。数据显示对奥司他韦羧酸胍基类似体静脉注射给药血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）为9.0毫克·小时/升，药物在血浆中的清除率CL1.3升/小时/公斤，半衰期t1/25.7小时，口服给药则为AUC0.4毫克·小时/升，t1/220.1小时，Cmax0.06微克/毫升，tmax1.9小时；而其对应的乙酯参数分别为静脉注射AUC为9.2毫克·小时/升，清除率CL1.2升/小时/公斤，半衰期t1/26.0小时，口服给药则为AUC0.2毫克·小时/升，t1/218.0小时，Cmax0.03微克/毫升，tmax0.8小时。这些参数与奥司他韦母药即奥司他韦羧酸和扎那米韦类似。
体外活性试验验证了奥司他韦羧酸胍基类似体能有效地抑制纯化的A/PR/8/34（H1N1）流感病毒的神经氨酸酶，其半数（50%）抑制浓度（IC50）和90%抑制浓度（IC90）分别为0.9nM和5nM，而相应地奥司他韦该值分别为2nM和10nM，因此奥司他韦羧酸胍基类似体体外效力是奥司他韦的两倍，而在组织内其效力更超过奥司他韦的10倍。而奥司他韦羧酸胍基类似体乙酯和奥司他韦乙酯对H1N1神经氨酸酶半数抑制浓度IC50都差不多为100nM，显示前药在被酶催化水解成羧酸前没有多少效力。市场占有量最大的奥司他韦（达菲）已经证明奥司他韦可以有效地防治流感，而效力比奥司他韦高10倍的奥司他韦羧酸胍基类似体应该比达菲更有效地防治流感病毒。
为建立呼吸给药药代动力学药效学和静脉注射给药关系，以实施例1和9为例，本发明参考了Cooper等通过大鼠试验建立的基于23种化合物（代表一系列各种官能基团和结构）静脉注射给药和吸入给药定量结构-活性关联模型quantitative structure-activity relationship(QSAR)model，研究表明呼吸给药6微克/公斤在肺部的浓度与静脉注射1毫克/公斤的初始浓度相当，在1000～5000nM之间，而在给药5和8小时取样，呼吸给药肺部药物浓度在30nM左右，高于静脉注射给药的10nM的水平。而呼吸给药6微克/公斤在体循环血浆中的浓度却很低，初始浓度不到2nM，而5到6小时后低到小于0.1nM。对于治疗肺部疾病而言，呼吸给药以6微克/公斤的药量取得超过静脉注射1毫克/公斤给药量的效果。这说明肺部靶点直接呼吸给药奥斯他韦羧酸胍基类似体或其乙酯可以达到肺部局部浓度远高于IC90而体循环浓度可以很低。因此根据奥斯他韦羧酸胍基类似体或其乙酯药代动力学和药效学研究结果，呼吸吸入奥斯他韦羧酸胍基类似体或其乙酯会更有效的防治流感病毒同时极大降低肝脏血液中经酶代谢产生的毒副作用。
本发明创造性的提出生物利用度应该根据靶点器官需药局部浓度来计算。因为固体口服药物占到总药物品种的70%以上，因此主流的观点计算生物利用度主要是计算口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度，药代动力学虽对建立体循环吸收有用，但不能代替局部有效浓度，即靶点药物浓度对疗效更为重要。增加靶点给药浓度，减少体循环浓度应该成为有效提高疗效而减少严重副作用的未来药物发展方向。药效学显示，治疗效果与局部浓度关系直接相关而与体循环浓度没有必然联系。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.含有奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法，其特征在于，所述的给药通过吸入进行。
2.根据权利要求1所述的给药方法，其特征在于，所述方法为每天2-6次服用含有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯的制剂，优选每天3-4次。
3.根据权利要求1或2所述的给药方法，其特征在于，所述有效量为每天1-50mg。
4.根据权利要求2或3所述的给药方法，其特征在于，每次剂量吸入由1-4次吸入完成。
5.根据权利要求1-4任一项所述的给药方法，其特征在于，所述给药是通过干粉吸入器、喷粉器、定量剂量吸入器或雾化器中的1种或两种以上的方式完成。
6.根据权利要求5所述的给药方法，其特征在于，所述干粉吸入器的吸入剂或喷粉器的喷出剂含有有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯和稀释剂；
优选地，所述稀释剂为乳糖、海藻糖、淀粉、木醇糖、甘露醇、憎水性氨基酸或药用润滑剂中的1种或2种以上的混合物。
7.根据权利要求5所述的给药方法，其特征在于，所述定量剂量吸入器的吸入剂或所述雾化器的雾化剂含有效量的奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯和抛射剂；
优选地，所述抛射剂为二氧化碳、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、单氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷、氯氟化碳或其衍生物中的1种或至少2种以上的混合物，优选为氢氟烷烃，进一步优选为1,1,1,2-四氟乙烷和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。
8.根据权利要求7所述的给药方法，其特征在于，所述定量剂量吸入器的吸入剂还含有助溶剂和表面活性剂；
优选地，所述助溶剂为乙醇、异丙醇或丙二醇中的1种或2种以上的混合物；优选助溶剂占总剂量的0.1-15wt%。
9.根据权利要求7所述的给药方法，其特征在于，所述表面活性剂为油酸、卵磷脂或司盘85中的1种或2种以上的混合物；优选基于奥斯他韦羧酸胍基类似体或其乙酯的量表面活性剂的含量为0.001-0.5wt%，进一步优选0.01-0.1wt%。
10.根据权利要求1-9任一项所述的给药方法，其特征在于，所述奥司他韦羧酸胍基类似体或其乙酯的最大颗粒粒径为不大于50μm，优选为不大于20μm，进一步优选为1-10μm，特别优选为1-5μm。
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